BR112020022885A2 - formas cristalinas de conjugados de fármacos de carbamato de 1-(aciloxi)-alquila de naproxeno e pregabalina - Google Patents

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE CONJUGADOS DE FÁRMACOS DE CARBAMATO DE 1-(ACILOXI)-ALQUILA DE NAPROXENO E PREGABALINA. Formas cristalinas do conjugado de fármacos de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil-hexanoico e suas composições farmacêuticas são descritas nesse documento. Também são descritos métodos de uso das formas cristalinas para o tratamento de doenças e condições.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE CONJUGADOS DE FÁRMACOS DE CARBAMATO DE 1-(ACILOXI)-ALQUILA DE NAPROXENO E PREGABALINA

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Esse pedido de patente reivindica o benefício do Pedido PCT nº PCT/CN2018/086755, depositado em 14 de maio de 2018; que é incorporado nesse documento por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[002] Ácido (S)-3-(((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico é um conjugado farmacológico de pregabalina e naproxeno.

[003] As formas amorfas e cristalinas de um fármaco têm diferentes propriedades físicas/químicas e/ou biodisponibilidades. Uma característica chave de qualquer substância cristalina é o comportamento polimórfico. Os polimorfos são cristais da mesma molécula que têm propriedades físicas diferentes porque a rede cristalina contém um arranjo diferente das moléculas. As diferentes propriedades físicas exibidas pelos polimorfos afetam os parâmetros farmacêuticos, tais como, armazenamento, estabilidade, compressibilidade, densidade e taxas de dissolução. Essas propriedades são importantes na formulação, na fabricação e na biodisponibilidade de um produto farmacológico. As diferenças de solubilidade entre os polimorfos podem, em situações extremas, resultar na transição para formas cristalinas que carecem de potência ou mesmo toxicidade indesejada. Além disso, as propriedades físicas da forma cristalina podem ser importantes no processamento farmacêutico.

[004] Ainda permanece a necessidade de polimorfos de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico. Essa invenção aborda essa necessidade e também fornece vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[005] Em um aspecto, é fornecida nesse documento uma composição que compreende uma forma cristalina de ácido ((S)- 3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonilamino)metil)-5-metil- hexanóico) (“o composto de Fórmula I”) que é um conjugado de pregabalina e naproxeno. Em estudos com animais, o composto de Fórmula I é absorvido de forma eficaz após a dosagem oral e rapidamente convertido em naproxeno e pregabalina após absorção. Os estudos de toxicologia pré-clínica e farmacologia de segurança e os estudos clínicos de fase I em voluntários saudáveis demonstram que o composto de Fórmula I não causa quaisquer efeitos farmacológicos além dos esperados da exposição a naproxeno e pregabalina.

[006] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter picos de difração em pó de raios-X (XRPD) em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

[007] Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

[008] Em algumas modalidades, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 9,3; 9,8; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 19,9; 20,4; 20,6; 21,4; 21,7; 22,4; 22,9; 23,7; 23,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 27,6; 29,7 e 31,3 graus 2θ.

[009] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem uma pureza química maior que cerca de 90%. Em algumas modalidades, a pureza química do cristalino é determinada por análise de HPLC. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem uma pureza diastereomérica maior que cerca de 90%.

[0010] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 100 °C a cerca de 140 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 110 °C a cerca de 130 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 118 °C a cerca de 121 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 119 °C a cerca de 121 °C.

[0011] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[0012] Em outro aspecto, a revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende as formas cristalinas reveladas nesse documento. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma suspensão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma suspensão aquosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução de uma forma cristalina em água. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução de uma forma cristalina em uma solução salina, uma solução aquosa de dextrose, uma solução de glicerol ou uma combinação das mesmas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para administração oral.

[0013] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica fornecida nesse documento compreende adicionalmente um ou mais de excipientes selecionados do grupo que consiste em agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes tamponantes, agentes estabilizantes, agentes espessantes, agentes lubrificantes e agentes colorantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[0014] Em outro aspecto, a revelação fornece um kit para prevenir ou tratar uma doença em um indivíduo, o kit compreendendo a composição ou a composição farmacêutica da revelação e instruções para o uso do kit. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, a doença é uma dor ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética. Em algumas modalidades, a doença inflamatória é a artrite. Em algumas modalidades, o kit compreende adicionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica. Em algumas modalidades, a composição ou a composição farmacêutica da revelação e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente. Em algumas modalidades, a composição ou a composição farmacêutica da revelação e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

[0015] Em outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição ou da composição farmacêutica da revelação. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, a doença é uma dor ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética. Em algumas modalidades, a doença inflamatória é artrite.

[0016] Em algumas modalidades, o método de tratamento revelado nesse documento compreende adicionalmente a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica. Em algumas modalidades, a composição ou a composição farmacêutica da revelação e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente. Em algumas modalidades, a composição ou a composição farmacêutica da revelação e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente. Em algumas modalidades, a composição ou a composição farmacêutica da revelação e o pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente.

[0017] Em outro aspecto, a revelação fornece um método de produção de uma forma cristalina de um composto de Fórmula I, nesse documento o método compreende: (i) dissolver uma composição compreendendo o composto de Fórmula I em um solvente para obter uma solução de composto de Fórmula I; e (ii) isolar a forma cristalina da solução do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a forma cristalina obtida é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina obtida é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4;

22,4, 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina obtida é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades, a forma cristalina obtida é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

[0018] Em algumas modalidades, a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição que compreende o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I a uma temperatura entre cerca de 0 °C e 25 °C.

[0019] Em algumas modalidades, o método de preparação da forma cristalina do composto de Fórmula I fornecido nesse documento compreende adicionalmente adicionar um solvente adicional à solução do composto de Fórmula I.

[0020] Em algumas modalidades, o solvente compreende um solvente polar prótico. Por exemplo, em algumas modalidades, o solvente compreende isopropanol. Em algumas modalidades, a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca da temperatura de refluxo. Em algumas modalidades, o solvente adicional compreende um alcano. Em algumas modalidades, o solvente adicional compreende heptano. Em algumas modalidades, o solvente e o solvente adicional são usados em uma razão em volume de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 (v/v).

[0021] Em algumas modalidades, o solvente compreende heptano, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente compreende heptano e acetato de etila na razão de cerca de 10:1 em volume. Em algumas modalidades, a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição que compreende o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca da temperatura de refluxo. Em algumas modalidades, a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição que compreende o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 70 °C.

[0022] Em algumas modalidades, o solvente compreende metilciclo-hexano, éter metil terc-butílico ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente compreende metilciclo-hexano e éter metil terc-butílico em uma razão de cerca de 10:1 em volume. Em algumas modalidades, a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição que compreende o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C.

[0023] Em várias modalidades, o método de preparação da forma cristalina do composto de Fórmula I fornecido nesse documento compreende adicionalmente a introdução de uma forma cristalina de semente na solução do composto de Fórmula I.

[0024] É revelada nesse documento uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: .

[0025] Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina é distinguida por ter picos de difração em pó de raios-X (XRPD) em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4, 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 9,3; 9,8; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 19,9; 20,4; 20,6; 21,4; 21,7; 22,4; 22,9; 23,7; 23,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 27,6; 29,7 e 31,3 graus 2θ. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem uma pureza química maior que cerca de 90%. Em algumas modalidades da forma cristalina, a pureza química do cristalino é determinada por análise de HPLC. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem uma pureza diastereomérica maior que cerca de 90%. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 100 °C a cerca de 140 °C. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de desde cerca de 110 °C a cerca de 130 °C. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 118 °C a cerca de 121 °C. Em algumas modalidades da forma cristalina, a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 119 °C a cerca de 121 °C. Em algumas modalidades da forma cristalina, a composição compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[0026] Também é revelada nesse documento uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina revelada nesse documento. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é uma cápsula. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é uma suspensão. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é uma suspensão aquosa. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é um líquido. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica compreende uma solução da forma cristalina em água. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica compreende uma solução da forma cristalina em uma solução salina, uma solução aquosa de dextrose, uma solução de glicerol ou uma combinação das mesmas. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é para administração intravenosa. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica é para administração oral. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais de excipientes selecionados do grupo que consiste em agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes tamponantes, agentes estabilizantes, agentes espessantes, agentes lubrificantes e agentes colorantes. Em algumas modalidades da composição farmacêutica, a composição farmacêutica compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[0027] Também é revelado nesse documento um kit para prevenir ou tratar uma doença em um indivíduo, o kit compreendendo a forma cristalina revelada nesse documento, ou a composição farmacêutica revelada nesse documento, e as instruções para o uso do kit. Em algumas modalidades do kit, o indivíduo é um animal. Em algumas modalidades do kit, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades do kit, a doença é uma dor ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades do kit, a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética. Em algumas modalidades do kit, a doença inflamatória é a artrite. Em algumas modalidades do kit, o kit compreende adicionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades do kit, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica. Em algumas modalidades do kit, a forma cristalina ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente. Em algumas modalidades do kit, a forma cristalina ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

[0028] Também é revelado nesse documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração ao indivíduo da composição farmacêutica revelada nesse documento. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a doença é uma dor ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a doença inflamatória é artrite. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, o método compreende adicionalmente a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente. Em algumas modalidades do método de tratamento ou prevenção de uma doença, a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente.

[0029] Também é revelado nesse documento um método para preparar uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: em que o método compreende: (i) dissolver um composto de Fórmula I em um solvente para obter uma solução do composto de Fórmula I; e (ii) isolar a forma cristalina da solução do composto de Fórmula I.

[0030] Em algumas modalidades do método, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ. Em algumas modalidades do método, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27;6 graus 2θ. Em algumas modalidades do método, a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ. Em algumas modalidades do método, a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ. Em algumas modalidades do método, a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente. Em algumas modalidades do método, a etapa de isolar a forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente.

Em algumas modalidades do método, a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura entre cerca de 0 °C e 25 °C.

Em algumas modalidades do método, o método compreende adicionalmente adicionar um solvente adicional à solução do composto de Fórmula I.

Em algumas modalidades do método, o solvente compreende um solvente prótico polar.

Em algumas modalidades do método, o solvente compreende isopropanol.

Em algumas modalidades do método, a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca da temperatura de refluxo.

Em algumas modalidades do método, o solvente adicional compreende um alcano.

Em algumas modalidades do método, o solvente adicional compreende heptano.

Em algumas modalidades do método, o solvente e o solvente adicional são usados em uma razão em volume de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 (v/v). Em algumas modalidades do método, o solvente compreende heptano, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos.

Em algumas modalidades do método, o solvente compreende heptano e acetato de etila na razão de cerca de 10:1 em volume.

Em algumas modalidades do método, a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca da temperatura de refluxo.

Em algumas modalidades do método, a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 70 °C.

Em algumas modalidades do método, o solvente compreende metilciclo-hexano, éter metil terc-butílico ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades do método, o solvente compreende metilciclo-hexano e éter metil terc-butílico em uma razão de cerca de 10:1 em volume. Em algumas modalidades do método, a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C. Em algumas modalidades do método, o método compreende adicionalmente a introdução de uma forma cristalina de semente na solução do composto de Fórmula I.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0031] FIG. 1 mostra um difratograma em pó de raios-X da forma cristalina do composto de Fórmula I.

[0032] FIG. 2 mostra um espectro de FT-IV da forma cristalina do composto de Fórmula I.

[0033] FIG.3 mostra um espectro de sobreposição de DSC & TGA da forma cristalina do composto de Fórmula I.

[0034] FIG. 4 mostra uma estrutura de raios-X do composto de Fórmula I.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0035] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados nesse documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um habilitado na técnica à qual essa invenção pertence.

[0036] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, a forma singular “um”, “uma” e “o” e “a” inclui referências no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0037] “Veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual o composto de Fórmula I é administrado.

[0038] “Paciente” refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo, um humano. Os métodos descritos nesse documento podem ser úteis em aplicações terapêuticas humanas e veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero e, em algumas modalidades, o paciente é humano. Os termos “paciente” e “indivíduo” são usados indistintamente nesse documento.

[0039] “Prevenir” ou “prevenção” refere-se a uma redução no risco de adquirir um(a) doença ou distúrbio (isto é, fazer com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um paciente que pode estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não sofra de ou apresente sintomas da doença).

[0040] “Conjugado de fármacos” refere-se aos fármacos biologicamente ativos ligados por ligantes químicos com ligações químicas instáveis. Tipicamente, o ligante será afixado aos fármacos via ligação(ões) que é(são) clivado(s) por meios enzimáticos ou não enzimáticos in vivo.

[0041] “Tratar” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhorar a(o) doença ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a inibir a(o) doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente,

(por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a retardar o início da(o) doença ou distúrbio.

[0042] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do paciente a ser tratado.

[0043] “Solvato” refere-se a um composto (por exemplo, um composto como descrito nesse documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em associação física com uma ou mais de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável.

[0044] “Forma cristalina” e “polimorfo” podem ser usados indistintamente nesse documento e pretendem incluir todas as formas cristalinas e amorfas do composto, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas, bem como misturas dos mesmos, a menos que uma forma cristalina ou amorfa particular seja referida. Os compostos da presente invenção incluem formas cristalinas e amorfas desses compostos, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas dos compostos, bem como misturas dos mesmos.

[0045] O termo “coadministração”, “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais, como usado nesse documento, abrange a administração de dois ou mais agentes a um indivíduo de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes no indivíduo ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea em composições separadas, a administração em momentos diferentes em composições separadas ou a administração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes.

[0046] As formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos citados nesse documento incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os compostos descritos nesse documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Portanto, os termos “entidade química” e “entidades químicas” também abrangem sais farmaceuticamente aceitáveis, quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos e misturas.

[0047] Quando uma composição existe como uma mistura de polimorfos, a porcentagem de cada componente polimórfico pode ser determinada por uma ou mais de técnicas bem conhecidas na técnica, incluindo, mas não se limitando a, XRPD, IV e RMN em estado sólido.

[0048] As seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não for definida, o significado geralmente aceito se aplica: Atm: atmosfera DCC: diciclo-hexilcarbodiimida DCM: diclorometano DIPA: di-isopropilamina DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilssulfóxido g: grama h: hora HPLC: cromatografia líquida em alta pressão L: litro LC/MS: cromatografia líquida/espectroscopia de massa M: molar Min: minuto mL: mililitro mmol: milimoles NHS: N-hidroxissuccinimida TBAB: brometo de tetrabutilamônio THF: tetra-hidrofurano TFA: ácido trifluoroacético TLC: cromatografia em camada fina TMS: trimetilssilil µL: microlitro µM: micromolar v/v: volume para volume.

[0049] Agora será feita referência em detalhes às modalidades preferidas. Embora modalidades preferidas sejam descritas, será entendido que a invenção não está limitada a essas modalidades preferidas. Ao contrário, destina-se a cobrir alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no espírito e no escopo da invenção, como definido por qualquer(quaisquer) reivindicação(ões) concedida(s) nesse documento. Formas cristalinas do composto de Fórmula I ácido ((S)-3- ((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonilamino)metil)-5-metil-

hexanoico) e preparação do mesmo

[0050] As entidades químicas descritas nesse documento podem geralmente ser sintetizadas por uma combinação apropriada de métodos sintéticos geralmente bem conhecidos. Técnicas úteis na síntese dessas entidades químicas são prontamente aparentes e acessíveis para aqueles habilitados na técnica relevante, com base na presente revelação. Muitos dos compostos de partida opcionalmente substituídos e outros reagentes estão comercialmente disponíveis, por exemplo, da Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) ou podem ser prontamente preparados por aqueles habilitados na técnica usando metodologia de síntese comumente empregada.

[0051] As formas cristalinas preparadas de acordo com os métodos da invenção podem ser caracterizadas por qualquer metodologia de acordo com a técnica. Por exemplo, as formas cristalinas feitas de acordo com os métodos da invenção podem ser caracterizadas por difração em pó de raios-X (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), microscopia de estágio a quente e espectroscopia (por exemplo, Raman, ressonância magnética nuclear em estado sólido (RMNss) e infravermelho (IV)).

XRPD

[0052] As formas cristalinas de acordo com a invenção podem ser caracterizadas por padrões de difração em pó de raios-X (XRPD). As intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar, dependendo do tamanho da partícula, da técnica de preparação da amostra, do procedimento de porcentagem da amostra e do instrumento particular empregado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores 2-θ. Portanto, as atribuições de pico de XRPD podem variar em mais ou menos cerca de 0,3 graus.

DSC

[0053] As formas cristalinas de acordo com a invenção também podem ser identificadas pelo seu calorímetro diferencial de varredura característico (DSC), tal como mostrado na FIG. 3. Para DSC, sabe-se que as temperaturas observadas dependerão da taxa de mudança de temperatura, bem como da técnica de preparação da amostra e da instalação particular empregada. Assim, os valores relatados nesse documento relativos a termogramas de DSC podem variar em mais ou menos cerca de 4 °C.

TGA

[0054] As formas cristalinas da invenção também podem dar origem a um comportamento térmico diferente daquele do material amorfo ou de outra forma polimórfica. O comportamento térmico pode ser medido em laboratório por análise termogravimétrica (TGA), que pode ser usada para distinguir algumas formas polimórficas de outras. Em um aspecto, as formas cristalinas podem ser caracterizadas por análise termogravimétrica.

[0055] As formas cristalinas da invenção são úteis na produção de preparações medicinais e podem ser obtidas por meio de um processo de cristalização para a produção de formas cristalinas e semicristalinas ou de um processo de solidificação para a obtenção da forma amorfa. Em várias modalidades, a cristalização é realizada gerando o composto de Fórmula I em uma mistura reacional e isolando o polimorfo desejado da mistura reacional ou dissolvendo o composto bruto em um solvente, opcionalmente com calor, seguido por cristalização/solidificação do produto por resfriamento

(incluindo resfriamento ativo) e/ou pela adição de um antissolvente por um período de tempo. A cristalização ou solidificação pode ser seguida por secagem realizada sob condições controladas até que o teor de água e/ou solvente desejado seja alcançado na forma polimórfica final.

[0056] Formas cristalinas exemplificativas do composto de Fórmula I e métodos para preparar o mesmo são reveladas em detalhes nesse documento. Deve ser entendido que os métodos descritos nesse documento também se aplicam aos estereoisômeros ou Fórmula I, bem como aos seus derivados rotulados isotopicamente (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, etc.).

[0057] Em um aspecto, a invenção é direcionada a métodos de produção de formas cristalinas do composto da Fórmula I ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo por recristalização do composto da Fórmula I. O composto da Fórmula I pode ser sintetizado por qualquer método aplicável. Por exemplo, o composto de Fórmula I pode ser preparado de acordo com os métodos descritos em Feng Xu, Publicação Internacional Nº WO 2010/042759, que é incorporado nesse documento por referência na sua totalidade. Adicionalmente, métodos exemplificativos de preparação do composto de Fórmula I são descritos nos Exemplos 1 e 2 abaixo. O isolamento e a purificação do composto de Fórmula I podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado, tais como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina ou cromatografia em camada espessa, ou uma combinação desses procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos adequados de separação e isolamento são detalhadas nos Exemplos 1 e 2 abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento conhecidos também podem ser usados.

[0058] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I como preparado por esses métodos é isolado como um sólido esbranquiçado ou branco após a liofilização de acetonitrila aquosa. O composto de Fórmula I obtido por esses métodos pode ser parcial ou totalmente amorfo. Além disso, o composto de Fórmula I obtido por esses métodos pode certas formas de sal de metal alcalino que podem ser higroscópicas.

[0059] Os sólidos amorfos são difíceis de manipular sob condições de processamento farmacêutico devido às baixas densidades aparentes. Além disso, a manipulação de sólidos higroscópicos requer adicionalmente técnicas e equipamentos especiais. Além disso, os fármacos higroscópicos devem ser acondicionados em recipientes especiais que possuem barreiras de vapor d'água, o que aumenta substancialmente o custo desses produtos. Consequentemente, existe uma necessidade de formas cristalinas de Fórmula I com propriedades físico-químicas superiores que possam ser usadas com vantagem no processamento farmacêutico e em composições farmacêuticas.

[0060] Antes da cristalização, o composto de Fórmula I pode ser isolado com uma pureza química na faixa de cerca de 50-100%, por exemplo cerca de 60%-100%, cerca de 70%-100%, cerca de 80%-100%, ou cerca de 90%-100%. Em algumas modalidades, antes da cristalização, o composto de Fórmula I é isolado com uma pureza química maior que 90%, maior que 91%, maior que 92%, maior que 93%, maior que 94%, maior que 95%, maior do que 96%, maior do que 97%, maior do que 98% ou maior do que 99%. Em algumas modalidades, antes da cristalização, o composto de Fórmula I é isolado com uma pureza química próxima de 100%.

[0061] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I são preparadas por recristalização do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a recristalização compreende a adição do composto de Fórmula I a um solvente para formar uma solução ou suspensão. Como usado na revelação, os termos solução e suspensão são usados indistintamente e pretendem incluir as circunstâncias em que o composto de Fórmula I é colocado em um(a) solvente ou mistura de solventes, independentemente da solubilidade. O solvente usado na recristalização pode ser um solvente homogêneo, uma combinação de solventes, ou um solvente ou combinação de solventes em que o composto de Fórmula I exibe solubilidade dependente da temperatura. Em algumas modalidades, o solvente usado para recristalização é um solvente ou uma combinação de solventes em que o composto de Fórmula I é solúvel dentro de uma primeira faixa de temperatura e pouco solúvel dentro de uma segunda faixa de temperatura. Em algumas modalidades, o solvente usado para recristalização é uma mistura de um solvente “bom” e um “antissolvente".

[0062] Exemplos não limitativos de solventes “bons” adequados incluem álcoois orgânicos (por exemplo, metanol, etanol, 1,2-propanodiol, t-butanol, n-butanol, isopropanol), ácido acético, nitrometano, acetonitrila, dimetilssulfóxido, dimetilforrnamida, N-metilpirrolidona, acetona, acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de isobutila, metil isobutil cetona, 1,2-dimetoxietano, tetra-

hidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno, éter metil t-butílico, clorobenzeno, 1,4-dioxano, éter dietílico, cumeno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 2-etoxietanol, 1,2- etandiol, formiato de etila, 2-metoxietanol, 1-pentanol, anisol, diclorometano, cis e trans 1,2-dicloroetileno, clorofórmio, dimetilacetamida, acetato de propila e misturas dos mesmos.

[0063] Não limitante de “anti-solventes” adequados incluem alcanos, tais como, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cis- ou trans- decalina, ciclo-hexano, metilciclo-hexano e misturas dos mesmos.

[0064] Em algumas modalidades, o processo de dissolução é realizado em temperatura elevada. Em alguns exemplos, a dissolução do composto de Fórmula I no sistema de solvente de recristalização é realizada a uma temperatura de cerca de 40-90 °C, 50-90 °C, 60-90 °C, 70-90 °C, 80- 90 °C, 40-80 °C, 50-80 °C, 60-80 °C, 70-80 °C, 40-70 °C, 50-70 °C, 60-70 °C, 40-60 °C, 50-60 °C ou 40-50 °C. Em alguns exemplos, a temperatura de dissolução é uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente até, e incluindo, o ponto de ebulição do solvente de recristalização. Consequentemente, em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é dissolvido em um(a) solvente ou mistura de solventes com aquecimento e, opcionalmente, com agitação ou sacudidela. A solução aquecida pode ser mantida em temperatura elevada para assegurar a dissolução completa do composto de Fórmula I. A solução aquecida também pode ser filtrada em temperatura elevada para remover quaisquer componentes não dissolvidos. Em algumas modalidades, a solução pós-dissolução é resfriada lentamente para fornecer forma cristalina de Fórmula I, que pode ser separada do solvente residual por filtração e/ou secagem. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de -25 °C a cerca de 25 °C, por exemplo, de cerca de -15 °C a cerca de 25 °C, de cerca de 0 °C a cerca de 25 °C, de cerca de -15 °C a cerca de 15 °C, ou de cerca de -5 °C a cerca de 5 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0-30 °C, 5-30 °C, 10-30 °C, 15-30 °C, 20-30 °C, 25-30 °C, 0-20 °C, 5-20 °C, 10-20, 15-20 °C, 18-20 °C, 0-10 °C, 5-10 °C ou 0-5 °C.

[0065] Em algumas modalidades, as formas cristalinas obtidas do composto de Fórmula I podem ser posteriormente secas. A secagem pode ser realizada em pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, em temperatura atmosférica ou em temperatura elevada.

[0066] Outros métodos, conhecidos pelos habilitados nas técnicas de cristalização, (por exemplo, evaporação com solvente, adição de antissolvente, reação química, semeadura com uma pequena quantidade da forma cristalina desejada, etc.) também podem ser empregados para fornecer formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[0067] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve a dissolução do composto de Fórmula I em um solvente que compreende isopropanol (por exemplo, isopropanol). Em algumas modalidades, a razão da quantidade do composto de Fórmula I dissolvida para a quantidade de solvente usada está na faixa de cerca de 10:1 a cerca de 1:10 p/v, por exemplo, de cerca de 9:1 a cerca de 1:10, 8:1 a cerca de 1:10, 7:1 a cerca de 1:10, 6:1 a cerca de 1:10, 5:1 a cerca de 1:10, 4:1 a cerca de 1:10, 3:1 a cerca de 1:10, 2:1 a cerca de 1:10, 1:2 a cerca de 1:10, 1:3 a cerca de 1:10, 1:4 a cerca de 1:10, 1:5 a cerca de 1:10, 1:6 a cerca de 1:10, 1:7 a cerca de 1:10, 1:8 a cerca de 1:10, ou 1:9 a cerca de 1:10 p/v. Em algumas modalidades, a razão da quantidade do composto de Fórmula I dissolvida para a quantidade de solvente usada é de cerca de 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 ou 1:10 p/v.

[0068] Em algumas modalidades, a razão da quantidade do composto de Fórmula I dissolvida para a quantidade de solvente usada é de cerca de 1:2 p/v. Em alguns exemplos, a dissolução do composto de Fórmula I no solvente que compreende isopropanol é realizada a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca da temperatura de refluxo, por exemplo, a cerca de 20 °C-80 °C, cerca de 20 °C-70 °C, cerca de 20 °C-60 °C, cerca de 20 °C C-50 °C, cerca de 20 °C-40 °C, cerca de 20 °C-30 °C, cerca de 30 °C-80 °C, cerca de 30 °C-70 °C, cerca de 30 °C-60 °C, cerca de 30 °C-50 °C, cerca de 30 °C-40 °C, cerca de 40 °C-80 °C cerca de 40 °C-70 °C, cerca de 40 °C-60 °C, cerca de 40 °C- 50 °C, cerca de 50 °C- 80 °C, cerca de 50 °C-70 °C, cerca de 50 °C-60 °C, cerca de 60 °C-80 °C, cerca de 60 °C-70 °C, ou cerca de 70 °C-80 °C. Em alguns exemplos, a dissolução do composto de Fórmula I no solvente que compreende isopropanol é realizada a uma temperatura de cerca de 40 °C, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 30 °C-50 °C ou cerca de 35 °C-45 °C.

[0069] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve adicionalmente a adição de um antissolvente à solução do composto de Fórmula I no solvente que compreende isopropanol. Em algumas modalidades, o antissolvente é um alcano, por exemplo, heptano. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano adicionada à quantidade do solvente que compreende isopropanol está entre cerca de 10:1 a cerca de 1:1 v/v, por exemplo, entre 9:1- 8:1, 9:1-7:1, 9:1-6:1, 9:1-5:1, 9:1-4:1, 9:1-3:1, 9:1-2:1, 9:1-1:1, 8:1-7:1, 8:1-6:1, 8:1-5:1, 8:1-4:1, 8:1-3:1, 8:1- 2:1, 8:1-1:1, 7:1-6:1, 7:1-5:1, 7:1-4:1, 7:1-3:1, 7:1-2:1, 7:1-1:1, 6:1-5:1, 6:1-4:1, 6:1-3:1, 6:1-2:1, 6:1-1:1, 5:1- 4:1, 5:1-3:1, 5:1-2:1, 5:1-1:1, 4:1-3:1, 4:1-2:1, 4:1-1:1, 3:1-2:1, 3:1-1:1, ou 2:1-1:1 v/v. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano adicionada à quantidade do solvente que compreende isopropanol está entre cerca de 6:1 a cerca de 5:1 v/v, por exemplo, cerca de 5,5:1 v/v.

[0070] Em algumas modalidades, o antissolvente (por exemplo, heptano) é adicionado lentamente (por exemplo, em gotas) ao longo de um período de tempo. Em algumas modalidades, o antissolvente é adicionado ao longo de um período de cerca de 5 horas a cerca de 1 min, por exemplo, cerca de 4,5 h-1 min, 4 h-1 min, 3,5 h-1 min, 3 h-1 min, 2,5 h-1 min, 2 h-1 min, 1,5 h-1 min, 1 h-1 min, 45 min-1 min, 30 min-1 min, 15 min-1 min, 5 min-1 min, 5 h-15 min 4,5 h-15 min, 4 h-15 min, 3,5 h-15 min, 3 h-15 min, 2,5 h-15 min, 2 h-15 min, 1,5 h-15 min, 1 h-15 min, 45 min-15 min, 30 min- 15 min, 5 h-30 min, 4,5 h-30 min, 4 h-30 min, 3,5 h-30 min, 3 h-30 min, 2,5 h-30 min, 2 h-30 min, 1,5 h-30 min, 1 h-30 min, 45 min-30 min, 5 h-45 min, 4,5 h-45 min, 4 h-45 min, 3,5 h-45 min, 3 h-45 min, 2,5 h-45 min, 2 h-45 min, 1,5 h- 45 min, 1 h-45 min, 5 h-1 h, 4,5 h-1 h, 4 h-1 h, 3,5 h-1 h, 3 h-1 h, 2,5 h-1 h, 2 h-1 h, 1,5 h-1 h, 5 h-2 h, 4,5 h-2 h, 4 h-2 h, 3,5 h-2 h, 3 h-2 h, 2,5 h-2 h, 5 h-2,5 h, 4,5 h-2,5 h, 4 h-2,5 h, 3,5 h-2,5 h, 3 h-2,5 h, 5 h-3 h, 4,5 h-3 h, 4 h-3 h, 3,5 h-3h, 5 h-3,5 h, 4,5 h-3,5 h, 4 h-3,5 h, 5 h-4 h, 4,5 h-4 h, 05 5h-4,5 h. Em algumas modalidades, o antissolvente é adicionado ao longo de um período de cerca de 2 h-a cerca de 5 min, por exemplo, por um período de cerca de 1 h.

[0071] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve adicionalmente o resfriamento da solução do composto de Fórmula I após a adição do antissolvente (por exemplo, heptano). Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de pelo menos cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de no máximo cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 5 °C, cerca de 0 °C a cerca de 10 °C, cerca de 0 °C a cerca de 15 °C, cerca de 0 °C a cerca de 20 °C, cerca de 0 °C a cerca de 25 °C, cerca de 0 °C a cerca de 30 °C, cerca de 5 °C a cerca de 10 °C, cerca de 5 °C a cerca de 15 °C, cerca de 5 °C a cerca de 20 °C, cerca de 5 °C a cerca de 25 °C, cerca de 5 °C a cerca de 30 °C, cerca de 10 °C a cerca de 15 °C, cerca de 10 °C a cerca de 20 °C, cerca de 10 °C a cerca de 25 °C, cerca de 10 °C a cerca de 30 °C, cerca de 15 °C a cerca de 20 °C, cerca de 15 °C a cerca de 25 °C, cerca de 15 °C a cerca de 30 °C, cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, cerca de 20 °C a cerca de 30 °C, ou cerca de 25 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C, cerca de 5 °C, cerca de 10 °C, cerca de 15 °C, cerca de 20 °C, cerca de 25

°C ou cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C ou, por exemplo, cerca de 20 °C.

[0072] Em algumas modalidades, a solução é mantida a essa temperatura por cerca de 5 horas a cerca de 1 min, por exemplo, cerca de 4,5 h-1 min, 4 h-1 min, 3,5 h-1 min, 3 h- 1 min, 2,5 h-1 min, 2 h-1 min, 1,5 h-1 min, 1 h-1 min, 45 min-1 min, 30 min-1 min, 15 min-1 min, 5 min-1 min, 5 h-15 min 4,5 h-15 min, 4 h-15 min, 3,5 h-15 min, 3 h-15 min, 2,5 h-15 min, 2 h-15 min, 1,5 h-15 min, 1 h-15 min, 45 min-15 min, 30 min-15 min, 5 h-30 min, 4,5 h-30 min, 4 h-30 min, 3,5 h-30 min, 3 h-30 min, 2,5 h-30 min, 2 h-30 min, 1,5 h- 30 min, 1 h-30 min, 45 min-30 min, 5 h-45 min, 4,5 h-45 min, 4 h-45 min, 3,5 h-45 min, 3 h-45 min, 2,5 h-45 min, 2 h-45 min, 1,5 h-45 min, 1 h-45 min, 5 h-1 h, 4,5 h-1 h, 4 h-1 h, 3,5 h-1 h, 3 h-1 h, 2,5 h-1 h, 2 h-1 h, 1,5 h-1 h, 5 h-2 h, 4,5 h-2 h, 4 h-2 h, 3,5 h-2 h, 3 h-2 h, 2,5 h-2 h, 5 h-2,5 h, 4,5 h-2,5 h, 4 h-2,5 h, 3,5 h-2,5 h, 3 h-2,5 h, 5 h-3 h, 4,5 h-3 h, 4 h-3 h, 3,5 h-3h, 5 h-3,5 h, 4,5 h-3,5 h, 4 h- 3,5 h, 5 h-4 h, 4,5 h-4 h, 5h-4,5 h. Em algumas modalidades, a solução é mantida a essa temperatura por cerca de mais de 5 horas, por exemplo, por cerca de 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, ou 20 h. Em algumas modalidades, a solução é mantida a essa temperatura por cerca de 1 h. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C ou, por exemplo, cerca de 20 °C e mantida a essa temperatura por cerca de 1 h. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma primeira temperatura mais baixa, mantida a essa temperatura por um primeiro período de tempo,

então resfriada a uma segunda temperatura e mantida na segunda temperatura reduzida por um segundo período de tempo. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C, ou exemplo cerca de 20 °C e mantida a essa temperatura por cerca de 1 h e, em seguida, resfriada a cerca de 0-10 °C e mantida naquela temperatura por cerca de 15 horas.

[0073] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve adicionalmente a filtração e/ou lavagem da forma cristalina obtida. A lavagem pode ser realizada por qualquer solvente adequado, por exemplo, por um solvente compreendendo isopropanol, heptano ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, a forma cristalina obtida é lavada com heptano.

[0074] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende a dissolução do composto de Fórmula I em um solvente que compreende acetato de etila, heptano ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é de cerca de 20:1 a cerca de 1:20 v/v, por exemplo, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é de cerca de 20 a cerca de 1. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é de pelo menos cerca de 1. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é no máximo cerca de 20. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é de cerca de 20 a cerca de 15, cerca de 20 a cerca de 10, cerca de 20 a cerca de 5, cerca de 20 a cerca de 1, cerca de 15 a cerca de 10, cerca de 15 a cerca de 5, cerca de 15 a cerca de 1, cerca de 10 a cerca de 5, cerca de 10 a cerca de 1, ou cerca de 5 a cerca de 1. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para acetato de etila no solvente é de cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 5:1, cerca de 1:1, cerca de 1:5, cerca de 1:10, cerca de 1:15 ou cerca de 1:20. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de heptano para a quantidade de heptano no solvente é de cerca de 10:1 em v/v. Em algumas modalidades, a dissolução do composto de Fórmula I no solvente que compreende heptano e acetato de etila é feita a uma temperatura acima da temperatura ambiente, por exemplo, a uma temperatura entre cerca de 50 °C e cerca da temperatura de refluxo. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de 50 °C-80 °C, cerca de 60 °C-80 °C, cerca de 70 °C-80 °C, cerca de 50 °C-70 °C, cerca de 60 °C-70 °C, ou cerca de 50 °C-60 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de 70 °C.

[0075] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I em heptano e acetato de etila a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I em heptano e acetato de etila a uma temperatura de cerca de pelo menos cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I em heptano e acetato de etila a uma temperatura de cerca de no máximo cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I em heptano e acetato de etila a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 5 °C, cerca de 0 °C a cerca de 10 °C, cerca de 0 °C a cerca de 15 °C, cerca de 0 °C a cerca de 20 °C, cerca de 0 °C a cerca de 25 °C, cerca de 0 °C a cerca de 30 °C, cerca de 5 °C a cerca de 10 °C, cerca de 5 °C a cerca de 15 °C, cerca de 5 °C a cerca de 20 °C, cerca de 5 °C a cerca de 25 °C, cerca de 5 °C a cerca de 30 °C, cerca de 10 °C a cerca de 15 °C , cerca de 10 °C a cerca de 20 °C, cerca de 10 °C a cerca de 25 °C, cerca de 10 °C a cerca de 30 °C, cerca de 15 °C a cerca de 20 °C, cerca de 15 °C a cerca de 25 °C, cerca de 15 °C a cerca de 30 °C, cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, cerca de 20 °C a cerca de 30 °C, ou cerca de 25 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I em heptano e acetato de etila a uma temperatura de cerca de 0 °C, cerca de 5 °C, cerca de 10 °C, cerca de 15 °C , cerca de 20 °C, cerca de 25 °C ou cerca de 30 °C.

[0076] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve adicionalmente a filtração e/ou lavagem da forma cristalina obtida. A lavagem pode ser realizada por qualquer solvente adequado, por exemplo, por um solvente compreendendo acetato de etila e/ou heptano.

[0077] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve a dissolução do composto de Fórmula I em um solvente que compreende metilciclo-hexano e/ou éter metil t-butílico. Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve a dissolução do composto de Fórmula I em uma mistura de metilciclo-hexano e éter metil terc-butílico. A razão da quantidade de metilciclo-hexano para éter metil terc-butílico pode estar entre cerca de 1:1 a cerca de 30:1 v/v. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de metilciclo-hexano para éter metil terc-butílico pode ser de pelo menos cerca de 1. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de metilciclo- hexano para éter metil terc-butílico pode ser no máximo cerca de 30. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de metilciclo-hexano para éter metil terc-butílico pode ser cerca de 1 a cerca de 5, cerca de 1 a cerca de 10, cerca de 1 a cerca de 15, cerca de 1 a cerca de 20, cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 1 a cerca de 30, cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 5 a cerca de 15, cerca de 5 a cerca de 20, cerca de 5 a cerca de 25, cerca de 5 a cerca de 30, cerca de 10 a cerca de 15, cerca de 10 a cerca de 20, cerca de 10 a cerca de 25, cerca de 10 a cerca de 30, cerca de 15 a cerca de 20, cerca de 15 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 30, cerca de 20 a cerca de 25, cerca de 20 a cerca de 30, ou cerca de 25 a cerca de 30. Em algumas modalidades, a razão da quantidade de metilciclo-hexano a éter metil t-butílico pode ser cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25 ou cerca de 30.

[0078] A dissolução do composto de Fórmula I no solvente compreendendo metilciclo-hexano e/ou éter metil terc- butílico é realizada a uma temperatura entre cerca de 10 °C e cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de pelo menos cerca de 10 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de no máximo cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de 10 °C a cerca de 15 °C, cerca de 10 °C a cerca de 20 °C, cerca de 10 °C a cerca de 25 °C, cerca de 10 °C a cerca de 30 °C, cerca de 10 °C a cerca de 35 °C, cerca de 10 °C a cerca de 40 °C, cerca de 10 °C a cerca de 45 °C, cerca de 10 °C a cerca de 50 °C, cerca de 10 °C a cerca de 55 °C, cerca de 10 °C a cerca de 60 °C, cerca de 15 °C a cerca de 20 °C, cerca de 15 °C a cerca de 25 °C, cerca de 15 °C a cerca de 30 °C, cerca de 15 °C a cerca de 35 °C, cerca de 15 °C a cerca de 40 °C, cerca de 15 °C a cerca de 45 °C, cerca de 15 °C a cerca de 50 °C, cerca de 15 °C a cerca de 55 °C, cerca de 15 °C a cerca de 60 °C, cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, cerca de 20 °C a cerca de 30 °C, cerca de 20 °C a cerca de 35 °C, cerca de 20 °C a cerca de 40 °C, cerca de 20 °C a cerca de 45 °C, cerca de 20 °C a cerca de 50 °C, cerca de 20 °C a cerca de 55 °C, cerca de 20 °C a cerca de 60 °C, cerca de 25 °C a cerca de 30 °C, cerca de 25 °C a cerca de 35 °C, cerca de 25 °C a cerca de 40 °C, cerca de 25 °C a cerca de 45 °C, cerca de 25 °C a cerca de 50 °C, cerca de 25 °C a cerca de 55 °C, cerca de 25 °C a cerca de 60 °C, cerca de 30 °C a cerca de 35 °C, cerca de 30 °C a cerca de 40 °C, cerca de 30 °C a cerca de 45 °C, cerca de 30 °C a cerca de 50 °C, cerca de 30 °C a cerca de 55 °C, cerca de 30 °C a cerca de 60 °C, cerca de 35 °C a cerca de 40 °C, cerca de 35 °C a cerca de 45 °C, cerca de 35 °C a cerca de 50 °C, cerca de 35 °C a cerca de 55 °C, cerca de 35 °C a cerca de 60 °C, cerca de 40 °C a cerca de 45 °C, cerca de 40 °C a cerca de 50 °C, cerca de 40 °C a cerca de 55 °C, cerca de 40 °C a cerca de 60 °C, cerca de 45 °C a cerca de 50 °C, cerca de 45 °C a cerca de 55 °C, cerca de 45 °C a cerca de 60 °C, cerca de 50 °C a cerca de 55 °C, cerca de 50 °C a cerca de 60 °C, ou cerca de 55 °C a cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de 10 °C, cerca de 15 °C, cerca de 20 °C, cerca de 25 °C, cerca de 30 °C, cerca de 35 °C, cerca de 40 °C, cerca de 45 °C, cerca de 50 °C, cerca de 55 °C ou cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, a dissolução é realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C.

[0079] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I compreende adicionalmente resfriar a solução do composto de Fórmula I em metilciclo-hexano e/ou éter metil terc-butílico compreende adicionalmente resfriar a solução a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de pelo menos cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de no máximo cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 5 °C, cerca de 0 °C a cerca de 10 °C, cerca de 0 °C a cerca de 15 °C, cerca de 0 °C a cerca de 20 °C, cerca de 0 °C a cerca de 25 °C, cerca de 0 °C a cerca de 30 °C, cerca de 5 °C a cerca de 10 °C, cerca de 5 °C a cerca de 15 °C, cerca de 5 °C a cerca de 20 °C, cerca de 5 °C a cerca de 25 °C, cerca de 5 °C a cerca de 30 °C, cerca de 10 °C a cerca de 15 °C, cerca de 10 °C a cerca de 20 °C, cerca de 10 °C a cerca de 25 °C, cerca de 10 °C a cerca de 30 °C, cerca de 15 °C a cerca de 20 °C, cerca de 15 °C a cerca de 25 °C, cerca de 15 °C a cerca de 30 °C, cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, cerca de 20 °C a cerca de 30 °C, ou cerca de 25 °C a cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C, cerca de 5 °C, cerca de 10 °C, cerca de 15 °C, cerca de 20 °C, cerca de 25 °C ou cerca de 30 °C. Em algumas modalidades, a solução é resfriada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 25 °C para fornecer ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico cristalino.

[0080] Em algumas modalidades, a recristalização do composto de Fórmula I envolve adicionalmente a filtração e/ou lavagem da forma cristalina obtida. A lavagem pode ser realizada por qualquer solvente adequado, por exemplo, por um solvente compreendendo metilciclo-hexano e/ou éter metil t-butílico.

[0081] Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto de Fórmula I, obtida pelos métodos revelados nesse documento, tem picos de absorção característicos a 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, e 20,6°±0,3°. Em algumas modalidades, a forma cristalina da Fórmula I tem pelo menos um pico de absorção de característica adicional selecionado do grupo que consiste em picos a 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° e 31,3°±0,3°. Em algumas modalidades, a forma cristalina da Fórmula I tem picos de absorção característicos a 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°,

26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° e 31,3°±0,3°.

[0082] Em algumas modalidades, a forma cristalina da Fórmula I obtida pelos métodos revelados nesse documento tem picos de absorção característicos a 8,6°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, e 20,6°±0,3° em um difratograma em pó de raios-X. Em algumas modalidades, o difratograma em pó de raios-X da forma cristalina de Fórmula I tem pelo menos um pico de absorção de característica adicional selecionado do grupo que consiste em picos a 6,4°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° e 31,3°±0,3°. Em outras modalidades, a forma cristalina da Fórmula tem picos de absorção característicos a 6,4°±0,3°, 8,6°±0,3°, 9,3°±0,3°, 9,8°±0,3°, 15,5°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,2°±0,3°, 17,5°±0,3°, 17,9°±0,3°, 19,9°±0,3°, 20,4°±0,3°, 20,6°±0,3°, 21,4°±0,3°, 21,7°±0,3°, 22,4°±0,3°, 22,9°±0,3°, 23,7°±0,3°, 23,9°±0,3°, 24,3°±0,3°, 25,0°±0,3°, 25,6°±0,3°, 26,4°±0,3°, 26,9°±0,3°, 27,6°±0,3°, 29,7°±0,3° e 31,3°±0,3° em um difratograma em pó de raios-X. Em algumas modalidades, o difratograma em pó de raios-X da forma cristalina de Fórmula I obtido pelos métodos revelados nesse documento é essencialmente idêntico ao difratograma em pó de raios-X mostrado na FIG. 1.

[0083] Em algumas modalidades, a forma cristalina de Fórmula I tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 100 °C a cerca de 140 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Fórmula I tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 110 °C a cerca de 130 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Fórmula I tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 115 °C a cerca de 125 °C. Em algumas modalidades, o cristalino de Fórmula I tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 117 °C a cerca de 123 °C, por exemplo, na faixa de cerca de 118 °C a cerca de 122 °C. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Fórmula I tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 119 °C a cerca de 121 °C. Usos Terapêuticos

[0084] As formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser usadas para o tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade das mesmas. Um indivíduo adequado pode ser, por exemplo, um humano, um primata não humano (incluindo, mas não se limitando a, um gorila, chimpanzé, orangotango ou um macaco), um roedor (incluindo, mas não se limitando a um camundongo, rato, porquinho da índia ou gerbil) um cachorro, um gato, um cavalo, uma vaca, um porco, uma ovelha, um coelho ou uma cabra. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um ser humano.

[0085] Em algumas modalidades, as formas cristalinas da invenção são administradas a um mamífero, de preferência um humano, para tratar um distúrbio neurológico, epilepsia ou dor, incluindo, mas não se limitando a, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, tecido estrutural ou mole dor relacionada à lesão, dor relacionada à doença progressiva (isto é, oncologia), dor musculoesquelética e um estado de dor neuropática, todos os quais incluem aguda (isto é, lesão aguda ou trauma, pré e pós-cirúrgica, cefaleia tal como enxaqueca), crônica (isto é, condições de dor neuropática, tal como neuropatia periférica diabética e neuralgia pós-herpática) e condição inflamatória (isto é,

osteoartrite ou artrite reumatóide, sequela de lesão aguda ou trauma) estados de dor, depressão, ansiedade, psicose, ataques de fraqueza, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de dependência (por exemplo, etanol, cocaína), síndrome das pernas inquietas.

[0086] Em outras modalidades, as formas cristalinas da invenção são administradas a um animal, por exemplo, um humano, como uma medida preventiva/profilática contra vários distúrbios, incluindo predisposição para um distúrbio neurológico, epilepsia, dor incluindo, mas não se limitando a dor centralmente mediado, dor mediada perifericamente, dor relacionada à lesão estrutural ou de tecidos moles, dor relacionada à doença progressiva (isto é, oncologia), estados de dor musculoesquelética e dor neuropática, todas as quais incluiriam condição aguda (isto é, lesão aguda ou trauma, pré e pós cirúrgica, dor de cabeça, tal como enxaqueca), condição crônica (isto é, condições de dor neuropática, estados de dor tal como neuropatia periférica diabética e neuralgia pós-herpática) e condição inflamatória (isto é, osteoartrite ou artrite reumatóide, sequela de lesão aguda ou trauma), depressão, ansiedade, psicose, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios aditivos (por exemplo, etanol, cocaína) e síndrome das pernas inquietas.

[0087] Em outras modalidades, as formas cristalinas da invenção são usadas para a prevenção de um distúrbio e, simultaneamente, para o tratamento de outro distúrbio mencionado acima, por exemplo, as formas cristalinas podem ser usadas para a prevenção de psicose ou dependência e o tratamento da dor. Ou, por exemplo, as formas cristalinas podem ser usadas para a prevenção da dor e para o tratamento de uma doença inflamatória. Ou, por exemplo, as formas cristalinas podem ser usadas para a prevenção de uma doença inflamatória e para o tratamento de uma dor.

[0088] A adequação das formas cristalinas da invenção ou das composições farmacêuticas das mesmas no tratamento da dor (por exemplo, dor neuropática e dor musculoesquelética), doença inflamatória (por exemplo, artrite) pode ser determinada por métodos conhecidos na técnica. Métodos exemplificativos podem ser encontrados para, por exemplo, na Patente U.S. N° 5.563.175, Patente U.S. N° 6.001.876, Patente U.S. N° 6.028.214, Patente U.S. N° 6.117,906, Patente U.S. N°

8.268.887, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1992/09560, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1993/23383, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1997/29101, Publicação do Pedido Internacional N° 1997/33858, Publicação do Pedido Internacional N° 1997/33859, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1998/17627, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/08671, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/21824, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/31057, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/37296, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/31075, Publicação do Pedido Internacional N° WO 1999/61424, Publicação do Pedido Internacional N° WO 2000/23067, Publicação Internacional No. WO 2000/31020, Publicação Internacional N° WO 2000/50027, e Publicação Internacional N° WO 2002/00209, cada uma dos quais é incorporado nesse documento por referência em sua totalidade.

[0089] As formas cristalinas da invenção e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser usadas para tratar ou prevenir a dor (por exemplo, dor neuropática e dor musculoesquelética) e/ou doença inflamatória (por exemplo, artrite) usando procedimentos conhecidos descritos na técnica. Em algumas modalidades, as formas cristalinas reveladas nesse documento podem ser mais eficazes do que a forma não cristalina correspondente e/ou moléculas de fármaco precursor (pregabalina e/ou naproxeno) no tratamento ou na prevenção da dor (por exemplo, dor neuropática e dor musculoesquelética) ou doença inflamatória (por exemplo, artrite) porque as formas cristalinas reveladas liberam naproxeno e pregabalina in vivo.

[0090] Em algumas modalidades, pode requerer menos quantidade para cada fármaco precursor para atingir as concentrações terapêuticas no sangue, isto é, sem desejar se limitar pela teoria, acredita-se que as formas cristalinas do composto de Fórmula I reveladas nesse documento são estáveis antes de serem absorvidas do lúmen gastrointestinal para o sangue e, em seguida, são hidrolisadas para liberar naproxeno e pregabalina no sangue. Portanto, as formas cristalinas dos compostos de Fórmula I reveladas nesse documento têm menos toxicidade GI em comparação com o naproxeno quando tomado por via oral. Por exemplo, acredita- se que os AINEs, tal como o naproxeno, inibem ambas as enzimas COX-1 e COX-2 de forma não seletiva. Isso resulta na inibição da síntese de prostaglandinas e ativação de leucócitos. As prostaglandinas atuam como moléculas sinalizadoras no corpo, induzindo a inflamação. Assim, ao inibir a COX-1/2, o naproxeno induz um efeito antiinflamatório e analgésico. A principal razão para a lesão GI induzida por AINEs não específicos é proposta devido ao rompimento da barreira mucosal pela redução da produção de bicarbonato, prostaglandinas, danificando diretamente o epitélio da mucosa gástrica e prejudicando os processos de reparo. A lesão é o efeito líquido dos efeitos sistêmicos e tópicos dos AINEs no sistema gastrointestinal superior. No entanto, muitos estudos sugeriram que a exposição local de NSAIDs elevados, tal como a concentração de naproxeno, desempenha um papel crítico em causar lesão gastrointestinal (por exemplo, úlcera ou sangramento) em comparação com a exposição sistêmica (Banoob, D. W.; et al., Ann Pharmacother. 2002, 36(1), 163-6; Petroski, D.; Clin Ther. 1993, 15(2), 314-20; Van, G. A.; et al., Dig. Dis. Sci. 1993, 38(11), 1970-7; D'Haens, G.; et al., J. Clin. Gastroenterol. 1993, 17(3), 207-12. 34. Ivey, K. J.; et al., Dig Dis Sci., 1980, 25(2), 97-99. Interessantemente, ao “mascarar” a atividade biológica dos AINEs durante o processo de absorção usando a estratégia de pró-fármacos, a lesão gastrointestinal pode ser minimizada significativamente (Ruchita, S.; et al, Curr Drug Deliv., 2017, 14(1), 16-26). Em comparação com o naproxeno, as formas cristalinas reveladas nesse documento são absorvidas através da parede intestinal ao longo do trato gastrointestinal intacto, portanto, os efeitos colaterais GI induzidos pelo naproxeno podem ser reduzidos significativamente.

[0091] As formas cristalinas do composto de Fórmula I também podem ser mais eficazes do que naproxeno e monoterapia com pregabalina no(a) tratamento ou prevenção da dor (por exemplo, dor neuropática e dor muscular e esquelética), neuralgia pós-herpética, doença inflamatória (por exemplo, artrite) (Haruhiko N.; et al., J. Med. Sci., 2012, 28, 59- 68; Seiji Ohtori, at el. Yonsei Med. J. 2013, 54(5), 1253- 1258; Carlo Luca Romano, et al, J. Orthopaed Traumatol, 2009, 10, 185–191). Composições Farmacêuticas

[0092] As composições farmacêuticas em questão são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina da presente invenção como o ingrediente ativo, ou um sal, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando desejado, as composições farmacêuticas contêm as formas cristalinas reveladas nesse documento ou sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação das mesmas, e um ou mais de excipientes, carreadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes e cargas sólido(a)s inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.

[0093] As composições farmacêuticas em questão podem ser administradas sozinhas ou em combinação com um ou mais de outros agentes, que também são tipicamente administrados na forma de composições farmacêuticas. Quando desejado, as formas cristalinas da invenção e outro(s) agente(s) podem ser misturados em uma preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para usá-los em combinação separadamente ou ao mesmo tempo.

[0094] Em algumas modalidades, a concentração das formas cristalinas de Fórmula I nas composições farmacêuticas da presente invenção é menor que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% , 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003% , 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

[0095] Em algumas modalidades, a concentração das formas cristalinas de Fórmula I nas composições farmacêuticas da presente invenção é maior que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25%, 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25%, 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%, 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2 %, 1,75%, 1,50%, 1,25%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

[0096] Em algumas modalidades, a concentração de formas cristalinas de Fórmula I nas composições farmacêuticas da presente invenção está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v.

[0097] Em algumas modalidades, a quantidade de uma forma cristalina de Fórmula I em 1 mL da composição farmacêutica é igual ou menor que 10 g; 9,5 g; 9,0 g; 8,5 g; 8,0 g; 7,5 g; 7,0 g; 6,5 g; 6,0 g; 5,5 g; 5,0 g; 4,5 g; 4,0 g; 3,5 g; 3,0 g; 2,5 g; 2,0 g; 1,5 g; 1,0 g; 0,95 g; 0,9 g; 0,85 g; 0,8 g; 0,75 g ; 0,7 g; 0,65 g; 0,6 g; 0,55 g; 0,5 g; 0,45 g; 0,4 g; 0,35 g; 0,3 g; 0,25 g; 0,2 g; 0,15 g; 0,1 g; 0,09 g; 0,08 g; 0,07 g; 0,06 g; 0,05 g; 0,04 g; 0,03 g; 0,02 g; 0,01 g; 0,009 g; 0,008 g; 0,007 g; 0,006 g; 0,005 g; 0,004 g; 0,003 g; 0,002 g; 0,001 g; 0,0009 g; 0,0008 g; 0,0007 g; 0,0006 g; 0,0005 g; 0,0004 g; 0,0003 g; 0,0002 g ou 0,0001 g.

[0098] Em algumas modalidades, a quantidade de uma forma cristalina de Fórmula I em 1 mL da composição farmacêutica é maior que 0,0001 g; 0,0002 g; 0,0003 g; 0,0004 g; 0,0005 g; 0,0006 g; 0,0007 g; 0,0008 g; 0,0009 g; 0,001 g; 0,0015 g; 0,002 g; 0,0025 g; 0,003 g; 0,0035 g; 0,004 g; 0,0045 g; 0,005 g; 0,0055 g; 0,006 g; 0,0065 g; 0,007 g; 0,0075 g; 0,008 g; 0,0085 g; 0,009 g; 0,0095 g; 0,01 g; 0,015 g; 0,02 g; 0,025 g; 0,03 g; 0,035 g; 0,04 g; 0,045 g; 0,05 g; 0,055 g; 0,06 g; 0,065 g; 0,07 g; 0,075 g; 0,08 g; 0,085 g; 0,09 g; 0,095 g; 0,1 g; 0,15 g; 0,2 g; 0,25 g; 0,3 g; 0,35 g; 0,4 g; 0,45 g; 0,5 g; 0,55 g; 0,6 g; 0,65 g; 0,7 g; 0,75 g; 0,8 g; 0,85 g; 0,9 g; 0,95 g; 1 g; 1,5 g; 2 g; 2,5; 3 g; 3,5; 4 g; 4,5 g; 5 g; 5,5 g; 6 g; 6,5 g; 7 g; 7,5 g; 8 g, 8,5 g; 9 g; 9,5 g ou 10 g.

[0099] Em algumas modalidades, a quantidade de uma forma cristalina de Fórmula I em 1 mL da composição farmacêutica está na faixa de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005- 7 g, 0,01- 6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g ou 1-3 g.

[00100] As formas cristalinas de Fórmula I de acordo com a invenção são eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas. Uma dosagem exemplificativa é de 100 a 2000 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, a forma em que as formas cristalinas de Fórmula I são administradas, o indivíduo a ser tratado, o peso corporal do indivíduo a ser tratado e a preferência e experiência do médico atendente.

[00101] São descritas abaixo composições farmacêuticas exemplificativas não limitantes e métodos para a preparação das mesmas. Composições farmacêuticas para Administração Oral

[00102] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo as formas cristalinas de Fórmula I da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para administração oral.

[00103] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida para administração oral contendo: (i) uma quantidade eficaz de uma forma cristalina de Fórmula I da presente invenção; opcionalmente (ii) uma quantidade eficaz de um segundo agente; e (iii) um ou mais de excipientes farmacêuticos adequados para administração oral. Em algumas modalidades, a composição contém adicionalmente: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[00104] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica líquida adequada para consumo oral. As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, cápsulas, tabletes ou comprimidos ou líquidos ou sprays de aerossol, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Essas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingrediente(s) necessário(s). Em geral, as composições são preparadas intermisturando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais de ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente, tal como, mas não limitado a, um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte e/ou um agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[00105] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas para dispensação oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, xaropes ou elixires. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula oral.

[00106] As composições administradas por via oral podem conter um ou mais de agentes opcionais, por exemplo, agentes edulcorantes, tal como frutose, aspartame ou sacarina, agentes aromatizantes, tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou agentes colorantes de cereja e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições farmacêuticas podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal, proporcionando assim uma ação sustentada por um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis em torno de um composto de condução osmoticamente ativo também são adequadas para a administração oral dos compostos e composições divulgados nesse documento. Nessas plataformas posteriores, o líquido do ambiente ao redor da cápsula é embebido pelo composto de condução, que incha para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Essas plataformas de dispensação podem fornecer um perfil de dispensação essencialmente de ordem zero, em oposição aos perfis aumentados de formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol, também pode ser usado. As composições orais podem incluir veículos padrão, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, croscarmelose sódica, dióxido de silício, etc. Esses veículos são, de preferência, de grau farmacêutico. Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores, excipientes ou diluentes adequados incluem água, solução salina, alquilenoglicóis (por exemplo, propilenoglicol), polialquilenoglicóis (por exemplo, polietilenoglicol), óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre cerca de 5 mM a cerca de 50 mM), etc. Adicionalmente, podem ser adicionados agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, sais biliares, acilcamitinas e semelhantes.

[00107] Essa invenção abrange ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo as formas cristalinas de Fórmula I. As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo baixa umectação e condições de baixa umectação ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção que contêm lactose podem ser tornadas anidras se for esperado um contato substancial com umidade e/ou umectação durante a(o) fabricação, acondicionamento e/ou armazenamento. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras podem ser acondicionadas usando materiais conhecidos para evitar a exposição à água, de modo que possam ser incluídos em kits de formulários adequados. Exemplos de acondicionamento adequado incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente vedadas, plásticas ou semelhantes, recipientes de dose unitária, embalagens de blister e embalagens de tiras.

[00108] As formas cristalinas de Fórmula I podem ser combinadas em uma intermistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de formação de composição farmacêutica. O carreador pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado como carreadores, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais (tais como suspensões, soluções e elixires) ou aerossóis; ou carreadores, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação,

lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes podem ser usados no caso de preparações sólidas orais, em algumas modalidades sem empregar o uso de lactose. Por exemplo, os carreadores adequados incluem pós, cápsulas e comprimidos, com as preparações orais sólidas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.

[00109] Aglutinantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.

[00110] Exemplos de cargas adequados para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem reveladas nesse documento incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos.

[00111] Os desintegrantes podem ser usados nas composições da invenção para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Muito desintegrante pode produzir comprimidos que podem desintegrar no frasco. Muito pouco pode ser insuficiente para que ocorra a desintegração e pode, assim, alterar a taxa e extensão da liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem muito pequena nem muito para alterar prejudicialmente a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ser usada para formar as formas de dosagem dos polimorfos revelados nesse documento. A quantidade de desintegrante usada pode variar com base no tipo de formulação e modo de administração, e pode ser facilmente discernível para aqueles habilitados na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 porcento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 porcento em peso de desintegrante, podem ser usados na composição farmacêutica. Os desintegrantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico, batata ou amido de tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos.

[00112] Lubrificantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, etilaureato, ágar ou misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide, um aerossol coagulado de sílica sintética ou misturas dos mesmos. Um lubrificante pode ser opcionalmente adicionado, em uma quantidade menor que cerca de 1 porcento em peso da composição farmacêutica.

[00113] Em alguns casos, as partículas de coloide incluem pelo menos um agente catiônico e pelo menos um tensoativo não iônico, tal como um poloxâmero, tiloxapol, um polissorbato, um derivado de óleo de rícino de polioxietileno, um éster de sorbitano ou um estearato de polioxila. Em alguns casos, o agente catiônico é uma alquilamina, uma alquilamina terciária, um composto de amônio quaternário, um lipídio catiônico, um aminoálcool, um sal de biguanidina, um composto catiônico ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico é um sal de biguanidina, tais como, clorexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o composto de amônio quaternário é um haleto de benzalcônio, haleto de lauralcônio, cetrimida, haleto de hexadeciltrimetilamônio, haleto de tetradeciltrimetilamônio, haleto de dodeciltrimetilamônio, haleto de cetrimônio, haleto de benzetônio, haleto de beenalcônio, haleto de cetalcônio, haleto de cetetildimônio, haleto de cetilpiridínio, haleto de benzododecínio, haleto de cloralil metenamina, haleto de miristilalcônio, haleto de cetilpiridínio, haleto de benzododecínio, haleto de cloralil metenamina, haleto de miristilacônio, haleto de estearilalcônio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico é um cloreto de benzalcônio, cloreto de lauralcônio, brometo de benzododecínio, cloreto de benzetênio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrimetilamônio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, a fase oleosa é óleo mineral e óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média (MCT), óleo de coco; óleos hidrogenados compreendendo óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado ou óleo de soja hidrogenado; derivados de óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno compreendendo óleo de rícino hidrogenado de polioxil-40, óleo de rícino hidrogenado de polioxil-60 ou óleo de rícino hidrogenado de polioxil-100.

[00114] Quando suspensões e/ou elixires aquosa(o)s são desejada(o)s para administração oral, o ingrediente ativo na(o)s mesma(o)s pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias colorantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações dos mesmos.

[00115] Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte,

por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[00116] Tensoativos que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, tensoativos hidrofílicos, tensoativos lipofílicos e misturas dos mesmos. Isto é, uma mistura de tensoativos hidrofílicos pode ser empregada, uma mistura de tensoativos lipofílicos pode ser empregada ou uma mistura de pelo menos um tensoativo hidrofílico e pelo menos um tensoativo lipofílico pode ser empregada.

[00117] Um tensoativo hidrofílico adequado pode geralmente ter um valor de HLB de pelo menos 10, enquanto os tensoativos lipofílicos adequados podem geralmente ter um valor de HLB de ou menos que cerca de 10. Um parâmetro empírico usado para caracterizar a hidrofilicidade relativa e hidrofobicidade de compostos anfifílicos não iônicos é o equilíbrio hidrofílico-lipofílico (valor “HLB”). Os tensoativos com valores de HLB mais baixos são mais lipofílicos ou hidrofóbicos e têm maior solubilidade em óleos, enquanto os tensoativos com valores de HLB mais altos são mais hidrofílicos e têm maior solubilidade em soluções aquosas. Os tensoativos hidrofílicos são geralmente considerados aqueles compostos tendo um valor de HLB maior que cerca de 10, bem como compostos aniônicos, catiônicos ou zwitteriônicos para os quais a escala de HLB não é geralmente aplicável. De forma similar, tensoativos lipofílicos (isto é, hidrofóbicos) são compostos tendo um valor de HLB igual ou menor que cerca de 10. No entanto, o valor de HLB de um tensoativo é meramente um guia geral geralmente usado para permitir a formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas.

[00118] Os tensoativos hidrofílicos podem ser iônicos ou não iônicos. Os tensoativos iônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de alquilamônio; sais de ácido fusídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; derivados glicerídeos de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipídeos e derivados dos mesmos; lisofosfolipídeos e derivados dos mesmos; sais de éster de ácido graxo de carnitina; sais de alquilssulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di-acetilados de mono- e di- glicerídeos; mono- e di-glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos; e misturas dos mesmos.

[00119] Dentro do grupo acima mencionado, os tensoativos iônicos incluem, a título de exemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolipídios, lisofosfolipídios e derivados dos mesmos; sais de éster de ácido graxo de carnitina; sais de alquilssulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di- acetilados de mono- e di-glicerídeos; mono- e di-glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di- glicerídeos; e misturas dos mesmos.

[00120] Tensoativos iônicos podem ser as formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina,

fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilsserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilsserina, PEG- fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos graxos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicerídeos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicerídeos, colilssarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristolato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, estearato, sulfato de laurila, sulfato de teracelila, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miritoil carnitinas, e sais e misturas dos mesmos.

[00121] Os tensoativos não iônicos hidrofílicos podem incluir, mas não estão limitados a, alquilglucosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglucosídos; lauril macrogolglicerídeos; éteres alquilicos de polioxialquileno, tais como éteres alquilicos de polietilenoglicol; polioxialquileno alquilfenóis tais como polietilenoglicol alquil fenóis; ésteres de ácidos graxos de polioxialquilenoalquil fenil tais como monoésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol e diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol glicerol; ésteres de ácidos graxos de poliglicerol; ésteres de ácidos graxos de polioxialquileno sorbitano, tais como ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol sorbitano; produtos de transesterificação hidrofílica de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; esteróis de polioxietileno, derivados e análogos dos mesmos; vitaminas polioxietiladas e derivados dos mesmos; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; e misturas dos mesmos; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol sorbitano e produtos de transesterificação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em triglicerídeos, óleos vegetais e óleos vegetais hidrogenados. O poliol pode ser glicerol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol, pentaeritritol ou um sacarídeo.

[00122] Outros tensoativos hidrofílicos não iônicos incluem, sem limitação, laurato PEG-10, laurato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32, oleato PEG-12, oleato PEG-15, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG- 32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 diestearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG-20 dilaurato, trioleato de glicerila PEG-25, dioleato de PEG-32, laurato de glicerila PEG-20, laurato de glicerila PEG-30, estearato de glicerila PEG-20, oleato de glicerila PEG-20, oleato de glicerila PEG-30, laurato de glicerila PEG-30, laurato de glicerila PEG-40, óleo de palma PEG-40, óleo de rícino PEG-50 hidrogenado, óleo de rícino PEG-40, óleo de rícino PEG-35, óleo de rícino PEG-60, óleo de rícino PEG-40 hidrogenado, óleo de rícino PEG-60 hidrogenado, óleo de milho PEG-60, PEG-6 glicerídeos caprato/caprilato, PEG-8 glicerídeos caprato/caprilato, poligliceril-10 laurato, PEG- 30 colesterol, PEG-25 fitoesterol, PEG-30 soja esterol, PEG- 20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitano, PEG-80 laurato de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferil PEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poligliceril-10-oleato , Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, monopalmitato de sacarose, série de nonil fenol PEG 10-100, série de octil fenol PEG 15-100 e poloxâmeros.

[00123] Os tensoativos lipofílicos adequados incluem, apenas a título de exemplo: álcoois graxos; ésteres de ácido graxo de glicerol; ésteres de ácido graxo de glicerol acetilado; ésteres de ácidos graxos de álcool inferior; ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol; ésteres de ácido graxo de sorbitano; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol sorbitano; esteróis e derivados de esterol; esteróis polioxietilados e derivados de esterol; éteres alquílicos de polietilenoglicol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; derivados do ácido láctico de mono- e di- glicerídeos; produtos de transesterificação hidrofóbica de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; vitaminas/derivados de vitaminas solúveis em óleo; e misturas dos mesmos. Dentro desse grupo, os tensoativos lipofílicos preferidos incluem ésteres de ácidos graxos de glicerol, ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol e misturas dos mesmos, ou são produtos de transesterificação hidrofóbicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e triglicerídeos.

[00124] Em uma modalidade, a composição pode incluir um solubilizante para garantir uma boa solubilização e/ou dissolução do composto da presente invenção e para minimizar a precipitação do composto da presente invenção. Isto pode ser especialmente importante para composições para uso não oral, por exemplo, composições para injeção. Um solubilizante também pode ser adicionado para aumentar a solubilidade do fármaco hidrofílico e/ou outros componentes, tal como tensoativos, ou para manter a composição como uma solução ou dispersão estável ou homogênea.

[00125] Exemplos de solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: álcoois e polióis, tais como, etanol, álcool isopropílico, butanol, álcool benzílico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis e isômeros dos mesmos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isossorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietileno glicóis tendo um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, tais como éter de PEG de álcool tetra-hidrofurfurílico (glicofurol) ou metoxi PEG; amidas e outros compostos contendo nitrogênio, tais como, 2- pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N- alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres, tais como, propionato de etila, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, etil butirato, triacetina, monoacetato de propilenoglicol, diacetato de propilenoglicol, ε- caprolactona e isômeros dos mesmos, δ-caprolactona e isômeros dos mesmos, e β-butirolactona e isômeros dos mesmos; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, tais como dimetilacetamida, dimetil isossorbida, N-metil pirrolidonas, mono-octanoína, éter monoetílico de dietilenoglicol e água. Em várias modalidades, um solubilizante compreendendo mono e diésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico e cerca de 30% de polietilenoglicol livre (disponível como Solutol HS 15) é usado como um solubilizante.

[00126] Misturas de solubilizantes também podem ser usadas. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenoglicol e isossorbida de dimetila. Solubilizantes particularmente preferidos incluem sorbitol, glicerol, triacetina, álcool etílico, PEG-400, glicofurol e propilenoglicol.

[00127] A quantidade de solubilizante que pode ser incluída não é particularmente limitada. A quantidade de um determinado solubilizante pode ser limitada a uma quantidade bioaceitável, que pode ser facilmente determinada por um habilitado na técnica. Em algumas circunstâncias, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes muito em excesso das quantidades bioaceitáveis, por exemplo, para maximizar a concentração do fármaco, com o excesso de solubilizante removido antes de fornecer a composição a um indivíduo usando técnicas convencionais, tal como destilação ou evaporação. Assim, se presente, o solubilizante pode estar em uma razão em peso de 10%, 25%, 50%, 100% ou até cerca de 200% em peso, com base no peso combinado do fármaco e outros excipientes. Se desejado, quantidades muito pequenas de solubilizante também podem ser usadas, tal como 5%, 2%, 1% ou até menos. Tipicamente, o solubilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 100%, mais tipicamente cerca de 5% a cerca de 25% em peso.

[00128] A composição pode incluir adicionalmente um ou mais de aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos e excipientes incluem, sem limitação, removedores de pegajosidade, agentes antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificantes, aromatizantes, colorantes, odorizantes, opacificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, enchimentos, plastificantes, lubrificantes, e misturas dos mesmos.

[00129] Além disso, um ácido ou uma base podem ser incorporados à composição para facilitar o processamento, para intensificar a estabilidade ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio e alumínio, silicato de alumínio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de alumínio e magnésio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) e semelhantes. Também são adequadas as bases que são sais de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como, ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico,

ácido alcanossulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e semelhantes. Sais de ácidos polipróticos, tais como, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico e di-hidrogenofosfato de sódio, também podem ser usados. Quando a base é um sal, o cátion pode ser qualquer cátion conveniente e farmaceuticamente aceitável, tais como, amônio, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e semelhantes. O exemplo pode incluir, mas não se limitando a, sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio e amônio.

[00130] Os ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanossulfônicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-

bromofenilssulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e semelhantes. Composições farmacêuticas Para Injeção

[00131] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para injeção contendo um composto da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para injeção. Componentes e quantidades de agentes nas composições são como descritos nesse documento.

[00132] As formas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos similares.

[00133] Soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como a lecitina, para a manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.

[00134] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto da presente invenção na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, conforme necessário, seguido por filtração estéril. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, certos métodos de preparação desejáveis são técnicas de secagem a vácuo e de liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente esterilizada por filtração.

[00135] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I são formuladas como formulações líquidas para administração intravenosa. A água é um veículo preferido quando as formas cristalinas de Fórmula I são administradas por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes, tais como amido, celulose, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol, etc. As presentes composições, se desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes tampão de pH. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes,

lubrificantes e colorantes.

[00136] As composições farmacêuticas que compreendem as formas cristalinas de Fórmula I podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captação ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento de formas cristalinas de Fórmula I em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. As presentes composições farmacêuticas podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, bolinhas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para usar. Composições farmacêuticas para dispensação tópica (por exemplo, transdérmica).

[00137] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para dispensação transdérmica contendo um composto da presente invenção e pelo menos um excipiente farmacêutico adequado para dispensação transdérmica.

[00138] As composições da presente invenção podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas ou líquidas adequadas para administração local ou tópica, tais como, géis, geleias solúveis em água, cremes, loções, suspensões, espumas, pós, pastas, unguentos, soluções,

óleos, pastas, supositórios, sprays, emulsões, soluções salinas, soluções à base de dimetilssulfóxido (DMSO). Em geral, os carreadores com densidades mais altas são capazes de fornecer uma área com exposição prolongada aos princípios ativos. Em contraste, uma formulação de solução pode fornecer exposição mais imediata do ingrediente ativo à área escolhida.

[00139] As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase sólida ou de gel adequados, que são compostos que permitem maior penetração de, ou auxiliam na dispensação de, moléculas terapêuticas através da barreira de permeabilidade do estrato córneo da pele. Existem muitas dessas moléculas de intensificação de penetração conhecidas por aqueles treinados na técnica de formulação tópica. Exemplos de tais carreadores e excipientes incluem, mas não estão limitados a, umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propilenoglicol), álcoois (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), tensoativos (por exemplo, miristato de isopropila e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como, polietilenoglicóis.

[00140] Outra formulação de exemplo para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de dispensação transdérmica (“adesivos”). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua de um composto da presente invenção em quantidades controladas, com ou sem outro agente.

[00141] A construção e o uso de adesivos transdérmicos para a dispensação de agentes farmacêuticos são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S. Nos 5.023.252,

4.992.445 e 5.001.139. Esses adesivos podem ser construídos para dispensação contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Composições Farmacêuticas para Inalação.

[00142] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. De preferência, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições em solventes preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser afixado a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, de preferência por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que dispensam a formulação de maneira apropriada.

[00143] As formulações de fármacos líquidas adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de pulverização de líquidos e dispositivos de aerossol EHD incluirão tipicamente as formas cristalinas de Fórmula I com um veículo farmaceuticamente aceitável. De preferência, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como álcool, água, polietilenoglicol ou perfluorocarboneto. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades do aerossol da solução ou suspensão dos compostos divulgados nesse documento. De preferência, esse material é líquido, tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções ou suspensões líquidas de fármacos adequadas para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos pelos habilitados na técnica (ver, por exemplo, Biesalski, Patente US N° 5.556.611). Composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios oftálmicos

[00144] A composição é formulada para administração ocular e contém uma quantidade eficaz de uma ou mais de formas cristalinas da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para administração ocular. As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração ocular podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como gotas ou sprays, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo em uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Os colírios podem ser preparados dissolvendo o ingrediente ativo em uma solução aquosa estéril, tal como soro fisiológico, solução tampão, etc., ou combinando composições em pó a serem dissolvidas antes do uso. Outros veículos podem ser escolhidos, como é conhecido na técnica, incluindo, mas não se limitando a: solução salina de equilíbrio, solução salina, poliéteres solúveis em água,

tais como, polietileno glicol, polivinis, tais como álcool polivinílico e povidona, derivados de celulose, tais como metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose, derivados de petróleo, tais como óleo mineral e vaselina branca, gorduras animais, tais como, lanolina, polímeros de ácido acrílico, tais como, gel de carboxipolimetileno, gorduras vegetais como óleo de amendoim e polissacarídeos tais como dextranos, e glicosaminoglicanos tal como hialuronato de sódio. Se desejado, os aditivos normalmente usados no colírio podem ser adicionados. Esses aditivos incluem agentes isotonizantes (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), agente tampão (por exemplo, ácido bórico, mono-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, etc.), conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.) , espessantes (por exemplo, sacarídeo, tal como lactose, manitol, maltose, etc; por exemplo, ácido hialurônico ou seu sal, tais como hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc; por exemplo, mucopolissacarídeo tal como sulfato de condroitina, etc.; poliacrilato de sódio, polímero de carboxivinila, poliacrilato reticulado, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos pelos habilitados na técnica). Outras composições farmacêuticas

[00145] As composições farmacêuticas também podem ser preparadas a partir das composições descritas nesse documento e de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração sublingual, bucal,

retal, intraóssea, intraocular, intranasal, epidural ou intraespinhal. As preparações para tais composições farmacêuticas são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edição, McGraw-Hill, 2002; Pratt e Taylor, eds., Principles of Drug Action, Terceira Edição, Churchill Livingston, Nova Iorque, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Nona Edição, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman e Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edição, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima Segunda Edição (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todos os quais são incorporados por referência nesse documento em sua totalidade.

[00146] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I são formuladas em composições retais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[00147] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I também podem ser formuladas como uma preparação de depot. Essas formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, uma forma cristalina de Fórmula I pode ser formulada com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[00148] Em algumas modalidades, uma forma cristalina de Fórmula I é formulada como um agente ativo puro.

[00149] Em algumas modalidades, uma forma cristalina de Fórmula I é formulada como uma mistura com outras formas cristalinas de Fórmula I. Modos de Administração

[00150] A administração das formas cristalinas do composto de Fórmula I, ou da composição farmacêutica da invenção, pode ser realizada por qualquer método que permita a dispensação das formas cristalinas ao local de ação. Esses métodos incluem, mas não estão limitados a, vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou por infusão), tópica (por exemplo, aplicação transdérmica), retal, via dispensação local por cateter ou stent ou por inalação. As formas cristalinas do composto de Fórmula I, ou a composição farmacêutica da invenção, também podem ser administradas por via intra-adiposa ou intratecal.

[00151] Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são administradas por via oral. Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são administradas, por exemplo, por infusão, injeção em bolus, administração tópica através da pele, absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal e mucosa intestinal, etc.).

[00152] A administração das formas cristalinas do composto de Fórmula I pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de dispensação são conhecidos (por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que podem ser usados para administrar as formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas. Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação ou topicamente, particularmente para os ouvidos, nariz, olhos ou pele. Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são administradas por via oral, por exemplo, na forma de uma cápsula oral.

[00153] Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I são administradas por sistemas de liberação controlada/sustentada. As formas cristalinas da invenção podem ser administradas, por exemplo, por dispensação local a partir das hastes de um stent, de uma endoprótese, de enxertos ou da capa ou bainha de um stent. Em algumas modalidades, uma forma cristalina da invenção é misturada com uma matriz. Essa matriz pode ser uma matriz polimérica e pode servir para ligar o composto ao stent. As matrizes poliméricas adequadas para tal utilização incluem, por exemplo, poliésteres ou copoliésteres à base de lactona, tais como, polilactídeo, policaprolactonglicolídeo, poliortoésteres, polianidridos, poliaminoácidos, polissacarídeos, polifosfazenos, copolímeros de poli(éter-

éster) (por exemplo PEO-PLLA); polidimetilssiloxano, poli(etileno-vinilacetato), polímeros ou copolímeros à base de acrilato (por exemplo, poli-hidroxietilmetilmetacrilato, polivinilpirrolidinona), polímeros fluorados, tais como politetrafluoroetileno e ésteres de celulose.

[00154] Matrizes adequadas podem ser não degradáveis ou podem se degradar com o tempo, liberando o composto ou compostos. Materiais poliméricos adequados adicionais que podem ser usados com as formas cristalinas da invenção são descritos, por exemplo, em Medical Applications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Langer et al., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23161; Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 251351; e Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 711105, cada um dos quais é incorporado nesse documento por referência em sua totalidade.

[00155] Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I são administradas por meio de sistemas de dispensação de liberação sustentada orais. Polímeros que podem ser usados para liberação sustentada oral incluem, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose). Quaisquer éteres de celulose adequados também podem ser usados para sistemas de administração oral de liberação sustentada.

[00156] Em ainda outras modalidades, as preparações com revestimento entérico podem ser usadas para administração de liberação sustentada oral. Os materiais de revestimento incluem, por exemplo, polímeros com uma solubilidade dependente do pH (isto é, liberação controlada por pH), polímeros com uma taxa lenta ou dependente do pH de inchaço, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada por tempo), polímeros que são degradados por enzimas (isto é, liberação controlada por enzima) e polímeros que formam camadas firmes que são destruídas por um aumento na pressão (isto é, liberação controlada por pressão).

[00157] Em ainda outras modalidades, os sistemas de dispensação osmóticos são usados para administração de liberação sustentada oral (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 261695-708). Em algumas modalidades, os dispositivos osmóticos OROS são usados para dispositivos de dispensação oral de liberação sustentada, por exemplo, como revelado na Patente US N° 3.845.770 e Patente U.S. N°

3.916.899.

[00158] Em ainda outras modalidades, as ceras podem ser usadas para administração de liberação sustentada oral. Exemplos de ceras de liberação sustentada adequadas são revelados na Pat. N° 3.402.240 (cera de carnaúba, cera de candedila, cera de esparto e cera de ouricúrio); Patente U.S. N° 4.820.523 (óleo vegetal hidrogenado, cera de abelha, cera de caranuba, parafina, candelila, ozocerita e misturas dos mesmos); e Patente U.S. N° 4.421.736 (mistura de parafina e cera de rícino).

[00159] Em algumas modalidades, matrizes lipídicas de liberação de fármacos podem ser usadas para administração de liberação sustentada oral. Por exemplo, micropartículas sólidas de composições e/ou compostos revelados nesse documento podem ser revestidos com uma fina camada de liberação controlada de um lipídio (por exemplo, beenato de glicerila e/ou palmitostearato de glicerila), como revelado na Patente U.S. N° 6.375.987 e Patente U.S. N° 6.379.700. As partículas revestidas com lipídeos podem ser opcionalmente comprimidas para formar um comprimido. Outro material de matriz à base de lipídeos de libertação controlada que é adequado para administração oral de libertação sustentada compreende glicerídeos poliglicolisados como revelado na Pat. U.S. N° 6.171.615.

[00160] Em algumas modalidades, os diferentes sistemas de liberação controlada descritos nesse documento podem ser colocados na proximidade do alvo da forma cristalina de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas da mesma, exigindo, assim, apenas uma fração da dose sistêmica (por exemplo, Goodson, em “Medical Applications of Controlled Release”, supra, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). Em algumas modalidades, a quantidade das formas cristalinas de Fórmula I necessária é de cerca de 1/20, 1/15, 1/10, 1/9. 1/8. 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3 ou 1/2 da dose sistêmica. Outros sistemas de liberação controlada discutidos em Langer, 1990, Science 24911527-1533 também podem ser usados.

[00161] Em ainda outras modalidades, os sistemas de dispensação tópica são usados para a dispensação das formas cristalinas dos compostos de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas dos mesmos. Por exemplo, os sistemas descritos em LeBon, B., et al, Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(5), 913 e Singh, V., et al., Asian Journal of Pharmaceutics, 2013, janeiro-março, págs. 1-7 podem ser usados.

[00162] As formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas, de preferência, fornecem naproxeno e pregabalina após administração in vivo a um paciente. Embora não desejando se limitar pela teoria, o ligante do conjugado de fármacos de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas do mesmo pode ser clivado quimicamente e/ou enzimaticamente. Uma ou mais de enzimas presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro e/ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero podem clivar o ligante de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas. O mecanismo de clivagem não é importante. Embora não desejando limitar pela teoria, o ligante de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas do mesmo pode ser clivado antes da absorção pelo trato gastrointestinal (por exemplo, dentro do estômago ou lúmen intestinal) e/ou após a absorção pelo trato gastrointestinal (por exemplo, no tecido intestinal, sangue, fígado ou outro tecido adequado de um mamífero). Em algumas modalidades, o ligante de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas é clivado antes da absorção pelo trato gastrointestinal, e naproxeno e pregabalina são absorvidos na circulação sistêmica convencionalmente. Em algumas modalidades, o ligante de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas é clivado após a absorção pelo trato gastrointestinal e o naproxeno e a pregabalina são absorvidos na circulação sistêmica por difusão passiva, transporte ativo ou ambos.

[00163] Se o ligante de formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas do mesmo for clivado após absorção pelo trato gastrointestinal, o naproxeno e a pregabalina podem ter a oportunidade de serem absorvidos na circulação sistêmica a partir do intestino grosso. Nessa situação, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são preferencialmente administradas como sistemas de liberação sustentada. Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas dos mesmos são dispensadas por administração de liberação sustentada oral. Nessas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas dos mesmos são administradas uma ou duas vezes por dia, por exemplo, uma vez por dia. Dosagens

[00164] As formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas serão geralmente utilizadas em uma quantidade eficaz para atingir o propósito pretendido. Para uso no(a) tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios, tais como, dor (por exemplo, dor neuropática e dor musculoesquelética) e doença inflamatória (por exemplo, artrite), as formas cristalinas de Fórmula I e/ou suas composições farmacêuticas são administradas ou aplicadas em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade das formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas que serão eficazes no tratamento de um(a) distúrbio ou condição particular revelado(a) nesse documento dependerá da natureza do(a) distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão conhecidas na técnica, como descrito anteriormente. Além disso, os ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ideais.

[00165] A quantidade de formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas administradas irá, é claro, ser dependente, entre outros fatores, do indivíduo a ser tratado, do peso do indivíduo, da gravidade da doença, da forma de administração e do julgamento do médico prescritor. Por exemplo, a dosagem pode ser dispensada em uma composição farmacêutica por uma única administração, por aplicações múltiplas ou liberação controlada. Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são dispensadas por administração de liberação sustentada oral. Nessas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são administradas cinco, quatro, três, duas ou uma vez por dia. Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são dispensadas por administração de liberação sustentada oral duas vezes por dia. Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas são dispensadas por administração de liberação sustentada oral uma vez por dia.

[00166] A dosagem pode ser repetida intermitentemente, pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outros fármacos e pode continuar enquanto for necessário para o tratamento eficaz do estado de doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas de Fórmula

I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer entre cerca de 0,5 mg/dia a cerca de

20.000 mg/dia do conjugado de fármacos. Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer pelo menos cerca de 0,5 mg/dia do conjugado de fármacos. Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer no máximo cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos.

[00167] Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer entre cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 5 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 100 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 200 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia de o conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 100 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 200 mg/dia da droga conjugado, sobre 5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 100 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 200 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 200 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos , cerca de 100 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 1.000 mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 1.000 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 1.000 mg/dia a cerca de

10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 1.000 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de

2.000 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 2.000 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 2.000 mg/dia a cerca de

20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5.000 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de

5.000 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos, ou cerca de 10.000 mg/dia a cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos.

[00168] Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer cerca de 0,5 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 5 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 50 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 100 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 200 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 300 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 500 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 1.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 2.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de

5.000 mg/dia do conjugado de fármacos, cerca de 10.000 mg/dia do conjugado de fármacos ou cerca de 20.000 mg/dia do conjugado de fármacos.

[00169] Em algumas modalidades, a dose das formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser ajustadas para fornecer entre cerca de 50 mg/dia e cerca de 2000 mg/dia de conjugado de fármacos (equivalente a cerca de 25 mg/dia de naproxeno, 17 mg/dia de pregabalina e cerca de 1000 mg/dia de naproxeno, 690 mg/dia de pregabalina).

[00170] As faixas de dosagem podem ser facilmente determinadas por métodos conhecidos pelo técnico habilitado.

[00171] As formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser testadas in vitro e in vivo, quanto à atividade terapêutica ou profilática desejada, antes do uso em humanos. Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz das formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas descritas nesse documento proporcionará benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial. A toxicidade das formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A proporção da dose entre o efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. A dosagem de formas cristalinas de Fórmula I e/ou de composições farmacêuticas das mesmas aqui descritas podem estar dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade. Terapia Combinada

[00172] Em certas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas podem ser usadas em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. As formas cristalinas do composto de Fórmula I e/ou composições farmacêuticas das mesmas e o outro agente terapêutico podem atuar aditiva ou sinergicamente. Em algumas modalidades, as formas cristalinas do composto de Fórmula I e outro agente terapêutico atuam aditivamente. Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula I e outro agente terapêutico atuam sinergicamente.

[00173] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende as formas cristalinas da Fórmula I é administrada concomitantemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição farmacêutica que as formas cristalinas da Fórmula I ou uma composição farmacêutica diferente. Em outras modalidades, uma composição farmacêutica que compreende as formas cristalinas de Fórmula I é administrada antes ou após a administração de outro agente terapêutico.

[00174] Em alguns exemplos, uma forma cristalina do composto de Fórmula I é administrada em combinação com uma forma amorfa do composto de Fórmula I, outras formas cristalinas de Fórmula I, naproxeno e/ou pregabalina. Modalidades

[00175] Modalidade 1: Uma composição que compreende uma forma cristalina de um composto de Fórmula I:

[00176] Modalidade 2: A composição da modalidade 1, em que a forma cristalina é distinguida por ter picos de difração em pó de raios-X (XRPD) em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ.

[00177] Modalidade 3: A composição da modalidade 2, em que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ.

[00178] Modalidade 4: A composição da modalidade 1, em que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9; e 27,6 graus 2θ.

[00179] Modalidade 5: A composição de qualquer uma das modalidades 2 a 4, em que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

[00180] Modalidade 6: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 9,3; 9,8; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 19,9; 20,4; 20,6; 21,4; 21,7; 22,4; 22,9; 23,7; 23,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 27,6; 29,7 e 31,3 graus 2θ.

[00181] Modalidade 7: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina tem uma pureza química maior que cerca de 90%.

[00182] Modalidade 8: A composição da modalidade 7, em que a pureza química do cristalino é determinada por análise de HPLC.

[00183] Modalidade 9: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o cristalino tem uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%.

[00184] Modalidade 10: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o cristalino tem uma pureza diastereomérica maior que cerca de 90%.

[00185] Modalidade 11: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 100 °C a cerca de 140 °C.

[00186] Modalidade 12: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 110 °C a cerca de 130 °C.

[00187] Modalidade 13: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 118 °C a cerca de 121 °C.

[00188] Modalidade 14: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a forma cristalina tem um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de 119 °C a cerca de 121 °C.

[00189] Modalidade 15: A composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[00190] Modalidade 16: Uma composição farmacêutica que compreende a composição de qualquer uma das modalidades anteriores.

[00191] Modalidade 17: A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem sólida.

[00192] Modalidade 18: A composição farmacêutica da modalidade 16 ou 17, em que a composição farmacêutica é uma cápsula.

[00193] Modalidade 19: A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a composição farmacêutica é uma suspensão.

[00194] Modalidade 20: A composição farmacêutica da modalidade 19, em que a composição farmacêutica é uma suspensão aquosa.

[00195] Modalidade 21: A composição farmacêutica da modalidade 16, em que a composição farmacêutica é um líquido.

[00196] Modalidade 22: A composição farmacêutica da modalidade 21, em que a composição farmacêutica compreende uma solução da forma cristalina em água.

[00197] Modalidade 23: A composição farmacêutica da modalidade 21, em que a composição farmacêutica compreende uma solução da forma cristalina em uma solução salina, uma solução aquosa de dextrose, uma solução de glicerol ou uma combinação das mesmas.

[00198] Modalidade 24: A composição farmacêutica da modalidade 22 ou 23, em que a composição farmacêutica é para administração intravenosa.

[00199] Modalidade 25: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16 a 23, em que a composição farmacêutica é para administração oral.

[00200] Modalidade 26: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16 a 25, compreendendo adicionalmente um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes tamponantes, agentes estabilizantes, agentes espessantes, agentes lubrificantes e agentes colorantes.

[00201] Modalidade 27: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16 a 26, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

[00202] Modalidade 28: Um kit para prevenir ou tratar uma doença em um indivíduo, o kit compreendendo a composição de qualquer uma das modalidades 1 a 15, ou a composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16 a 27, e instruções para usar o kit.

[00203] Modalidade 29: O kit da modalidade 28, em que o indivíduo é um animal.

[00204] Modalidade 30: O kit da modalidade 28 ou 29, em que o indivíduo é um humano.

[00205] Modalidade 31: O kit de qualquer uma das modalidades 28 a 30, em que a doença é uma dor ou uma doença inflamatória.

[00206] Modalidade 32: O kit da modalidade 31, em que a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética.

[00207] Modalidade 33: O kit da modalidade 31, em que a doença inflamatória é artrite.

[00208] Modalidade 34: O kit de qualquer uma das modalidades 28 a 33, em que o kit compreende adicionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional.

[00209] Modalidade 35: O kit da modalidade 34, em que pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica.

[00210] Modalidade 36: O kit da modalidade 34 ou 35, em que a composição ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente.

[00211] Modalidade 37: O kit da modalidade 34 ou 35, em que a composição ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

[00212] Modalidade 38: Um método para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição de qualquer uma das modalidades 1 a 15 ou a composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 16 a 27.

[00213] Modalidade 39: O método da modalidade 38, em que o indivíduo é um humano.

[00214] Modalidade 40: O método da modalidade 38 ou 39, em que a doença é uma dor ou uma doença inflamatória.

[00215] Modalidade 41: O método da modalidade 40, em que a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética.

[00216] Modalidade 42: O método da modalidade 40, em que a doença inflamatória é artrite.

[00217] Modalidade 43: O método de qualquer uma das modalidades 38 a 42, em que o método compreende adicionalmente a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo.

[00218] Modalidade 44: O método da modalidade 43, em que pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica.

[00219] Modalidade 45: O método da modalidade 43 ou 44, em que a composição ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente.

[00220] Modalidade 46: O método da modalidade 43 ou 44, em que a composição ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

[00221] Modalidade 47: O método de qualquer uma das modalidades 43 a 46, em que a composição ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente.

[00222] Modalidade 48: Um método para preparar uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: em que o método compreende: dissolver uma composição compreendendo o composto de Fórmula I em um solvente para obter uma solução do composto de Fórmula I; e isolar a forma cristalina da solução do composto de Fórmula I.

[00223] Modalidade 49: O método da modalidade 48, em que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ.

[00224] Modalidade 50: O método da modalidade 49, em que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ.

[00225] Modalidade 51: O método da modalidade 48, em que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9; e 27,6 graus 2θ.

[00226] Modalidade 52: O método de qualquer uma das modalidades 49 a 51, em que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

[00227] Modalidade 53: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 52, em que a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente.

[00228] Modalidade 54: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 53, em que a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura abaixo de um ambiente temperatura.

[00229] Modalidade 55: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 54, em que a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura entre cerca de 0 °C e 25 °C.

[00230] Modalidade 56: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 55, em que o método compreende ainda adicionar um solvente adicional à solução do composto de Fórmula I.

[00231] Modalidade 57: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 56, em que o solvente compreende um solvente prótico polar.

[00232] Modalidade 58: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 57, em que o solvente compreende isopropanol.

[00233] Modalidade 59: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 58, em que a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 40 °C até cerca da temperatura de refluxo.

[00234] Modalidade 60: O método de qualquer uma das modalidades 57 a 59, em que o solvente adicional compreende um alcano.

[00235] Modalidade 61: O método de qualquer uma das modalidades 57 a 60, em que o solvente adicional compreende heptano.

[00236] Modalidade 62: O método de qualquer uma das modalidades 56 a 61, em que o solvente e o solvente adicional são usados em uma razão em volume de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 (v/v).

[00237] Modalidade 63: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 56, em que o solvente compreende heptano, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos.

[00238] Modalidade 64: O método da modalidade 63, em que o solvente compreende heptano e acetato de etila na razão de cerca de 10:1 em volume.

[00239] Modalidade 65: O método da modalidade 63 ou 64, em que a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 50 °C até cerca da temperatura de refluxo.

[00240] Modalidade 66: O método de qualquer uma das modalidades 63 a 65, em que a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 70 °C.

[00241] Modalidade 67: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 56, em que o solvente compreende metilciclo- hexano, éter metil terc-butílico ou uma mistura dos mesmos.

[00242] Modalidade 68: O método da modalidade 67, em que o solvente compreende metilciclo-hexano e éter metil terc- butílico na razão de cerca de 10:1 em volume.

[00243] Modalidade 69: O método da modalidade 67 ou 68, em que a etapa de dissolução compreende o aquecimento de uma mistura da composição compreendendo o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C.

[00244] Modalidade 70: O método de qualquer uma das modalidades 48 a 69, compreendendo ainda a introdução de uma forma cristalina de semente na solução do composto de Fórmula I.

[00245] Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas nesse documento, será evidente para aqueles habilitados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo. Numerosas variações, mudanças e substituições ocorrerão agora aos habilitados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas nesse documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

EXEMPLOS

[00246] Os exemplos a seguir descrevem em detalhes a preparação do composto de Fórmula I e as formas cristalinas do mesmo. Será evidente para os habilitados na técnica que muitas modificações, tanto de materiais como de métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da invenção. Exemplo 1: Síntese Exemplificativo do Composto de Fórmula I e Cristalização do Mesmo Etapa A: Síntese de 2-fluorofenila carbonato de 1-cloroetila (3)

[00247] Um recipiente de reação adequado foi carregado com água e bicarbonato de sódio seguido pelo material de partida 2-fluoro-fenol (1). A mistura foi resfriada a uma temperatura de cerca de 0 ~ 5 °C e cloroformiato de 1- cloroetila (2) foi adicionado lentamente enquanto se mantinha a temperatura a 0 ~ 5 °C. A temperatura foi elevada para cerca de 15 ± 5 °C. Quando a reação foi considerada completa pelo desaparecimento de 2-fluoro- fenol (critério: ≤ 2,0%, por HPLC) a reação foi elaborada. Foi adicionado n-heptano e a fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura. A solução foi concentrada, depois foi adicionado tolueno e a solução foi concentrada novamente. A adição de tolueno e o ciclo de concentração foram repetidos mais uma vez. Etapa B: Síntese de 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2-fluorofenoxi)carboniloxi)etila (4)

[00248] A uma solução de naproxeno em tolueno em um recipiente de reação adequado, 2-fluorofenilcarbonato de 1-cloroetila (3) e óxido cuproso foram adicionados. A temperatura da mistura foi elevada para cerca de 115 ± 5 °C. Quando a reação foi considerada completa pelo desaparecimento de 2-fluorofenilcarbonato de 1-cloroetila (critério: ≤ 2,5%, por HPLC) a reação foi elaborada. Éter metil terc-butílico foi adicionado a cerca de 50 ± 5 °C. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi coletado a cerca de 25 ± 5 °C. Água purificada foi adicionada ao filtrado e então a mistura foi resfriada a cerca de 0 ± 5 °C. A mistura foi alcalinizada com hidróxido de amônio a um pH de cerca de 9 ~ 11 e a fase orgânica foi separada e lavada com hidróxido de amônio e salmoura. A solução foi concentrada, depois foi adicionado acetonitrila e a solução foi concentrada novamente. A adição de acetonitrila e o ciclo de concentração foram repetidos mais algumas vezes até que o tolueno residual não fosse maior que 10% (pelo método de CG). Etapa C: Síntese de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico (o composto de Fórmula I)

[00249] A uma solução da mistura de 2-(6-metoxinaftalen- 2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2- fluorofenoxi)carboniloxi)etila (4) em acetonitrila e éter metil terc-butílico em um recipiente de reação adequado, água purificada e pregabalina foram carregados. Trietilamina foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura em cerca de 15 ± 5 °C. A temperatura foi elevada para cerca de 25 ± 3 °C para a reação. Quando a reação foi considerada completa pelo desaparecimento de 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2-fluorofenoxi)carboniloxi)etila (critérios: ≤ 0,5%, por HPLC), a reação foi elaborada. A mistura resultante foi acidificada com KHSO4 até pH 3 ~ 5 e extraída com éter metil terc-butílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água purificada e salmoura. A fase orgânica foi então concentrada. Isopropanol foi adicionado e a solução foi concentrada novamente. A adição de isopropanol e o ciclo de concentração foram repetidos uma ou mais vezes até que a acetonitrila residual total e o éter metil terc-butílico não seja maior que 5% (pelo método de CG). N-heptano foi adicionado à mistura a cerca de 40 ~ 45 °C e agitado e, em seguida, a temperatura foi gradualmente diminuída em intervalos apropriados para cristalizar ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico (5) do sistema. Quando a precipitação estava completa, a mistura heterogênea foi centrifugada e o sólido foi coletado.

[00250] O produto bruto de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2- (6-metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico (5) foi adicionado a uma solução de isopropanol e água em um recipiente adequado. A mistura foi agitada enquanto aumentava a temperatura para 45 ± 3 °C até que todo o sólido estivesse dissolvido, então a temperatura foi diminuída gradualmente em intervalos apropriados estabelecidos para recristalizar ácido (S)-3- ((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico do sistema. Quando a precipitação parou, a mistura heterogênea foi centrifugada e o ácido (S)-3-((((R)-1-((S)- 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico puro esperado foi coletado (Fórmula I).

[00251] A FT-IV Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier) de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico foi realizado usando Espectrômetro de infravermelho com transformada de Fourier IS10(Thermo). As amostras foram misturadas com brometo de potássio em pó (KBr) seco para criar uma mistura contendo aproximadamente 1% de amostra em peso. A mistura foi compactada em um disco em vácuo sob alta pressão. As atribuições para as frequências de absorbância principais estão listadas na Tabela 1 e o Espectro de FT-IV é mostrado na FIG. 2 Tabela 1. Atribuições para as principais frequências de absorbância no espectro de FT-IV de ácido (S)-3-((((R)-1- ((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico Frequência (cm-1) Modo Vibracional Atribuição 3500-3100 νO-H -OH 3378 νN-H -NH 3019 ν=C-H =C-H 2962, 2869 νC-H -C-H 1754, 1698, 1632 νC=O C=O 1606, 1506, 1446 νC=C Anel aromático 1268, 1228 νC-O-C -C(=O)-O-C

[00252] O espectro de RMN (RMN 1H, RMN 13C) de ácido (S)- 3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico foi obtido como uma solução em DMSO-d6 usando um RMN Bruker Altra Shield TM 400. RMN 1H (DMSO- d6, 400MHz): δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (brs, 1H), 7,35 (sobreposição, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 15,6, 5,6 Hz, 1H), 1,99 (dd, J = 15,6, 7,2 Hz, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,57 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 174,35, 172,60, 157,67, 154,49, 135,70, 133,75, 129,64, 128,83, 127,36, 126,72, 126,18, 119,14, 106,12, 89,34, 55,60, 44,88, 44,02, 41,17, 37,43, 33,40, 25,08, 23,22, 22,90, 20,07, 18,92.

[00253] MS (Espectroscopia de Massa) foi realizada usando

Sistema UPLC Waters Acquity Classe I com HRMS Xevo G2-XS QTof com ionização por eletropulverização de modo positivo. A amostra foi dissolvida em acetonitrila com concentração de 0,1 mg/mL. O espectro MS mostrou um pico de íon de [M+Na]+ em m/z 482.2154 (valor calculado: 482.2155, C25H33NO7.Na). Exemplo 2: Via sintética alternativa de ácido (S)-3-((((R)- 1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico Etapa A: Síntese de S-Metil Carbonotioato de O-1-cloroetila (6)

[00254] Sob pressão atmosférica de N2, DCM (2,0 vol.), cloroformiato de 1-cloroetila (1,0 eq.) (2) e TBAB (0,01 eq.) foram adicionados a um reator e a temperatura foi resfriada a cerca de 0 ± 5 °C. NaSMe (aq., 20%, p/p) (1,15 eq.) foi adicionado em gotas ao reator a cerca de 0 ± 5 °C. A mistura reacional foi amostrada para análise de CG após agitação por 4 horas a cerca de 0 ± 5 °C até que o cloroformiato de 1-cloroetila seja menor que 1,5% (área do pico) no cromatograma. A água deionizada (2,0 vol.) foi adicionada ao sistema para lavar a mistura por três vezes, e as fases orgânicas foram separadas e coletadas. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com solução aq. de NaCl 5% (3,0 vol.), então separada e coletada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida abaixo de 20 °C até o volume residual ser 1,0 ± 0,2 vol. O produto da reação S- metil carbonotioato de O-1-cloroetila (6) foi amostrado para a análise de CG. A pureza da CG do S-metil carbonotioato de O-1-cloroetila é ≥ 95%. Etapa B: Síntese de 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-(metiltiocarboniloxi)etila (7)

[00255] Sob uma atmosfera de nitrogênio, S-metil carbonotioato de O-1-cloroetila (1,0 eq.), naproxeno (1,1 eq.) e KI (0,1 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2,0 vol.) em um reator. A mistura foi aquecida a cerca de 50 ± 5 °C. DIPA (1,0 eq.) foi adicionado em gotas ao reator e a temperatura foi mantida abaixo de cerca de 60 °C, seguido por agitação da mistura por 20 ~ 30 minutos. Em seguida, a temperatura da reação foi elevada a cerca de 75 ± 5 °C. Uma amostra da mistura reacional foi retirada para análise por HPLC a cada 2,0 ± 0,2 horas durante 20 horas a cerca de 75 ± 5 °C. A reação foi resfriada a cerca de 25 ± 5 °C após o naproxeno ser ≤ 30% (área do pico) medido por HPLC. Em seguida, água deionizada (8,0 vol.) e MTBE (8,0 vol.) foram adicionados à mistura reacional e a mistura foi agitada. A agitação foi interrompida, então as camadas foram separadas e a fase orgânica foi coletada. A fase orgânica foi lavada com água deionizada (8,0 vol.), separada e coletada. A fase orgânica foi então lavada com solução aq. De K2CO3 a 18% (peso/peso, 8,0 vol.) por duas vezes. A fase orgânica separada e coletada. A mistura foi analisada por HPLC até o naproxeno ser <1,0% (área do pico) com base no HPLC.

[00256] Lavar a fase orgânica com solução aq. De NaCl a 15% (5,0 vol.), separar e coletar a fase orgânica. Concentrar a fase orgânica sob pressão reduzida abaixo de 40 °C. Carregar o reator com heptano (5,0 vol.) e concentrar a mistura novamente sob pressão reduzida abaixo de 40 °C até que o volume residual seja de 2 ~ 3 vol. Esse processo foi repetido mais uma vez. E então, uma porção de heptano (5 vol.) foi adicionada ao reator. A solução se transformou em uma pasta fluida e foi agitada por 16 h a 20 ~ 25 °C. A mistura foi então filtrada, e o sólido foi lavado com heptano (0,5 vol.) duas vezes. A amostra sólida foi coletada para análise por HPLC. O procedimento é repetido até que a pureza do 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1- (metiltiocarboniloxi)etila (7) fosse ≥ 95%. O produto sólido foi seco sob vácuo a 30 ± 5 °C. O produto isolado era o diastereoisômero desejado e tinha as seguintes características: pf: 65-66 °C. IV (KBr) νmax: 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 cm-1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 0,5H), 7,50 (s, 0,5H),7,26 – 7,24 (m, 0,5H), 7,24 – 7,21 (m, 0,5H), 7,01 (t, J = 2,2 Hz, 0,5H), 6,99 (t, J = 2,2 Hz, 0,5H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (dq, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,75 – 3,67 (m, 4H), 2,14 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 1,44 (d, J = 1,6 Hz, 1,5H), 1,43 (d, J = 1,6 Hz, 1,5H), 1,33 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H), 1,24 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 171,43, 171,32, 169,00, 168,80, 156,64, 156,60, 133,92, 133,79, 132,70, 132,66, 128,26, 128,21, 127,85 (2),

126,16, 126,08, 125,14, 125,02, 124,97 (2), 117,97, 117,85, 104,49, 104,46, 89,31, 89,05, 54,12 (2), 44,15, 44,11, 18,34, 18,24, 17,38, 17,18, 12,15, 11,97. Etapa C: Síntese de 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2,5-dioxopirrolidin-1- iloxi)carboniloxi)etila) (9)

[00257] Sob atmosfera de N2, 2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoato de (S)-((R,S)-1-(metiltiocarboniloxi)etila (1,0 eq.) (7) e NHS (20,0 eq.) (8) foram dissolvidos em DCM (10,0 vol.) em um reator. A solução de ácido peracético que foi preparada 48 horas antes (15% em peso) (2,5 eq.) foi adicionada em gotas ao reator dentro de 2 ~ 3 horas abaixo de 25 °C. A mistura continuou a agitar por mais 1 ~ 2 horas a 15 ± 5 °C, então a mistura reacional foi deixada aquecer até 20 ~ 25 °C. A mistura reacional foi amostrada para análise por HPLC após agitação por 6 horas a 20 ~ 25 °C. A agitação continuou até o 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-(metiltiocarboniloxi)etila ser ≤ 5,0% com base na área do pico.

[00258] Uma porção de solução aquosa de NaCl a 5% (5,0 vol.) foi adicionada ao reator. As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi coletada. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a 5% (5,0 vol.) várias vezes até o naproxeno ser ≤ 1,5% (área do pico) no cromatograma de HPLC.

[00259] A fase orgânica foi lavada com solução aq. De Na2S2O3 a 10% (5,0 vol.). As fases foram separadas e a fase orgânica foi coletada. A fase orgânica foi filtrada através de celatom. A torta de filtro foi lavada com DCM (1,0 vol.) duas vezes, e o filtrado foi combinado e coletado. O filtrado foi adicionalmente lavado com NaCl 15% (5,0 vol.), depois a fase orgânica foi separada e concentrada. O 2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoato) de ((R,S)-1-((2,5- dioxopirrolidin-1-iloxi)carboniloxi)etila) bruto foi transportado para a próxima etapa diretamente. Resultou no diastereoisômero desejado e tinha as seguintes características: cristal branco, p.f .: 145-146 °C. IV (KBr) νmax: 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 812, 735, 644 cm-1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38 (s, 0,5H), 7,36 (s, 0,5H), 7,17 – 7,08 (m, 2H), 6,88 – 6,79 (m, 1H), 3,98 – 3,83 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,58 (m, 4,5H), 1,48 (d, J = 5,4 Hz, 1,5H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 172,31, 172,18, 168,39 (2), 168,24 (2), 157,75, 157,68, 149,87, 149,73, 134,66, 134,40, 133,80, 133,74, 129,45, 129,33, 128,93, 128,90, 127,36, 127,32, 126,18, 126,15 (2), 126,09, 119,09, 118,85, 105,58 (2), 93,89, 93,79, 55,33 (2), 45,27, 45,04, 25,44 (2), 25,29 (2), 19,27, 19,19, 18,41, 18,34. HRMS (ESI) encontrado 438.1157, ([M + Na]+, calculado para C21H21NO8

438.1159). Etapa D: Síntese de ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico (Fórmula I)

[00260] Sob N2, o 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2,5-dioxopirrolidin-1- iloxi)carboniloxi)etila) bruto (9) (rendimento teórico × pureza por HPLC, 1,0 eq.) foi dissolvido em DCM (10,0 vol.) em um reator. Pregabalina (1,0 eq.) e água deionizada (1,5 vol.) foram adicionadas ao reator. A mistura reacional foi agitada a 25 ± 3 °C antes de ser amostrada para análise por

HPLC. Uma porção de H2O deionizada (5,0 vol.) foi então adicionada ao reator quando a área do pico de 2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoato de (S)-((R,S)-1-((2,5- dioxopirrolidin-1-iloxi)carboniloxi)etila) era ≤ 1,0% na análise de HPLC. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi coletada. A fase orgânica foi ainda lavada com H2O deionizada (5,0 vol.), seguida por solução aq. de NaCl a 15% (5,0 vol.). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi coletada e concentrada.

[00261] O ácido (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico (produção teórica x pureza, 1,0 eq.) foi misturado com sílica gel (100 ~ 200 mesh) (2,0% em peso). Essa mistura foi então carregada na coluna de recheio de gel de sílica (100 ~ 200 mesh, 5,5% em peso) com uma mistura de heptano (165 vol.) e EtOAc (50 vol.) como fase móvel. As frações de ácido (S)-3-((((R,S)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico com pureza de HPLC maior que 90% foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida abaixo de 45 °C.

[00262] Sob atmosfera de N2, ácido (S)-3-((((R,S)-1-((S)- 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico (1,0 eq.) foi dissolvido em IPA (2,0 vol.) em um reator. A mistura foi aquecida a cerca de 40 ± 5 °C e agitada para obter uma solução translúcida. Heptano (5,5 vol.) foi adicionado ao reator em gotas e a mistura foi agitada por 1,0 hora. A mistura foi resfriada a 20 ± 5 °C e agitada por 1 hora. Foi então resfriada a cerca de 5 ± 5 °C e agitada por 15 horas. A mistura heterogênea foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com heptano (0,5 vol.) duas vezes. O ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil- amino)metil)-5-metil-hexanóico sólido (Fórmula I) foi coletado. Exemplo 3: Análise de Calorimetria por Varredura Diferencial da forma cristalina de Fórmula I

[00263] A curva de Calorimetria por Varredura Diferencial da forma cristalina de Fórmula I foi realizada usando o Analisador Calorimétrico por Varredura Diferencial TA-Q200. O fluxo de purga da amostra foi de 50 mL/min e a taxa de aquecimento foi de 10 ºC/min. As células de amostra após a temperatura de equilíbrio foram 25 ºC e a temperatura final foi fixada em 300 ºC. O espectro mostrou uma transição endotérmica aguda (ponto de fusão) a 119,90 ºC com uma temperatura inicial de 117,88 ºC e um ΔH de 127,7 J/g. No pico endotérmico de 119-120 °C, a amostra fundiu visivelmente. Uma sobreposição das curvas DSC e TGA é dada na FIG. 3. Combinados os resultados de DSC e TGA, confirmaram a cristalinidade da forma cristalina de Fórmula I. Exemplo 4: Determinação da Estereoquímica

[00264] Ácido (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen- 2-il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanóico contém três centros quirais. A configuração S da porção de naproxeno é controlada através da pureza enantiomérica do material de partida de S-naproxeno, e a configuração S da porção de pregabalina é controlada através da pureza enantiomérica do material de partida de S- Pregabalina durante a síntese. O carbono aciloxi recém- formado da porção ligante tem a configuração estereoquímica

R no diastereoisômero principal que é isolado.

Uma atribuição inequívoca de configuração de carbono aciloxi para o diastereoisômero principal (cristalizado) foi feita via de análise de difração de raios-X de cristal único.

As informações de dados da difração de raios-X de cristal único e a estrutura estéreo confirmada são fornecidas abaixo e a estrutura de raios-X do composto de Fórmula I é mostrada na FIG. 4. Tabela 2: Dados Cristalográficos de Raios-X de ácido (S)-3- ((((R)-1-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoiloxi)etoxi)carbonil-amino)metil)-5-metil- hexanoico Fórmula Empírica C25H33NO7 Peso da Fórmula 459,52 Temperatura 293(2) Comprimento de Onda 0,71073 A Sistema Cristalino, grupo Triclínico, P1 espacial a = 20,506(4) Å α= 90° Dimensões da célula unitária b = 18,967(4) Å β= 90° c = 6,2866(13) Å γ= 90° Volume 2445,1(9) Å3 Z, Densidade calculada 4, 1,248 Mg/m3 Coeficiente de absorção 0,091 mm–1 F(000) 984 Tamanho do cristal 0,24*0,22*0,18 mm3 Faixa teta para coleta de 2,15 a 25,02° dados -24<=h<=24,-22<=k<=20,- índice de limitação 7<=l<=6

19364/4319 [R(int) = Reflexões coletadas/únicas 0,0454] Completude para teta = 25,01 99,8 % Semi-empírico de Correção de absorção equivalentes Transmissão Máx. e mín. 0,9838 e 0,9785 Mínimos quadrados de Método de refino matriz completa em F2 Dados/restrições/parâmetros 4319/1/309 Bondade do ajuste em F2 1,027 Índices R Finais [I>2sigma(I)] R1 = 0,0447, wR2 = 0,1027 Índices R (todos os dados) R1 = 0,0532, wR2 = 0,1087 parâmetro absoluto da 0,4(10) estrutura Maior diferença entre pico e 0,196 e -0,160 e. Å–3 vale Exemplo 5. Rotação óptica do composto de Fórmula I

[00265] A rotação específica observada do composto de Fórmula I (5 mg/mL, dissolvido em MeOH) é de cerca de + 31° a + 33,0°.

Claims (70)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de ser de um composto conforme definido em Fórmula I:

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter picos de difração de raios-X em pó (XRPD) em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ.

5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 9,3; 9,8; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 19,9; 20,4; 20,6; 21,4; 21,7; 22,4; 22,9; 23,7; 23,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 27,6; 29,7 e 31,3 graus 2θ.

7. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter uma pureza química maior que cerca de 90%.

8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a pureza química da forma cristalina é determinada por análise de HPLC.

9. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%.

10. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter uma pureza diastereomérica maior que cerca de 90%.

11. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter um ponto de fusão na faixa de cerca de 100°C a cerca de 140°C.

12. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter um ponto de fusão na faixa de cerca de 110°C a cerca de 130°C.

13. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter um ponto de fusão na faixa de cerca de cerca de cerca de 118°C a cerca de 121°C.

14. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a forma cristalina é caracterizada pelo fato de ter um ponto de fusão na faixa de 2 cerca de cerca de 119°C a cerca de 121°C.

15. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina conforme definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem sólida.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é uma cápsula.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é uma suspensão.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é uma suspensão aquosa.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é um líquido.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma solução da forma cristalina em água.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma solução da forma cristalina em uma solução salina, uma solução aquosa de dextrose, uma solução de glicerol ou uma combinação das mesmas.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é para administração intravenosa.

25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é para administração oral.

26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais de excipientes selecionados do grupo que consiste em agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes tamponantes, agentes estabilizadores, agentes espessantes, agentes lubrificantes e agentes colorantes.

27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 26, a composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos duas formas cristalinas do composto de Fórmula I.

28. Kit para prevenir ou tratar uma doença em um indivíduo, o kit caracterizado pelo fato de que compreende a forma cristalina conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 27, e instruções para usar o kit.

29. Kit, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um animal.

30. Kit, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.

31. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que a doença é uma dor ou uma doença inflamatória.

32. Kit, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética.

33. Kit, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é artrite.

34. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, o kit caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional.

35. Kit, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica.

36. Kit, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente.

37. Kit, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina ou a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

38. Método de tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 27.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a doença é uma dor ou uma doença inflamatória.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor neuropática ou uma dor musculoesquelética.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é artrite.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 42, o método caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de uma dor ou doença neurológica.

45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam aditivamente.

46. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional atuam sinergicamente.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e o pelo menos um agente terapêutico adicional são administrados simultaneamente.

48. Método para preparar uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: (iii) dissolver um composto de Fórmula I em um solvente para obter uma solução do composto de Fórmula I; e (iv) isolar a forma cristalina da solução do composto de Fórmula I.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 8,6; 15,5; 16,4; 17,9 e 20,6 graus 2θ.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 6,4; 17,2; 17,5; 20,4; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 ou 27,6 graus 2θ.

51. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é distinguida por ter picos de XRPD em cerca de 6,4; 8,6; 15,5; 16,4; 17,2; 17,5; 17,9; 20,4; 20,6; 21,4; 22,4; 23,7; 23,9 e 27,6 graus 2θ.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 51, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é distinguida por ter pelo menos um pico de XRPD adicional em cerca de 9,3; 9,8; 19,9; 21,7; 22,9; 24,3; 25,0; 25,6; 26,4; 26,9; 29,7 ou 31,3 graus 2θ.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 52, caracterizado pelo fato de que a etapa de dissolução compreende o aquecimento do composto conforme definido na Fórmula I e do solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 53, caracterizado pelo fato de que a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende resfriar a solução do composto de Fórmula I a uma temperatura abaixo de uma temperatura ambiente.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 54, caracterizado pelo fato de que a etapa de isolamento da forma cristalina da solução do composto de Fórmula I compreende o resfriamento da solução do composto de Fórmula I a uma temperatura entre cerca de 0°C e 25°C.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 55, o método caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente adicionar um solvente adicional à solução do composto de Fórmula I.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 56, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende um solvente prótico polar.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 57, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende isopropanol.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 58, caracterizado pelo fato de que a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca da temperatura de refluxo.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 59, caracterizado pelo fato de que o solvente adicional compreende um alcano.

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 60, caracterizado pelo fato de que o solvente adicional compreende heptano.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 61, caracterizado pelo fato de que o solvente e o solvente adicional são usados em uma razão de volume de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 (v/v).

63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 56, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende heptano, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende heptano e acetato de etila na razão de cerca de 10:1 em volume.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de que a etapa de dissolução compreende aquecer o composto de Fórmula I e o solvente a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca da temperatura de refluxo.

66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 65, caracterizado pelo fato de que a etapa de dissolução compreende o aquecimento do composto de Fórmula I e do solvente a uma temperatura de cerca de 70°C.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 56, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende metilciclo-hexano, metil t-butil éter ou uma mistura dos mesmos.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67,

caracterizado pelo fato de que o solvente compreende metilciclo-hexano e metil t-butil éter na razão de cerca de 10:1 em volume.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que a etapa de dissolução compreende o aquecimento do composto de Fórmula I e do solvente a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C.

70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 69, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a introdução de uma forma cristalina de semente na solução do composto de Fórmula I.