CN103288822B

CN103288822B - 一种长春西汀的制备方法

Info

Publication number: CN103288822B
Application number: CN201310228963.2A
Authority: CN
Inventors: 程晓峰; 霍彩霞; 黄晓霞; 屈英薇; 张洋
Original assignee: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Current assignee: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2013-06-09
Publication date: 2015-06-10
Anticipated expiration: 2033-06-09
Also published as: CN103288822A

Abstract

本发明涉及一种长春西汀的制备方法，包括下述步骤：1）在混合酸存在条件下，将长春胺酸和无水乙醇在加热条件下反应，制得反应液；2）减压浓缩反应液，浓缩残余物用水稀释后，调节pH8-9，有机相萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，脱水干燥，过滤，减压浓缩、重结晶、干燥，即得。本发明的制备方法具有环保、操作简便等优点，制得的长春西汀具有纯度高、杂质可控、成本低等优点。

Description

一种长春西汀的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及长春西汀的制备方法。

背景技术

长春西汀（Vinpocetine，结构如式1所示）又名阿朴长春胺酸乙酯，为长春胺（结构如式2所示）的结构修饰衍生物，由匈牙利药物公司Cedeon Richter于1978年研发上市。临床数据证实，长春西汀能够选择性地改善大脑血液循环，促进大脑能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，用于心脑血管疾病、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、脑血栓、衰老所致的脑部疾病的治疗，且疗效显著。

（式1） （式2）

长春西汀的制备方法包括全合成法和半合成法。其中，全合成方法存在反应路线长，收率低，成本高，难以实现工业化生产等缺陷；半合成方法主要以植物提取物，如它波宁、长春胺或长春胺衍生物（如长春胺酸、阿朴长春胺酸）等为原料，制得长春西汀。

ES8400746A1公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：1）将长春胺在氢氧化钾溶液中水解成长春胺酸，再与溴乙烷反应成酯；2）生长的酯高温下脱水，制得长春西汀，见反应式（I）。

CN1058966A公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：在浓硫酸和离子交换树脂的催化条件下，将长春胺酸与无水乙醇在回流条件下反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅱ）。

CN86107896A公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：在2-氟-1,3,5-三硝基苯和4-二甲胺基吡啶的作用下，将阿朴长春胺酸与乙醇反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅲ）。

Kuge小组（Synthetic Communications, 1994,24, 759-766）公开了长春西汀的制备方法，包括下述步骤：1）在钛酸四异丙酯催化条件下，将长春胺与乙醇发生酯交换，制得长春胺酸乙酯；2）在甲磺酸催化条件下，将长春胺酸乙酯发生脱水反应，制得长春西汀，见反应式（Ⅳ）。

这些文献报道的长春西汀的制备方法均存在试剂毒性大，反应条件苛刻，操作复杂，产品质量不能满足原料药的高质量要求等缺陷。

为此，需要开发一种操作简便、生产稳定、环境友好、产品质量优良、成本低的长春西汀制备方法，以满足制药业的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长春西汀的制备方法，包括下述步骤：

1）在混合酸存在条件下，将长春胺酸和无水乙醇在加热条件下反应，制得反应液；

2）减压浓缩反应液，浓缩残余物用水稀释后，调节pH8-9，有机相萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，脱水干燥，过滤，减压浓缩、干燥，即得。

本发明的优选技术方案中，所述的混合酸选自二氯亚砜、磺酸（RSO ₃ H）、磺酸（RSO ₃ H）钠、磺酸（RSO ₃ H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的混合物，其中，R选自C ₁ ～C ₁₈ 的n-烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、DL-10-樟脑基的任一种或其组合，优选为甲磺酸与浓硫酸组成的混合酸。

本发明的优选技术方案中，所述混合酸中选自二氯亚砜、磺酸（RSO ₃ H）、磺酸（RSO ₃ H）钠、磺酸（RSO ₃ H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的质量比为0.1-3.0:1-2，优选为0.25-1.5:1.5，其中，R选自C ₁ ～C ₁₈ 的n-烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、DL-10-樟脑基的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，长春胺酸与混合酸的质量比为1:1.0-5.0，优选为1:2.5。

本发明的优选技术方案中，长春胺酸与无水乙醇的质量比为1:10-40，优选为1:20。

本发明的优选技术方案中，反应温度为60℃-100℃，优选为70℃-80℃。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的有机相选自二氯甲烷、三氯甲烷的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的脱水干燥物质选自无水硫酸镁、硫酸钠的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，将步骤2）制得的长春西汀进行重结晶处理，优选重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃的任一种或其组合，更优选为无水乙醇。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明就下述术语进行如下界定：

本发明长春西汀纯度的检测方法为高压液相色谱法（HPLC），所述HPLC中的色谱柱为C18（4.6*250mm，5μm），流动相为15.4g/L 乙酸铵溶液-乙腈（45:55，v/v），流速为1.0ml/min，检测波长为280nm，进样量为15μL，保留时间约为16min。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明长春西汀的制备方法在混合酸催化条件下，由长春胺酸与无水乙醇一步反应制得长春西汀，具有环保、操作简便等优点，其中，所述的混合酸选自二氯亚砜、磺酸（RSO ₃ H）、磺酸（RSO ₃ H）钠、磺酸（RSO ₃ H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的混合物，并具有催化酯化和脱水的效果。

、本发明制得的长春西汀具有产品纯度高、质量稳定、杂质可控、成本低、可满足注射用制剂质量要求等优点。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1 长春西汀的制备方法

本实施例长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

1）在100克无水乙醇中加入10克浓硫酸和5克长春胺酸，搅拌溶解后，在0～10℃条件下，慢慢滴加10g二氯亚砜，加热至80℃，反应24小时，制得反应液；

2）减压浓缩反应液，将浓缩残余物用50ml水稀释，调节pH7-8，二氯甲烷萃取（50ml×2）；

3）合并二氯甲烷萃取相后，用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在40℃下减压浓缩，浓缩残余物用无水乙醇重结晶，得到3.5克长春西汀。

长春西汀的熔点为：150℃，收率为68%，纯度为98.3%。

实施例2-13 长春西汀的制备方法

实施例2-13所述长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

1）在100克无水乙醇中加入10克浓硫酸、5克长春胺酸和表1所述的磺酸或磺酸盐，搅拌溶解后，加热至表1所述温度条件，反应12～24小时，制得反应液；

3）合并二氯甲烷萃取相后，用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在40℃下减压浓缩，浓缩残余物用无水乙醇重结晶，制得长春西汀。

长春西汀的熔点、收率和纯度见表1。

表1

实施例14-16 长春西汀的制备方法

实施例14-16所述长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

1）在无水乙醇中加入浓硫酸、5克长春胺酸和甲磺酸（前述物质的加入量如表2所述），搅拌溶解后，加热至80℃，反应24小时，制得反应液；

长春西汀的熔点、收率和纯度见表2。

表2

实施例17 长春西汀的制备方法

实施例17所述长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

1）在200L反应釜中，加入50kg无水乙醇，在搅拌条件下，加入5kg浓硫酸、2.5kg长春胺酸和1.25kg甲磺酸，加热至75℃，反应24小时，制得反应液；

2）减压浓缩反应液，将浓缩残余物用25kg纯化水稀释，调节pH7-8，25kg二氯甲烷萃取两次；

3）合并二氯甲烷萃取相后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在40℃下减压浓缩，浓缩残余物用无水乙醇重结晶，制得2.1kg长春西汀。

长春西汀的熔点为：150℃，收率为81%，纯度为99.7%。

Claims

1.一种长春西汀的制备方法，包括下述步骤：

1）在混合酸存在条件下，将长春胺酸和无水乙醇在加热条件下反应，制得反应液；

2）减压浓缩反应液，浓缩残余物用水稀释后，调节pH8-9，有机相萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，脱水干燥，过滤，减压浓缩、干燥，即得；

所述的混合酸选自二氯亚砜、磺酸（RSO₃H）、磺酸（RSO₃H）钠、磺酸（RSO₃H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的混合物，其中，R选自C₁～C₁₈的n-烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、DL-10-樟脑基的任一种或其组合。

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的混合酸为甲磺酸与浓硫酸组成的混合酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，所述混合酸中，二氯亚砜、磺酸（RSO₃H）、磺酸（RSO₃H）钠、磺酸（RSO₃H）钾中的任一种或其组合与浓硫酸的质量比为0.1-3.0:1-2。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述质量比为0.25-1.5:1.5。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，长春胺酸与混合酸的质量比为1:1.0-5.0。

6.根据权利要求5所述的制备方法，长春胺酸与混合酸的质量比为1:2.5。

7.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，长春胺酸与无水乙醇的质量比为1:10-40。

8.根据权利要求7所述的制备方法，长春胺酸与无水乙醇的质量比为1:20。

9.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，反应温度为60℃-100℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，反应温度为70℃-80℃。

11.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的有机相选自二氯甲烷、三氯甲烷的任一种或其组合。

12.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的脱水干燥物质选自无水硫酸镁、硫酸钠的任一种或其组合。

13.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，将步骤2）制得的长春西汀进行重结晶处理，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃的任一种或其组合。

14.根据权利要求13所述的制备方法，所述重结晶溶剂为无水乙醇。