KR20240067878A - 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식에 나타난 구조를 갖는 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 제조 방법 및 혈액 질환 예컨대 림프종 및 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물은 비교적 작은 1차 통과 효과를 갖고, 경구 흡수 후에 신속하게 혈장에 진입하여 약물 효과를 발휘하며, 비교적 균일한 혈액 약물 농도 피크를 갖지만 큰 AUC를 갖고, 비교적 높은 생체이용률, 안정한 혈액 약물 농도 및 긴 작용 지속기간을 제공할 수 있으며, 기존 BTK 억제제와 비교하여 임상 요건에 보다 적합하다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이고, 특히 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물에 관한 것이다.
림프종은, 골수에서 생산되고 혈액 및 림프 조직에 존재하는 혈액 세포의 하위유형인 림프구로부터 발생하는 혈액암이다. 호지킨 림프종 (HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL)은 림프종의 2가지 주요 유형이며, 후자가 총 림프종 사례의 80% 내지 90%를 차지한다. NHL은 림프 조직으로부터 기원하는 이질성 악성 종양의 군을 포함하고, 중국에서 NHL의 가장 흔한 하위유형은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 여포성 림프종 (FL), 변연부 B 세포 림프종 (MZL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)이다. 림프구의 기원에 따라, 이들 경우의 약 85%는 B-세포 림프종이다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK)는 Tec 패밀리의 비-수용체 세포질 티로신 단백질 키나제이다. BTK는 TLR, BAFF-R, BCR 및 CXCR4/5 신호의 전달, 뿐만 아니라 조절 B-세포의 증식, 분화, 아폽토시스 및 이동에 관여한다. BTK는 악성 B-세포 림프종의 발병기전에서 결정적인 역할을 하기 때문에, BTK 억제제는 B-세포 림프종 치료를 위한 중요한 약물로서 사용되고 있다.
현재, 다수의 BTK 억제제는, 가장 만연한 림프종인 악성 B-세포 림프종에 대해, 전통적인 화학요법에 비해 우수한 효능을 갖는 것으로 임상 시험에서 명백하게 입증되었다. 현재 시판되는 BTK 억제제는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 티라브루티닙, 오렐라브루티닙 등을 포함한다. 이들의 구조식은 하기에 주어진다:
이브루티닙은 세계 최초로 출시된 BTK 억제제이다. 이는 CLL 및 MCL 치료의 대안적 방식을 제공한다 - 경구 투여에 의한 치료가 가능해지고, 지속 반응이 달성될 수 있다.
확인된 장기간 효능에도 불구하고, BTK 억제제는 여전히 일부 단점, 예컨대 낮은 절대 생체이용률로 이어지는 경구 흡수 후의 상당한 1차 통과 효과, 뿐만 아니라 혈장 약물 농도의 상당한 변동으로 이어지는 짧은 피크 혈장 농도까지의 시간 및 짧은 제거 반감기 둘 다와 연관된다.
BTK 억제제의 사용 동안 출혈 또는 골수 억제와 같은 유해 반응이 인지되면, 용량은 조정되어야 하거나, 또는 심지어 치료가 종결되어야 한다. 빠른 흡수와 제거, 혈장 약물 농도의 큰 변동으로 인해, 높은 혈장 약물 농도 피크는 BTK 억제제가 사용될 수 있는 용량에서 제한 인자가 되며, 이는 약물의 효능에 직접적으로 영향을 미친다.
BTK 억제제의 실제 사용 시의 상기 기재된 단점 및 결함의 관점에서, 본 발명자들은 기존 BTK 억제제에 대한 다양한 구조적 변형을 시도하였고, 그의 약동학 및 다른 연구에 기초하여 변형된 화합물로부터 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 부류를 성공적으로 확인하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 구조 화학식 (I)의 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물이 제공된다:
여기서 R은 -C2H5, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, -Bn, -(CH2)10CH3, -(CH2)13CH3, -CH(C2H5)2, -CH(CH(CH3)2)2, -(CH2)7CH3 및 -CH2CH(C2H5)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면에서, 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물을 제조하는 방법으로서,
상업적으로 입수가능한 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온을 출발 물질로 사용하고, 하기에 따라 상응하는 클로로포르메이트와 반응시켜 목적 화합물을 생성하는 방법을 제공한다:
여기서 R은 -C2H5, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, -Bn, -(CH2)10CH3, -(CH2)13CH3, -CH(C2H5)2, -CH(CH(CH3)2)2, -(CH2)7CH3 및 -CH2CH(C2H5)2로부터 선택된다.
추가로, 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
출발 물질 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온, 클로로포르메이트 및 용매를 반응기에 첨가하는 단계; 및 출발 물질 및 클로로포르메이트를 용매 중에 용해시킨 후, 염기를 첨가하여 반응을 촉발시키는 단계.
대안적으로, 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
출발 물질 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온, 용매 및 염기를 반응기에 첨가하는 단계; 및 출발 물질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 클로로포르메이트를 첨가하여 반응을 촉발시키는 단계,
여기서 출발 물질을 기준으로 하여, 염기는 6.0±0.5 당량의 양으로 첨가되고 클로로포르메이트는 2.0±0.5 당량의 양으로 첨가되며, 클로로포르메이트는 용매 중에 용해시킨 후에, 0-10℃에서 첨가하여 반응을 촉발시킨다.
또한, 반응이 완료된 후, 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물은 분리 및 정제를 포함한 반응-후 처리에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 제3 측면에서, 혈액 질환 예컨대 림프종 및 림프구성 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 하기와 같은 이점을 갖는다:
1. 본 발명의 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물은 약한 1차 통과 효과를 겪는다. 경구로 흡수되면, 이는 혈장으로 신속하게 들어가고, 4-아미노 활성 대사물 (4-AAM)로도 공지된 활성 대사물 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온으로 가수분해되며, 이는 의도된 치료 효과를 발휘할 수 있다. 4-AAM은 현재 임상 실무에서 활성 물질로서 통상적으로 인정되어 왔다.
흡수 및 대사에서의 상이한 거동으로 인해, 본 발명의 화합물은 4-AAM과 비교하여 보다 낮은 혈장 약물 농도 피크를 생성하고, 보다 큰 AUC를 갖는다. 이러한 약동학적 특성으로 인해 기존의 BTK 억제제보다 임상적 요구를 충족시키는 데 보다 적합하다. 화합물 3은 혈장에서 최고 속도로 가수분해되고, 생성된 4-AAM은 최고 AUC를 가지며, 이는 화합물 3 그 자체의 AUC보다 훨씬 더 높다.
2. 본 발명의 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 AUC는 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 77%-180%였다. 또한, 이는 최대 2시간의 피크 농도까지의 시간 및 2.5-4.3시간만큼 긴 평균 체류 시간을 가지며, 둘 다 4-AAM의 것에 비해 상당히 유리하다.
화합물 3은 최고 속도로 가수분해되고, 생성된 4-AAM은 화합물 3 자체보다 더 큰 AUC 및 더 높은 혈장 약물 농도 둘 다를 갖는다. AUC는 동일한 몰량으로 직접 투여된 4-AAM의 AUC의 180%이다. 그의 피크 농도까지의 시간은 2시간이고, 그의 평균 체류 시간은 2.9시간이다. 화합물 1은 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 137%, 1시간의 피크 농도까지의 시간 및 2.8시간의 평균 체류 시간을 갖는다. 화합물 4는 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 127%, 2시간의 피크 농도까지의 시간 및 2.5시간의 평균 체류 시간을 갖는다. 화합물 2는 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 88%, 2시간의 피크 농도까지의 시간, 및 4.3시간의 평균 체류 시간을 갖는다.
3. 본 발명의 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물은 보다 높은 생체이용률, 보다 일정한 혈장 약물 농도 프로파일 및 보다 긴 작용 지속기간을 제공할 수 있다.
도 1은 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 4-AAM의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 2는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 1의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 3은 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 2의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 4는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 3의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 5는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 4의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 6은 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 5의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 2는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 1의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 3은 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 2의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 4는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 3의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 5는 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 4의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 6은 래트에게 경구 위관영양으로 투여된 후의 화합물 5의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
본 발명은 그의 구체적 실시양태 및 첨부 도면을 참조로 하여 명백하고 충분히 하기에 기재될 것이다. 본원에 기재된 실시양태는 본 발명의 가능한 실시양태의 전부가 아니라 단지 일부인 것으로 이해된다. 통상의 기술자가 임의의 창작적 노력을 기울이지 않고 개시된 실시양태에 비추어 고안가능한 임의의 및 모든 다른 실시양태는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.
하기는 본 발명과 관련해 사용된 일부 용어의 정의이다.
용어 "혈장 약물 농도"는 혈장 단백질에 결합된 형태 또는 혈장 내의 유리 형태인 흡수된 후의 혈장 내의 약물의 총 농도를 의미한다. 때때로, 이 용어는 전혈 중 약물의 농도를 지칭한다. 약물의 효력은 그의 혈장 농도에 비례하고, 그의 생체내 농도는 시간 경과에 따라 달라진다.
용어 "피크 농도까지의 시간"은 약물이 그의 투여 후에 그의 피크 혈장 약물 농도에 도달하는데 걸리는 시간을 지칭한다. 이 시간의 마지막에, 약물은 최대 혈장 약물 농도로 존재한다. 약물의 피크 농도까지의 시간은 약물이 복용되는 적합한 시간을 분석적으로 결정하는데 사용될 수 있다.
용어 "AUC"는 시간의 함수로서 약물의 혈장 약물 농도의 곡선하 면적을 나타낸다. 현대 약동학 연구에서, AUC는 약물의 생체내 특성을 평가하기 위한 중요한 파라미터이다. 이 면적은 1회 투여 후 특정 시간 내의 약물의 총 흡수량을 나타내고, 약물의 생체이용률을 계산하는데 사용될 수 있다.
용어 "제거 반감기"는 분포 평형에 도달한 약물의 혈장 약물 농도가 50% 감소하는데 걸리는 시간을 지칭한다.
용어 "1차 통과 효과(first-pass effect)"는 장 점막 및 간에서 위장관을 통해 투여된 경구 약물이 흡수되어 혈액 순환에 들어가기 전에 일어나는 약물의 대사를 지칭하며, 이는 혈액 순환에 들어가는 모 약물의 양을 감소시킨다.
본 발명과 관련하여, 이에 관련된 구조 화학식 (I)의 일부 화합물, 뿐만 아니라 그 안의 각각의 R 기는 표 1에 제시된 바와 같이 넘버링된다.
<표 1>
실시예 1 화합물 1의 제조
질소의 보호 하에, 500-ml 3구 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 10 g, 용매 (디클로로메탄) 200 g 및 이소프로필 클로로포르메이트 10 g을 첨가하였다. 기질 및 이소프로필 클로로포르메이트를 용매 중에 용해시킨 후, 온도를 10℃로 냉각시키고, 염기 (피리딘) 6.45 g을 10-20분 내에 적가하였다. 온도를 유지하고, 반응을 3-4시간 실행하였다. TLC 모니터링이 출발 물질의 거의 완전한 소모를 나타낼 때 반응을 종결시켰다.
100 g의 빙수를 첨가한 후, 수용액 상과 유기 상을 분리하였다. 수용액 상을 디클로로메탄 50 g으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 농축시키고, 칼럼에 통과시켰다. 5.0 g의 생성물을 41.9%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =25.2, 6.8Hz, 1H), 4.82-4.86(m, 1H), 4.01-4.61(m, 1H), 3.19-3.82(m, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H), 2.00-2.04(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.20-1.34(m, 8H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.19, 165.77, 158.51, 156.46, 155.13, 153.04, 150.88, 144.12, 129.94(2C), 129.70(2C), 128.19, 127.81, 127.56, 123.98, 119.43(2C), 119.03(2C), 102.16, 70.41, 53.77, 52.75, 49.98, 46.01, 30.13(2C), 25.31.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=527.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 2 화합물 2의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 프로필 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 5.5 g의 목적 생성물을 46.1%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 3H), 7.07-7.10(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.4, 6.8Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.04-4.61(m, 1H), 3.20-3.82(m, 1H), 2.38-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H), 2.02-2.04(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.52-1.64(m, 3H), 1.26-1.46(m, 1H), 0.79-1.04(m, 4H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 165.78, 158.58, 156.45 155.22, 154.74, 152.79, 151.25, 143.97, 129.95(2C), 129.78(2C), 128.21, 127.55, 124.01, 119.42(2C), 119.14, 119.09(2C), 102.01, 53.79, 52.79, 49.99, 45.92, 42.20, 25.30, 23.88, 14.20.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=527.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 3 화합물 3의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 부틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 5.8 g의 목적 생성물을 47.3%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.38- 7.44 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.08-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.4Hz, 1H), 4.89-4.90(m, 1H), 4.06-4.61(m, 1H), 3.19-3.81(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H), 2.01-2.09(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.52-1.60(m, 3H), 1.14-1.38(m, 3H), 0.81-0.95(m, 4H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 165.77, 158.64, 156.42, 155.29, 154.74, 152.81, 151.13, 143.84, 129.95(2C), 129.81(2C), 128.19, 127.56,124.02, 119.56, 119.44(2C), 119.12(2C), 106.47, 66.20, 53.80, 52.79, 49.98, 45.91, 42.19, 29.99, 25.29, 23.88.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=541.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 4 화합물 4의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 이소부틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 5.2 g의 목적 생성물을 42.4%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.76-7.77 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12.6Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.4Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.04-4.61(m, 1H), 3.20-3.80(m, 1H), 2.38-2.45(m, 2H), 2,27-2.29(m, 1H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.88-1.92(m, 2H), 0.76-1.02(m, 8H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 165.78, 158.63, 156.37, 155.32, 154.75, 152.77, 151.07, 143.77, 129.96(2C), 129.85(2C), 129.73, 128.21, 127.54, 124.06, 119.40(2C), 119.06(2C), 101.72, 72.23, 53.80, 52.79, 49.98, 46.09, 29.99(2C), 25.29, 23.87.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=541.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 5 화합물 5의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 헥실 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 4.8 g의 목적 생성물을 37.3%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.63 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12.8Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.8Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.01-4.61(m, 1H), 3.19-3.81(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H), 2.01-2.03(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.50-1.59(m, 3H), 1.24-1.37(m, 7H), 0.84-0.90(m, 4H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 165.79, 158.56, 156.47, 155.27, 154.75, 152.79, 151.19, 143.78, 129.94(2C), 129.80(2C), 128.21, 127.54, 124.00, 119.56, 119.37(2C), 119.14(2C), 101.93, 66.51, 53.80, 52.79, 49.98, 45.92, 42.20, 32.77, 30.26, 29.98, 23.88, 14.20.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=569.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 6 화합물 6의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 벤질 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 6.5 g의 목적 생성물을 49.9%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.34- 7.38 (m, 7H), 7.13-7.18(m, 3H), 7.06-7.07(d, J = 5.6Hz, 2H), 6.53-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =9.2Hz, 1H), 5.65-5.74(dd, J =26.8, 6.0Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.88-4.90(m, 1H), 4.04-4.60(m, 1H), 3.19-3.80(m, 1H), 2.36-2.42(m, 1H), 2,26-2.28(m, 1H), 2.01-2.03(m, 1H), 1.70-1.75(m, 3H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 165.77, 158.69, 156.35, 154.72, 152.54, 150.72, 143.62, 135.14, 129.99(2C), 129.88(2C), 128.75, 128.65(2C), 128.58, 128.42(2C), 128.22, 127.54, 124.09, 124.06, 119.50(2C), 119.14(2C), 101.75, 67.87, 53.82, 45.84, 42.19, 30.28, 25.29.
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=575.3이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 7 화합물 7의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 5 당량의 n-운데칸올, 7.5 당량의 트리에틸아민 및 2.5 당량의 트리포스겐으로부터 제조된 조(crude) n-운데실 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1.38 g의 목적 화합물을 19.1%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 39.6, 16.3, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.01 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.24 (dd, J = 24.6, 8.0 Hz, 18H), 0.81 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 3H).
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=639.39이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 8 화합물 8의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 5 당량의 n-테트라데칸올, 7.5 당량의 트리에틸아민 및 2.5 당량의 트리포스겐으로부터 제조된 조 n-테트라데실 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1.35 g의 목적 화합물을 17.5%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.88 - 8.77 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.82 - 6.67 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 23.3, 17.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 49.7, 10.5 Hz, 1H), 4.44 ,4.00(d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.50, 2.90 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 24H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=681.23이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 9 화합물 9의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 5 당량의 3-펜탄올, 7.5 당량의 트리에틸아민 및 2.5 당량의 트리포스겐으로부터 제조된 조 3-펜틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1.11 g의 목적 화합물을 17.1%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.86 - 8.47 (m, 1H), 7.82 - 7.32 (m, 5H), 7.25 - 6.89 (m, 6H), 6.74 (ddd, J = 25.8, 16.0, 10.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 23.7, 17.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 55.1, 10.5 Hz, 1H), 5.02 - 3.74 (m, 6H), 1.79 - 1.29 (m, 8H), 0.81 (dt, J = 27.6, 7.4 Hz, 6H).
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=555.19이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 10 화합물 10의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 5 당량의 2,4-디메틸-3-펜탄올, 7.5 당량의 트리에틸아민 및 2.5 당량의 트리포스겐으로부터 제조된 조 2,4-디메틸-3-펜틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 1.07 g의 목적 화합물을 16.3%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 5H), 6.86 - 6.68 (m, 1H), 6.07 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 5.69 - 5.54 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=583.32이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 11 화합물 11의 제조
이소프로필 클로로포르메이트를 5 당량의 n-옥탄올, 7.5 당량의 트리에틸아민 및 2.5 당량의 트리포스겐으로부터 제조된 조 n-옥틸 클로로포르메이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 제조 단계를 수행하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 0.57 g의 목적 화합물을 8.4%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 6.08 (dt, J = 22.5, 11.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 49.0, 10.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 85.6 Hz, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 4H), 3.52,2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 22.3, 11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 10H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
질량 분광측정법에 의해 검출 시에, [M+H]+=597.35이고 [M+Na]+=619.33이며, 이는 분자 구조식과 일치한다.
실시예 12 화합물 3의 제조
실시예 3과 유사하게, 부틸 클로로포르메이트를 또한 출발 물질로서 사용하였다. 본 실시예는 본질적으로 물질이 첨가된 순서가 실시예 3과 상이하다. 실시예 3에서, 기질 및 부틸 클로로포르메이트를 용매 중에 용해시키고, 이어서 염기를 적가하여 반응을 개시하였다. 대조적으로, 본 실시예에서는, 기질 및 염기를 용매 중에 용해시키고, 이어서 부틸 클로로포르메이트를 적가하여 반응을 개시하였다. 구체적으로, 하기 단계를 본 실시예에서 수행하였다.
반응 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 0.5 g, 용매 (디클로로메탄) 7.5 mL 및 염기 (피리딘) 6.0 당량을 첨가하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 용매 (디클로로메탄) 1 mL에 부틸 클로로포르메이트 2.0 당량을 용해시킨 용액을 반응 플라스크에 0-10℃에서 천천히 적가하였다. 온도를 10-20℃로 상승시키고, 교반을 개시하였다. 샘플을 채취하여 시험하였다.
HPLC 분석은 반응 생성물이 출발 기질의 잔류물 (0.97%) 및 하기 구조식 (II)의 이치환된 생성물 (1.31%)을 함유하였음을 나타내었다. 나머지는 목적 생성물 화합물 3이었다.
비교 실시예 1
마찬가지로, 부틸 클로로포르메이트를 출발 물질로서 선택하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 부틸 클로로포르메이트를 적가하여 반응을 촉발시키는 방식으로 물질을 첨가하였다. 구체적으로, 하기 단계를 본 비교 실시예에서 수행하였다.
질소의 보호 하에, 500-ml 3구 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 10 g, 용매 (디클로로메탄) 200 g 및 염기 (피리딘) 3.6 당량 (6.45 g)을 첨가하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 3.2 당량 (10 g)의 부틸 클로로포르메이트를 25℃에서 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응을 실온에서 3-4시간 동안 실행하였다.
TLC 모니터링은 구조식 (II)의 이치환된 생성물이 3-4시간의 반응 후에 우세하였고, 일부 출발 물질이 남아있음을 나타내었다.
비교 실시예 2
유사하게, 부틸 클로로포르메이트를 출발 물질로서 선택하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 부틸 클로로포르메이트를 적가하여 반응을 촉발시키는 방식으로 물질을 첨가하였다. 구체적으로, 하기 단계를 본 비교 실시예에서 수행하였다.
반응 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 0.5 g, 용매 (디클로로메탄) 5 mL 및 염기 (트리에틸아민) 2.0 당량을 첨가하였다. 0-10℃에서, 2.0 당량의 부틸 클로로포르메이트를 천천히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 샘플을 채취하여 시험하였다.
HPLC 분석은 다량의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다.
비교 실시예 3
유사하게, 부틸 클로로포르메이트를 출발 물질로서 선택하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 부틸 클로로포르메이트를 적가하여 반응을 촉발시키는 방식으로 물질을 첨가하였다. 구체적으로, 하기 단계를 본 비교 실시예에서 수행하였다.
반응 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 0.5 g, 용매 (테트라히드로푸란) 7.5 mL 및 염기 (피리딘) 5.0 당량을 첨가하였다. 0-10℃에서, 용매 (테트라히드로푸란) 1 mL에 부틸 클로로포르메이트 6.0 당량을 용해시킨 용액을 반응 플라스크에 천천히 적가하였다. 온도를 10-20℃로 상승시키고, 교반을 개시하였다. 샘플을 채취하여 시험하였다.
HPLC 분석은, 반응 혼합물 중에, 목적 생성물 화합물 3이 53%로 존재하고, 구조식 (II)의 이치환된 생성물이 32%로 존재함을 나타내었다.
비교 실시예 4
유사하게, 부틸 클로로포르메이트를 출발 물질로서 선택하였다. 기질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 부틸 클로로포르메이트를 적가하여 반응을 촉발시키는 방식으로 물질을 첨가하였다. 구체적으로, 하기 단계를 본 비교 실시예에서 수행하였다.
반응 플라스크에, 기질 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온) 0.5 g, 용매 (디클로로메탄) 7.5 mL 및 염기 (피리딘) 6.0 당량을 첨가하였다. 0-10℃에서, 용매 (디클로로메탄) 1 mL에 부틸 클로로포르메이트 3.0 당량을 용해시킨 용액을 반응 플라스크에 천천히 적가하였다. 온도를 10-20℃로 상승시키고, 교반을 개시하였다. 샘플을 채취하여 시험하였다.
HPLC 분석은, 반응 혼합물 중에, 목적 생성물 화합물 3이 74.4%로 존재하고, 구조식 (II)의 이치환된 생성물이 18.6%로 존재함을 나타내었다.
실시예 12 및 비교 실시예 1-4의 상기 결과에 기초한 분석에 따르면, 기질과 염기를 용매 중에 용해시킨 후에 부틸 클로로포르메이트를 적가하는 방식으로 물질을 첨가하는 경우, 첨가된 염기의 백분율, 첨가된 클로로포르메이트의 백분율 및 클로로포르메이트가 첨가되는 온도를 비롯한 반응 조건을 엄격하게 제어할 필요가 있다. 실시예 12의 조건 하에서의 반응 제어는 일치환된 4-아미노 목적 생성물의 형성에 유리하다. 그렇지 않으면, 이치환된 4-아미노 불순물의 형성, 또는 출발 물질의 불완전한 반응이 일어나는 경향이 있어, 일치환된 4-아미노 목적 생성물을 수득하는 것이 불가능해진다.
비교 실시예 1의 결과에 따르면, 첨가된 염기 및 클로로포르메이트의 백분율 및 클로로포르메이트가 첨가되는 온도의 부적절한 제어는 일치환된 목적 생성물을 제조하는 것을 불가능하게 할 것이다.
비교 실시예 2의 결과에 따르면, 첨가된 염기의 백분율의 부적절한 제어는 치환 반응이 일어나기 어렵게 할 것이다.
비교 실시예 3 및 4의 결과에 따르면, 첨가된 염기 및 클로로포르메이트의 백분율의 부적절한 제어는 상당한 백분율의 이치환된 불순물이 형성되기 쉬운 경향이 있을 것이며, 이는 일치환된 목적 생성물의 존재를 상당히 감소시킬 것이다.
실시예 13: 화합물의 약동학적 검정
기기: 초고성능 액체 크로마토그래피 (액퀴티(Acquity) UPLC, 워터스(Waters)) 시스템; 삼중 사중극자 질량 분광계 (큐트랩(Qtrap) 5500, 사이엑스(Sciex)); 고속 냉장 원심분리기 (5430R, 에펜도르프(Eppendorf)).
크로마토그래피 조건: 컬럼: 워터스 BEH C18 2.1Х50 mm (1.7 μm); 컬럼 온도: 45℃; 이동상: 포름산의 0.1% 수용액 (A)/아세토니트릴; 구배: 하기 표 2 참조:
<표 2>
질량 분광측정법 조건: 모드: 양성 이온 다중 반응 모니터링 (MRM); 커튼 가스: 45 psi; 기체 1: 45 psi; 기체 2: 45 psi; 이온 공급원 온도: 500℃; 이온 공급원 전압: 5000 V.
일부 화합물의 전구 이온 (Q1), 생성 이온 (Q3) 및 충돌 에너지 (CE)를 하기 표 3에 열거하였다.
<표 3>
실험 동물: 수컷 SD 래트, 체중 200-240 그램, 실험 전에 밤새 금식.
약물 제조: 4-AAM 및 시험 화합물 (화합물 1-5)을 30.0 mg/kg의 투여 용량에 따라 정확하게 칭량하고, 각각 2 ml/200 g의 투여 부피에 따라 0.5% CMC-Na 용액에 분배하여, 현탁액을 생성하였다. 각각의 현탁액을 투여 전에 제조하였다.
동물에의 약물 투여 및 동물로부터의 혈액 수집: 약물을 래트에게 경구 위관영양으로 투여하고, 100-μl 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 10분, 20분, 40분, 1시간, 1.5시간, 4.5시간, 7시간, 9시간, 10시간, 22시간 및 24시간 후에 채혈하였다. 각각의 샘플을 빙조에 넣고, 혈장 수집을 위해 원심분리하고, 동결시키고, 저장하였다.
혈장 약물 농도 데이터 및 약동학적 파라미터의 계산:
혈장 약물 농도 데이터를 멀티콴(MultiQuan) 3.0 (사이엑스(Sciex))을 사용하여 처리하고, 약동학적 파라미터를 DAS 2.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 혈장 약물 농도를 ug/L로 측정하였다.
도 1 내지 6은 4-AAM 및 화합물 1-5로 처리된 각각의 시험군의 혈장 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다. 일단 흡수되면, 화합물 1-5는 신속하게 혈장에 진입하여 의도된 치료 효과를 발휘할 수 있는 4-아미노 활성 대사물 (4-AAM)로 가수분해될 수 있다. 표 4는 약동학적 검정의 결과를 제시한다.
<표 4>
도 1 내지 6으로부터 및 표 4의 약동학적 검정의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약한 1차-통과 효과를 겪었고, 경구 흡수된 후에 의도된 치료 효과를 발휘하였다. 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM과 비교하여, 화합물 1, 3 및 4는 훨씬 더 큰 AUC를 가졌다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 보다 낮은 피크 혈장 약물 농도, 장기간의 피크 농도까지의 시간 및 보다 긴 평균 체류 시간을 가졌으며, 이는 임상적 요구를 보다 잘 충족시킬 수 있는 그의 약동학적 특성을 나타낸다.
화합물 3은 최고 속도로 가수분해되었고, 생성된 4-AAM은 화합물 3 자체보다 더 큰 AUC 및 더 높은 혈장 약물 농도 둘 다를 가졌다. AUC는 동일한 몰량으로 직접 투여된 4-AAM의 AUC의 180%였다. 그의 피크 농도까지의 시간은 2시간이었고, 그의 평균 체류 시간은 2.9시간이었다.
화합물 1은 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 137%, 1시간의 피크 농도까지의 시간 및 2.8시간의 평균 체류 시간을 가졌다. 화합물 4는 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 127%, 2시간의 피크 농도까지의 시간 및 2.5시간의 평균 체류 시간을 가졌다. 화합물 2는 동일한 몰량으로 투여된 4-AAM의 AUC의 88%, 2시간의 피크 농도까지의 시간 및 4.3시간의 평균 체류 시간을 가졌다.
본 발명의 화합물은 보다 높은 생체이용률, 보다 일정한 혈장 약물 농도 프로파일 및 긴 작용 지속기간을 제공할 수 있다. 이들은 기존 약물에 비해 유의하게 개선된다.
Claims (9)
- 제1항에 있어서, R이 -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CH(CH3)2 및 -(CH2)5CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 -(CH2)3CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 -(CH2)2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 -CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물을 제조하는 방법으로서, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온을 출발 물질로 사용하고, 하기 식으로 나타내어지는 상응하는 클로로포르메이트와의 반응으로부터 목적 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하며,
여기서 R은 -C2H5, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, -Bn, -(CH2)10CH3, -(CH2)13CH3, -CH(C2H5)2, -CH(CH(CH3)2)2, -(CH2)7CH3 및 -CH2CH(C2H5)2로부터 선택되는 것인 방법. - 제6항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
출발 물질 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온, 클로로포르메이트 및 용매를 반응기에 첨가하는 단계; 및 출발 물질 및 클로로포르메이트를 용매 중에 용해시킨 후, 염기를 첨가하여 반응을 촉발시키는 단계. - 제6항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
출발 물질 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-D]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온, 용매 및 염기를 반응기에 첨가하는 단계; 및 출발 물질 및 염기를 용매 중에 용해시킨 후, 클로로포르메이트를 첨가하여 반응을 촉발시키는 단계,
여기서 출발 물질을 기준으로 하여, 염기는 6.0±0.5 당량의 양으로 첨가되고 클로로포르메이트는 2.0±0.5 당량의 양으로 첨가되며, 클로로포르메이트는 용매 중에 용해시킨 후에, 0-10℃에서 첨가하여 반응을 촉발시킴. - 림프종 및 림프구성 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 피라졸로피리미딘 에스테르 화합물의 용도.
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