CN104910091A - 一种无水、非溶剂化a结晶帕瑞昔布钠的制备方法 - Google Patents
一种无水、非溶剂化a结晶帕瑞昔布钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法，该方法包括以下步骤：将1,2-二苯基乙酮与吡咯烷缩合生成1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷，再经过乙酰化，随后在乙酸钠和盐酸羟胺下环合得到4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇。该化合物直接与氯磺酸反应，进行脱水以及氯磺化反应，再进行氨化，得到伐地昔布，伐地昔布经精制后，再经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后成盐得到目标化合物帕瑞昔布钠。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体而言，涉及一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠，结构式如下：
是全球第一个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，是伐地昔布的水溶性前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。与阿片类药物相比，选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周和中枢COX-2表达，减少外周和中枢前列腺素的合成，抑制痛觉超敏，提高痛阈，具有双重镇痛优势。帕瑞昔布的镇痛疗效已经在麻醉科、骨科、妇科及普外科等多项研究中得到证实。而其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。在安全性方面，与非选择性非甾体抗炎药相比，帕瑞昔布钠具有良好的消化道安全性，不影响血小板聚集和出血时间，在非心血管手术中应用不增加心血管风险。
已有报道称，无水的、非溶剂化帕瑞昔布钠晶体在物理稳定性上明显优于其溶剂化物和水化物，良好的物理稳定性有利于原料药的贮存以及进一步加工，提高了商业可行性。帕瑞昔布钠主要有A晶型，B晶型，E晶型三种无水、非溶剂化晶型，其中A晶型更易从帕瑞昔布钠其他固体形式制备，且制备之后显示出高度的稳定性，这就为A晶型提供了主要的商业优点。
目前，帕瑞昔布钠的制备方法有四种：方法一：专利WO2003029230以1,2-二苯基乙酮为起始原料，与盐酸羟胺反应生成二苯乙酮肟，在丁基锂/乙酸乙酯体系下，缩合成环，经过三氟乙酸/氯磺酸进行氯磺化，再进行氨解，再经过丙酸酐/硫酸进行丙酰化，最后于氢氧化钠成盐得到目标产物。其主要缺点在于：丁基锂化学反应活性较高，对反应的安全性要求较高，不利于工业化生产，而且氟化物对环境污染比较严重，增加了三废处理难度。
方法二：专利WO2005123701以1,2-二苯基乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化，随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合，脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑，然后进行氯磺化，氨解，最再经过丙酸酐酰化，最后于氢氧化钠成盐得最终产品。这种方法的主要缺点是：反应需要使用较昂贵的试剂，例如氯乙酰化需要使用昂贵的2,6-二甲基吡啶作为敷酸剂，而且反应时间相对较长，需要24小时，反应体系呈酸性，对设备要求较高，增大生产成本，同时，该工艺使用了三氟乙酸作为脱水介质，也会有氟化物的影响。
方法三：专利CN102329277以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，再与丙酸酐酰化得到帕瑞昔布。该所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。
方法四：专利EP1550658以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯反应，再与苯腈氮氧化物反应成环，在浓硫酸中脱去四氢吡咯，再经过氯磺化，氨解，丙酸酐酰化得到帕瑞昔布。该方法原料较贵，而且苯腈N氧化物来源有限制，故本方法不适合工业化生产。
发明内容：
本发明在现有技术的基础上，对上述缺点进行了改进，研究出一种新的制备方法：
本发明提供一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法，所述方法包括将1,2-二苯基乙酮与吡咯烷缩合生成1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷的步骤；
步骤1、
1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷经过乙酰化，随后在乙酸钠和盐酸羟胺作用下环合得到4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇；
步骤2、
4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇与氯磺酸反应，进行脱水以及氯磺化反应，再进行氨化，得到伐地昔布；
其中，4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇与氯磺酸反应是不存在三氟乙酸的条件下进行的；
步骤3、
伐地昔布与丙酸酐反应制备帕瑞昔布，
其中，该步骤是在催化量的硫酸存在下进行的；
该步骤还包括用异丙醇、2-丁酮、无水甲醇、无水乙醇的单一溶剂或者混合溶剂重结晶伐地昔布的步骤，优选地，选用单一溶剂乙醇进行重结晶；
步骤4、
帕瑞昔布与氢氧化钠制备帕瑞昔布钠的步骤；
该步骤还包括用无水乙醇重结晶帕瑞昔布钠的步骤，优选地，所述步骤是在0±5℃，搅拌析晶条件下进行的；
该步骤还包括真空干燥帕瑞昔布钠的步骤，优选地，干燥条件为真空度大于
0.08MPa，干燥温度在100℃±5℃，干燥时间大于12小时，以除去固体中含有的溶剂化乙醇；
重结晶后得到的帕瑞昔布钠为无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠，帕瑞昔布钠A晶型具有如图1所示的X‐射线粉末衍射图。在使用Cu‐Kα辐射，以2θ(°)表示的X射线粉末衍射光谱在2.58，9.57，11.05，14.59和16.54有峰。
优选的，本发明的制备方法如下：
(1)1-(1，2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备
向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入1,2-二苯基乙酮(DPE)，DPE 0.8～1.2倍重量的吡咯烷，DPE 0.02～0.04倍重量的冰乙酸，DPE2～3.5倍重量的环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得棕色粘稠液体1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)。
(2)4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)的制备
上述步骤中所得1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)溶于DPVP 0.8～1.2倍重量的乙腈中，冷却至5±5℃，缓慢滴加DPVP 1.0～1.5倍重量的乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入DPVP 1.5～2.5倍重量的2,6-二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。搅拌反应约14～18h。反应完成后，向反应液中滴加入DPVP 4～6倍重量的盐酸羟胺-乙酸钠-水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，将料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约1～3h。于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出。减压抽滤得到的固体加入DPVP 6～8倍重量的纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用DPVP 10～15倍重量的纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到DPVP 6～8倍重量的异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥6～10h，得4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)。
(3)伐地昔布(VDCX)的制备
上述步骤中所得4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)溶于MPHI3.5～4.5倍重量的二氯甲烷，搅拌下冷却至-5±5℃，向其中缓慢滴加MPHI3.5～4.5倍重量的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约4～6h。反应完全后，将料液缓慢加入到MPHI4.5～6.0倍重量的纯化水(0-5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。称取MPHI 5～6倍重量的氨水(19％，w/w)，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌下滴加上述有机相，控制料液温度在10-15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，抽滤得到类白色固体，固体用MPHI 3.5～4.5倍重量的纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥10～14h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经MPHI 4～7倍重量的无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20-25℃，搅拌析晶，得伐地昔布精制品。
(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备
在上述步骤中所得伐地昔布(VDCX)精制品中加入VDCX 3.5～4.5倍重量的丙酸酐，搅拌加热至50±5℃，在此温度下向料液中一次性加入VDCX0.005～0.007倍重量的硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，搅拌反应。反应结束，将反应液冷却至-5-0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用VDCX 1.0～1.5倍重量的正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h，得到帕瑞昔布固体。
(5)帕瑞昔布钠的制备
上述步骤中所得帕瑞昔布(PRCX)溶于PRCX11.0～13.0倍重量的无水乙醇，搅拌并加热至45±5℃至全溶。在此温度下向反应液中滴加PRCX 2.0～2.5倍重量的5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃，保温2h，搅拌析晶，抽滤得到固体湿品，并用PRCX1.0～2.0倍重量的无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠加入到PRCX5.5～7.5倍重量的无水乙醇中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用PRCX 1～2倍重量的无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。
最优选的，本发明的制备方法如下：
(1)1-(1，2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备
向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的3L三口圆底烧瓶中，加入304.0g1,2-二苯基乙酮，335.2g吡咯烷，9.3g冰乙酸，808.6g环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得430.6g棕色粘稠液体产物。
(2)4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)的制备
上述步骤中得到的粘稠液体于圆底烧瓶中，加入391.4g乙腈，搅拌使其溶解完全。将料液温度冷却至5±5℃，缓慢滴加483.6g乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入834.6g2,6-二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。滴加完成后，用195.7g乙腈洗涤恒压滴液漏斗，并加入到料液中。控制料液温度在5±5℃搅拌反应约16h。TLC跟踪检测反应进程。反应完成后，向反应液中滴加入2145.1g盐酸羟胺-乙酸钠-水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，控制料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约2h。TLC跟踪检测反应进程。反应结束后，于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出，得悬浊液。减压抽滤得到的固体加入3000.0g纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用5000.0g纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到3000.0g异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥8h，得到338.2g固体产品。
(3)伐地昔布(VDCX)的制备
上述步骤中得到的4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇，1000.0g的二氯甲烷于3L圆底烧瓶中，搅拌下冷却至-5±5℃，向其中缓慢滴加1035.0g的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约5h。TLC跟踪检测反应进程。反应完全后，将料液缓慢加入到1250.0g纯化水(0-5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。取1475.0g氨水(19％，w/w)于5L圆底烧瓶中，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌条件下，将上述有机相滴加到19％氨水中，控制料液温度在10-15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，得到悬浊液，抽滤得到类白色固体，固体用1000.0g纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥12h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经1012.0g无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20-25℃，搅拌析晶，得到伐地昔布精制品112.7g。
(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备
上述步骤中得到伐地昔布精制品，455.5g丙酸酐于1L圆底烧瓶中，搅拌加热至50±5℃并保温，在此温度下向料液中一次性加入686.0mg硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，并在此温度下搅拌反应。TLC跟踪监测反应进程。反应结束，将反应液冷却至-5-0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用132.0g正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。得到109.0g帕瑞昔布固体。
(5)帕瑞昔布钠的制备
上述步骤中得到的帕瑞昔布，592.0g无水乙醇于3L圆底烧瓶中，搅拌并加热至45±5℃并保温约30min，直至固体全部溶解。在此温度下向反应液中滴加120.0g 5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃保温2h，搅拌析晶，得白色悬浊液。抽滤得到固体湿品，并用79.0g无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠以及315.0g无水乙醇加入圆底烧瓶中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用72.8g无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。，其为帕瑞昔布钠为无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠，其特征在于：在使用Cu‐Kα辐射，以2θ(°)表示的X射线粉末衍射光谱在2.58，9.57，11.05，14.59和16.54有峰。
有关的红外光谱，核磁光谱，质谱数据如下：
帕瑞昔布钠红外吸收光谱数据：
| 吸收峰波数cm‐1 | 吸收峰强度 | 基团振动类型 |
| 3063.8 | w | 苯环上C‐H伸缩振动 |
| 2974.1 | w | 甲基C‐H反对称伸缩振动 |
| 2935.0 | w | 亚甲基C‐H反对称伸缩振动 |
| 2875.4 | w | 甲基C‐H对称伸缩振动 |
| 1598.4 | s | 羰基伸缩振动 |
| 1496.4 | w | 苯环和氮杂环C＝C、C＝N伸缩振动 |
| 1463.8 | m | 甲基C‐H非对称弯曲振动 |
| 1444.3 | m | 苯环和氮杂环C＝C、C＝N伸缩振动 |
| 1419.2 | m | 苯环和氮杂环C＝C、C＝N伸缩振动 |
| 1373.1 | s | 甲基C‐H对称弯曲振动 |
| 1303.6 | w | 磺酰胺S＝O伸缩振动 |
| 1239.6 | s | 羰基C‐O伸缩振动 |
| 1143.5 | s | 磺酰胺S＝O伸缩振动 |
| 843.8 | s | 苯环上C‐H面外弯曲振动 |
| 727.4 | m | 苯环上C‐H面外弯曲振动 |
| 713.5 | w | 苯环上C‐H面外弯曲振动 |
帕瑞昔布钠核磁数据：1H‐NMR(δppm)：7.747‐7.733(d,2H)，7.450‐7.436(m,2H)，7.427‐7.400(m,1H)，7.363‐7.349(d,2H)，7.211‐7.198(d,2H)，2.459(s,3H)，1.961‐1.923(m,2H)，0.883‐0.857(t,3H)。
帕瑞昔布钠高分辨质谱数据：
以下通过比较实验数据证明本发明的有益效果：
重结晶溶剂的筛选：
将合成的化合物帕瑞昔布钠粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品的帕瑞昔布钠晶型。
帕瑞昔布钠化合物粗产品用不同溶剂处理后各样品的帕瑞昔布钠晶型
| 溶剂 | 晶型 |
| 乙醇 | A |
| 乙醇+正庚烷 | B |
| 正庚烷 | E |
上述筛选结果证明，本发明使用的溶剂，结晶效果最佳，可以得到高度稳定性的A晶型。
本发明的优点如下：
本发明方法经济，操作简便，重复性高，产物晶型单一，形态性质稳定，能够满足工厂制药时对纯度和收率的要求。
附图说明：
图1帕瑞昔布钠A晶型X射线粉末衍射图。
具体实施方式：
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明。但不应将此理解为被发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)1-(1，2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备
向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的3L三口圆底烧瓶中，加入304.0g1,2-二苯基乙酮，335.2g吡咯烷，9.3g冰乙酸，808.6g环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得430.6g棕色粘稠液体产物。
(2)4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)的制备
上述步骤中得到的粘稠液体于圆底烧瓶中，加入391.4g乙腈，搅拌使其溶解完全。将料液温度冷却至5±5℃，缓慢滴加483.6g乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入834.6g2,6-二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。滴加完成后，用195.7g乙腈洗涤恒压滴液漏斗，并加入到料液中。控制料液温度在5±5℃搅拌反应约16h。TLC跟踪检测反应进程。反应完成后，向反应液中滴加入2145.1g盐酸羟胺-乙酸钠-水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，控制料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约2h。TLC跟踪检测反应进程。反应结束后，于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出，得悬浊液。减压抽滤得到的固体加入3000.0g纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用5000.0g纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到3000.0g异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥8h，得到338.2g固体产品。
(3)伐地昔布(VDCX)的制备
上述步骤中得到的4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇，1000.0g的二氯甲烷于3L圆底烧瓶中，搅拌下冷却至-5±5℃，向其中缓慢滴加1035.0g的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约5h。TLC跟踪检测反应进程。反应完全后，将料液缓慢加入到1250.0g纯化水(0-5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。取1475.0g氨水(19％，w/w)于5L圆底烧瓶中，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌条件下，将上述有机相滴加到19％氨水中，控制料液温度在10-15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，得到悬浊液，抽滤得到类白色固体，固体用1000.0g纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥12h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经1012.0g无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20-25℃，搅拌析晶，得到伐地昔布精制品112.7g。
(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备
上述步骤中得到伐地昔布精制品，455.5g丙酸酐于1L圆底烧瓶中，搅拌加热至50±5℃并保温，在此温度下向料液中一次性加入686.0mg硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，并在此温度下搅拌反应。TLC跟踪监测反应进程。反应结束，将反应液冷却至-5-0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用132.0g正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。得到109.0g帕瑞昔布固体。
(5)帕瑞昔布钠的制备
上述步骤中得到的帕瑞昔布，592.0g无水乙醇于3L圆底烧瓶中，搅拌并加热至45±5℃并保温约30min，直至固体全部溶解。在此温度下向反应液中滴加120.0g 5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃保温2h，搅拌析晶，得白色悬浊液。抽滤得到固体湿品，并用79.0g无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠以及315.0g无水乙醇加入圆底烧瓶中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用72.8g无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。
帕瑞昔布钠固体的X射线粉末衍射图如图1所示，为A晶型。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)1-(1，2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备
向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入1,2-二苯基乙酮(DPE)，DPE 0.8～1.2倍重量的吡咯烷，DPE 0.02～0.04倍重量的冰乙酸，DPE2～3.5倍重量的环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得棕色粘稠液体1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)。
(2)4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)的制备
上述步骤中所得1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)溶于DPVP 0.8～1.2倍重量的乙腈中，冷却至5±5℃，缓慢滴加DPVP 1.0～1.5倍重量的乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入DPVP 1.5～2.5倍重量的2,6-二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。搅拌反应约14～18h。反应完成后，向反应液中滴加入DPVP 4～6倍重量的盐酸羟胺-乙酸钠-水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，将料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约1～3h。于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出。减压抽滤得到的固体加入DPVP 6～8倍重量的纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用DPVP 10～15倍重量的纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到DPVP 6～8倍重量的异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥6～10h，得4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)。
(3)伐地昔布(VDCX)的制备
上述步骤中所得4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)溶于MPHI3.5～4.5倍重量的二氯甲烷，搅拌下冷却至-5±5℃，向其中缓慢滴加MPHI3.5～4.5倍重量的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约4～6h。反应完全后，将料液缓慢加入到MPHI4.5～6.0倍重量的纯化水(0-5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。称取MPHI 5～6倍重量的氨水(19％，w/w)，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌下滴加上述有机相，控制料液温度在10-15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，抽滤得到类白色固体，固体用MPHI 3.5～4.5倍重量的纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥10～14h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经MPHI 4～7倍重量的无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20-25℃，搅拌析晶，得伐地昔布精制品。
(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备
在上述步骤中所得伐地昔布(VDCX)精制品中加入VDCX 3.5～4.5倍重量的丙酸酐，搅拌加热至50±5℃，在此温度下向料液中一次性加入VDCX0.005～0.007倍重量的硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，搅拌反应。反应结束，将反应液冷却至-5-0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用VDCX 1.0～1.5倍重量的正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h，得到帕瑞昔布固体。
(5)帕瑞昔布钠的制备
上述步骤中所得帕瑞昔布(PRCX)溶于PRCX11.0～13.0倍重量的无水乙醇，搅拌并加热至45±5℃至全溶。在此温度下向反应液中滴加PRCX 2.0～2.5倍重量的5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃，保温2h，搅拌析晶，抽滤得到固体湿品，并用PRCX1.0～2.0倍重量的无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠加入到PRCX5.5～7.5倍重量的无水乙醇中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用PRCX 1～2倍重量的无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。
2.根据权利要求1的制备方法，包括如下步骤：
(1)1-(1，2-二苯基乙烯基)吡咯烷(DPVP)的制备
向配有Dean/Stark分水器及回流冷凝管的3L三口圆底烧瓶中，加入304.0g1,2-二苯基乙酮，335.2g吡咯烷，9.3g冰乙酸，808.6g环己烷，搅拌下使其完全溶解，控制料液温度升至80±5℃，并在此温度下搅拌反应，根据Dean/Stark分水器分水情况跟踪检测反应进程。反应完成后，反应液冷却至30±5℃，于70±5℃减压浓缩至没有有机溶剂蒸出，得430.6g棕色粘稠液体产物。
(2)4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇(MPHI)的制备
上述步骤中得到的粘稠液体于圆底烧瓶中，加入391.4g乙腈，搅拌使其溶解完全。将料液温度冷却至5±5℃，缓慢滴加483.6g乙酰氯，滴加过程中控制料液温度小于12℃。滴加完成后，将料液温度再次冷却至5±5℃，加入834.6g2,6-二甲基吡啶的乙腈溶液(30％，w/w)，滴加过程控制料液温度为5±5℃。滴加完成后，用195.7g乙腈洗涤恒压滴液漏斗，并加入到料液中。控制料液温度在5±5℃搅拌反应约16h。TLC跟踪检测反应进程。反应完成后，向反应液中滴加入2145.1g盐酸羟胺-乙酸钠-水溶液(重量比为1:2:2)，滴加完成后，控制料液温度升至40±5℃，并在此温度下搅拌反应约2h。TLC跟踪检测反应进程。反应结束后，于45±5℃减压浓缩至没有有机溶剂被蒸出，得悬浊液。减压抽滤得到的固体加入3000.0g纯化水中剧烈搅拌30min，再次抽滤得到固体湿品。用5000.0g纯化水充分淋洗固体，将固体湿品加入到3000.0g异丙醇中充分搅拌30min，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥8h，得到338.2g固体产品。
(3)伐地昔布(VDCX)的制备
上述步骤中得到的4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇，1000.0g的二氯甲烷于3L圆底烧瓶中，搅拌下冷却至-5±5℃，向其中缓慢滴加1035.0g的氯磺酸，控制滴加过程中料液温度小于20℃。滴加完成后，控制料液温度升温至40±5℃，搅拌回流反应约5h。TLC跟踪检测反应进程。反应完全后，将料液缓慢加入到1250.0g纯化水(0-5℃)中淬灭，控制淬灭过程中料液温度低于10℃。淬灭完成后，静置20min，分液得到有机相，待氨化。取1475.0g氨水(19％，w/w)于5L圆底烧瓶中，搅拌并冷却至10±5℃。搅拌条件下，将上述有机相滴加到19％氨水中，控制料液温度在10-15℃，滴加完成后继续在15±5℃搅拌反应。反应结束，35±5℃减压浓缩除去料液中的二氯甲烷，得到悬浊液，抽滤得到类白色固体，固体用1000.0g纯化水充分淋洗，抽干得到固体湿品。并于60±5℃鼓风干燥12h。得到伐地昔布粗品。伐地昔布粗品经1012.0g无水乙醇重结晶，控制析晶温度在20-25℃，搅拌析晶，得到伐地昔布精制品112.7g。
(4)帕瑞昔布(PRCX)的制备
上述步骤中得到伐地昔布精制品，455.5g丙酸酐于1L圆底烧瓶中，搅拌加热至50±5℃并保温，在此温度下向料液中一次性加入686.0mg硫酸，加完硫酸后，加热并控制料液温度在80±5℃，并在此温度下搅拌反应。TLC跟踪监测反应进程。反应结束，将反应液冷却至-5-0℃，并保温3h。抽滤得到固体湿品，用132.0g正庚烷充分搅拌洗涤固体，搅拌洗涤过程共重复三次。抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。得到109.0g帕瑞昔布固体。
(5)帕瑞昔布钠的制备
上述步骤中得到的帕瑞昔布，592.0g无水乙醇于3L圆底烧瓶中，搅拌并加热至45±5℃并保温约30min，直至固体全部溶解。在此温度下向反应液中滴加120.0g 5％NaOH乙醇溶液，滴加完成后，控制料液温度在50±5℃并搅拌反应30min。反应完成后，反应液缓慢冷却至0±5℃，并控制料液温度在0±5℃保温2h，搅拌析晶，得白色悬浊液。抽滤得到固体湿品，并用79.0g无水乙醇充分淋洗，抽滤得到固体湿品，并于60±5℃鼓风干燥4h。将烘干的帕瑞昔布钠以及315.0g无水乙醇加入圆底烧瓶中，加热回流直至固体全部溶解。将料液缓慢冷却至0±5℃，搅拌析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤得到固体湿品，并用72.8g无水乙醇淋洗固体。抽滤得到固体湿品。并于100±5℃真空干燥12h(相对真空度>0.08MPa)，得到帕瑞昔布钠精制品。
3.根据权利要求1和2所述的方法，得到的帕瑞昔布钠为无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠，其特征在于：在使用Cu-Kα辐射，以2θ(°)表示的X射线粉末衍射光谱在2.58，9.57，11.05，14.59和16.54有峰。
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|---|
| 王瑞廷 等: "COX-2抑制剂戊地昔布的合成", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107011279A (zh) * | 2017-06-04 | 2017-08-04 | 宁夏康亚药业股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法 |
| CN110790745A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-14 | 青岛科技大学 | 一种从废片中提取维他昔布的制备方法 |
| CN111978266A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-11-24 | 四川制药制剂有限公司 | 一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法 |
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