CN102008978B - 手性催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性催化剂L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）。该手性催化剂的制备方法为：首先将原料L-脯氨酸、短链脂肪醇混合均匀，然后在氯化亚砜的作用下进行反应，得到L-脯氨酸酯；然后将L-脯氨酸或L-脯氨酸酯、有机溶剂、缚酸剂加入到反应容器中，并加入苯磺酰氯衍生物进行反应，反应结束后将其产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，结晶后得到本发明产品手性催化剂晶体L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）。本发明产品制备方法简单、反应条件温和，并且成本较低；本发明产品对烯烃的不对称Simmons-Smith反应具有较好的催化活性和对映体选择性。<b/>
Description
技术领域
本发明涉及一种催化剂及其制备方法，特别是涉及一种手性催化剂L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）及其制备方法和应用。
背景技术
Simmons-Smith反应是增加环丙烷基团的重要反应，该反应广泛应用于医药、农药等有机化学品及中间体的合成方法中，其不对称合成的手性催化剂1992年才见诸报道。此类报道是Kobayashi等人设计的一个手性C2-轴对称双磺胺化合物（Ⅱ）（Hideyo Takahashi, Masato Yoshioka1, Masaji Ohno and Susumu Kobayashi，Tetrahedron Letters. 1992, 33, 2575-2578 ），该手性C2-轴对称双磺胺化合物在催化3-苯基-2-丙烯-1-醇与锌试剂的环丙烷化反应中表现出70～92%的收率，68～82%e.e.值。此后十多年间，又有几类催化剂见诸报道，这几类催化剂在催化3-苯基-2-丙烯-1-醇的不对称环丙烷化模型反应时表现出较好的收率和对映体选择性，如：(R,R)-(+)-N,N,N',N'-四甲基酒石酸二胺和丁基硼酸络合物（Ⅲ）（Charette, A. B.; Juteau,H. J.Am.Chem.Soc.1994, 116, 2651-2652.），2,2'-双羟基-1,1'-联二萘-3,3'-二酰胺衍生物(Ⅳ)（Scott E. Denmark,beritte L. Christenson, Diane M. Coe and Stephen P.O'Connor,Tetrahedron Letters.1995,36,2215-2218)，α-氨基酸二磺胺衍生物(Ⅴ)（Nobuyuki Imai, Tetsuro Nomura, Shinya Yamamoto. Tetrahedron: Asymmetry 13(2002)2433-2438. ）等。
（Ⅱ） （Ⅲ）
(Ⅳ) (Ⅴ)
以上这些不对称Simmons-Smith反应催化剂或者催化活性及对映体选择性较低，或者原料特殊、制备繁琐、成本昂贵，并且回收困难，在工业应用方面还存在一定的弊端。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种手性催化剂L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）及其制备方法和应用。本发明手性催化剂L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）是一种新型的手性催化剂，制备本发明产品手性催化剂方法简单、反应条件温和，并且成本较低；本发明产品对烯烃的不对称Simmons-Smith反应具有较好的催化活性和对映体选择性。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种手性催化剂，所述手性催化剂为L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯），其结构通式为：
结构通式中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或氢；R1为甲基、甲氧基、氟代甲基、溴、氯、乙基和硝基中的任一种。
一种上述手性催化剂的制备方法，所述制备方法为：称取原料L-脯氨酸、有机溶剂和缚酸剂依次加入到反应容器中搅拌混合均匀，将反应容器内反应液的温度降至-1～2℃，然后加入苯磺酰氯衍生物反应20～60min，接着将其反应温度升至20～30℃反应4～10h，反应结束后得到磺胺产物；将磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，结晶后得到本发明产品手性催化剂晶体；
所述1mol L-脯氨酸所用有机溶剂的量为100～500mL；所述L-脯氨酸与缚酸剂二者之间加入量的摩尔比为1:1～3；所述L-脯氨酸与苯磺酰氯衍生物二者之间加入量的摩尔比为1:1～3。
根据上述的手性催化剂的制备方法，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷；所述缚酸剂为K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述苯磺酰氯衍生物为2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
根据上述的手性催化剂的制备方法，所述将磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，其具体处理方法为：将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.1～1.0mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2～4，接着用饱和食盐水洗涤至中性、采用无水硫酸镁或无水硫酸钠进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为0.5～3h，蒸馏至无馏分馏出后脱除溶剂得到浓缩物，将其浓缩物在0～10℃条件下静置6～24h进行结晶，结晶后进行过滤、干燥（干燥是在常压、50～80℃条件下进行，其干燥时间为2～4小时），干燥后得到手性催化剂晶体。
一种上述手性催化剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、酯化反应：称取原料L-脯氨酸和短链脂肪醇在反应容器中混合均匀，所述L-脯氨酸与短链脂肪醇二者之间加入量的摩尔比为1:1～5；将混合均匀后反应溶液的温度降至-1～2℃，然后在不断搅拌、温度为-1～2℃的条件下，将相对于L-脯氨酸1.0-3.0eq的酰化剂氯化亚砜滴加到反应容器中进行反应20～60min，再将反应溶液的温度升至20～30℃反应4～8h，反应结束后将所得反应液依次进行蒸馏、洗涤、结晶，结晶后得到L-脯氨酸酯盐酸盐晶体；
b、磺酰化反应：将步骤a得到的L-脯氨酯盐酸盐晶体、有机溶剂加入到反应容器中进行搅拌，使其L-脯氨酸酯盐酸盐晶体完全溶解，然后在-1～2℃、不断搅拌的条件下加入缚酸剂和苯磺酰氯衍生物反应20～60min，接着将反应液升温至20～30℃反应4～10h，反应结束后得到相应的磺胺产物；
所述1mol L-脯氨酸酯盐酸盐晶体所用有机溶剂的量为100～500mL；所述L-脯氨酸酯盐酸盐晶体与缚酸剂二者之间的摩尔比为1:1～3；所述L-脯氨酸酯盐酸盐晶体与苯磺酰氯衍生物二者之间的摩尔比为 1:1～3；
c、将步骤b合成的磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，结晶后得到手性催化剂晶体。
根据上述的手性催化剂的制备方法，步骤a中所述短链脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；
步骤a中所述将所得反应液依次进行蒸馏、洗涤、结晶的具体处理方法为：将所得反应液采用旋转蒸发器减压蒸发出过量的氯化亚砜和短链脂肪醇，蒸发至无馏分馏出为止，得到浓缩物，旋转蒸发时温度为30～50℃，真空度为0.01Mpa，旋转蒸发器的旋转速度为50～100转/分，旋转蒸发时间为0.5～3h；将蒸发后得到的浓缩物用乙醚洗涤2～4次（用乙醚洗涤时10g浓缩物每次洗涤需要乙醚用量为25～35ml）；洗涤后在 0～10℃条件下静置4～12h进行结晶。
根据上述的手性催化剂的制备方法，步骤b中所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷；所述缚酸剂为K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述苯磺酰氯衍生物为2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯；
步骤c中所述磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶的具体处理方法为：将步骤b所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.1～1.0mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2～4，接着用饱和食盐水洗涤至中性、采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为0.5～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在0～10℃条件下静置6～24h进行结晶，结晶后进行过滤、干燥（干燥是在常压、50～80℃条件下进行，其干燥时间为2～4小时），干燥后得到手性催化剂晶体。
一种上述手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用。
根据上述的手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用，所述手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中制备手性环丙烷化衍生物的方法为：称取二氯甲烷CH2Cl2加入到反应容器中，在氮气气氛下，向反应容器中加入按照权利要求2或5所述制备方法生产的手性催化剂晶体，然后加入二乙基锌；称取苯丙烯醇溶于二氯甲烷CH2Cl2中，与二碘甲烷混合后滴入反应容器内，在温度为-25～10℃条件下反应4～16h，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法分离纯化得到手性环丙烷化衍生物即手性2-苯基环丙烷甲醇；
所述苯丙烯醇与二氯甲烷二者之间加入量的摩尔比1:20～30；所述苯丙烯醇与手性催化剂晶体二者之间加入量的摩尔比为1:0.04～0.10；所述苯丙烯醇与二乙基锌二者之间加入量的摩尔比为1:2～6；所述苯丙烯醇与二碘甲烷二者之间加入量的摩尔比为1:2～6。
根据上述的手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用，所述经硅胶柱层析法分离纯化过程中采用的洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯体系，所述乙酸乙酯和正己烷的二者之间的混合体积比例为4～1：1。
本发明的积极有益效果：
1、本发明产品手性催化剂L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯）是一种新型手性催化剂（参见附图1～4）。制备本发明产品手性催化剂方法简单、反应条件温和，并且成本较低；本发明产品对烯烃的不对称Simmons-Smith反应具有较好的催化活性和对映体选择性（参见实施例中对产品的分析结果：收率、旋光度）。
2、本发明为手性催化剂领域开辟了一种新型产品，并且本发明产品在不对称Simmons-Smith反应中具有较好的催化活性和较高的对映体选择性，这样使本发明手性催化剂易于在工业方面推广应用。
四、附图说明：
图1 L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振13C谱图
图2 L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振1H谱图
图3 L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振13C谱图
图4 L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振1H谱图
五、具体实施方式：
以下实施例仅为了进一步说明本发明，并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸的制备方法为：
称取原料L-脯氨酸2.6g、有机溶剂二氯甲烷50mL加入反应容器三口瓶中，然后加入缚酸剂三乙胺10mL搅拌混合均匀，将其反应液的温度降至0℃，加入5.6g 3-硝基苯磺酰氯反应20min，接着将其反应液的温度升至20℃条件下反应4h，反应结束后得到磺胺产物，将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.5mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸镁进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏至无馏分馏出，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在0～2℃条件下静置10～12h进行结晶，结晶后得到白色晶体即为手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸。该手性催化剂的熔程：205.9～206.4℃，[a]D 20=-92.13(c1.0,CH2Cl2)。
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，向反应瓶中加入上述手性催化剂L-(-)-1-（3-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸0.324g，然后加入浓度为3mol/L的二乙基锌18mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL 二氯甲烷CH2Cl2中，与21.672g二碘甲烷混合滴加到反应瓶内，在5℃条件下反应4h，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，接着采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法分离纯化（硅胶柱层析法采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的体积比例为4:1），纯化后得到手性环丙烷化衍生物S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇。S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇的产率为99%，旋光度为[a]D 20(c1.0,CH2Cl2)=+3.33。
实施例2：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸的制备方法为：
称取原料L-脯氨酸2.6g、有机溶剂二氯甲烷50mL加入反应容器三口瓶中，然后加入缚酸剂三乙胺10mL搅拌混合均匀，将其反应液的温度降至-1～1℃，加入5.6g 4-硝基苯磺酰氯反应20min，接着将其反应液的温度升至20～30℃条件下反应4h，反应结束后得到磺胺产物，将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.3mol/L的稀盐酸酸化至PH值为3，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸钠进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为1～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在2～5℃条件下静置12～15h进行结晶，结晶后得到白色晶体，即为手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸。该手性催化剂的熔程：185.6～188.3℃，[a]D 20=-100.52(c1.0,CH2Cl2)。
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，加入上述手性催化剂L-(-)-1-（4-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸0.324g，然后加入浓度为3mol/L的二乙基锌9mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL二氯甲烷 CH2Cl2中，与11.672g二碘甲烷混合滴加入反应瓶内，在5℃条件下下反应8h，反应结束后采用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法进行分离纯化（硅胶柱层析法纯化时采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的混合体积比例为4:1），纯化后得到手性环丙烷化衍生物S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇。S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇的产率为77.3%，旋光度为[a]D 20(c1.0,CH2Cl2)=+0.88。
实施例3：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的制备方法，该方法的详细步骤如下：
a、酯化反应：称取原料10.3g L-脯氨酸和100mL无水甲醇加入到250mL三口瓶中混合均匀，将混合均匀后反应溶液的温度降至0℃，然后在不断搅拌、温度为0℃的条件下，将10mL氯化亚砜滴加到三口瓶中进行反应30min，然后将反应溶液的温度升至30℃反应6h，反应结束后将所得反应液采用旋转蒸发器减压蒸发出过量的氯化亚砜和甲醇，蒸发至无馏分馏出为止（旋转蒸发时温度为30～50℃，真空度为0.01Mpa，旋转蒸发器的旋转速度为50～100转/分，旋转蒸发时间为0.5～3h），蒸发后得到浓缩物，将其浓缩物用乙醚洗涤2～4次（洗涤过程中10g浓缩物每次洗涤需要乙醚用量为25～35ml），洗涤后在 0～10℃条件下静置4～12h进行结晶，过滤、干燥后得到L-脯氨酸酯盐酸盐晶体；
b、磺酰化反应：将步骤a得到的L-脯氨酸酯盐酸盐晶体、150mL有机溶剂二氯甲烷加入到反应容器中进行搅拌，使其L-脯氨酸酯盐酸盐晶体完全溶解，然后在0℃、不断搅拌的条件下加入32mL三乙胺，反应液呈白色浑浊，然后加入20.553g 3-硝基苯磺酰氯反应30min，接着将反应液升温至20℃反应5h，反应结束后得到相应的磺胺产物；
c、将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.8mol/L的稀盐酸酸化至PH值为4，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸镁进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为1～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在2～5℃条件下静置12～15h进行结晶，结晶后进行过滤，得到黄色晶体即为手性催化剂即L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯。该产品的熔程为74.4～75.2℃，[a]D 20=-71.76(c1.0,CH2Cl2)。
上述产品L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振13C谱图和1H谱图（参见附图1和2），其分析结果见表1：
L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯
表 1 L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振谱图解析
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，向反应瓶中加入上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯0.341g，再加入浓度为3mol/L的二乙基锌15mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL 二氯甲烷CH2Cl2中，与18.945g二碘甲烷混合滴加进反应瓶内，在-5℃条件下反应4h，反应后用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法进行分离纯化（硅胶柱层析法纯化时采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的混合体积比例为1:1），纯化后得到手性环丙烷化衍生物得R-(-)-2-苯基环丙烷甲醇。该产物产率为52.3%，旋光度为[a]D 20=-12.34(c1.0,CH2Cl2)。
实施例4：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的制备方法，该方法的详细步骤如下：
a、酯化反应：称取原料10.3g L-脯氨酸和100mL无水甲醇加入到250mL三口瓶中混合均匀，将混合均匀后反应溶液的温度降至0℃，然后在不断搅拌、温度为0℃的条件下，将10mL氯化亚砜滴加到三口瓶中进行反应30min，然后将反应溶液的温度升至30℃反应6h，反应结束后将所得反应液采用旋转蒸发器减压蒸发出过量的氯化亚砜和甲醇（旋转蒸发时温度为30～50℃，真空度为0.01Mpa，旋转蒸发器的旋转速度为50～100转/分，旋转蒸发时间为0.5～3h），蒸发至无馏分馏出为止，得到浓缩物，将蒸发后得到的浓缩物用乙醚洗涤2～4次（洗涤过程中10g浓缩物每次洗涤需要乙醚用量为25～35ml），洗涤后在 0～10℃条件下静置4～12h进行结晶，过滤、干燥后得到L-脯氨酸酯盐酸盐晶体；
b、磺酰化反应：将步骤a得到的L-脯氨酸酯盐酸盐晶体、150mL有机溶剂二氯甲烷加入到反应容器中进行搅拌，使其L-脯氨酸酯盐酸盐晶体完全溶解，然后在0℃、不断搅拌的条件下加入32mL三乙胺，反应液呈白色浑浊，然后加入20.553g 4-硝基苯磺酰氯反应30min，接着将反应液升温至20℃反应5h，反应结束后得到相应的磺胺产物；
c、将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.5mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸镁进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为1～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在2～5℃条件下静置12～15h进行结晶，结晶后进行过滤，得到黄色晶体即为手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯。该产品的熔程为108.7～109.6℃，[a]D 20=-74.51(c1.0,CH2Cl2)。
上述产品L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振13C谱图和1H谱图（参见附图3和4），其分析结果见表2：
L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯
表 2 L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的核磁共振谱图解析
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，向反应瓶中加入上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯0.341g，再加入浓度为3mol/L的二乙基锌15mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL 二氯甲烷CH2Cl2中，与18.945g二碘甲烷混合滴加进反应瓶内，在-25℃条件下反应12h，反应后用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法进行分离纯化（硅胶柱层析法纯化时采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的混合体积比例为1:1），纯化后得到手性环丙烷化衍生物得R-(-)-2-苯基环丙烷甲醇。该产物产率为90.3%，旋光度为[a]D 20=-64.01(c1.0,CH2Cl2)。
实施例5：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯的制备方法，该方法的详细步骤如下：
a、酯化反应：称取原料10.3g L-脯氨酸和100mL无水甲醇加入到250mL三口瓶中混合均匀，将混合均匀后反应溶液的温度降至0℃，然后在不断搅拌、温度为0℃的条件下，将9.4mL氯化亚砜滴加到三口瓶中进行反应30min，然后将反应溶液的温度升至30℃反应6h，反应结束后将所得反应液采用旋转蒸发器减压蒸发出过量的氯化亚砜和甲醇（旋转蒸发时温度为30～50℃，真空度为0.01Mpa，旋转蒸发器的旋转速度为50～100转/分，旋转蒸发时间为0.5～3h），蒸发至无馏分馏出为止，得到浓缩物，将蒸发后得到的浓缩物用乙醚洗涤2～4次（洗涤过程中10g浓缩物每次洗涤需要乙醚用量为25～35ml），洗涤后在 0～10℃条件下静置4～12h进行结晶，过滤、干燥后得到L-脯氨酸酯盐酸盐晶体；
b、磺酰化反应：将步骤a得到的L-脯氨酸酯盐酸盐晶体、150mL有机溶剂四氢呋喃加入到反应容器中进行搅拌，使其L-脯氨酸酯盐酸盐晶体完全溶解，然后在0℃、不断搅拌的条件下加入16mL N,N-二异丙基乙胺，反应液呈白色浑浊，然后加入20.794g 4-硝基苯磺酰氯反应30min，接着将反应液升温至24℃反应7h，反应结束后得到相应的磺胺产物；
c、将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.5mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸镁进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为1～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在2～5℃条件下静置12～15h进行结晶，结晶后进行过滤，得到黄色晶体即为手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯。该产品的熔程为108.0～109.5℃，[a]D 20=-73.95(c1.0,CH2Cl2)。
上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，向反应瓶中加入上述手性催化剂L-(-)-1-（4-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸甲酯0.452g，再加入浓度为3mol/L的二乙基锌15mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL 二氯甲烷CH2Cl2中，与18.692g二碘甲烷混合滴加进反应瓶内，在-20℃条件下反应12h，反应后用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法进行分离纯化（硅胶柱层析法纯化时采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的混合体积比例为1:1），纯化后得到手性环丙烷化衍生物得R-(-)-2-苯基环丙烷甲醇。该产物产率为91.3%，旋光度为[a]D 20=-58.02(c1.0,CH2Cl2)。
实施例6：
本发明产品手性催化剂：L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸，其结构式为：
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸的制备方法为：
称取原料L-脯氨酸2.650g、有机溶剂四氢呋喃50mL加入反应容器三口瓶中，将其反应溶液的温度降至0℃，加入5.656g 3-硝基苯磺酰氯，用缚酸剂K2CO3调节反应液的PH值为7，在此条件下反应20min；接着将其反应液的温度升至20℃条件下反应4h，反应结束后得到磺胺产物，将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.5mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸钠进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为1～2h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在0～2℃条件下静置10～12h进行结晶，结晶后得到白色晶体即手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸。该手性催化剂的熔程：206.3～207.6℃，[a]D 20=-93.03(c1.0,CH2Cl2)。
上述手性催化剂L-(-)-1-（3-硝基苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用：
称取50mL二氯甲烷CH2Cl2加入反应瓶中，在氮气气氛下，向反应瓶中加入上述手性催化剂L-(-)-1-（3-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸0.226g，然后加入浓度为3mol/L的二乙基锌15mL；称取2.252g苯丙烯醇溶于10mL 二氯甲烷CH2Cl2中，与18.672g二碘甲烷混合滴加到反应瓶内，在10℃条件下反应8h，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，接着采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法分离纯化（硅胶柱层析法采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯体系，乙酸乙酯和正己烷二者之间的体积比例为4:1，），纯化后得到手性环丙烷化衍生物S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇。S-(+)-2-苯基环丙烷甲醇的产率为98.4%，旋光度为[a]D 20(c1.0,CH2Cl2)=+2.3。
Claims (10)
1.一种手性催化剂，其特征在于：所述手性催化剂为L-(-)-1-（R1-苯磺酰基）氮杂戊环-2-羧酸（酯），其结构通式为：
结构通式中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或氢；R1为甲基、甲氧基、氟代甲基、溴、氯、乙基和硝基中的任一种。
2. 一种权利要求1所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：称取原料L-脯氨酸、有机溶剂和缚酸剂依次加入到反应容器中搅拌混合均匀，将反应容器内反应液的温度降至-1～2℃，然后加入苯磺酰氯衍生物反应20～60min，接着将其反应温度升至20～30℃反应4～10h，反应结束后得到磺胺产物；将磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，结晶后得到本发明产品手性催化剂晶体；
所述1mol L-脯氨酸所用有机溶剂的量为100～500mL;所述L-脯氨酸与缚酸剂二者之间加入量的摩尔比为1:1～3;所述L-脯氨酸与苯磺酰氯衍生物二者之间加入量的摩尔比为1:1～3。
3. 根据权利要求2所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷；所述缚酸剂为K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述苯磺酰氯衍生物为2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
4.根据权利要求2所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于，所述将磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，其具体处理方法为：将所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.1～1.0mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2～4，接着用饱和食盐水洗涤至中性，采用无水硫酸镁或无水硫酸钠进行干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为0.5～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在0～10℃条件下静置6～24h进行结晶，结晶后进行过滤、干燥，干燥后得到手性催化剂晶体。
5.一种权利要求1所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、酯化反应：称取原料L-脯氨酸和短链脂肪醇在反应容器中混合均匀，所述L-脯氨酸与短链脂肪醇二者之间加入量的摩尔比为1:1～5；将混合均匀后反应溶液的温度降至-1～2℃，然后在不断搅拌、温度为-1～2℃的条件下，将相对于L-脯氨酸1.0-3.0eq的酰化剂氯化亚砜滴加到反应容器中进行反应20～60min，再将反应溶液的温度升至20～30℃反应4～8h，反应结束后将所得反应液依次进行蒸馏、洗涤、结晶，结晶后得到L-脯氨酸酯盐酸盐晶体；
b、磺酰化反应：将步骤a得到的L-脯氨酸酯盐酸盐晶体、有机溶剂加入到反应容器中进行搅拌，使其L-脯氨酸酯盐酸盐晶体完全溶解，然后在-1～2℃、不断搅拌的条件下加入缚酸剂和苯磺酰氯衍生物反应20～60min，接着将反应液升温至20～30℃反应4～10h，反应结束后得到相应的磺胺产物；
所述1mol L-脯氨酸酯盐酸盐晶体所用有机溶剂的量为100～500mL；所述L-脯氨酸酯盐酸盐晶体与缚酸剂二者之间的摩尔比为1:1～3；所述L-脯氨酸酯盐酸盐晶体与苯磺酰氯衍生物二者之间的摩尔比为 1:1～3；
c、将步骤b合成的磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶，结晶后得到手性催化剂晶体。
6.根据权利要求5所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于：步骤a中所述短链脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；
步骤a中所述将所得反应液依次进行蒸馏、洗涤、结晶的具体处理方法为：将所得反应液采用旋转蒸发器减压蒸发出过量的氯化亚砜和短链脂肪醇，蒸发至无馏分馏出为止，得到浓缩物，旋转蒸发时温度为30～50℃，真空度为0.01Mpa，旋转蒸发器的旋转速度为50～100转/分，旋转蒸发时间为0.5～3h；将蒸发后得到的浓缩物用乙醚洗涤2～4次，10g浓缩物每次洗涤需要乙醚用量为25～35ml；洗涤后在 0～10℃条件下静置4～12h进行结晶。
7.根据权利要求5所述的手性催化剂的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷；所述缚酸剂为K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的任一种；所述苯磺酰氯衍生物为2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯；
步骤c中所述磺胺产物依次经酸化、水洗、干燥、蒸馏和结晶的具体处理方法为：将步骤b所得磺胺产物先在室温下经浓度为0.1～1.0mol/L的稀盐酸酸化至PH值为2～4，接着用饱和食盐水洗涤至中性、无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，然后在常压、40～60℃条件下蒸馏脱除溶剂，蒸馏时间为0.5～3h，脱除溶剂后得到浓缩物，将其浓缩物在0～10℃条件下静置6～24h进行结晶，结晶后进行过滤、干燥，干燥后得到手性催化剂晶体。
8.一种权利要求1所述的手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用。
9.根据权利要求8所述的手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用，其特征在于，所述手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中制备手性环丙烷化衍生物的方法为：称取二氯甲烷CH2Cl2加入到反应容器中，在氮气气氛下，向反应容器中加入按照权利要求2或5所述制备方法生产的手性催化剂晶体，然后加入二乙基锌；称取苯丙烯醇溶于二氯甲烷CH2Cl2中，与二碘甲烷混合后滴入反应容器内，在温度为-25～10℃条件下反应4～16h，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，然后采用减压蒸馏除去二氯甲烷得到浓缩物，浓缩物经硅胶柱层析法分离纯化得到手性环丙烷化衍生物即手性2-苯基环丙烷甲醇；
所述苯丙烯醇与二氯甲烷二者之间加入量的摩尔比1:20～30；所述苯丙烯醇与手性催化剂晶体二者之间加入量的摩尔比为1:0.04～0.10；所述苯丙烯醇与二乙基锌二者之间加入量的摩尔比为1:2～6；所述苯丙烯醇与二碘甲烷二者之间加入量的摩尔比为1:2～6。
10.根据权利要求9所述的手性催化剂在催化烯烃的不对称Simmons-Smith反应中的应用，其特征在于：所述经硅胶柱层析法分离纯化过程中采用的洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯体系，所述乙酸乙酯和正己烷的二者之间的混合体积比例为4～1：1。
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