CN106749230A - 一种长春胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域中的一种长春胺的制备方法。所述方法包括以下步骤：(1)它波宁的制备、(2)长春蔓佛明的制备、(3)单过氧马来酸的制备、(4)长春胺的制备；该方法具有原料易得、反应过程操作简便、安全性高、成本低、产品收率高、质量好、适合于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域中的一种长春胺(Vincamine)的制备方法。
背景技术
长春西汀是生物碱长春胺结构改造的衍生物，为一优良的治疗脑血管疾病药物。它脂溶性强，易通过血脑屏障进入脑组织，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。临床上已广泛用于缺血性脑血管病、出血性脑血管病、血管性痴呆、椎-基底动脉供血不足、眩晕、抑郁、外伤性硬膜下积液、记忆障碍、认知功能障碍、小脑萎缩、偏头痛、视觉系统疾病、听觉系统疾病及下肢动脉粥样硬化。由于长春西汀临床上较好的疗效和其独特的药理作用，受到了国内外专家的重视。在该产品的技术研究中，长春胺作为长春西汀的重要原料，需要受到重点关注。
长春胺，英文化学名(3a,14b,16a)-14,15-Dihydro-14-hydroxyeburnamenine-14-carboxylic acid methyl ester，结构式见附图1，分子式C21H26N2O3，分子量354.19，是长春西汀半合成工艺的关键原料。为了提高长春西汀的产品质量、降低生产成本，需对关键原料长春胺的制备方法进行研究。
目前长春胺的获取方法有三种：第一种是从夹竹桃科植物小蔓长春花中提取分离得到。“王永建,小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文,2009,”中提出小蔓长春花主要分布在欧洲，且其中长春胺的含量仅有0.07％，运输和生产成本很高。第二种是全合成方法，美国专利US4316029公开了一种长春胺全合成的方法，该方法与其他全合成路线比较，反应步骤少，总收率高，但总收率也仅为20％，工业化价值较小。第三种是半合成法，主要从非洲马铃果种子中提取它波宁，经催化加氢，用氧化剂氧化，再用还原剂还原，最后转位，进而得到长春胺，产品纯度和收率相对较高。
美国专利US3892755和US4285949公开了以它波宁为起始原料，经催化加氢后，用间氯过氧化苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水溶液转位得到长春胺，存在以下问题：
1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右，且价格昂贵；
2.制备氧化剂用到的90％双氧水危险性大，且反应后处理困难；
3.还原剂三苯基膦和反应后杂质三苯基氧磷难除去，需要柱层析；
4.产品长春胺纯度差，异构体比例大，vincamine：epi-vincamine＝3:1。
中国专利CN102276599A公开了以它波宁盐酸盐为起始原料，经催化加氢后，用单过氧马来酸氧化，再用亚硫酸钠还原、转位，最后用氨水氨沉过滤得到长春胺，存在以下问题：
1.催化加氢反应中催化剂用量大，为它波宁量的20％左右；
2.制备单过氧马来酸用到的50％双氧水具有危险性且不易购买；
3.它波宁盐酸盐直接催化氢化后，进行氧化、还原、转位、氨沉反应后溶液粘度很大，过滤非常困难，消耗时间长；
4.长春胺产品中，异构体比例不够理想，vincamine：epi-vincamine＝20:1。
目前，国内主要采取半合成法制备长春胺，如何提升产品质量，解决大生产的安全性及降低产品成本是重要的研究方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种长春胺的制备方法，以解决现有催化加氢催化剂用量大、暴露在空气中易燃烧、制备氧化剂危险性高、原料不易获得、反应后处理困难、耗时长、产品异构体偏高等问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种长春胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)它波宁的制备：
在石油醚中，利用浓氨水对它波宁盐酸盐进行游离，再加入酸式盐溶液除去剩余的氨水，反应完成后分液，水层用石油醚萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压蒸馏后得到它波宁；
(2)长春蔓佛明的制备：
将步骤(1)得到的它波宁加入有机溶剂溶解，在搅拌下加入Pd/C，氢气氛围以及常压下，一定温度下进行反应，TLC监测反应终点，过滤，滤液经减压蒸馏后得到长春蔓佛明；
(3)单过氧马来酸的制备：
在N,N-二甲基甲酰胺中，加入顺丁烯二酸酐溶解，滴加30％的过氧化氢，滴毕后进行反应，反应完毕后，降温，用冷甲醇稀释备用；
(4)长春胺的制备：
将步骤(2)得到的长春蔓佛明加入甲醇溶解，降温后滴加一定量的步骤(3)得到的单过氧马来酸，氧化反应一段时间后，再滴加一定量的单过氧马来酸，滴毕后继续进行氧化反应一段时间，反应完毕后，滴加还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，升温进行重排反应，反应完毕后降至20-30℃后加入一定量水和浓氨水调节pH至一定范围，降温析晶，过滤，滤饼经甲醇和水洗涤后，再在一定温度下用水打浆，过滤，滤饼减压干燥得到长春胺；
在步骤(1)中，所述的酸式盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；在步骤(1)中，所述的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种或几种；在步骤(2)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种；在步骤(2)中，所述的一定温度下进行反应的温度为20-35℃，优选温度为25℃；在步骤(3)中，所述滴加的温度为-5-0℃，所述反应的温度为25-35℃，所述的冷甲醇温度为0℃；在步骤(4)中，所述氧化反应的温度为-5-0℃，所述重排反应的温度为30-50℃，优选的重排反应的温度为40℃，所述析晶的温度为0-5℃，所述打浆的温度为55-60℃；在步骤(4)中，所述的长春蔓佛明与单过氧马来酸的摩尔比为1:1.5-2.0，优选的摩尔比为1:1.7；在步骤(4)中，所述的还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种；所述的调节pH值至一定范围的pH值为8.5-9；还包括对步骤(4)中得到的长春胺进行精制的步骤，所述精制的方法如下：
步骤A：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺打浆物；
步骤B：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物；
步骤C：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品。
本发明的优点是：
1.氢化反应在常压下进行，减小了加压反应的危险，且所用催化剂Pd/C相对稳定、价格低、易回收套用，减少了催化剂用量，降低了成本。
2.将原料它波宁盐酸盐游离后再进行氢化、氧化、还原、重排等反应，避免了直接使用它波宁盐酸盐反应后处理溶液粘度很大，过滤困难等问题，且收率提高。
3.制备单过氧马来酸所用过氧化氢浓度为30％，更易购买、更加安全且能达到与高浓度过氧化氢同样的效果。
4.选择出最佳的氧化剂加入量为长春蔓佛明与单过氧马来酸摩尔比1:1.7，减少了杂质长春胺氮氧化物的量，其在后期精制过程中及其难以除去。
5.选择出最佳的还原剂为偏重亚硫酸钠，减少了异构体epi-vincamine的生成。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是长春胺结构式图；
图2是本发明制备长春胺的合成路线示意图；
图3是杂质加氢长春蔓佛明的结构式图；
图4是杂质长春胺氮氧化物的结构式图；
图5是长春胺异构体epi-vincamine的结构式图；
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
采用不同氢化反应溶剂对反应的影响：
(1)它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在25℃下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。
(2)长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g有机溶剂溶解，所述的有机溶剂选择情况见表1，搅拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g上述反应时所用的有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除有机溶剂，得到长春蔓佛明，得量和质量收率情况见表1。
(3)单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。
(4)长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺18.8g，质量收率78.3％。
表1：不同溶剂对氢化反应的影响与长春蔓佛明收率
| 序号 | 溶剂 | 反应时间/h | 得量/g | 收率/％ |
| 1 | 甲醇 | 7 | 24.7 | 95.0 |
| 2 | 乙酸乙酯 | 20 | 24.6 | 94.8 |
实施例二
采用不同氢化反应温度对反应的影响：
(1)它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。
(2)长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6g Pd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，一定温度下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点，所述的反应温度见表2。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明，得量和质量收率情况见表2。
(3)单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。
(4)长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺18.8g，质量收率为78.3％。
表2：不同温度对氢化反应的影响与长春蔓佛明收率
实施例三
采用不同氧化反应氧化剂加入量对反应的影响：
(1)它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。
(2)长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6g Pd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明24.7g，质量收率为95.0％。
(3)单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。
(4)长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加一半质量的单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加另一半质量的单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应，所述的氧化剂不同加入总量的选择情况见表3。反应完毕后，滴加40％偏重亚硫酸钠溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后得到长春胺，得量与质量收率情况见表3
表3不同氧化剂加入量对氧化反应及长春胺收率的影响
实施例四
采用不同还原剂对反应的影响：
(1)它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波宁盐酸盐和325.0g石油醚，搅拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴毕后在室温下搅拌0.5h，再加入330g饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5h。反应完毕后，分液，水层用2×65g石油醚萃取2次。合并有机相，加入5g无水硫酸镁干燥2h，抽滤，50℃下减压蒸除石油醚，得到27.0g它波宁，质量收率为90％。
(2)长春蔓佛明的制备
向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波宁，208.0g甲醇溶解，搅拌下加入2.6g Pd/C，99.9％氮气置换空气3次，再用99.5％氢气置换三次后，持续通入氢气，常压下，25℃下进行反应直至TLC监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料点。反应完毕后，过滤，滤饼用2×9.0g有机溶剂洗涤。滤液40℃下减压蒸馏，蒸除甲醇，得到长春蔓佛明24.7g，质量收率为95.0％。
(3)单过氧马来酸的制备
向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)顺丁烯二酸酐，96.4g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后降温至-5～0℃，滴加30％过氧化氢29.2g(257.6mmol)，滴毕，继续搅拌15min。再将温度缓慢升至30℃搅拌5h，反应完毕后，降温至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀释备用。
(4)长春胺的制备
向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)长春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降温至-5-0℃，搅拌下2.5h内滴加119.0g(60.9mmol)单过氧马来酸，滴毕后搅拌40min进行氧化反应，继续滴加119.1g(60.9mmol)单过氧马来酸，2.5h内滴完，继续搅拌3h进行氧化反应。反应完毕后，滴加40％浓度还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，继续搅拌10min，升温至40℃搅拌3h进行重排反应，所述还原剂选择情况见表4。反应完毕后，加入433.9g水，降温至25℃，滴加氨水调节溶液pH为8.5-9，继续搅拌降温至0-5℃，析晶2h后抽滤，滤饼用57.0g冷甲醇洗涤，150g水洗涤，抽干后，滤饼加入500mL单口瓶中，加入300g水，搅拌下加热至60℃打浆2h，抽滤，40℃真空干燥后，得到长春胺，得量和质量收率情况见表4。
表4不同还原剂选择情况对转位反应的影响与长春胺收率
本发明长春胺结构确证数据如下：
MS[M+H]+m/z 355.24，其分子式为C21H26N2O3，分子量354.19；
IR(KBr)νmax：2926,2854,1747,1462,1377,1071，742cm-1。
实施例五
本发明实施例三中采用“长春蔓佛明与单过氧马来酸的摩尔比为1:1.7”时得到的长春胺可以作为长春胺粗品采用如下方法进行精制：
步骤A：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时。得到白色长春胺打浆物10.4g，摩尔收率87.0％。
步骤B：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物。
步骤C：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品5.4g，摩尔收率89.5％。
Claims (10)
1.一种长春胺的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)它波宁的制备：
在石油醚中，利用浓氨水对它波宁盐酸盐进行游离，再加入酸式盐溶液除去剩余的氨水，反应完成后分液，水层用石油醚萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压蒸馏后得到它波宁；
(2)长春蔓佛明的制备：
将步骤(1)得到的它波宁加入有机溶剂溶解，在搅拌下加入Pd/C，氢气氛围以及常压下，一定温度下进行反应，TLC监测反应终点，过滤，滤液经减压蒸馏后得到长春蔓佛明；
(3)单过氧马来酸的制备：
在N,N-二甲基甲酰胺中，加入顺丁烯二酸酐溶解，滴加30％的过氧化氢，滴毕后进行反应，反应完毕后，降温，用冷甲醇稀释备用；
(4)长春胺的制备：
将步骤(2)得到的长春蔓佛明加入甲醇溶解，降温后滴加一定量的步骤(3)得到的单过氧马来酸，氧化反应一段时间后，再滴加一定量的单过氧马来酸，滴毕后继续进行氧化反应一段时间，反应完毕后，滴加还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，升温进行重排反应，反应完毕后降至20-30℃后加入一定量水和浓氨水调节pH至一定范围，降温析晶，过滤，滤饼经甲醇和水洗涤后，再在一定温度下用水打浆，过滤，滤饼减压干燥得到长春胺。
2.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的酸式盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的一定温度下进行反应的温度为20-35℃，优选温度为25℃。
6.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述滴加的温度为-5-0℃，所述反应的温度为25-35℃，所述的冷甲醇温度为0℃。
7.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述氧化反应的温度为-5-0℃，所述重排反应的温度为30-50℃，优选的重排反应的温度为40℃，所述析晶的温度为0-5℃，所述打浆的温度为55-60℃。
8.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述的长春蔓佛明与单过氧马来酸的摩尔比为1:1.5-2.0，优选的摩尔比为1:1.7。
9.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述的还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种；所述的调节pH值至一定范围的pH值为8.5-9。
10.根据权利要求1所述的一种长春胺的制备方法，其特征在于：还包括对步骤(4)中得到的长春胺进行精制的步骤，所述精制的方法如下：
步骤A：向100ml单口瓶中加入12.0g长春胺粗品，60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至60℃打浆7小时，降至25℃搅拌8小时，再降至0℃析晶4小时，抽滤，滤饼用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺打浆物；
步骤B：向500ml单口瓶中加入6.0g长春胺打浆物，200ml二氯甲烷，搅拌下溶解，过滤，滤液减压浓缩，得浓缩物；
步骤C：向250ml三颈瓶中加入浓缩物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加热至60℃打浆3小时，降至21℃搅拌7小时，析出大量白色晶体，抽滤，滤饼用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小时，得到白色长春胺成品。
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