CN102040606A - 一种长春西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种能够保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀的半合成方法，本发明采用非洲生长的植物马灵果提取出合成所需原料它波宁(tobersonina)，经过四步合成长春西汀。其具体是1)制备长春蔓弗明；2)制备长春胺；3)制备长春胺酸；4)合成长春西汀，得含量为99％的长春西汀。本发明创建了一条从它波宁到长春西汀的完整工艺，工艺简单，收率高，成本较低；能够在保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春西汀的合成方法，属于脑血管扩张药物活性分子的半合成领域。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine，1)又名阿扑长春胺酸乙酯，是从夹竹桃科小曼长春花种提取的吲哚生物碱长春胺(vincamine)经结构改造所得衍生物。长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕、头痛和其它脑前庭问题等，是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗和预防的一线药物。
长春西汀的结构式如下：
由于长春西汀在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效，且具有独特的药理作用，近年来引起国内外有关专家的重视，并对其合成路线，制备工艺进行了广发的研究。目前，长春西汀的制备方法有两种，一是用化学方法进行全合成，二是从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成。
在长春西汀化学的合成中，构建第5个环居于关键地位，文献报道方法较多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于这些方法合成步骤长，总收率不高，至今还无法实现规模化生产。
国内外生产长春西汀多采用半合成路线，半合成所用原料长春胺在植物夹竹桃科小曼长春花中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少，生产缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求。
发明内容
本发明提供一种长春西汀的合成方法，主要解决了现有合成方法收率低、合成步骤长、无法实现规模化生产的问题。
本发明的具体技术解决方案如下：
该长春西汀的合成方法包括以下步骤：
1]制备长春蔓弗明
1.1]将提取含量为98％以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于8～12倍体积的溶剂中，以10倍体积为佳，溶剂一般选择无水甲醇或无水乙醇，催化剂选择钯炭催化剂或氧化铂类催化剂，以钯炭催化剂为佳，因为其成本较低；再加入0.1～0.5倍质量催化剂，以0.1倍量为佳；在温度50～60℃，压力为3～5MP的条件下加氢3-4h，以3MP为佳；上述较佳点效率更高，效果更佳；
1.2]除去经步骤1.1处理完成的溶液中的催化剂，并将溶液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，结晶完全后离心得到长春蔓弗明；
上述1.1具体是向溶液中先加入无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置8h左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白色异形长春胺粗品；再对白色异形长春胺粗品用10倍量石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放置结晶，抽滤，干燥得长春蔓弗明；
2]制备长春胺
2.1]将经步骤1制备所得的长春蔓弗明溶于30～50倍量体积的苯或甲苯中，以40倍质量为佳，再加入长春蔓弗明1.5～2倍质量，浓度为95％～99％的间氯过氧化苯甲酸，以1.6倍质量浓度为98％的间氯过氧化苯甲酸为佳，于25～28℃搅拌反应，至薄层检测长春蔓弗明消失后苯层减压浓缩至干，得到中间产物；
2.2]将中间产物加入10～20倍体积，浓度为80～98％的乙酸水溶液中，以浓度90％为佳，然后再向乙酸水溶液中加入中间产物1～1.5倍质量，浓度为98％的三苯基膦，25～28℃搅拌反应8～100小时，以搅拌反应72小时为佳；反应液PH调至9后冷却；冷却后用二氯甲烷萃取完全，弃去水层，再对二氯甲烷层和滤液分别进行处理；
2.2.1]将二氯甲烷层用水洗至中性，加入微量干燥剂干燥8-24小时，以12小时为佳，干燥剂以长春蔓弗明0.2倍质量德无水硫酸钠为佳，干燥后除去干燥剂并浓缩，然后经放置析晶、抽滤得到白色固体，白色固体用少量甲醇洗涤成长春胺；
2.2.2]向滤液中加等体积，浓度为90～99％的甲醇溶液，以浓度为98％的甲醇溶液为佳，经析晶抽滤后得白色固体，白色固体干燥后用1-50倍体积正己烷加热回流30min-120min，以10倍体积正己烷加热回流30min为佳；不溶物为长春胺；
2.3]将步骤2.2制备的两种长春胺合并；
2.4]将步骤2.2.2中回流所用的正己烷滤液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，所得的白色晶体为三苯基磷；
3]制备长春胺酸
将步骤2制备的长春胺置于15～25倍量体积的无水甲醇溶解后，以20倍质量为佳，再加入0.8～1.5倍质量的分析纯氢氧化钾，以等质量为佳，加热回流，至薄层检测无长春胺，再用浓盐酸将反应液PH调至5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到的产物为长春胺酸；
4]合成长春西汀
将经步骤3制备的长春胺酸置于20～30倍量体积的无水乙醇中溶解后，以25倍体积为佳，再加入2.5～3.5倍质量的阳离子树脂，以3倍质量为佳，同时升温，当温度升至80～100℃时，以100℃为佳；滴加3.5～4.5倍质量浓硫酸，以4倍质量为佳，回流反应至薄层检测无长春胺酸后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为90％～99％的甲醇漂洗后，以浓度为99％为佳，得含量为99％的长春西汀。
上述最佳点用于合成长春西汀时，其效率和产品最终收率更高，成本更低，效果更佳。
本发明的优点在于：
本发明创建了一条从它波宁到长春西汀的完整工艺，工艺简单，收率高，成本较低；能够在保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀。
具体实施方式
本发明提供一种能够保证产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀的半合成方法，本发明采用非洲生长的植物马灵果提取出合成所需原料它波宁(tobersonina)，经过四步合成长春西汀。
制备长春蔓弗明包含它波宁及它波宁盐酸盐的加氢，催化剂涉及到钯炭催化剂，溶剂涉及到无水甲醇，无水乙醇等可以溶解它波宁及盐酸盐的其他溶剂；反应温度在50-60℃，加氢压力为3～5MP；
其具体是先将提取含量为98％以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于8～12倍体积的溶剂中，以10倍体积为佳，溶剂一般选择无水甲醇或无水乙醇，催化剂选择钯炭催化剂或氧化铂类催化剂，以钯炭催化剂为佳，因为其成本较低；再加入0.1～0.5倍质量催化剂，以0.1倍量为佳；在温度50～60℃，压力为3～5MP的条件下加氢3-4h，以3MP为佳；除去上述处理完成的溶液中的催化剂，并将溶液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，结晶完全后离心得到长春蔓弗明；用于下一步反应。
长春胺合成所涉及的溶剂包括甲苯，苯，二氯甲烷等，氧化剂为间氯过氧化苯甲酸，还原剂为三苯基膦；反应温度为25-28℃，苯发明还包含了三苯基膦的回收工艺；
将经上步制备所得的长春蔓弗明溶于30～50倍量体积的苯或甲苯中，以40倍质量为佳，再加入长春蔓弗明1.5～2倍质量，浓度为95％～99％的间氯过氧化苯甲酸，以1.6倍质量浓度为98％的间氯过氧化苯甲酸为佳，于25～28℃搅拌反应，至薄层检测长春蔓弗明消失后苯层减压浓缩至干，得到中间产物；
将中间产物加入10～20倍体积，浓度为80～98％的乙酸水溶液中，以浓度90％为佳，然后再向乙酸水溶液中加入中间产物1～1.5倍质量，浓度为98％的三苯基膦，25～28℃搅拌反应8～100小时，以搅拌反应72小时为佳；反应液PH调至9后冷却；冷却后用二氯甲烷萃取完全，弃去水层，再对二氯甲烷层和滤液分别进行处理；
将二氯甲烷层用水洗至中性，加入微量干燥剂干燥8-24小时，以12小时为佳，干燥剂以长春蔓弗明0.2倍质量德无水硫酸钠为佳，干燥后除去干燥剂并浓缩，然后经放置析晶、抽滤得到白色固体，白色固体用少量甲醇洗涤成长春胺；
向滤液中加等体积，浓度为90～99％的甲醇溶液，以浓度为98％的甲醇溶液为佳，经析晶抽滤后得白色固体，白色固体干燥后用1-50倍体积正己烷加热回流30min-120min，以10倍体积正己烷加热回流30min为佳；不溶物为长春胺；回流所用的正己烷滤液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，所得的白色晶体为三苯基磷；可连续套用，含量98％以上。本发明回收利用了三苯基磷，使得成本大大降低；
将上两步制备的两种长春胺合并，用于下一步反应。
长春胺酸的制备是将上步制备的长春胺置于15～25倍量体积的无水甲醇溶解后，以20倍质量为佳，再加入0.8～1.5倍质量的分析纯氢氧化钾，以等质量为佳，加热回流，至薄层检测无长春胺，再用浓盐酸将反应液PH调至5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到的产物为长春胺酸；
最后为长春西汀的合成，将上步制备的长春胺酸置于20～30倍量体积的无水乙醇中溶解后，以25倍体积为佳，再加入2.5～3.5倍质量的阳离子树脂，以3倍质量为佳，同时升温，当温度升至80～100℃时，以100℃为佳；滴加3.5～4.5倍质量浓硫酸，以4倍质量为佳，回流反应至薄层检测无长春胺酸后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为90％～99％的甲醇漂洗后，以浓度为99％为佳，得含量为99％的长春西汀。
合成工艺如下图：
实例一
1]原料粉末状它勃宁，溶于10倍甲醇中，加0.1倍量的钯炭(10％)，50～60℃加氢，压力3MP，转速800rpm，3～4h，薄层检测无原料点，反应液除去催化剂，甲醇液用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置8h左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白色异形长春胺粗品，用10倍量体积石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放置结晶，抽滤，干燥得粗品异形长春胺(长春蔓弗明)，用于下一步合成；
2]将异形长春胺50g，溶于2000ml的无水苯，再加80.5克98％的间氯过氧化苯甲酸，室温(26℃)搅拌反应7h，至薄层检测原料点消失，苯层减压浓缩至干，加750ml90％的乙酸水溶液，再加入60克99％的三苯基膦，继续室温(26℃)搅拌72小时，反应液用氨水调至PH9，冷却，用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全，弃去水层，二氯甲烷层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/3体积，放置析晶8小时左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，成白色长春胺，滤液加甲醇析晶，固体干燥后用10倍体积正己烷加热回流30min，抽滤，不溶物为长春胺，合并两种长春胺作为下一步反应原料。滤液浓缩至1/3体积，放置结晶，出白色晶体，为三苯基磷，可连续套用，含量98％以上；
3]长春胺10g，加200ml无水甲醇，加10克氢氧化钾，加热回流2h左右，至薄层检测无长春胺。用浓硫酸调至PH 5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，为长春胺酸，用于下一步合成；
4]长春胺酸20g，加500ml无水乙醇，加60g阳离子树脂，等温度升至100℃时，滴加80克含量98％的浓硫酸，回流反应12h，至薄层检测无长春胺酸。反应液冷却，用氨水调至PH 9，再用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷层水洗至中性，浓缩至1/3体积，放置结晶，约8h左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，得含量99％长春西汀。
实例二
1]原料粉末状它勃宁盐酸盐50克，溶于500ml乙醇中，加5克的钯炭(10％)，升温至50～60℃，压力3MP，转速800rpm，3～4h，薄层检测无原料点，反应液除去催化剂，甲醇液用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置8h左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白色异形长春胺粗品，用10倍量体积石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放置结晶，抽滤，干燥得粗品异形长春胺，用于下一步合成；
2]将异形长春胺50g，溶于2000ml的甲苯，再加80.5克98％的间氯过氧化苯甲酸，室温(26℃)搅拌反应7h，至薄层检测原料点消失，苯层减压浓缩至干，加750ml90％的乙酸水溶液，再加入60克99％的三苯基膦，继续室温(26℃)搅拌72小时，反应液用氨水调至PH9，冷却，用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全，弃去水层，二氯甲烷层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，浓缩至1/3体积，放置析晶8小时左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，成白色长春胺，滤液加甲醇析晶，固体干燥后用10倍体积正己烷加热回流30min，抽滤，不溶物为长春胺，合并两次长春胺作为下一步反应原料。滤液浓缩至1/3体积，放置结晶，出白色晶体，为三苯基磷，含量98％以上，可连续套用；
3]长春胺10g，加200ml无水甲醇，加10克分析纯氢氧化钾，加热回流2h左右，至薄层检测无长春胺。用浓硫酸调至PH 5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，为长春胺酸，用于下一步合成；
4]长春胺酸20g，加500ml无水乙醇，加60g阳离子树脂，等温度升至100℃时，滴加80克含量为98％的浓硫酸，回流反应12h，至薄层检测无长春胺酸。反应液冷却，用氨水调至PH 9，再用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷层水洗至中性，浓缩至1/3体积，放置结晶，约8h左右，抽滤，固体用甲醇洗涤1次，得含量99％长春西汀。
Claims (8)
1.一种长春西汀的合成方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
1]制备长春蔓弗明
1.1]将提取含量为98％以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于8～12倍体积的溶剂中，再加入0.1～0.5倍质量催化剂，在温度50～60℃，压力为3～5MP的条件下加氢3-4h；
1.2]除去经步骤1.1处理完成的溶液中的催化剂，并将溶液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，结晶完全后离心得到长春蔓弗明；
2]制备长春胺
2.1]将经步骤1制备所得的长春蔓弗明溶于30～50倍量体积的苯或甲苯中，再加入长春蔓弗明1.5～2倍质量，浓度为95％～99％的间氯过氧化苯甲酸，于25～28℃搅拌反应，至薄层检测长春蔓弗明消失后苯层减压浓缩至干，得到中间产物；
2.2]将中间产物加入10～20倍体积，浓度为80～98％的乙酸水溶液中，然后再向乙酸水溶液中加入中间产物1～1.5倍质量，浓度为90～99％的三苯基膦，25～28℃搅拌反应8～100小时，反应液PH调至9后冷却；冷却后用二氯甲烷萃取完全，弃去水层，再对二氯甲烷层和滤液分别进行处理；
2.2.1]将二氯甲烷层用水洗至中性，加入微量干燥剂干燥8-24小时，干燥后除去干燥剂并浓缩，然后经放置析晶、抽滤得到白色固体，白色固体用少量甲醇洗涤成长春胺；
2.2.2]向滤液中加等体积，浓度为90～99％的甲醇溶液，经析晶抽滤后得白色固体，白色固体干燥后用1-50倍体积的正己烷加热回流30min-120min，不溶物为长春胺；
2.3]将步骤2.2制备的两种长春胺合并；
2.4]将步骤2.2.2中回流所用的正己烷滤液浓缩至原体积的1/3，放置结晶，所得的白色晶体为三苯基磷；
3]制备长春胺酸
将步骤2制备的长春胺置于15～25倍量体积的无水甲醇溶解后，再加入长春胺0.8～1.5倍质量的分析纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无长春胺，再用浓盐酸将反应液PH调至5，浓缩反应液至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到的产物为长春胺酸；
4]合成长春西汀
将经步骤3制备的长春胺酸置于20～30倍量体积的无水乙醇中溶解后，再加入2.5～3.5倍质量的阳离子树脂，同时升温，当温度升至80～100℃时，滴加3.5～4.5倍质量浓硫酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为90％～99％的甲醇漂洗后，得含量为99％的长春西汀。
2.根据权利要求1所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述步骤1.2具体是向溶液中先加入无水硫酸钠干燥，浓缩至1/2放置8h左右，至结晶完全，过滤，室温干燥，得白色异形长春胺粗品；再对白色异形长春胺粗品用10倍量石油醚重结晶，浓缩至1/3体积，放置结晶，抽滤，干燥得长春蔓弗明。
3.根据权利要求1或2所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述步骤1.1中的溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为钯炭催化剂或氧化铂类催化剂。
4.根据权利要求3所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述的步骤1.1中，所述步骤1.1，将提取含量为98％以上的它波宁或者它波宁盐酸盐溶于10倍体积的溶剂中，再加入0.1倍质量催化剂，在温度50～60℃，压力为3MP的条件下加氢3-4h。
5.根据权利要求4所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述步骤2.1中，长春蔓弗明溶于40倍量体积的苯或甲苯中，间氯过氧化苯甲酸的浓度为98％，质量为长春蔓弗明1.6倍；所述步骤2.2中乙酸水溶液浓度为90％，三苯基膦的浓度为98％，搅拌反应的时间为72小时；所述步骤2.2.1中，干燥时间为12小时，干燥剂为长春蔓弗明0.2倍质量德无水硫酸钠；所述步骤2.2.2中，甲醇溶液的浓度为98％，干燥后用10倍体积的正己烷加热回流30min。
6.根据权利要求5所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，将长春胺置于20倍量体积的无水甲醇溶解后，再加入长春胺等质量的分析纯氢氧化钾。
7.根据权利要求5所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述步骤4中是将经步骤3制备的长春胺酸置于25倍量体积的无水乙醇中溶解后，再加入3倍质量的阳离子树脂，同时升温，当温度升至100℃时，滴加4倍质量浓硫酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸后将反应液冷却，冷却后将反应液PH调至9，再用二氯甲烷萃取完全，将二氯甲烷层水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量浓度为99％的甲醇漂洗后，得含量为99％的长春西汀。
8.根据权利要求7所述的长春西汀的合成方法，其特征在于：所述的它波宁是通过马灵果提取合成。
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