CN111471013A - 一种米库氯铵及其注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种米库氯铵及其注射液的制备方法，所述米库氯铵以R‑5’‑甲氧基劳丹素及反辛烯二酸为原料，经胺的烷基化、酯交换等反应，最终得到高纯度的米库氯铵。本发明所述米库氯铵的杂质产生少，产品容易分离纯化，同时避免大量的(S)‑5‑甲氧基劳丹素的形成和排放，以此原料制成的注射液杂质更小、更稳定。

Description

一种米库氯铵及其注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种米库氯铵及其注射液的制备方法。
背景技术
肌松药是临床全麻手术中重要的辅助用药，其主要作用使病人在浅麻醉状态下就能维持肌肉松弛的状态，以满足外科手术、气管插管等手术需求。此类药物属于N2受体拮抗剂，又称为神经肌肉阻断药，根据其在药理上阻断的方式，分为非去极化型和去极化型两大类。去极化型的选择性差，副作用明显；因此，通常认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要。
米库氯铵由Abbott lab研发，于1992年在美国首次上次，是一种短时效的苄基异喹啉类非去极化型肌松药。常用量时对心血管系统无影响，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无影响，用于气管插管和维持肌松，药物使用起效快，作用时间短，恢复迅速，无蓄积作用，对植物神经和心血管的不良反应少，其化学结构式如下：
Figure BDA0002509529210000011
米库氯铵分子中有2个手性碳中心，各个手性中心同时可能有R型或S构型，而且季铵盐N原子上也同时可能存在R或S构型。临床实验研究表明：当米库氯铵两端母体碳原子为R构型时，正常剂量下无副作用；而当碳原子为S构型时，很可能会造成心血管系统伤害，引发组胺释放等不良反应。因此，当两个手性碳原子都为R构型的分子母体为医药首选。目前市场上销售的成药是反-反式、顺-反式、顺-顺式三种异构体的混合物，这三种异构体在成药中的比例分别近似为：55％、40％、5％。
目前国内对米库氯铵的原料药的制备的研究均较少，其中EP0181055A1公开了6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉经过拆分、季铵盐化和酯化三步得到米库氯铵，反应的中间产物为消旋体混合物，混合物中不同异构体的比例决定了米库氯铵中不同异构体的占比及杂质含量，且生产过程中原料经过拆分会产生S构型废料。而CN108503564A以E-辛-4-烯-1,8-二酸和(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素为起始原料，其中E-辛-4-烯-1,8-二酸先进行缩合反应后再与(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素反应，但存在起始原料要求高、难获得，杂质控制不理想等不足之处。而CN 108503564 A公开了一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法，也存在(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素要求高、难获得，最终产品的异构体比例不合理，药效差的缺点。
此外，针对米库氯铵相关的制剂研究也较少，其中CN108261392A公开了一种肌松药物米库氯铵的注射液，处方为：米库氯铵、丙二醇、还原型谷胱甘肽、醋酸钠、pH调节剂，注射用水，利用醋酸调节注射液的酸性，增加注射液的稳定性。但该注射液中的米库氯铵采用现有技术制备，在长时间存放后的稳定性和安全性问题仍然没有得到妥善的解决；因此，需要继续开发一种新的米库氯铵及其注射液的制备方法，进一步降低杂质含量并提高其稳定性。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的是：开发出一种米库氯铵的合成方法，以式Ⅵ化合物为起始原料，经过多步反应获得米库氯铵，具有起始原料易获得，且生产出的米库氯铵收率高，纯度高，便于工业化规模生产。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种米库氯铵的制备方法，其特征在于，包括
Figure BDA0002509529210000021
其中(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ)与烷基化试剂在反应溶剂中进行烷基化反应得到式Ⅳ化合物；所述反应溶剂可以是醚类、醇类、烃类、卤代烃类、酰胺类或亚砜类的任意一种或其组合物。所述烷基化试剂包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸丙烯酯，作为优选，所述烷基化试剂为硫酸丙烯酯，所述反应溶剂为四氢呋喃，其中所述式Ⅲ化合物与反应溶剂的质量体积比为1：2-1：20g/ml，所述烷基化试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为1：1-3：1。所述米库氯铵的精制方法为现有技术，在此不再进行赘述。
将式Ⅳ化合物按1:20-1:40g/ml投入到反应溶剂中，加入少量强酸进行酯交换反应得到式Ⅴ化合物，然后通过简单萃取洗涤进行纯化；反应温度为8-12℃。所述强酸也可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的任一种。作为优选，所述强酸为4mol/L的盐酸。
将所述式Ⅴ化合物加入反应溶剂中，加入缩合剂及反-辛烯二酸进行酯化反应，通过TLC监测反应进度至式Ⅴ完全消失。所述缩合剂为DCC或DIC或DAMP中的至少一种。所述式Ⅴ化合物与原料—反辛烯二酸的摩尔比例为1:2-1:6，优选为1:2.2-1:4，反应温度控制为0-40℃；作为优选，反应温度为5-15℃。
进一步的，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ)采用下述方法进行制备：
Figure BDA0002509529210000031
按量向反应溶剂中加入式Ⅰ化合物及硼氢化钠，加入甲醛水溶液，打回流；冷却降温并分出有机相，用萃取溶剂再次萃取水相1-4次，直至水相中反应产物萃取完全，例如水相中反应产物的含量≤0.1g/ml；其中甲醛的浓度为35-40％(V/V)，作为优选，所述甲醛浓度为37％。所述硼氢化纳与甲醛的摩尔比例为1：2-1：100，所述式Ⅰ化合物与反应溶剂的质量体积比为1:5-1:20g/ml，氢硼化纳也可以用亚磷酸氢二钠及其五水合物替代。
合并有机相，浓缩并除去萃取溶剂，加入成盐溶剂和手性有机酸，回流，冷却结晶、过滤。所述反应溶剂可以是醚类、醇类、烃类、卤代烃类、酰胺类或亚砜类的任意一种或其组合物。所述成盐溶剂可以是醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的至少一种，所述成盐溶剂可与反应溶剂相同或不同。所述手性有机酸可以是D-酒石酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸，D-樟脑酸，D-苯甲酰酒石酸、D-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸二异丙酯中的任意一种。所述式Ⅰ化合物与成盐溶剂的质量体积比为1:10-1：25g/ml，所述手性有机酸与式Ⅰ的甲基化产物的摩尔比为1.1:1-1.5:1。
将淋洗后的滤饼用水溶解，加碱调pH至9.5-11，加入包括用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷等任一种洗涤溶剂进行打浆、过滤，将湿的结晶产物用低温洗涤溶剂再次淋洗，淋洗用萃取溶剂与结晶产物的比例为1:2-1:5，得式Ⅲ化合物。作为优选，浓缩后再次用少量低温萃取溶剂进行淋洗。
更进一步的，所述式Ⅰ化合物采用如下方法制备：
Figure BDA0002509529210000041
其中，式Ⅵ化合物为消旋体，采用手性金属催化剂在反应溶剂中进行不对称催化加氢生成R型或S型的式Ⅰ化合物；在本发明中，生成的为R型的式Ⅰ化合物。优选的，所述手性催化剂为RuCl-Ts-DPEN，即[N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌；催化剂的摩尔用量为式Ⅵ化合物的0.05～40％，反应所用的以甲酸-三乙胺混合物为氢供体，二者的体积比为甲酸/三乙胺＝1/6～8/1，优选二者比例为甲酸/三乙胺＝9/4；
所述反应溶剂可以是乙醇、丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲苯和二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等，优选乙腈、丙醇或四氢呋喃；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，优选0℃至室温；反应时间为0.5～24小时。
本发明的另一个目的在于利用高纯度的米库氯铵制备一种米库氯铵注射液，以解决现有米库氯铵制剂的稳定性差，长时间存放后杂质含量高的问题。
一种米库氯铵注射液，包括米库氯铵、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐、pH调节剂。
进一步的，包括以下重量份的原料成分：米库氯铵4-10份、醋酸钠0.9-7份、半胱氨酸盐酸盐为醋酸钠重量份的0.3-0.7倍，pH调节剂使加入1000重量份的注射用水后pH值为4.2-5.5。
本发明还提供一种米库氯铵注射液的制备方法，包括：
S1、按处方量称取米库氯铵、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐及注射用水；
S2、投入所述的处方量的注射用水70％-75％，水温控制在35-40℃，加入处方量的米库氯铵，再加入半胱氨酸盐酸盐及醋酸钠调pH值至6.2-6.6，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，降温至8-12℃并调pH至4.2-4.5；
S3、补加注射用水至处方量后，搅拌15-30min，用0.22μm滤膜除菌过滤；
S4、灌装于西林瓶中，干燥，压塞，即得。
进一步的，步骤S2包括：
S21、投入所述的处方量的注射用水70％-75％，水温控制在35-40℃，加入处方量的米库氯铵，再加入醋酸钠调pH值至8.5-8.9，加入0.05-0.1％活性炭过滤；
S22、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，调pH值至6.2-6.6，再加入0.02％-0.1％活性炭过滤；
S23、按照5-10℃/h缓慢降温至8-12℃，同时滴加pH调节剂至4.2-5.5。
本发明相对于现有技术，其优点在于：(1)本发明利用消旋体的式Ⅵ化合物进行不对称催化加氢，得到单一构型的式Ⅰ化合物，经过胺的甲基化、成盐纯化及烷基化反应等，与单一构型的反辛烯二酸反应，生成的高纯度、药效更稳定、副作用更少的的米库氯铵；同时，对单一构型的反应中间体使用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷溶剂等进行洗涤、萃取、打浆，有效的分离杂质，最终获得高纯度的米库氯铵。按照本工艺生产，每步的合成摩尔收率约在
Figure BDA0002509529210000051
之间，最终放大生产的总收率达55％以上，满足工业化规模生产的要求；同时避免大量的(S)-5-甲氧基劳丹素的形成和排放，环境更友好。
本发明将温度、pH参数结合，通过多次调节不同pH、温度下进行多次过滤除杂，同时在注射液中加入半胱氨酸盐酸盐，起到稳定剂及调pH的作用，所得的注射液的杂质成分更少，长时间存放的稳定性好。
综上，通过本发明所述的方法，能够保证制备的米库氯铵及注射液具有杂质少、长期存放稳定性佳，同时生产过程中能够避免大量的(S)-5-甲氧基劳丹素的形成和排放，干燥时间短等优点。
首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明，其余数据均具有与下述实验结论相同的趋势并可得出相同的结论，后文不再赘述。
通过如下实验研究验证本发明的技术效果：
实验例1注射液的制备工艺研究
采用实施例1的工艺制备米库氯铵，按照实施例6的组方称量样品，即米库氯铵8份、醋酸钠7份、半胱氨酸盐酸盐4.9份、注射用水1000份，pH调剂剂若干，其中，分别以按照表1中条件进行溶解、过滤，调pH＝5.5后，制备样品1-3；
同时，采用CN108261392A中实施例1的组分及技术方案制备对照样1；同时采用CN108261392A中实施例1的组分在不同条件下制备对照样2，将上述样品置于相对湿度75％、60℃温度的生化培养箱中，分别于第0天、第15天、第30天、第45天取样，检测样品1-3以及对照样1、2的外观、主药及有关杂质含量以及pH变化情况，结果见表2。其中pH值通过将所取样品在室温下用定量的注射用水溶解后测定，相关的测定方法均为现有技术，在此不再进行赘述。
表1不同样品的制备条件
Figure BDA0002509529210000061
表2不同样品的在高温下的稳定性
Figure BDA0002509529210000062
Figure BDA0002509529210000071
由上表可知，与对照样1、2相比，本申请采用多次调pH值与高、低温溶解过滤相结合制备的样品的外观及主药含量均无明显差别，虽然有关物质的含量略低。但本申请制备的样品在高温下具有更好的稳定性，首先，本申请制备的米库氯铵注射液中包含了醋酸钠及半胱氨酸盐酸盐，具有pH缓冲作用，样品1-3在高温条件下的pH几乎无波动小。其次，本申请在升温后通过分别加入醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐，使溶液在不同pH下进行加活性炭过滤，能够更好的除杂，从而使样品3的有关物质含量相对更低，其原因可能有：(1)本申请中制备米库氯铵的工艺中，在米库氯铵合成之前，需要由式Ⅳ化合物在酸性条件下形成式Ⅴ化合物，产生的部分杂质在酸性条件下是溶解的，而后续的精制过程均在酸性或中性环境下进行，很难除去，通过先加入醋酸钠调高pH后加活性炭过滤，则是容易除去的，此外，对照样2应采用此工艺后杂质含量也有所降低。再次，本申请通过加入半胱氨酸盐酸盐，既能调节pH，同时又能起到稳定剂的作用，因此制备的样品在高温下米库米库氯铵的含量波动小。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
一种米库氯铵的合成方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002509529210000072
步骤1：不对称催化还原
将式Ⅵ化合物的粗品(100g)溶解于四氢呋喃(1000ml)中，超声脱气、氮气置换5分钟，加入金属手性催化剂RuCl-Ts-DPEN(2500mg)，甲酸-三乙胺(V/V＝5∶3，15mL)，15℃下反应2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(3000mL)淬灭，用乙酸乙酯(2000ml)连续萃取3次，合并萃取液；用饱和食盐水(500ml)洗涤萃取液2次后干燥得R型的式Ⅰ化合物(91.9g)。
步骤2：胺的甲基化及纯化
向1500ml中乙酸乙酯将式Ⅰ化合物(100g)、氢硼化纳(120g)，再加入37％甲醛溶液1200ml，打回流至反应完全。冷却至室温，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，浓缩。加入900ml甲醇溶解，再加入60gD-二苯甲酰酒石酸，搅拌下回流至完全成盐(式Ⅱ化合物)。冷却降温并缓慢搅拌结晶、过滤。滤饼用四氢呋喃(1g/2ml)淋洗，加水溶解，用氢氧化钠调pH至10.5，四氢呋喃萃取，合并萃取液，减压浓缩得到(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ化合物，91.2g)。
步骤3：胺的烷基化
室温下向四氢呋喃2000ml中加入式Ⅲ化合物(100g)及硫酸丙烯酯(120g)打回流至反应完全，浓缩。用甲醇(800ml)溶解后加入活性炭(0.2％)过滤，加入4mol/L盐酸调pH至4.5，利用TLC监测反应过程至反应完全。加入二甲基亚砜(2000ml)进行3次萃取，合并合并萃取液；减压浓缩结晶，滤饼用低温二甲基亚砜(1g/2ml)淋洗一次，得到式Ⅴ化合物(90.5g)。
步骤4：酯交换及米库氯铵的制备
将式Ⅴ化合物(100g)和反辛烯二酸(45g)加入到500ml甲醇溶液中，5℃下回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤饼用200ml甲醇打浆洗涤二次；再次过滤并将粗品(138g)中加入400ml乙醇，滴加盐酸至全部溶解，减压浓缩。浓缩物(135g)用乙醇(600ml)溶解，缓慢滴加环氧丙烷，得到米库氯铵。
实施例2
一种米库氯铵的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：不对称催化还原
将式Ⅵ化合物的粗品(100g)溶解于二氯甲烷(1000ml)中，超声脱气、氮气置换5分钟，加入金属手性催化剂RuCl-Ts-DPEN(2200mg)，甲酸-三乙胺(V/V＝9∶4，20mL)，0℃下反应7.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(3000mL)淬灭，用二氯甲烷(2000ml)连续萃取3次，合并萃取液；用饱和食盐水(500ml)洗涤萃取液2次后干燥得R型的式Ⅰ化合物(90.3g)。
步骤2：胺的甲基化及纯化
向1500ml四氢呋喃中加入式Ⅰ化合物(100g)、氢硼化纳(95g)，再加入30％甲醛溶液1400ml，打回流至反应完全。冷却至室温，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相，浓缩。加入900ml乙醇溶解，再加入60gD-酒石酸，搅拌下回流至完全成盐。冷却降温并缓慢搅拌结晶、过滤。滤饼用4℃乙醇(1g/2ml)淋洗，加水溶解，用氢氧化钠调pH至11，四氢呋喃萃取，合并萃取液，减压浓缩得到(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ化合物，91.8g)。
步骤3：胺的烷基化
室温下向四氢呋喃800ml中加入式Ⅲ化合物(100g)及硫酸丙烯酯(110g)打回流至反应完全，浓缩。用乙醇(1000ml)溶解后加入活性炭(0.5％)过滤，加入4mol/L盐酸调pH至4.8，利用TLC监测反应过程至反应完全。加入二甲基亚砜(2000ml)进行3次萃取，合并合并萃取液；减压浓缩结晶，滤饼用低温二甲基亚砜(1g/2ml)淋洗一次，得到式Ⅴ化合物(92.5g)。
步骤4：酯交换及米库氯铵的制备
将式Ⅴ化合物(110g)和反辛烯二酸(48g)加入到800ml甲醇溶液中，5℃下回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤饼用200ml甲醇打浆洗涤二次；再次过滤并将粗品(138g)中加入400ml乙醇，滴加盐酸至全部溶解，减压浓缩。浓缩物(125g)用乙醇(600ml)溶解，缓慢滴加环氧丙烷，得到米库氯铵。
实施例3
一种米库氯铵的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：不对称催化还原
将式Ⅵ化合物的粗品(100g)溶解于甲基叔丁基醚(1000ml)中，超声脱气、氩气置换5分钟，加入金属手性催化剂RuCl-Ts-DPEN(2000mg)，甲酸-三乙胺(V/V＝3∶2，18mL)，4℃下反应6.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液(2500mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(2000ml)连续萃取3次，合并萃取液；用饱和食盐水(500ml)洗涤萃取液2次后干燥得R型的式Ⅰ化合物(91.1g)。
步骤2：胺的甲基化及纯化
向1500ml二氯甲烷中加入式Ⅰ化合物(100g)、氢硼化纳(90g)，再加入40％甲醛溶液800ml，打回流至反应完全。冷却至室温，分离有机相，再用二氯甲烷萃取水相后合并有机相，浓缩。加入800ml乙醇溶解，再加入55g D-二苯甲酰酒石酸，搅拌下回流1h。冷却降温并缓慢搅拌结晶、过滤。滤饼用四氢呋喃(1g/2ml)淋洗，加水溶解，用氢氧化钾调pH至10.2，四氢呋喃萃取，合并萃取液，减压浓缩得到(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ化合物，92.2g)。
步骤3：胺的烷基化
室温下向四氢呋喃2000ml中加入式Ⅲ化合物(120g)及硫酸丙烯酯(65g)打回流至反应完全，浓缩。用20％丙酮(800ml)溶解后加入活性炭过滤，加入2mol/L盐酸调pH至4.0，利用TLC监测反应过程至反应完全。加入二甲基亚砜(600ml)进行3次萃取，合并合并萃取液；减压浓缩结晶，滤饼用低温二甲基亚砜(1g/2ml)淋洗一次，得到式Ⅴ化合物(90.5g)。
步骤4：酯交换及米库氯铵的制备
将式Ⅴ化合物(100g)和反辛烯二酸(45g)加入到500ml异丙醇溶液中，0℃下回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤饼用200ml甲醇打浆洗涤二次；再次过滤并将粗品(138g)中加入400ml乙醇，滴加盐酸至全部溶解，减压浓缩。浓缩物(13g)用乙醇(700ml)溶解，缓慢滴加环氧丙烷，得到米库氯铵。
对比例1
采用申请号201711010252.2中实施例1的技术方案，制备米库氯铵；
分别取实施例1-3及对比例1的样品，利用核磁检测测定各异构体的含量，结果见下表3：
表3制备的米库氯铵的异构体组成
组别 反-反异构体，％ 顺-反异构体，％ 顺-顺异构体，％
实施例1 58.77 35.41 4.73
实施例2 58.11 35.73 4.82
实施例3 57.86 36.29 4.66
对比例1 57.28 35.91 5.62
实施例4
一种米库氯铵注射液，包括米库氯铵4份、醋酸钠3份、半胱氨酸盐酸盐为醋酸钠重量份的0.7倍，pH调节剂使加入1000重量份的注射用水后pH值为5.2，通过下述方法进行制备：
S1、按处方量称取米库氯铵、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐及注射用水；
S21、投入所述的处方量的注射用水70％，水温控制在35℃，加入处方量的米库氯铵，再加入醋酸钠调pH值至8.5，加入0.1％活性炭过滤；
S22、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，调pH值至6.4，再加入0.02％活性炭过滤；
S23、按照5-10℃/h缓慢降温至8℃，同时滴加pH调节剂至6.0。
S3、补加注射用水至处方量，并调pH至5.2，搅拌15-30min，用0.22μm滤膜除菌过滤。
实施例5
一种米库氯铵注射液，包括米库氯铵10份、醋酸钠0.9份、半胱氨酸盐酸盐为醋酸钠重量份的0.4倍，pH调节剂使加入1000重量份的注射用水后最终pH值为4.2，通过下述方法进行制备：
S1、按处方量称取米库氯铵、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐及注射用水；
S21、投入所述的处方量的注射用水75％，水温控制在37℃，加入处方量的米库氯铵，再加入醋酸钠调pH值至8.7，加入0.05％活性炭过滤；
S22、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，调pH值至6.2，再加入0.1％活性炭过滤；
S23、按照10℃/h缓慢降温至12℃，同时滴加pH调节剂至5.4。
S3、补加注射用水至处方量后调pH至4.2，搅拌30min，用0.22μm滤膜除菌过滤。
实施例6
一种米库氯铵注射液，包括米库氯铵8份、醋酸钠7份、半胱氨酸盐酸盐4.9份，木糖醇0.1份以及pH调节剂使加入1000重量份的注射用水后最终pH值为5.5，通过下述方法进行制备：
S1、按处方量称取米库氯铵、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐、木糖醇及注射用水；
S21、投入所述的处方量的注射用水72％，水温控制在40℃，加入处方量的米库氯铵，再加入醋酸钠调pH值至8.9，加入0.07％活性炭过滤；
S22、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，木糖醇，调pH值至6.6，再加入0.06％活性炭过滤；
S23、按照7℃/h缓慢降温至10℃，同时滴加pH调节剂至5.9。
S3、补加注射用水至处方量后调pH至5.5，搅拌15-30min，用0.22μm滤膜除菌过滤。
按照中国药典2010版二部附录XIXC稳定性试验指导原则进行试验，对实施例4-6中制备样品的稳定性进行考察。
将实施例4-6制备的样品以及对照样1的样品在25℃±2℃，相对湿度60％±5％下放置0月、3月、6月、9月、12月，分别取样检测，检测参数包括产品性状、配置溶液pH、米库氯铵含量、有关物质含量等指标，其中表4列出了其中具有代表性的试验结果。
表4稳定性试验数据
Figure BDA0002509529210000111
Figure BDA0002509529210000121
由表4的长期稳定性测试结果可知，实施例4-6制备的样品相比于对照样1具有更好的稳定性。
实施例7
一种米库氯铵的冻干组合物，包括以下重量份的原料成分：米库氯铵8份、海藻糖25份、醋酸钠7份、半胱氨酸盐酸盐为醋酸钠重量份的4.9倍，pH调剂剂使加入1000重量份的注射用水后pH值为4.8，并通过下述方法进行制备：
S1、按处方量称取米库氯铵，海藻糖、醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐及注射用水；
S2、投入所述的处方量的注射用水72％，水温控制在35℃，加入处方量的米库氯铵、海藻糖，再加入醋酸钠调pH值至8.8，加入0.08％活性炭过滤；
S3、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，调pH值至6.5，再加入0.04％活性炭过滤；
S4、按照5℃/h缓慢降温至26℃，同时滴加pH调节剂至4.8。
S5、补加注射用水至处方量后，搅拌17min，用0.22μm滤膜除菌过滤；
S6、预冻：灌装于西林瓶中，将灌装后的药剂降温至-25℃后保温4h，使其完全冻结；
S7、抽真空至真空度＜100pa，缓慢升温至-5℃，同时调整真空度至1.0kpa保温1h；同时每隔10min利用2450MHZ下的微波作用1s，至样品中含水量至15％；
S8、保持真空度为1.4kPa，在2450MHZ下微波干燥5-10s至完全干燥，压塞。
采用冷冻干燥时制备的样品质量稳定，但需要低温冷冻及低真空度，烘干耗时长，不适合工业化生产；且制备的样品的堆积密度小、疏松，无形中增加了包装难度及成本；而单纯采用微波干燥，烘干时间很短，但容易在物料内部形成热堆，使有关物质含量高，质量不稳定。本申请所采用的加热方法，通过分三个阶段控制，将微波干燥与冷冻干燥相结合，每隔一段时间进行微波处理，提高冻干速度，同时冻干环境下的低温能够避免微波使物料内部温度升高，保持干燥过程中物料的稳定，在最后阶段用微波进行干燥，克服冷冻干燥在后期效率低的问题，既确保了产品质量，并有效缩短了干燥时间，同时得到堆积密度适宜的产品，适合包装及工业化。
显然，上述实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种米库氯铵的制备方法，其特征在于，包括
Figure FDA0002509529200000011
其中(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ)与烷基化试剂反应生成式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物在反应试剂中加酸反应生成式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物与反-辛烯二酸进行酯化反应生产米库氯铵。
2.根据权利要求1所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，所述烷基化试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸丙烯酯中的任意一种；所述反应试剂醚类、醇类、烃类、卤代烃类、酰胺类或亚砜类的任意一种或其组合物。
3.根据权利要求2所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，所述烷基化试剂为硫酸丙烯酯，所述反应试剂为四氢呋喃，其中(R)-5’-甲氧基劳丹素与硫酸丙烯酯的摩尔比为1:1-1:3，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素与四氢呋喃的质量体积比为1:2-1:20g/ml。
4.根据权利要求1所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，(R)-5’-甲氧基劳丹素(式Ⅲ)采用下述方法进行制备：
Figure FDA0002509529200000012
其中，式Ⅰ在硼氢化钠存在下与甲醛进行甲基化反应，加入手性有机酸进行成盐反应，并加碱调pH至10-11，得到式Ⅲ化合物。
5.根据权利要求4所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，所述手性有机酸包括D-酒石酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸，D-樟脑酸，D-苯甲酰酒石酸、D-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物采用如下方法制备：
Figure FDA0002509529200000021
其中，式Ⅵ化合物为消旋体，采用手性金属催化剂进行不对称催化加氢生成R型的式Ⅰ化合物，所述催化剂的摩尔用量为式Ⅵ化合物的0.051～40％，以甲酸-三乙胺混合物为氢供体。
7.根据权利要求6所述的米库氯铵的制备方法，其特征在于，所述手性金属催化剂为DPEN-Ts-RuCl，所述甲酸、三乙胺的体积比为1/6～8/1。
8.一种米库氯铵注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按处方量称取醋酸钠、半胱氨酸盐酸盐、注射用水及权利要求1-7任一项所制备的米库氯铵；
S2、投入所述的处方量的注射用水70％-75％，水温控制在35-40℃，加入处方量的米库氯铵，再加入半胱氨酸盐酸盐及醋酸钠调pH值至6.2-6.6，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，降温至8-12℃，调pH至4.2-4.5；
S3、补加注射用水至处方量后，搅拌15-30min，用0.22μm滤膜除菌过滤。
9.根据权利要求8所述的米库氯铵注射液的制备方法，其特征在于，步骤S2包括：
S21、投入所述的处方量的注射用水70％-75％，水温控制在35-40℃，加入处方量的米库氯铵，再加入醋酸钠调pH值至8.5-8.9，加入0.05-0.1％活性炭过滤；
S22、将过滤液中加入半胱氨酸盐酸盐，调pH值至6.2-6.6，再加入0.02％-0.1％活性炭过滤；
S23、按照5-10℃/h缓慢降温至8-12℃，同时滴加pH调节剂至4.2-5.5。
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