CN111978266B - 一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法，所述帕瑞昔布钠的制备方法为以5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为原料，依次经过磺化和胺化处理获得伐地昔布中间体，然后伐地昔布中间体经过酰化反应和成盐反应获得帕瑞昔布钠粗品，帕瑞昔布钠粗品通过溶解、脱色获得帕瑞昔布钠成品，该帕瑞昔布钠成品为帕瑞昔布钠A晶型，向帕瑞昔布钠A晶型中添加辅料制备注射用帕瑞昔布钠制剂。本发明帕瑞昔布钠的制备方法不仅合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得，且制备的帕瑞昔布钠杂质含量低。

Description

一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠的结构式为：
Figure BDA0002666691220000011
本品为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，以无水物计，含C19H17N2NaO4S应在98.5％～102.0％；为白色或类白色结晶性粉末；有引湿性；在二甲基亚砜中极易溶，在水中易溶，在乙醇、乙腈中微溶，在正己烷中不溶。帕瑞昔布钠指注射用帕瑞昔布钠的原料药。
帕瑞昔布钠是第一个可以静脉注射和肌肉注射的NSAIDS，自2002年在欧洲批准上市后，其在围手术期的镇痛疗效已经得到了广泛的研究证实。目前对帕瑞昔布钠的研究多集中在采用帕瑞昔布钠对阿片类镇痛药物进行辅助联合用药上，具体用药采用：在术前给予一定剂量的帕瑞昔布钠，使其发挥预先镇痛的作用，在手术过程中再给予阿片类镇痛药物，可以显著降低阿片类镇痛药物的不良事件发生率，并增强镇痛效果。
帕瑞昔布钠的合成路线有多种，基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为起始原料，采用不同的合成路线最终合成帕瑞昔布钠。合成过程中杂质含量的控制是影响成品帕瑞昔布钠的关键，现有技术中，为了控制杂质含量，通常设置的合成路线复杂，且使用昂贵的原料，一些简单的合成路线导致不能将杂质含量控制在较低范围。
帕瑞昔布钠的使用形式通常是将成品帕瑞昔布钠加入药学上可接受的辅料制成注射用帕瑞昔布钠。
发明内容
本发明目的在于提供一种帕瑞昔布钠的制备方法，本发明所述方法不仅合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得，且制备的帕瑞昔布钠杂质含量低。
此外，本发明还提供通过上述制备方法制备的帕瑞昔布钠，以及采用帕瑞昔布钠制备的注射用帕瑞昔布钠制剂。
本发明通过下述技术方案实现：
一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体Ⅰ：将5-甲基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸在一定温度下反应一段时间，然后依次经过二氯甲烷萃取、纯水洗涤获得二氯甲烷相，向二氯甲烷相中滴加氨水发生胺化反应，再加入乙酸乙酯萃取后，依次经过浓缩、干燥获得中间体Ⅰ，该中间体Ⅰ为伐地昔布 SM，检测中间体Ⅰ的杂质含量，杂质含量达标后用于下一步骤；
S2、合成中间体Ⅱ：将步骤1)获得的中间体Ⅰ与四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺在一定温度下进行酰化反应，直到反应体系中中间体Ⅰ的残留量＜1％，然后离心干燥获得中间体Ⅱ，检测中间体Ⅱ的杂质含量，杂质含量达标后用于下一步骤；
S3、合成中间体Ⅲ：将步骤2)获得的中间体Ⅱ与无水乙醇一定温度下反应一段时间，再加入甲醇钠甲醇溶液进行成盐反应，直到反应体系中中间体Ⅱ的残留量＜1％，再进行析晶、离心获得中间体Ⅲ；
S4、获得帕瑞昔布钠成品：将将步骤3)获得的中间体Ⅲ溶解于无水乙醇，溶解后加入活性炭在一定温度下反应一段时间进行脱色处理，然后依次经过析晶、过滤和干燥获得帕瑞昔布钠，检测帕瑞昔布钠的杂质含量，如果不合格重复步骤S4。
虽然以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为起始原料合成帕瑞昔布钠的路线很多，申请人通过长期试验发现了一个新的合成路线，该合成路线不仅合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得，且制备的帕瑞昔布钠杂质含量低。具体地：
本发明步骤S1中，通过将5-甲基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸先进行磺化反应，经萃取后再进行胺化反应，再加入乙酸乙酯萃取后，依次经过浓缩、干燥获得中间体Ⅰ，该中间体Ⅰ中的杂质含量低：中间体Ⅰ中的有关物质(HPLC)为：杂质C≤0.5％，SM、杂质A、杂质B、杂质O均≤0.05％，其他未知单杂≤0.1％，主峰纯度≥97.0％；异构体：杂质F≤20.0％，杂质N≤0.1％。
步骤S2中，以中间体Ⅰ与四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺在一定温度下进行酰化反应，通过步骤S1对中间体Ⅰ杂质含量的控制，并且合理选择四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺按一定比例进行酰化反应，使得制备的中间体Ⅱ的杂质含量低：中间体Ⅱ中的有关物质(HPLC)为：杂质B≤0.1％，中间体I≤0.1％，杂质H≤0.1％，其余单一杂质≤0.1％，主峰纯度≥98.0％，异构体：杂质G≤2.0％。
步骤S3中，通过步骤S2对中间体Ⅱ(帕瑞昔布钠粗品)的杂质含量进行控制，以杂质含量低的中间体Ⅱ为原料，甲醇钠甲醇溶液进行成盐反应，使得制备的中间体Ⅲ的杂质含量低：中间体Ⅲ中的有关物质(HPLC)为：杂质B≤0.05％，中间体Ⅱ≤0.1％，杂质H≤0.3％，单一杂质≤0.1％，主峰纯度≥99.0％；异构体：杂质G≤3.0％。
本发明通过步骤S4对帕瑞昔布钠粗品进行溶解，脱色进行精制处理，进一步控制帕瑞昔布钠成品的杂质含量，并且经过干燥处理，获得帕瑞昔布钠A晶型(帕瑞昔布钠成品)。
本发明获得的帕瑞昔布钠成品的杂质含量为：
伐地昔布、杂质A、杂质B、杂质H均小于0.08％，杂质J小于0.05％，其他未知杂质按主成分自身对照法计算，单个未知杂质小于0.08％。
本发明的发明构思在于：
首先，采用分步法制备帕瑞昔布钠成品，所述分步法是分别依次制备中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和中间体Ⅲ，并对各个步骤合成的中间体的杂质含量进行检测，杂质含量达标后才能进入下一步骤，与一步法合(没有单独制备出各个中间体并检测杂质含量，直接依次加入各个步骤的反应物料，直到最后合成帕瑞昔布钠)成相比，大大降低了成品帕瑞昔布钠成品中的杂质含量。
其次，本发明通过合理选择反应原料和反应参数，确保各个步骤合成的中间体的杂质含量低，使得制备的帕瑞昔布钠成品中杂质含量低，其中，步骤S1和步骤S4尤为关键，步骤 S1先磺化反应后胺化反应，加大程度降低了中间体Ⅰ中的杂质含量，步骤S4中的精制处理进一步降低了帕瑞昔布钠成品中的杂质含量。
同时，本发明合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得。
综上，本发明所述方法不仅合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得，且制备的帕瑞昔布钠杂质含量低，且各个中间体的收率高，大于80％。
进一步地，步骤S4中干燥的温度为150±5℃。
当干燥温度低于150±5℃时，所得到的晶型均不是帕瑞昔布钠的A晶型，吸湿性较强。干燥温度为150±5℃得到的是帕瑞昔布钠的非溶剂合物非水合物A晶型。
本发明通过对帕瑞昔布钠干燥温度的合理控制，确保帕瑞昔布钠成品为帕瑞昔布钠A晶型
进一步地，步骤S4中中间体Ⅲ与无水乙醇的重量比为1：5-6，溶解和脱色的温度为60～ 70℃。
进一步地，步骤S1中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的重量比为1:4，反应温度为 20～30℃。
进一步地，步骤S1中二氯甲烷萃取的温度为25±5℃，胺化反应中的开始温度为25±5℃，后段温度为35±5℃。
进一步地，步骤S2中四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、中间体Ⅰ、丙酸酐和三乙胺的重量比为5∶0.183∶1∶0.827∶0.376，酰化反应的温度为15±5℃。
进一步地，步骤S3中无水乙醇和中间体Ⅱ的反应温度为45±5℃，成盐反应的温度为 35±5℃。
本发明通过合理控制各个步骤反应原料的比例以及反应参数，利于降低杂质含量。
一种帕瑞昔布钠，该帕瑞昔布钠为帕瑞昔布钠A晶型。
一种注射用帕瑞昔布钠制剂，处方为：帕瑞昔布钠42.36mg，无水磷酸氢二钠2.84mg，注射用水1971.2mg，采用磷酸和氢氧化钠调节pH为8.1～8.3，所述帕瑞昔布钠采用权利要求8所述帕瑞昔布钠。
一种注射用帕瑞昔布钠制剂的制备方法，包括以下步骤：洗瓶、灭菌-胶塞清洗、灭菌、干燥-配液过滤-灌装-冷冻干燥-轧盖；其中，配液过滤过程如下
取处方量95％的注射用水，加入配料罐，冷却至25-30℃，将称好的无水磷酸氢二钠加入配料罐搅拌溶解，溶解完后用0.2mol/L磷酸溶液和/或10％氢氧化钠溶液调节pH值至 8.1～8.3；再加入称好的帕瑞昔布钠并补足剩余注射用水，继续搅拌使完全溶解，将药液调节 pH值至8.1～8.3；称量活性炭，搅拌吸附15min，吸附后药液经过3μm钛棒过滤器循环过滤，再经过1支0.45μm滤芯和1支0.2μm的聚醚砜滤芯无菌过滤进入贮液罐。
上述制备方法制备的注射用帕瑞昔布钠制剂性质稳定，且纯度高。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明所述帕瑞昔布钠的制备方法不仅合成路线简单，反应条件温和，原料价格低廉易得，且制备的帕瑞昔布钠杂质含量低，且各个中间体的收率高。
2、本发明制备的射用帕瑞昔布钠制剂性质稳定，且纯度高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为中间体Ⅰ的色谱图；
图2为中间体Ⅱ的色谱图；
图3为中间体Ⅲ的色谱图；
图4为帕瑞昔布钠的色谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例：
一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I：
投料、反应：向100L防爆多功能双层玻璃反应器中加入29.35kg氯磺酸，维持体系温度在25℃，缓慢加入7.50kg 5-甲基-3，4-二苯基异噁唑进行磺化反应，加料过程维持温度在28℃ (每20min记录一次温度)，加料完毕后维持温度30℃搅拌30min；
将体系升温至60℃反应1h，TLC监控至反应结束(展开剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10， UV)；
萃取、洗涤：体系降温至25℃，加入25kg二氯甲烷；在500L搪玻璃反应罐中加入75kg 的纯化水、87.5kg二氯甲烷，降温至20℃以下，滴加100L防爆多功能双层玻璃反应器中的反应液，滴加过程中温度不高于20℃；滴毕，分液得二氯甲烷和水相，水相用75kg二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤2次，每次50kg，得二氯甲烷相；
胺化反应：将二氯甲烷相控温在25℃，滴加33.75kg氨水，滴加控制内温在25℃(每10min 记录一次温度)，保温搅拌30min，将反应体系升温至35℃，反应1.5h，TLC监控，至反应结束(达到2小时未反应完全则进行偏差调查。展开剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，UV)；
后处理：向反应体系中加入112.5kg乙酸乙酯，搅拌分层，水相用26.5kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机相每次用35kg纯化水洗涤，洗涤2次得有机相；
浓缩：有机相转移至50L防爆旋转蒸发器中进行浓缩；设定温度为60℃，浓缩至真空度为-0.08MPa，有大量固体析出且基本无液滴滴出时停止蒸馏。
干燥：将固体装入料盘，转移至真空干燥箱中进行干燥，在温度65℃，真空度为-0.08MPa 条件下进行干燥，干燥12h，10h后每小时称重一次，至物料两次称重相差不过15g停止干燥，获得帕瑞昔布钠中间体I；按照中间体I的检测项目及方法进行检测，中间体I的图谱为如图1所示，收率为94％，峰表如表1所示：
表1
峰号 保留时间 面积 高度 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP)
1 2.410 6050 2087 14876 0.880 --
2 5.936 16141 2107 16122 1.999 26.509
3 6.455 2803 548 46707 2.009 3.385
4 7.884 15644 2422 32670 1.434 9.723
5 13.431 44973193 3539554 31827 1.494 23.328
6 15.810 62178 8631 106669 1.202 9.616
7 16.366 22175 3079 110208 1.316 2.846
8 19.357 3020 290 220472 3.151 16.518
9 19.655 30434 3459 109224 1.393 1.478
10 29.619 15693 722 48132 1.101 25.618
11 32.760 6634 268 43602 1.133 5.381
总计 45153964 3563167
结果为：中间体I中的有关物质(HPLC)为：杂质C为0.035％，SM为0.035％，杂质 A为0.006％，杂质B为0.138％，其他未知单杂0.067％，主峰纯度为98.6％。
S2、合成中间体II：
投料、反应：向100L防爆多功能双层玻璃反应器内依次加入5.0akg的四氢呋喃、0.183 kg 4-二甲氨基吡啶、1.00kg的帕瑞昔布钠中间体I、丙酸酐0.827kg、三乙胺0.376kg搅拌至澄清，维持温度15℃搅拌反应4小时，析出大量白色固体，在1小时开始取样HPLC监控，每小时取样一次，反应至中间体I残留为0.92％(6小时反应未完毕则进行偏差调查)，停止反应；
离心：观察排液口滤液不呈线滴时加入0.3g无水乙醇洗涤，再在滤液不呈线滴时离心 10min收料；
干燥：将离心后的固体转移至真空干燥箱中进行干燥，真空度为-0.08Mpa，温度为60℃，减压干燥10h，8h后每小时称重一次，至物料两次称重相差不过15g停止干燥；得帕瑞昔布钠中间体II；按照中间体II的检测项目及方法进行检测，中间体II图谱如图2所示，收率为 89％，峰表如表1所示：
表2
峰号 保留时间 面积 高度 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP)
1 3.608 3665 718 11531 1.047 --
2 6.548 439 62 18259 -- 17.910
3 6.886 1976 183 7928 0.840 1.342
4 7.303 15827 1846 16586 0.993 1.556
5 7.773 6370 716 17811 0.989 2.047
6 10.243 28778732 2421962 17815 0.999 9.148
7 11.114 15314 1453 24073 1.147 2.936
8 12.338 8504 480 12085 1.378 3.328
9 19.388 683 43 29122 1.070 15.608
总计 28831509 2427463
结果为：中间体II中的有关物质(HPLC)为：杂质B为0.05％，中间体I为0.007％，杂质H为0.055％，其余单一杂质为0.03％，主峰纯度为99.8％，异构体：杂质G为1.7％。
S3、合成中间体III：
投料，反应：向200L搪玻璃反应罐内加入6.43kg无水乙醇和1.00kg的帕瑞昔布钠中间体II，加热至45℃，搅拌至溶清，将体系冷却至35℃，加入0.733kg的30％甲醇钠甲醇溶液；
析晶：加毕，降温至15℃，每半小时记录一次温度，析晶1.5h；
离心：观察排液口无明显液体流出时，再离心10min收料获得中间体III按照中间体III 的检测项目及方法进行检测，间体III的图谱如图3所示，重量范围：1.05～1.7；收率为90％，峰表如表3所示：
表3
峰号 保留时间 面积 高度 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP)
1 3.017 174 40 10914 -- --
2 3.565 196 44 13584 1.032 4.607
3 6.526 133 23 24885 1.026 20.569
4 6.765 759 97 17372 1.273 1.290
5 7.272 3827 456 16825 0.994 2.362
6 7.744 4353 501 18053 0.992 2.077
7 9.523 2532 246 18996 0.978 7.017
8 10.201 23404115 2016310 18070 0.992 2.340
9 11.322 6067 547 22479 1.105 3.700
10 12.466 2114 99 9648 1.121 2.826
总计 23424271 2018362
结果为：中间体III中的有关物质(HPLC)为：杂质B为0.003％，杂质H为0.02％，单一杂质为0.02％，主峰纯度为99.9％；异构体：杂质G为0.1％。
S4、获得帕瑞昔布钠成品：
投料、溶解、脱色：向100L防爆多功能双层玻璃反应器内依次加入5.0kg无水乙醇、1.00kg帕瑞昔布钠中间体III湿品，开启升温，升温至65℃使固体溶解，溶解后加入0.10kg的活性炭，维持温度70℃搅拌15min，趁热过滤，滤液转移至洁净区进行析晶；
析晶：滤液转移至洁净区100L防爆多功能双层玻璃反应器进行析晶；降温至15℃，每小时记录一次温度，析晶3h；
过滤：抽滤得大量固体，滤饼用0.8kg无水乙醇进行洗涤，抽滤至液滴滴出速度不超过2 滴/秒，滤饼进行干燥；
干燥：滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，真空度为-0.08MPa，温度为150℃，减压干燥10h，8h后每1h称重；至物料两次称重相差不过10g，保持真空下降温8h后，排空收料。收率(中间体II计)为78％；按照帕瑞昔布钠的检测项目及方法进行检测，检测图谱如图4 所示，峰表如表4所示：
表4
峰号 保留时间 面积 高度 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP)
1 1.769 702 157 1084 -- --
2 1.840 600 142 412 -- 0.245
3 2.022 3593 741 3774 -- 0.736
4 2.101 4102 985 5348 -- 0.642
5 3.135 231 54 4460 -- 6.835
6 3.210 257 55 4158 -- 0.389
7 5.590 457 61 12745 -- 11.983
8 5.808 216 29 10545 -- 1.029
9 6.867 362 46 16527 -- 4.813
10 7.120 1642 219 19610 0.961 1.214
11 7.685 1256 144 17161 1.087 2.580
12 8.208 3238 359 18391 0.997 2.192
13 10.035 3566 320 17968 1.002 6.747
14 10.927 32224791 2618066 18145 0.989 2.858
15 12.561 1596 127 23111 1.017 4.990
总计 32246608 2621504
结果为：伐地昔布为0.0032％，杂质A为0.00069％，杂质B为0.0040％，杂质H为0.0026％，杂质J未检出，其他未知杂质按主成分自身对照法计算，单个未知杂质为0.012％。
如果帕瑞昔布钠成品不合格，重复步骤S4。
合成路线如下：
Figure BDA0002666691220000081
本实施例中的起始原料5-甲基-3,4-二苯基异噁唑外购于成都克莱蒙医药科技有限公司，其它原料采用市售。
本实施例中的杂质如下：
1)、SM(伐地昔布)为5-甲基-3,4-二苯基异噁唑(C16H13NO 235.28)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000082
2)、杂质A为4-(5-甲基-3-苯基-1,2-异噁唑-4-基)苯磺酸(C16H13NO4S 315.34)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000091
3)、杂质B为4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-N-(4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基磺酰基)苯磺酰胺(C32H25N3O6S2 611.69)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000092
4)、杂质C为3,4’-(5-甲基异噁唑基-3,4-二基)二苯磺酰胺(C16H15N3O5S2393.44)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000093
5)、杂质F为(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(C16H14N2O3S 314.36)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000094
6)、杂质N为2-(5-甲基-3-苯基-1,2-恶唑-2-基)苯磺酰胺(C16H14N2O3S 314.36)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000101
7)、杂质O为3,3’-(5-甲基异噁唑基-3,4-二基)二苯磺酰胺(C16H15N3O5S2393.44)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000102
8)、杂质H为4-N-丙酰基[5-甲基-3-(3-N-丙酰基苯基磺酰胺)-1,2-恶唑-4-基]苯磺酰胺 (C16H15N3O5S2 505.56)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000103
9)、杂质G为N-(3-(5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基)苯磺酰基)丙酰胺(C19H18N2O4S370.42)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000104
10)、杂质J为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酸乙酯(C18H17NO4S343.40)，其结构式如下：
Figure BDA0002666691220000105
有关物质杂质照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定；异构体(杂质F、杂质N)照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
一种采用实施例1或实施例2所述的帕瑞昔布钠的制备方法制备的帕瑞昔布钠，该帕瑞昔布钠为帕瑞昔布钠A晶型。
一种注射用帕瑞昔布钠制剂，处方为：帕瑞昔布钠42.36mg，无水磷酸氢二钠2.84mg，注射用水1971.2mg，采用磷酸和氢氧化钠调节pH为8.1～8.3，所述帕瑞昔布钠采用实施例1 制备的帕瑞昔布钠。
一种注射用帕瑞昔布钠制剂的制备方法，包括以下步骤：洗瓶、灭菌-胶塞清洗、灭菌、干燥-配液过滤-灌装-冷冻干燥-轧盖；其中，配液过滤过程如下
取处方量95％的注射用水，加入配料罐，冷却至28℃，将称好的无水磷酸氢二钠加入配料罐搅拌溶解，溶解完后用0.2mol/L磷酸溶液和/或10％氢氧化钠溶液调节pH值至8.2；再加入称好的帕瑞昔布钠并补足剩余注射用水，继续搅拌使完全溶解，将药液调节pH值至8.2；称量活性炭，搅拌吸附15min，吸附后药液经过3μm钛棒过滤器循环过滤，再经过1支0.45μm 滤芯和1支0.2μm的聚醚砜滤芯无菌过滤进入贮液罐。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、合成中间体Ⅰ：将5-甲基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸在一定温度下反应一段时间，然后依次经过二氯甲烷萃取、纯水洗涤获得二氯甲烷相，向二氯甲烷相中滴加氨水发生胺化反应，再加入乙酸乙酯萃取后，依次经过浓缩、干燥获得中间体Ⅰ，该中间体Ⅰ为伐地昔布，检测中间体Ⅰ的杂质含量，杂质含量达标后用于下一步骤；
S2、合成中间体Ⅱ：将步骤S1获得的中间体Ⅰ与四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺在一定温度下进行酰化反应，直到反应体系中中间体Ⅰ的残留量＜1%，然后离心干燥获得中间体Ⅱ，检测中间体Ⅱ的杂质含量，杂质含量达标后用于下一步骤，四氢呋喃、4-二甲氨基吡啶、中间体Ⅰ、丙酸酐和三乙胺的重量比为5：0.183：1：0.827：0.376，酰化反应的温度为15±5℃；
S3、合成中间体Ⅲ：将步骤S2获得的中间体Ⅱ与无水乙醇一定温度下反应一段时间，再加入甲醇钠甲醇溶液进行成盐反应，直到反应体系中中间体Ⅱ的残留量＜1%，再进行析晶、离心获得中间体Ⅲ；
S4、获得帕瑞昔布钠成品：将步骤S3获得的中间体Ⅲ溶解于无水乙醇，溶解后加入活性炭在一定温度下反应一段时间进行脱色处理，然后依次经过析晶、过滤和干燥获得帕瑞昔布钠，检测帕瑞昔布钠的杂质含量，如果不合格重复步骤S4，干燥的温度为150±5℃；
步骤S4中，中间体Ⅲ与无水乙醇的重量比为1：5-6，溶解和脱色的温度均为60～70℃；
步骤S1中，5-甲基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的重量比为1:4，反应温度为20~30℃；
步骤S1中，二氯甲烷萃取的温度为25±5℃，胺化反应中的开始温度为25±5℃，后段温度为35±5℃；
步骤S3中无水乙醇和中间体Ⅱ的反应温度为45±5℃，成盐反应的温度为35±5 ℃。
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