CN113480480B - 一种（r）-5’-甲氧基劳丹素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑5’‑甲氧基劳丹素的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以6,7‑二甲氧基‑1‑(3,4,5‑三甲氧基苄基)‑3,4‑二氢异喹啉为原料，依次进行N‑甲酰化、不对称氢化还原、甲酰基还原得(R)‑5’‑甲氧基劳丹素；本发明的技术方案直接制得的(R)‑5’‑甲氧基劳丹素的收率高，三步反应的总收率最高可达81.9％，光学纯度在99.79％以上，精制后，光学纯度>99.98％，化学纯度>99.93％；另外，本发明的技术方案采用不含基因毒性的手性选择催化剂Ru(CH3COO)2(R)‑BINAP，避免了使用含有对甲苯磺酰基等会容易残留基因毒性杂质的缺陷，并且Ru(CH3COO)2(R)‑BINAP是工业成熟的催化剂，工艺操作过程不苛刻，容易实现大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法。
背景技术
米库氯铵于1992年1月由美国FDA批准上市，它是目前作用时间最短、恢复最快的非去极化肌肉松弛剂，常规使用时对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，且较小引起组胺释放作用，用于气管插管和维持肌松，由于其作用时间短、不蓄积，所以在手术中可以灵活的静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，故在临床麻醉手术中得到了越来越多的应用和关注，米库氯铵属苄异喹啉类化合物，其化学结构式如下式所示。
米库氯铵有四个手性中心，分别是2个R型手性碳和2个手性氮，以 RC和RN，SN分别表示，临床安全用药的米库氯铵是由(RCRC，RNRN)、(RCRC， RNSN)、(RCRC，SNSN)三个非对映异构体按一定的比例组成的混合物，属于RC型米库氯铵，当2个手性碳是S型时，则形成的SC型米库氯铵(SCSC， RNRN)、(SCSC，RNSN)、(SCSC，SNSN)会对人体心血管系统造成伤害，引起组胺释放等副作用，所以说拆分并定向合成得到药用米库氯铵的难度很大，而下式所示的(R)-5’-甲氧基劳丹素是合成米库氯铵的关键中间体，得到它就能成功合成出药用米库氯铵。
目前主要通过两种方式得到(R)-5’-甲氧基劳丹素，一是通过传统方法对合成得到的5’-甲氧基劳丹素进行拆分得到，美国专利US4761418A就通过该方法使用D-(-)-二苯甲酰酒石酸拆分得到(R)-5’-甲氧基劳丹素，但该方法收率低，也不能把上图所示的(S)-5’-甲氧基劳丹素转化为需要的(R) -5’-甲氧基劳丹素，故生产成本很高，如果拆分不彻底不能完全除去(S)-5’- 甲氧基劳丹素，那么在后续步骤分离除去SC型手性碳形成的米库氯铵时就构成了很大的挑战，极不利于控制药品质量；二是通过不对称氢化还原合成得到它，文献Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50中报道了不对称氢化还原制备 (R)-5’-甲氧基劳丹素的方法，虽然收率相对于传统的拆分方法提高了很多，但合成所得(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度依然不够理想，ee值最高才为 95％，其中含有至少2.5％的(S)-5’-甲氧基劳丹素，对后续合成RC型米库氯铵和分离除去不需要的SC型米库氯铵造成了很大的麻烦，不利于药品质量控制。
中国专利CN107778236A中参考Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50提到的方法，使用一种选择性催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯乙胺二胺 (对异丙基苯)氯化钌(Ⅱ)，对6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4- 二氢异喹啉进行不对称还原，同时使用D-苹果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、 D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎宁酸、D-樟脑磺酸、D-樟脑酸、二乙酰基-D-酒石酸中的一种对还原所得化合物进行成盐结晶，后再进行碱中和释放、有机相液浓缩后结晶，得到了光学纯度高的的(R)-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5–三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，反应方程式如下：
虽然该专利中提到的方法收率高，且得到的产物的光学纯度也较高，但使用的催化剂中含有对甲苯磺酰基，容易产生基因毒性杂质残留，该方法中要使用各种D-型的有机酸进行拆分结晶，才能得到要求的高光学纯度产物，说明所用的催化剂的选择性仍然不很高，另外对所得到的高光学纯度的化合物要进行N-甲基化反应，才能得到目标产物(R)-5’-甲氧基劳丹素。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种具有高光学纯度、高化学纯度、原料绿色无毒的(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法，其包括以下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物进行N－甲酰化反应后重结晶，得式Ⅲ所示Z型化合物；
(2)式Ⅲ所示Z型化合物进行不对称氢化还原反应，得式Ⅳ所示化合物；
(3)式Ⅳ所示化合物进行甲酰基还原后重结晶，得式Ⅰ所示化合物。
本发明的技术方案通过对式Ⅱ所示化合物进行N－甲酰化反应后重结晶得式Ⅲ所示Z型化合物，再经选择性催化剂进行不对称催化氢化得式Ⅳ所示化合物，接着对式Ⅳ所示化合物进行甲酰基还原重结晶，得式Ⅰ所示化合物。本发明的技术方案直接制得的(R)-5’-甲氧基劳丹素的收率高，三步反应的总收率最高可达81.9％；同时，直接制得的(R)-5’-甲氧基劳丹素光学纯度比现有技术公开的高，为99.79％以上；另外，本发明的技术方案采用不含基因毒性的手性选择催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP，避免了使用含有对甲苯磺酰基等会容易残留基因毒性杂质的缺陷，并且Ru(CH3COO)2(R)-BINAP是工业成熟的催化剂，工艺操作过程不苛刻，容易实现大生产。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，N-甲酰化反应的试剂包括以下(a)～(f)中的任一种：(a)甲酸和锌粉、(b)甲乙酸酐、(c)2,2-二甲基丙酸甲酸酐、(d)甲酸和氯化锌、 (e)甲酸和甲酸钠、(f)甲酸和聚乙二醇。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，N-甲酰化反应的条件为光照。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，当N-甲酰化反应的试剂为甲乙酸酐、2,2-二甲基丙酸甲酸酐时，需要在反应体系中加入碱，其中，所述碱包括三乙胺或吡啶。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，当N-甲酰化反应的试剂为2,2-二甲基丙酸甲酸酐时，N-甲酰化反应的温度为23～27℃，时间为3～4h，反应过程无需光照。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，当N-甲酰化反应的试剂为甲酸和锌粉、甲乙酸酐、甲酸和氯化锌、甲酸和甲酸钠或甲酸和聚乙二醇时，N-甲酰化反应的温度为70～75℃，时间为 2～3h，反应过程需光照射，在N-甲酰化反应的过程中使用光照更有利于生成式Ⅲ所示Z型化合物。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，N-甲酰化反应的试剂包括甲酸和锌粉、2,2-二甲基丙酸甲酸酐或甲酸和氯化锌中的至少一种，当采用这三种N-甲酰化反应的试剂中的至少一种时，得到的N-甲酰化产物收率高，达到了86.6％以上。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，重结晶所用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，重结晶所用的溶剂包括甲醇或乙醇，此处进行重结晶处理能够得到更高光学纯度的式Ⅲ所示Z型化合物，为后续反应提供更光学纯的原料。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，不对称氢化还原反应的温度为23～35℃，压力为1～4.2atm，时间为48～60h。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，不对称氢化还原反应使用了催化剂，所述催化剂为Ru(CH3COO)2(R)-BINAP，结构式及简化结构式如下式所示：
此催化剂是工业上成熟的不对称氢化还原催化剂，可购买也可自制，工艺操作过程条件为常规要求，且使用此催化剂进行这个步骤的氢化还原得到的产物收率高、光学纯度高。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，不对称氢化还原反应的溶剂为质子溶剂和非质子溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂包括甲醇-二氯甲烷混合溶剂或乙醇-二氯甲烷混合溶剂。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，甲醇或乙醇与二氯甲烷的混合溶剂中甲醇或乙醇与二氯甲烷的体积比为5:1。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，甲酰基还原使用的还原剂包括氢化铝锂或氯化铑三水合物-二苯硅烷。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，当使用氢化铝锂为还原剂时，在室温下滴加氢化铝锂-四氢呋喃溶液，滴加完毕后加热回流，反应的时间为2.5～3.5h。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，当使用氯化铑三水合物-二苯硅烷为还原剂时，反应的温度为 21～25℃，反应的时间为48～51h。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，甲酰基还原使用的还原剂为氯化铑三水合物-二苯硅烷，当使用氯化铑三水合物-二苯硅烷作为甲酰基还原试剂时，得到的甲酰化还原产物的收率达到了90％以上。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，还包括以下步骤(4)：对式Ⅰ所示化合物进行精制，精制的过程包括以下步骤：
(ⅰ)向步骤(3)得到的式Ⅰ所示化合物的溶液中加有机酸，使之成盐析出晶体；
(ⅱ)将步骤(ⅰ)中晶体用水溶解，调节pH值为9-12；
(ⅲ)用有机溶剂萃取步骤(ⅱ)中调节完pH值后的溶液，并用水洗涤；
(ⅳ)减压浓缩步骤(ⅲ)中萃取液，得精制后的式Ⅰ所示化合物。
作为本发明所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法的优选实施方式，所述步骤(ⅰ)中，有机酸包括D-奎宁酸或D-(-)-二苯甲酰基-酒石酸。
采用有机酸进行拆分结晶的进一步精制，能够进一步提高步骤(3)中得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度，使得产物满足后续合成米库氯铵的要求。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明对式Ⅱ所示化合物进行 N－甲酰化反应后重结晶得式Ⅲ所示Z型化合物，再经Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 进行不对称催化氢化得式Ⅳ所示化合物，接着对式Ⅳ所示化合物进行甲酰基还原重结晶，得式Ⅰ所示化合物，最后对式Ⅰ所示化合物进行精制。本发明的技术方案直接制得的(R)-5’-甲氧基劳丹素的收率高，三步反应的总收率最高可达81.9％；同时，直接制得的(R)-5’-甲氧基劳丹素光学纯度比现有技术公开的高，为99.79％以上；对式Ⅰ所示化合物进行精制后，得到的(R)-5’- 甲氧基劳丹素不仅光学纯度高，化学纯度也高，其中光学纯度>99.98％，化学纯度>99.93％；另外，本发明的技术方案采用不含基因毒性的手性选择催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP，避免了使用含有对甲苯磺酰基等会容易残留基因毒性杂质的缺陷，并且Ru(CH3COO)2(R)-BINAP是工业成熟的催化剂，工艺操作过程不苛刻，容易实现大生产。
附图说明
图1为HPLC测定空白溶剂基线图；
图2为HPLC测定(R)-5’-甲氧基劳丹素和(S)-5’-甲氧基劳丹素的分离图；
图3为HPLC测定(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成路线如上所示，除另外说明外，反应中的化合物都是通过常规购买途径得到。以式Ⅱ所示化合物即6,7-二甲氧基-1- (3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉为原料，先进行N-甲酰化反应，得到式Ⅲ所示Z型化合物即(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢异喹啉，接着式Ⅲ所示Z型化合物在催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP作用下还原得式Ⅳ所示化合物即(R)－N-甲酰基-6,7- 二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，最后对式Ⅳ所示化合物进行甲酰基还原，得式Ⅰ所示化合物即(R)-5’-甲氧基劳丹素，对得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素进行核磁确定，验证得到的产物的正确性。后续实施例得到的产物都与实施例1中的核磁进行比对，没有差异则确定为目标产物。
实施例1
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为甲酸和锌粉，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为乙醇；不对称氢化还原反应采用的是甲醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氢化铝锂作为还原剂；反应路线总收率为45.86％，得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度为99.79％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入甲酸151g(3.28mol)，搅拌溶解后加入锌粉0.66g(0.01mol)，使用500W钨灯照射加热，于70～75℃搅拌反应2.5～3.0小时，TLC监控反应完成后，过滤得滤液，减压旋蒸浓缩滤液后再以二氯甲烷180mL溶解，水洗至中性，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得白色晶体36.1g，收率90.4％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在甲醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂250mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.38g(0.452mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在2.2～2.8大气压，于28～32℃搅拌反应48～50小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，加入无水四氢呋喃(2×50mL)两次溶解后减压旋蒸至干，再于40～50℃真空干燥2～2.5小时至恒重，得浅黄色产物36.8g，然后以正己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析洗脱，提纯分离得不对称氢化还原产品36.2g，产率99.72％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃200mL溶解后转入250mL恒压滴液漏斗中，氮气置换三次排尽空气并充满氮气，量取无水四氢呋喃385mL置 1000mL三口烧瓶中，充入氮气保护，加入氢化铝锂3.5g搅拌形成均匀混悬液后，室温下开始滴加步骤(2)所得物料的四氢呋喃溶液，滴加结束后加热回流3小时，接着冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，再在搅拌的状态下滴加水6.6g，接着室温下搅拌15分钟，过滤，减压旋蒸滤液至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素17.8g，收率为50.9％，[M+H]+:388.21。
核磁表征：1H NMR(400MHZ,CDCl3):6.52(s,1H),6.27(s,2H),6.00(s, 1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.74(s,6H)3.68(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),3.52(s,3H),3.15(m,1H),3.12(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.82(ddd,J＝16.1,15.8,5.8 Hz,1H),2.74(m,1H),2.71(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.56(ddd,J＝15.8,4.6, 3.9Hz,1H),2.51(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):152.78,147.24,146.26, 136.21,135.42,128.80,125.68,111.18,111.12,106.76,64.51,60.65,55.91,55.66,55.41,46.62,42.40,41.42,25.20。
实施例2
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为甲乙酸酐，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为甲醇；不对称氢化还原反应采用的是甲醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氯化铑三水合物 -二苯硅烷作为还原剂；反应路线总收率为59.78％，得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度为99.80％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入甲乙酸酐22g(0.25mol)、四氢呋喃100mL、三乙胺 50.1g(0.5mol)，使用500W钨灯照射加热，于70～75℃搅拌反应2.0～2.5小时， TLC监控反应完成后，减压旋蒸浓缩后再以二氯甲烷200mL溶解，水洗至中性，减压浓缩至干，甲醇重结晶两次，得白色晶体27.8g，收率69.6％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在甲醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂200mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.29g(0.344mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在1.0～1.5大气压，于28～32℃搅拌反应56～60小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，二氯甲烷100mL 溶解得混悬液，以6g硅胶铺垫在砂芯漏斗中，二氯甲烷润湿后过滤混悬液，二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液减压旋蒸至干，再于40～50℃真空干燥至恒重，得不对称氢化还原产品27.95g，收率100％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃150mL溶解后转入500mL三口烧瓶中，加入氯化铑三水合物18.3mg(0.07mmol)、二苯硅烷27g(0.146mol)，21～25℃下搅拌反应48～50小时，反应结束后，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压旋蒸至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素23.8g，收率为90％，经鉴别与实施例1中所得目标物(R)-5’-甲氧基劳丹素为同一种化合物。
实施例3
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为2,2-二甲基丙酸甲酸酐，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为乙醇；不对称氢化还原反应采用的是乙醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氯化铑三水合物-二苯硅烷作为还原剂；反应路线总收率为81.9％，得到的(R)-5’- 甲氧基劳丹素的光学纯度为99.82％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入2,2-二甲基丙酸甲酸酐27.5g(0.21mol)、二氯甲烷150mL、吡啶34.6mLg(0.43mol)，于23～27℃搅拌反应3.0～4.0小时，TLC监控反应完成后，反应混合物用水洗(3×50mL)，合并水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并二氯甲烷相，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得白色晶体36.3g，收率90.9％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在乙醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂250mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.39g(0.46mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在3.8～4.2大气压，于28～32℃搅拌反应46～48小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，二氯甲烷100mL 溶解得混悬液，以7g硅胶铺垫在砂芯漏斗中，二氯甲烷润湿后过滤混悬液，二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液减压旋蒸至干，再于40～50℃真空干燥至恒重，得不对称氢化还原产品36.40g，收率99.8％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃180mL溶解后转入500mL三口烧瓶中，加入氯化铑三水合物23.7mg(0.09mmol)、二苯硅烷35g(0.19mol)，21～25℃下搅拌反应48～50小时，反应结束后，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压旋蒸至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素31.8g，收率为90.5％，经鉴别与实施例1中所得目标物(R)-5’-甲氧基劳丹素为同一种化合物。
实施例4
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为甲酸和氯化锌，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为乙醇；不对称氢化还原反应采用的是乙醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氯化铑三水合物-二苯硅烷作为还原剂；反应路线总收率为78.6％，得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度为99.81％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入甲酸151g(3.28mol)，搅拌溶解，加入无水氯化锌 1.4g(0.01mol)，使用500W钨灯照射加热，于70～75℃搅拌反应2.5～3.0小时， TLC监控反应完成后，过滤，减压旋蒸浓缩，以二氯甲烷200mL溶解，水洗至中性，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得白色晶体34.6g，收率86.6％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在乙醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂250mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.36g(0.43mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在1.2～1.8大气压，于28～32℃搅拌反应55～60小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，再以二氯甲烷 100mL溶解后加入硅胶6g搅拌30分钟后过滤并以二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压旋蒸至干，再于40～50℃真空干燥至恒重，得不对称氢化还原产品34.76g，收率99.9％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃175mL溶解后转入500mL三口烧瓶中，加入氯化铑三水合物22.9mg(0.087mmol)、二苯硅烷30.2g(0.17mol)， 21～25℃下搅拌反应49小时，反应结束后，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压旋蒸至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素30.5g，收率为91％，经鉴别与实施例1中所得目标物(R)-5’-甲氧基劳丹素为同一种化合物。
实施例5
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为甲酸和甲酸钠，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为乙醇；不对称氢化还原反应采用的是甲醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氯化铑三水合物-二苯硅烷作为还原剂；反应路线总收率为67.0％，得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度为99.80％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入甲酸151g(3.28mol)，搅拌溶解，加入甲酸钠 0.68g(0.01mol)，使用500W钨灯照射加热，于70～75℃搅拌反应2.5～3.0小时， TLC监控反应完成后，过滤，减压旋蒸浓缩，以二氯甲烷200mL溶解，水洗至中性，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得白色晶体29.6g，收率74.1％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在甲醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂220mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.31g(0.37mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在2.8～3.2大气压，于28～32℃搅拌反应50～55小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，再以二氯甲烷 100mL溶解后加入硅胶5.5g搅拌30分钟后过滤并以二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压旋蒸至干，再于40～50℃真空干燥至恒重，得不对称氢化还原产品29.75g，收率100％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃160mL溶解后转入500mL三口烧瓶中，加入氯化铑三水合物19.5mg(0.074mmol)、二苯硅烷28.7g(0.17mol)， 21～25℃下搅拌反应49.5小时，反应结束后，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压旋蒸至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素26.0g，收率为90.5％，经鉴别与实施例1中所得目标物(R)-5’-甲氧基劳丹素为同一种化合物。
实施例6
本发明实施例的一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成方法：N-甲酰化反应的试剂为甲酸和聚乙二醇400，N-甲酰化反应的产物提纯溶剂为乙醇；不对称氢化还原反应采用的是乙醇-二氯甲烷混合溶剂；甲酰基还原采用的是氯化铑三水合物-二苯硅烷作为还原剂；反应路线总收率为78.1％，得到的(R)-5’- 甲氧基劳丹素的光学纯度为99.79％；具体合成方法如下：
(1)(Z)-N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-3,4- 二氢异喹啉的合成：
称取6,7二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉37.2g(0.1mol) 置于三口烧瓶中，加入甲酸151g(3.28mol)，搅拌溶解，加入聚乙二醇400 10g，使用500W钨灯照射加热，于70～75℃搅拌反应2.5～3.0小时，TLC监控反应完成后，过滤，减压旋蒸浓缩，以二氯甲烷230mL溶解，水洗至中性，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得白色晶体34.3g，收率85.9％；
(2)(R)－N-甲酰基-6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
将步骤(1)所得物料置于三口烧瓶中，在乙醇-二氯甲烷(5：1V/V)混合溶剂240mL搅拌溶解后加入催化剂Ru(CH3COO)2(R)-BINAP 0.36g(0.43mmol), 依次用氮气置换三次、氢气置换氮气三次后通入氢气密封搅拌，维持氢气压力在2.2～2.8大气压，于28～32℃搅拌反应56～58小时，以溴素的四氯化碳溶液法检验反应完成后，氮气置换氢气三次完毕，减压旋蒸浓缩至干，再于40～50℃真空干燥至恒重，得不对称氢化还原产品34.5g，收率100％；
(3)(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成：
将步骤(2)所得物料以无水四氢呋喃170mL溶解后转入500mL三口烧瓶中，加入氯化铑三水合物22.6mg(0.086mmol)、二苯硅烷33.2g(0.18mol)， 21～25℃下搅拌反应49小时，反应结束后，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，减压旋蒸至干，乙醇-水混合溶剂重结晶得黄色固体(R)-5’-甲氧基劳丹素30.3g，收率为91％，经鉴别与实施例1中所得目标物(R)-5’-甲氧基劳丹素为同一种化合物。
实施例7
本发明实施例对实施例4合成得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素进行精制，采用的酸为D-奎宁酸，精制的收率为95.67％，产物的光学纯度为99.98％，化学纯度为99.93％，具体精制方法如下：
取实施例4制备得到得(R)-5’-甲氧基劳丹素(光学为纯度99.81％)30g，置于三口瓶中，加入D-奎宁酸15.7g、乙醇160mL，加热回流，TLC监控反应完全后，搅拌冷却使析出结晶，过滤，所得结晶物用水溶解后，以氢氧化钠溶液调pH值为10～11，接着用二氯甲烷萃取，水洗除去氢氧化钠，减压旋蒸浓缩得(R)-5’-甲氧基劳丹素28.7g，收率95.67％，光学纯度为99.98％，化学纯度为99.93％。
实施例8
本发明实施例对实施例6合成得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素进行精制，采用的酸为D-(-)-二苯甲酰基-酒石酸，精制的收率为95.20％，产物的光学纯度为 99.99％，化学纯度为99.95％，具体精制方法如下：
取实施例6制备得到得(R)-5’-甲氧基劳丹素(光学为纯度99.79％)29g，置于三口瓶中，加入D-(-)-二苯甲酰基-酒石酸28.2g、甲醇160mL，加热回流， TLC监控反应完全后，搅拌冷却使析出结晶，过滤，所得结晶物用水溶解后，以氢氧化钠溶液调pH值为10～11，接着用二氯甲烷萃取，水洗除去氢氧化钠，减压旋蒸浓缩得(R)-5’-甲氧基劳丹素27.6g，收率95.20％，光学纯度为99.99％，化学纯度为99.95％。
从实施例1和实施例6可以看出，本发明的技术方案直接得到的(R)-5’- 甲氧基劳丹素的光学纯度都在99.79％以上，对实施例4和实施例6直接得到的 (R)-5’-甲氧基劳丹素进行进一步精制，可以使产物的光学纯度达到99.98％以上、化学纯度达到99.93％以上，并且进一步精制过程的收率也在95.2％以上，即精制过程并不存在明显损失。
最后应当说明的是，以上实施例以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (6)
1.一种（R）-5’-甲氧基劳丹素（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）式Ⅱ所示化合物进行N-甲酰化反应后重结晶，得式Ⅲ所示Z型化合物；
（2）式Ⅲ所示Z型化合物进行不对称氢化还原反应，得式Ⅳ所示化合物；
（3）式Ⅳ所示化合物进行甲酰基还原后重结晶，得式Ⅰ所示化合物；
；
所述步骤（1）中，N-甲酰化反应的试剂为以下（a）、（c）中的任一种：（a）甲酸和锌粉、（c）2,2-二甲基丙酸甲酸酐；
所述步骤（1）中，当N-甲酰化反应的试剂为2,2-二甲基丙酸甲酸酐时，需要在反应体系中加入碱，其中，所述碱为三乙胺或吡啶；
所述步骤（1）中，当N-甲酰化反应的试剂为2,2-二甲基丙酸甲酸酐时，N-甲酰化反应的温度为23~27℃，时间为3~4h，反应过程无需光照；
所述步骤（1）中，当N-甲酰化反应的试剂为甲酸和锌粉时，N-甲酰化反应的温度为70~75℃，时间为2~3h，反应过程需光照射；
所述步骤（2）中，不对称氢化还原反应使用了催化剂，所述催化剂为Ru(CH3COO)2(R)-BINAP；
所述步骤（3）中，甲酰基还原使用的还原剂为氯化铑三水合物-二苯硅烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的任一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，不对称氢化还原反应的温度为25~35℃，压力为1~4.2atm，时间为48~60h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，不对称氢化还原反应的溶剂为质子溶剂和非质子溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂为甲醇-二氯甲烷混合溶剂或乙醇-二氯甲烷混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤（4）：对式Ⅰ所示化合物进行精制，精制的过程包括以下步骤：
（ⅰ）向步骤（3）得到的式Ⅰ所示化合物的溶液中加有机酸，使之成盐析出晶体；
（ⅱ）将步骤（ⅰ）中晶体用水溶解，调节pH值为9-12；
（ⅲ）用有机溶剂萃取步骤（ⅱ）中调节完pH值后的溶液，并用水洗涤；
（ⅳ）减压浓缩步骤（ⅲ）中萃取液，得精制后的式Ⅰ所示化合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（ⅰ）中，有机酸为D-奎宁酸或D-(-)-二苯甲酰基-酒石酸。
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