CN107382882B - 一种氯法齐明的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氯法齐明粗品在二氯甲烷和醇类的混合溶剂中精制的方法，可有效地降低氯法齐明缩合物异构体等杂质，纯度高，并且操作简单、生产成本低，非常适合工业大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯法齐明纯化精制方法。
背景技术
氯法齐明具有良好的抗麻风活性，临床试验中显示对于瘤型麻风和其他型麻风均有一定疗效，对耐氨苯砜麻风杆菌感染也有效。其次氯法齐明具有良好的体内外抗结核分歧杆菌(MTB)活性，并且与其他抗结核药相比不易产生耐药性，还可防止结核分歧杆菌(MTB)对异烟肼发生耐药。另外氯法齐明还可以治疗艾滋病患者的对抗分歧杆菌复合群感染。
氯法齐明结构式如式I所示：
Journal of the Chemical Society,1958,p.859-863报道氯法齐明缩合物与异丙胺缩合得到氯法齐明，合成路线如下：
通过该路线合成得到的氯法齐明粗品中含有较大的氯法齐明缩合物异构体(II)、氯法齐明掉氯杂质(III)、氯法齐明酮杂质(IV)等杂质。杂质具体结构式如下：
已知的对氯法齐明粗品进行精制的方法主要通过柱层析分离，该方法局限于小试，不适用于大生产。
发明内容
本发明的目的是提从一种有效的适合工业化生产的精制氯法齐明粗品的方法。
本发明提供一种氯法齐明的精制方法，包括以下步骤：将氯法齐明粗品在二氯甲烷和醇类混合溶剂加热溶解，控温搅拌，降温析晶，过滤得到氯法齐明精制品。
作为优选的方案：
所述的醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、正丁醇。
二氯甲烷和醇体积比例为1:1～3:1，优选为2:1。
加入二氯甲烷和醇的总量相对于氯法齐明粗品重量为4.0～8.0mL/g，优选为5.0～6.0ml/g。
控温搅拌温度为30～50℃，优选为38～43℃。其中控温搅拌时间为1～3小时，，优选为2小时。
其中降温析晶过程中冷却温度至0～5℃，优选2～5℃。
本发明有意义的技术效果是通过在二氯甲烷和醇类溶剂对氯法齐明粗品进行精制，有效地降低氯法齐明缩合物异构体等杂质，纯度能高达99％(HPLC)以上，并且操作简单、生产成本低，非常适合工业大生产。
具体实施方式
实施例1：氯法齐明粗品的精制
取氯法齐明粗品(其中含氯法齐明缩合物异构体(II)含量为10.0％，氯法齐明掉氯杂质(III)1.2％，氯法齐明酮杂质(IV)含量为1.0％，)200g，液相色谱显示粗品中氯法齐明的含量为85.0％，加入二氯甲烷660mL、甲醇330mL，加热溶解，控温40℃搅拌2小时，搅拌降温至2℃，抽滤、烘干得固体棕红色产物155g，氯法齐明纯度(HPLC)99.7％。
实施例2：氯法齐明粗品的精制
取氯法齐明粗品(氯法齐明缩合物异构体(II)含量为10.0％，氯法齐明掉氯杂质(III)1.2％，氯法齐明酮杂质(IV)含量为1.0％，)200g，液相色谱显示粗品中氯法齐明的含量为85.0％，加入二氯甲烷660mL、乙醇330mL，加热溶解，控温40℃搅拌2小时，搅拌降温至2℃，抽滤、烘干得固体棕红色产物148g，氯法齐明纯度(HPLC)99.3％。
实施例3：氯法齐明粗品的精制
取氯法齐明粗品(氯法齐明缩合物异构体(II)含量为10.0％，氯法齐明掉氯杂质(III)1.2％，氯法齐明酮杂质(IV)含量为1.0％，)200g，液相色谱显示粗品中氯法齐明的含量为85.0％，加入二氯甲烷400mL、甲醇400mL，加热溶解，控温30℃搅拌1小时，搅拌降温至0℃，抽滤、烘干得固体棕红色产物140g，氯法齐明纯度(HPLC)99.4％。
实施例4：氯法齐明粗品的精制
取氯法齐明粗品200g，液相色谱显示粗品中氯法齐明的含量为85.0％，加入二氯甲烷1200mL、甲醇400mL，加热溶解，控温50℃搅拌3小时，搅拌降温至5℃，抽滤、烘干得固体棕红色产物135g，氯法齐明纯度(HPLC)99.5％。
实施例5：氯法齐明粗品的精制
取氯法齐明粗品200g，液相色谱显示粗品中氯法齐明的含量为85.0％，加入二氯甲烷660mL、正丁醇330mL，加热溶解，控温40℃搅拌2小时，搅拌降温至2℃，抽滤、烘干得固体棕红色产物138g，氯法齐明纯度(HPLC)99.3％。
下表1是粗品和实施例1-5精制前后的HPLC检测实验结果对比：
表1
Claims (10)
1.一种氯法齐明的精制方法，其特征在：将氯法齐明粗品在二氯甲烷和醇类混合溶剂进行重结晶；所述的醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、正丁醇；其中二氯甲烷和醇体积比例为1:1～3:1。
2.根据权利要求1所述的方法，所述重结晶包括以下步骤：将氯法齐明粗品在二氯甲烷和醇类混合溶剂加热溶解，控温搅拌，降温析晶，过滤得到氯法齐明精制品。
3.根据权利要求1所述的方法，其中二氯甲烷和醇体积比例为2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中加入二氯甲烷和醇的总量相对于氯法齐明粗品重量为4.0～8.0mL/g。
5.根据权利要求4所述的方法，其中加入二氯甲烷和醇的总量相对于氯法齐明粗品重量为5.0～6.0ml/g。
6.根据权利要求1所述的方法，其中控温搅拌温度为30～50℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中控温搅拌温度为38～43℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中控温搅拌时间为1～3小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中降温析晶过程中冷却温度至0～5℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中降温析晶过程中冷却温度至2～5℃。
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