TW202016065A - 萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ）及普加巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）之１－（醯氧基）－烷基胺甲酸酯之藥物結合物的結晶型 - Google Patents

Abstract

本文闡述藥物結合物(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸之結晶型及其醫藥組合物。亦闡述使用該等結晶型治療疾病及病況之方法。

Description

萘普生(NAPROXEN)及普加巴林(PREGABALIN)之1-(醯氧基)-烷基胺甲酸酯之藥物結合物的結晶型

(S )-3-(((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸係普加巴林(pregabalin)及萘普生(naproxen)之藥物結合物。

藥物之非晶形及結晶型具有不同物理/化學性質及/或生物利用度。任何結晶物質之關鍵特徵係多形體行為。多形體係由於晶體晶格含有不同分子佈置而具有不同物理性質之相同分子的晶體。多形體所展現之不同物理性質影響諸如儲存、穩定性、可壓縮性、密度及溶解速率等醫藥參數。該等性質在藥物產品之調配、製造及生物利用度中係重要的。在極端情況下，多形體之間之溶解性差異導致過渡至結晶型，其無功效或甚至具有不想要之毒性。另外，結晶型之物理性質在醫藥處理中可為重要的。

仍需要(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸之多形體。本發明解決此需要且亦提供有關優點。

在一態樣中，本文提供包含((S )-3-((((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基胺基)甲基)-5-甲基己酸) (「式I化合物」) (其係普加巴林及萘普生之結合物)之結晶型的組合物。在動物研究中，式I化合物在經口投藥後有效吸收且在吸收時快速轉化為萘普生及普加巴林。健康志願者中之臨床前毒性及安全性藥理學研究及I期臨床研究展現，式I化合物不引起超出自暴露於萘普生及普加巴林所預期之彼等藥理學效應的任何藥理學效應。

式I

在一態樣中，本發明提供包含式I化合物之結晶型的組合物。在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。

在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。

在一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7及31.3 ° 2θ處之XRPD峰。

在一些實施例中，結晶型之化學純度大於約90%。在一些實施例中，結晶型之化學純度係藉由HPLC分析測定。在一些實施例中，結晶型之鏡像異構純度大於約90%。在一些實施例中，結晶型之非鏡像異構純度大於約90%。

在一些實施例中，結晶型之熔點在約100℃至約140℃之範圍內。在一些實施例中，結晶型結晶型之熔點在約110℃至約130℃之範圍內。在一些實施例中，結晶型之熔點在約118℃至約121℃之範圍內。在一些實施例中，結晶型之熔點在約119℃至約121℃之範圍內。

在一些實施例中，組合物包含式I化合物之至少兩種結晶型。

在另一態樣中，本揭示內容提供包含本文揭示之結晶型之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物呈固體劑型。在一些實施例中，醫藥組合物係膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物係液體。在一些實施例中，醫藥組合物係懸浮液。在一些實施例中，醫藥組合物係水性懸浮液。在一些實施例中，醫藥組合物包含結晶型於水中之溶液。在一些實施例中，醫藥組合物包含結晶型於鹽水溶液、水性右旋糖溶液、甘油溶液或其組合中之溶液。在一些實施例中，醫藥組合物用於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物用於經口投與。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物進一步包含一或多種選自由以下組成之群之賦形劑：潤濕劑、乳化劑、緩衝劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含式I化合物之至少兩種結晶型。

在另一態樣中，本揭示內容提供預防或治療個體之疾病之套組，該套組包含本揭示內容之組合物或醫藥組合物及使用該套組之說明書。在一些實施例中，個體係動物。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，疾病係疼痛或發炎性疾病。在一些實施例中，疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在一些實施例中，發炎性疾病係關節炎。在一些實施例中，套組進一步包含至少一種額外治療劑。在一些實施例中，至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。在一些實施例中，本揭示內容之組合物或醫藥組合物及至少一種額外治療劑加成地起作用。在一些實施例中，本揭示內容之組合物或醫藥組合物及至少一種額外治療劑協同地起作用。

在另一態樣中，本揭示內容提供治療或預防有需要之個體之疾病的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之本揭示內容之組合物或醫藥組合物。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，疾病係疼痛或發炎性疾病。在一些實施例中，疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在一些實施例中，發炎性疾病係關節炎。

在一些實施例中，本文揭示之治療方法進一步包含向個體投與至少一種額外治療劑。在一些實施例中，至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。在一些實施例中，本揭示內容之組合物或醫藥組合物及至少一種額外治療劑加成地起作用。在一些實施例中，本揭示內容之組合物或醫藥組合物及至少一種額外治療劑協同地起作用。在一些實施例中，本揭示內容之組合物或醫藥組合物及至少一種額外治療劑並行投與。

在另一態樣中，本揭示內容提供製備式I化合物之結晶型的方法，本文中該方法包含：(i) 將包含式I化合物之組合物溶解於溶劑中以獲得式I化合物之溶液；及(ii) 自式I化合物之溶液分離結晶型。在一些實施例中，所獲得之結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之XRPD峰。在一些實施例中，所獲得之結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。在一些實施例中，所獲得之結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。在一些實施例中，所獲得之結晶型之特徵在於具有至少另外一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之XRPD峰。

在一些實施例中，溶解步驟包含將包含式I化合物之組合物與溶劑的混合物加熱至高於環境溫度之溫度。在一些實施例中，自式I化合物之溶液分離結晶型的步驟包含將式I化合物之溶液冷卻至低於環境溫度之溫度。在一些實施例中，自式I化合物之溶液分離結晶型的步驟包含將式I化合物之溶液冷卻至介於約0℃與25℃之間之溫度。

在一些實施例中，製備本文提供之式I化合物之結晶型的方法進一步包含向式I化合物之溶液中添加額外溶劑。

在一些實施例中，溶劑包含極性質子溶劑。舉例而言，在一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，溶解步驟包含將包含式I化合物之組合物與溶劑的混合物加熱至約40℃至大約回流溫度之溫度。在一些實施例中，額外溶劑包含烷烴。在一些實施例中，額外溶劑包含庚烷。在一些實施例中，溶劑及額外溶劑溶劑係以約1:2至約1:3 (v/v)之體積比率使用。

在一些實施例中，溶劑包含庚烷、乙酸乙酯或其混合物。在一些實施例中，溶劑包含以體積計比率為約10:1之庚烷及乙酸乙酯。在一些實施例中，溶解步驟包含將包含式I化合物之組合物與溶劑的混合物加熱至約50℃至大約回流溫度之溫度。在一些實施例中，溶解步驟包含將包含式I化合物之組合物與溶劑的混合物加熱至約70℃之溫度。

在一些實施例中，溶劑包含甲基環己烷、甲基第三丁基醚或其混合物。在一些實施例中，溶劑包含以體積計比率為約10:1之甲基環己烷及甲基第三丁基醚。在一些實施例中，溶解步驟包含將包含式I化合物之組合物與溶劑的混合物加熱至約20℃至約40℃之溫度。

在各個實施例中，製備本文提供之式I化合物之結晶型的方法進一步包含向式I化合物之溶液中引入種晶型。

本文揭示式I化合物之結晶型：

。 在結晶型之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰。在結晶型之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。在結晶型之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。在結晶型之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。在結晶型之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7及31.3 ° 2θ處之XRPD峰。在結晶型之一些實施例中，結晶型之化學純度大於約90%。在結晶型之一些實施例中，結晶型之化學純度係藉由HPLC分析測定。在結晶型之一些實施例中，結晶型之鏡像異構純度大於約90%。在結晶型之一些實施例中，結晶型之非鏡像異構純度大於約90%。在結晶型之一些實施例中，結晶型之熔點在約100℃至約140℃之範圍內。在結晶型之一些實施例中，結晶型之熔點在約110℃至約130℃之範圍內。在結晶型之一些實施例中，結晶型之熔點在約118℃至約121℃之範圍內。在結晶型之一些實施例中，結晶型之熔點在約119℃至約121℃之範圍內。在結晶型之一些實施例中，組合物包含式I化合物之至少兩種結晶型。

本文亦揭示包含本文揭示之結晶型的醫藥組合物。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物呈固體劑型。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物係膠囊。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物係懸浮液。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物係水性懸浮液。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物係液體。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含結晶型於水中之溶液。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含結晶型於鹽水溶液、水性右旋糖溶液、甘油溶液或其組合中之溶液。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物用於靜脈內投與。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物用於經口投與。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種選自由以下組成之群之賦形劑：潤濕劑、乳化劑、緩衝劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在醫藥組合物之一些實施例中，醫藥組合物包含式I化合物之至少兩種結晶型。

本文亦揭示用於預防或治療個體之疾病之套組，該套組包含本文揭示之結晶型或本文揭示之醫藥組合物及使用該套組之說明書。在套組之一些實施例中，個體係動物。在套組之一些實施例中，個體係人類。在套組之一些實施例中，疾病係疼痛或發炎性疾病。在套組之一些實施例中，疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在套組之一些實施例中，發炎性疾病係關節炎。在套組之一些實施例中，套組進一步包含至少一種額外治療劑。在套組之一些實施例中，至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。在套組之一些實施例中，結晶型或醫藥組合物及至少一種額外治療劑加成地起作用。在套組之一些實施例中，結晶型或醫藥組合物及至少一種額外治療劑協同地起作用。

本文亦揭示治療或預防有需要之個體之疾病的方法，其中該方法包含向個體投與本文揭示之醫藥組合物。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，個體係人類。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，疾病係疼痛或發炎性疾病。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，發炎性疾病係關節炎。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與至少一種額外治療劑。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，醫藥組合物及至少一種額外治療劑加成地起作用。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，醫藥組合物及至少一種額外治療劑協同地起作用。在治療或預防疾病之方法之一些實施例中，醫藥組合物及至少一種額外治療劑並行投與。

本文亦揭示製備式I化合物之結晶型的方法：

， 其中該方法包含： (i)    將式I化合物溶解於溶劑中以獲得式I化合物之溶液；及 (ii)   自式I化合物之溶液分離結晶型。

在該方法之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之XRPD峰。在該方法之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。在該方法之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。在該方法之一些實施例中，結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。在該方法之一些實施例中，溶解步驟包含將式I化合物及溶劑加熱至高於環境溫度之溫度。在該方法之一些實施例中，自式I化合物之溶液分離結晶型的步驟包含將式I化合物之溶液冷卻至低於環境溫度之溫度。在該方法之一些實施例中，自式I化合物之溶液分離結晶型的步驟包含將式I化合物之溶液冷卻至介於約0℃與25℃之間之溫度。在該方法之一些實施例中，該方法進一步包含向式I化合物之溶液中添加額外溶劑。在該方法之一些實施例中，溶劑包含極性質子溶劑。在該方法之一些實施例中，溶劑包含異丙醇。在該方法之一些實施例中，溶解步驟包含將式I化合物及溶劑加熱至約40℃至大約回流溫度之溫度。在該方法之一些實施例中，額外溶劑包含烷烴。在該方法之一些實施例中，額外溶劑包含庚烷。在該方法之一些實施例中，溶劑及額外溶劑溶劑係以約1:2至約1:3 (v/v)之體積比率使用。在該方法之一些實施例中，溶劑包含庚烷、乙酸乙酯或其混合物。在該方法之一些實施例中，溶劑包含以體積計比率為約10:1之庚烷及乙酸乙酯。在該方法之一些實施例中，溶解步驟包含將式I化合物及溶劑加熱至約50℃至大約回流溫度之溫度。在該方法之一些實施例中，溶解步驟包含將式I化合物及溶劑加熱至約70℃之溫度。在該方法之一些實施例中，溶劑包含甲基環己烷、甲基第三丁基醚或其混合物。在該方法之一些實施例中，溶劑包含以體積計比率為約10:1之甲基環己烷及甲基第三丁基醚。在該方法之一些實施例中，溶解步驟包含將式I化合物及溶劑加熱至約20℃至約40℃之溫度。在該方法之一些實施例中，該方法進一步包含向式I化合物之溶液中引入種晶型。

交叉參考

本專利申請案主張於2018年5月14日提出申請之PCT申請案第PCT/CN2018/086755號之權益，其全文以引用方式併入本文中。定義

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之意義。

除非上下文明確指示其他含義，否則說明書及申請專利範圍中使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。

「醫藥上可接受之媒劑」係指與式I化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。

「患者」係指動物，例如哺乳動物，例如人類。本文所述方法可用於人類治療劑及獸醫應用。在一些實施例中，患者係哺乳動物，且在一些實施例中，患者係人類。術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用。

「預防」(「preventing」或「prevention」)係指獲得疾病或病症之風險降低(即，引起在可暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或展示疾病之症狀之患者中不發生疾病之臨床症狀中的至少一者)。

「藥物結合物」係指由具有不穩定化學鍵之化學連接體連接之生物活性藥物。通常，連接體將經由鍵連接至藥物，該(等)鍵藉由活體內酶促或非酶促方式裂解。

在一實施例中，任一疾病或病症之「治療」(「treating」或「treatment」)係指改善該疾病或病症(亦即，阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指改善患者不能感受到之至少一個物理參數。在另一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指在物理方面抑制疾病或病症(例如，穩定可感受到之症狀)或在生理學方面抑制疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者皆有。在另一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指延遲疾病或病症之發作。

「治療有效量」意指當化合物投與患者以治療疾病時足以實現該疾病治療之量。「治療有效劑量」將端視該化合物、該疾病及其嚴重程度以及欲治療患者之年齡、體重等情況而變。

「溶劑合物」係指與醫藥上可接受之溶劑之一或多個分子物理締合的化合物(例如如本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽)。

術語「結晶型」」及「多形體」在本文中可互換使用，且除非提及特定結晶或非晶型，否則意指包括化合物之所有結晶及非晶型，包括(例如)多形體、擬態多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體及非晶型以及其混合物。本發明化合物包括彼等化合物之結晶及非晶型，包括(例如)化合物之多形體、擬態多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體及非晶型以及其混合物。

如本文所用術語「共投與」、「與……組合投與」及其語法等效形式涵蓋向個體投與兩種或更多種藥劑，以使兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括在單獨組合物中同時投與、在單獨組合物中不同時投與或在存在兩種藥劑之組合物中投與。

本文列舉之化合物之醫藥上可接受之形式包括醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價複合物、前藥及其混合物。在某些實施例中，本文所述化合物呈醫藥上可接受之鹽形式。因此，術語「化學實體」(「chemical entity」及「chemical entities」)亦涵蓋醫藥上可接受之鹽、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物。

當組合物以多形體之混合物形式存在時，每一多形體組分之百分比可藉由業內熟知之一或多種技術(包括但不限於固態NMR、IR及XRPD)來測定。

以下縮寫具有以下含義： 若縮寫未經定義，則普遍接受之含義適用。 Atm：              氣氛 DCC：             二環己基碳二亞胺 DCM：             二氯甲烷 DIPA：            二異丙胺 DMAP：          4-N,N-二甲基胺基吡啶 DMF：             N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：          二甲亞碸 g：                  克 h：                  小時 HPLC：           高效液相層析 L：                  升 LC/MS：          液相層析/質譜術 M：                 莫耳濃度 Min：              分鐘 mL：               毫升 mmol：            毫莫耳 NHS：             N-羥基琥珀醯亞胺 TBAB：           四丁基溴化銨 THF：              四氫呋喃 TFA：              三氟乙酸 TLC：              薄層層析 TMS：             三甲基矽基 µL：                微升 µM：               毫莫耳濃度 v/v：               體積對體積

現在將詳細參考較佳實施例。儘管闡述較佳實施例，但應理解，本發明並於限於彼等較佳實施例。相反，此意欲涵蓋可包括於如此處發佈之任何申請專利範圍所界定之本發明精神及範疇內之替代、修改及等效形式。式 I 化合物 ((S )-3-((((R)-1-((S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸 ) 之結晶型及其製備

本文所述化學實體通常可藉由普遍熟知之合成方法之適當組合來合成。基於本揭示內容，彼等熟習相關技術者容易地明瞭及可及可用於合成該等化學實體之技術。視情況經取代之起始化合物及其他反應物中之許多可自(例如) Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)購得或可由熟習此項技術者使用通常採用之合成方法容易地製備。

根據本發明方法製備之結晶型可由根據業內之任何方法表徵。舉例而言，根據本發明方法製備之結晶型可由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、高溫載台顯微術及光譜學(例如拉曼、固態核磁共振(ssNMR)及紅外(IR))表徵。 XRPD

根據本發明之結晶型可由X射線粉末繞射圖案(XRPD)表徵。XRPD峰之相對強度可根據粒徑、樣品製備技術、樣品安裝程序及所採用之特定儀器而變。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，XRPD峰歸屬可變化加或減約0.3°。 DSC

根據本發明製備之結晶型亦可藉由例如圖3中所示之其特徵性差式掃描量熱計(DSC)跡線鑑別。對於DSC，已知所觀察之溫度將取決於溫度變化之速率以及樣品製備技術及所採用之特定儀器。因此，本文報告之與DSC溫度記錄圖有關之值可變化加或減約4℃。 TGA

本發明之結晶型亦可產生不同於非晶形材料或另一多晶型之熱行為的熱行為。熱行為可在實驗室中藉由熱重分析(TGA)量測，該熱重分析可用於區分一些多晶型與其他多晶型。在一態樣中，結晶型可藉由熱重分析表徵。

本發明之結晶型可用於產生醫藥製劑且可藉助結晶方法以產生結晶及半結晶型或固化方法以獲得非晶型來獲得。在各個實施例中，結晶係藉由以下來實施：在反應混合物中生成式I化合物及自反應混合物分離期望多形體，或情況在加熱下將粗製化合物溶解於溶劑視，之後藉由冷卻(包括活性冷卻)及/或藉由添加反溶劑一段時間結晶/固化產物。結晶或固化之後，可在控制條件下實施乾燥，直至在最終多晶型中達成期望水及/或溶劑含量。

本文中詳細揭示式I化合物之實例性結晶型及其製備方法。應理解，本文所述方法亦適於式I之立體異構物、以及其同位素標記之衍生物(例如² H、³ H、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁷ O、¹⁸ O等)。

在一態樣中，本發明係關於藉由使式I化合物重結晶製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物之結晶型的方法。式I化合物可藉由任何可用之方法合成。舉例而言，式I化合物可根據Feng Xu, 國際公開案第WO 2010/042759號中所述之方法製備，其全文以引用方式併入本文中。此外，式I化合物之實例性製備方法闡述於下文實例1及2中。若期望，式I化合物之分離及純化可藉由任一適宜分隔或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或該等程序之組合。適宜分隔及分離程序詳述於下文實例1及2中。然而，亦可使用其他已知分隔或分離程序。

在一些實施例中，如藉由該等方法製備之式I化合物在自水性乙腈凍乾後分離為灰白色或白色固體。藉由該等方法獲得之式I化合物可為部分或完全非晶形。此外，可藉由該等方法獲得之式I化合物可為某些鹼金屬鹽形式，其可為吸濕性的。

非晶形固體由於低體密度難以在醫藥處理條件下操作。此外，吸濕性固體之操作進一下需要特殊技術及設備。此外，吸濕性藥物必須包裝於具有水蒸汽屏障之特殊容器中，此實質上增加該等產物之成本。因此，需要具有優異物理化學性質之式I之結晶型(其可有利地用於醫藥處理)及醫藥組合物。

在結晶之前，式I化合物可以約50-100%、例如約60%-100%、約70%-100%、約80%-100%或約90%-100%範圍內之化學純度經分離。在一些實施例中，在結晶之前，式I化合物以大於90%、大於91%、大於92%、大於93%、大於94%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%之化學純度經分離。在一些實施例中，在結晶之前，式I化合物以接近100%之化學純度經分離。

在一些實施例中，式I之結晶型係藉由使式I化合物重結晶來製備。在一些實施例中，重結晶包含向溶劑中添加式I化合物以形成溶液或懸浮液。如本揭示內容中所用之術語溶液及懸浮液可互換使用且意欲包括式I化合物置於溶劑或溶劑混合物之情況而與溶解性無關。用於重結晶之溶劑可為均質溶劑、溶劑之組合或溶劑或溶劑組合，其中式I化合物展現溫度依賴性溶解性。在一些實施例中，用於重結晶之溶劑係溶劑或溶劑組合，其中式I化合物在第一溫度範圍內可溶，且在第二溫度範圍內溶解性較差。在一些實施例中，用於重結晶之溶劑係「良好」溶劑及「反溶劑」之混合物。

適宜「良好」溶劑之非限制性實例包括有機醇(例如甲醇、乙醇、1,2-丙二醇、第三丁醇、正丁醇、異丙醇)、乙酸、硝基甲烷、乙腈、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、甲基異丁基酮、1,2二甲氧基乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基第三丁基醚、氯苯、1,4-二噁烷、二乙醚、異丙苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、2-乙氧基乙醇、1,2-乙二醇、甲酸乙酯、2-甲氧基乙醇、1-戊醇、茴香醚、二氯甲烷、順式及反式1,2-二氯乙烯、氯仿、二甲基乙醯胺、乙酸丙酯及其混合物。

適宜「反溶劑」之非限制性實例包括烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、順式-或反式-十氫萘、環己烷、甲基環己烷及其混合物。

在一些實施例中，溶解過程係在升高溫度下實施。在一些實例中，將式I化合物溶解於重結晶溶劑系統中係在約40-90℃、50-90℃、60-90℃、70-90℃、80-90℃、40-80℃、50-80℃、60-80℃、70-80℃、40-70℃、50-70℃、60-70℃、40-60℃、50-60℃或40-50℃之溫度下實施。在一些實例中，溶解溫度係在大約室溫至高達且包括重結晶溶劑之沸點的範圍內之溫度。因此，在一些實施例中，在加熱下且視情況在振盪或攪拌下將式I化合物溶解於溶劑或溶劑混合物中。加熱之溶液可保持在升高溫度下以確保式I化合物完全溶解。亦可在升高溫度下過濾加熱之溶液以去除任何未溶解之組分。在一些實施例中，溶解後，緩慢冷卻溶液以提供式I之結晶型，其可藉由過濾及/或乾燥與殘餘溶劑分隔開。在一些實施例中，將溶液冷卻至約-25℃至約25℃、例如約-15℃至約25℃、約0℃至約25℃、約-15℃至約15℃或約-5℃至約5℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0-30℃、5-30℃、10-30℃、15-30℃、20-30℃、25-30℃、0-20℃、5-20℃、10-20℃、15-20℃、18-20℃、0-10℃、5-10℃或0-5℃之溫度。

在一些實施例中，所獲得之式I化合物之結晶型可進一步經乾燥。乾燥可在大氣壓下或在減壓下、在大氣溫度下或在升高溫度下執行。

亦可採用熟知結晶領域者已知之其他方法(例如溶劑蒸發、加試劑析出(drowning-out)、化學反應、利用少量期望晶型種晶等)以提供式I化合物之結晶型。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶涉及將式I化合物溶解於包含異丙醇之溶劑(例如，異丙醇)中。在一些實施例中，所溶解式I化合物之量對所用溶劑之量的比率在約10:1至約1:10 w/v、例如約9:1至約1:10、8:1至約1:10、7:1至約1:10、6:1至約1:10、5:1至約1:10、4:1至約1:10、3:1至約1:10、2:1至約1:10、1:2至約1:10、1:3至約1:10、1:4至約1:10、1:5至約1:10、1:6至約1:10、1:7至約1:10、1:8至約1:10或1:9至約1:10 w/v範圍內。在一些實施例中，所溶解式I化合物之量對所用溶劑之量的比率係約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10 w/v。

在一些實施例中，所溶解式I化合物之量對所用溶劑之量的比率係約1:2 w/ v。在一些實例中，將式I化合物溶解於包含異丙醇之溶劑中係在介於約20℃與大約回流溫度之溫度下、例如於約20℃-80℃、約20℃-70℃、約20℃-60℃、約20℃-50℃、約20℃-40℃、約20℃-30℃、約30℃-80℃、約30℃-70℃、約30℃-60℃、約30℃-50℃、約30℃-40℃、約40℃-80℃、約40℃-70℃、約40℃-60℃、約40℃-50℃、約50℃-80℃、約50℃-70℃、約50℃-60℃、約60℃-80℃、約60℃-70℃或約70℃-80℃下實施。在一些實例中，將式I化合物溶解於包含異丙醇之溶劑中係在約40℃之溫度下、例如在約30℃-50℃或約35℃-45℃之溫度下實施。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步涉及向式I化合物於包含異丙醇之溶劑中的溶液中添加反溶劑。在一些實施例中，反溶劑係烷烴，例如庚烷。在一些實施例中，所添加庚烷之量對包含異丙醇之溶劑之量的比率介於約10:1至約1:1 v/v之間、例如介於9:1-8:1、9:1-7:1、9:1-6:1、9:1-5:1、9:1-4:1、9:1-3:1、9:1-2:1、9:1-1:1、8:1-7:1、8:1-6:1、8:1-5:1、8:1-4:1、8:1-3:1、8:1-2:1、8:1-1:1、7:1-6:1、7:1-5:1、7:1-4:1、7:1-3:1、7:1-2:1、7:1-1:1、6:1-5:1、6:1-4:1、6:1-3:1、6:1-2:1、6:1-1:1、5:1-4:1、5:1-3:1、5:1-2:1、5:1-1:1、4:1-3:1、4:1-2:1、4:1-1:1、3:1-2:1、3:1-1:1或2:1-1:1 v/v之間。在一些實施例中，所添加庚烷之量對包含異丙醇之溶劑之量的比率介於約6:1至約5:1 v/v之間、例如約5.5:1 v/v。

在一些實施例中，經一段時間緩慢(逐滴)添加反溶劑(例如庚烷)。在一些實施例中，經以下時段添加反溶劑：約5小時至約1 min、例如約4.5 h-1 min、4 h-1 min、3.5 h-1 min、3 h-1 min、2.5 h-1 min、2 h-1 min、1.5 h-1 min、1 h-1 min、45 min-1 min、30 min-1 min、15 min-1 min、5 min-1 min、5 h-15 min、4.5 h-15 min、4 h-15 min、3.5 h-15 min、3 h-15 min、2.5 h-15 min、2 h-15 min、1.5 h-15 min、1 h-15 min、45 min-15 min、30 min-15 min、5 h-30 min、4.5 h-30 min、4 h-30 min、3.5 h-30 min、3 h-30 min、2.5 h-30 min、2 h-30 min、1.5 h-30 min、1 h-30 min、45 min-30 min、5 h-45 min、4.5 h-45 min、4 h-45 min、3.5 h-45 min、3 h-45 min、2.5 h-45 min、2 h-45 min、1.5 h-45 min、1 h-45 min、5 h-1 h、4.5 h-1 h、4 h-1 h、3.5 h-1 h、3 h-1 h、2.5 h-1 h、2 h-1 h、1.5 h-1 h、5 h-2 h、4.5 h-2 h、4 h-2 h、3.5 h-2 h、3 h-2 h、2.5 h-2 h、5 h-2.5 h、4.5 h-2.5 h、4 h-2.5 h、3.5 h-2.5 h、3 h-2.5 h、5 h-3 h、4.5 h-3 h、4 h-3 h、3.5 h-3h、5 h-3.5 h、4.5 h-3.5 h、4 h-3.5 h、5 h-4 h、4.5 h-4 h、05 5h-4.5 h。在一些實施例中，經約2 h-約5 min之時段、例如經約1 h之時段添加反溶劑。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步涉及在添加反溶劑(例如庚烷)後冷卻式I化合物之溶液。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至至少約0℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至至多約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃至約5℃、約0℃至約10℃、約0℃至約15℃、約0℃至約20℃、約0℃至約25℃、約0℃至約30℃、約5℃至約10℃、約5℃至約15^℃ 、約5℃至約20℃、約5℃至約25℃、約5℃至約30℃、約10℃至約15℃、約10℃至約20℃、約10℃至約25℃、約10℃至約30℃、約15℃至約20℃、約15℃至約25℃、約15℃至約30℃、約20℃至約25℃、約20℃至約30℃或約25℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約15℃至約25℃、例如約20℃之溫度。

在一些實施例中，將溶液於此溫度下維持約5小時至約1 min、例如約4.5 h-1 min、4 h-1 min、3.5 h-1 min、3 h-1 min、2.5 h-1 min、2 h-1 min、1.5 h-1 min、1 h-1 min、45 min-1 min、30 min-1 min、15 min-1 min、5 min-1 min、5 h-15 min、4.5 h-15 min、4 h-15 min、3.5 h-15 min、3 h-15 min、2.5 h-15 min、2 h-15 min、1.5 h-15 min、1 h-15 min、45 min-15 min、30 min-15 min、5 h-30 min、4.5 h-30 min、4 h-30 min、3.5 h-30 min、3 h-30 min、2.5 h-30 min、2 h-30 min、1.5 h-30 min、1 h-30 min、45 min-30 min、5 h-45 min、4.5 h-45 min、4 h-45 min、3.5 h-45 min、3 h-45 min、2.5 h-45 min、2 h-45 min、1.5 h-45 min、1 h-45 min、5 h-1 h、4.5 h-1 h、4 h-1 h、3.5 h-1 h、3 h-1 h、2.5 h-1 h、2 h-1 h、1.5 h-1 h、5 h-2 h、4.5 h-2 h、4 h-2 h、3.5 h-2 h、3 h-2 h、2.5 h-2 h、5 h-2.5 h、4.5 h-2.5 h、4 h-2.5 h、3.5 h-2.5 h、3 h-2.5 h、5 h-3 h、4.5 h-3 h、4 h-3 h、3.5 h-3h、5 h-3.5 h、4.5 h-3.5 h、4 h-3.5 h、5 h-4 h、4.5 h-4 h、5h-4.5 h。在一些實施例中，將溶液於此溫度下維持約大於5小時、例如約6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11h、12 h、13 h、14 h、15 h、16 h、17 h、18 h、19 h或20 h。在一些實施例中，將溶液於此溫度下維持約1 h。在一些實施例中，將溶液冷卻至約15℃至約25℃、例如約20℃之溫度且在此溫度下維持約1 h。在一些實施例中，將溶液冷卻至第一較低溫度，於此溫度下維持第一時間段，隨後冷卻至第二溫度且於第二降低溫度下維持第二時間段。在一些實施例中，將溶液冷卻至約15℃至約25℃、例如約20℃之溫度且於此溫度下維持約1 h且隨後冷卻至約0-10℃且於此溫度下維持約15小時。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步涉及過濾及/或洗滌所獲得之結晶型。洗滌可藉由任何適宜溶劑、例如藉由包含異丙醇、庚烷或其混合物之溶劑來實施。在一些實施例中，用庚烷洗滌所獲得之結晶型。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物溶解於包含乙酸乙酯、庚烷或其混合物之溶劑中。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係約20:1至約1:20 v/v，例如溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係約20至約1。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係至少約1。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係至多約20。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係約20至約15、約20至約10、約20至約5、約20至約1、約15至約10、約15至約5、約15至約1、約10至約5、約10至約1或約5至約1。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量之比率係約20:1、約15:1、約10:1、約5:1、約1:1、約1:5、約1:10、約1:15或約1:20。在一些實施例中，溶劑中庚烷對乙酸乙酯之量的比率以v/v計係約10:1。在一些實施例中，將式I化合物溶解於包含庚烷及乙酸乙酯之溶劑中係在高於環境溫度之溫度下、例如在介於約50℃與大約回流溫度之間之溫度下進行。在一些實施例中，溶解係在約50℃-80℃、約60℃-80℃、約70℃-80℃、約50℃-70℃、約60℃-70℃或約50℃-60℃之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約70℃之溫度下實施。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物於庚烷及乙酸乙酯中之溶液冷卻至約0℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物於庚烷及乙酸乙酯中之溶液冷卻至約至少約0℃之溫度。在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物於庚烷及乙酸乙酯中之溶液冷卻至約至多約30℃之溫度。在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物於庚烷及乙酸乙酯中之溶液冷卻至約0℃至約5℃、約0℃至約10℃、約0℃至約15℃、約0℃至約20℃、約0℃至約25℃、約0℃至約30℃、約5℃至約10℃、約5℃至約15℃、約5℃至約20℃、約5℃至約25℃、約5℃至約30℃、約10℃至約15℃、約10℃至約20℃、約10℃至約25℃、約10℃至約30℃、約15℃至約20℃、約15℃至約25℃、約15℃至約30℃、約20℃至約25℃、約20℃至約30℃或約25℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，式I化合物之重結晶包含將式I化合物於庚烷及乙酸乙酯中之溶液冷卻至約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃之溫度。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步涉及過濾及/或洗滌所獲得之結晶型。洗滌可藉由任何適宜溶劑、例如藉由包含乙酸乙酯及/或庚烷之溶劑來實施。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶涉及將式I化合物溶解於包含甲基環己烷及/或甲基第三丁基醚之溶劑中。在一些實施例中，式I化合物之重結晶涉及將式I化合物溶解於甲基環己烷及甲基第三丁基醚之混合物中。甲基環己烷對甲基第三丁基醚之量的比率可介於約1:1至約30:1 v/v之間。在一些實施例中，甲基環己烷對甲基第三丁基醚之量的比率可為至少約1。在一些實施例中，甲基環己烷對甲基第三丁基醚之量的比率可為至多約30。在一些實施例中，甲基環己烷對甲基第三丁基醚之量的比率可為約1至約5、約1至約10、約1至約15、約1至約20、約1至約25、約1至約30、約5至約10、約5至約15、約5至約20、約5至約25、約5至約30、約10至約15、約10至約20、約10至約25、約10至約30、約15至約20、約15至約25、約15至約30、約20至約25、約20至約30或約25至約30。在一些實施例中，甲基環己烷對甲基第三丁基醚之量的比率可為約1、約5、約10、約15、約20、約25或約30。

將式I化合物溶解於包含甲基環己烷及/或甲基第三丁基醚之溶劑係在介於約10℃與約60℃之間之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約至少約10℃之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約至多約60℃之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約10℃至約15℃、約10℃至約20℃、約10℃至約25℃、約10℃至約30℃、約10℃至約35℃、約10℃至約40℃、約10℃至約45℃、約10℃至約50℃、約10℃至約55℃、約10℃至約60℃、約15℃至約20℃、約15℃至約25℃、約15℃至約30℃、約15℃至約35℃、約15℃至約40℃、約15℃至約45℃、約15℃至約50℃、約15℃至約55℃、約15℃至約60℃、約20℃至約25℃、約20℃至約30℃、約20℃至約35℃、約20℃至約40℃、約20℃至約45℃、約20℃至約50℃、約20℃至約55℃、約20℃至約60℃、約25℃至約30℃、約25℃至約35℃、約25℃至約40℃、約25℃至約45℃、約25℃至約50℃、約25℃至約55℃、約25℃至約60℃、約30℃至約35℃、約30℃至約40℃、約30℃至約45℃、約30℃至約50℃、約30℃至約55℃、約30℃至約60℃、約35℃至約40℃、約35℃至約45℃、約35℃至約50℃、約35℃至約55℃、約35℃至約60℃、約40℃至約45℃、約40℃至約50℃、約40℃至約55℃、約40℃至約60℃、約45℃至約50℃、約45℃至約55℃、約45℃至約60℃、約50℃至約55℃、約50℃至約60℃或約55℃至約60℃之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃之溫度下實施。在一些實施例中，溶解係在約20℃至約40℃之溫度下實施。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步包含冷卻式I化合物於甲基環己烷及/或甲基第三丁基醚中之溶液至約0℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約至少約0℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約至多約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃至約5℃、約0℃至約10℃、約0℃至約15℃、約0℃至約20℃、約0℃至約25℃、約0℃至約30℃、約5℃至約10℃、約5℃至約15℃、約5℃至約20℃、約5℃至約25℃、約5℃至約30℃、約10℃至約15℃、約10℃至約20℃、約10℃至約25℃、約10℃至約30℃、約15℃至約20℃、約15℃至約25℃、約15℃至約30℃、約20℃至約25℃、約20℃至約30℃或約25℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃之溫度。在一些實施例中，將溶液冷卻至約0℃至約25℃之溫度以提供結晶(S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸。

在一些實施例中，式I化合物之重結晶進一步涉及過濾及/或洗滌所獲得之結晶型。洗滌可藉由任何適宜溶劑、例如藉由包含甲基環己烷及/或甲基第三丁基醚之溶劑來實施。

在一些實施例中，可藉由本文揭示之方法獲得之式I化合物之結晶型具有在8.6°±0.3°、15.5°±0.3°、16.4°±0.3°、17.9°±0.3°及20.6°±0.3°處之特徵吸收峰。在一些實施例中，式I之結晶型具有至少一個選自由在6.4°±0.3°、9.3°±0.3°、9.8°±0.3°、17.2°±0.3°、17.5°±0.3°、19.9°±0.3°、20.4°±0.3°、21.4°±0.3°、21.7°±0.3°、22.4°±0.3°、22.9°±0.3°、23.7°±0.3°、23.9°±0.3°、24.3°±0.3°、25.0°±0.3°、25.6°±0.3°、26.4°±0.3°、26.9°±0.3°、27.6°±0.3°、29.7°±0.3°及31.3°±0.3°處之峰組成之群的額外特徵吸收峰。在一些實施例中，式I之結晶型具有在6.4°±0.3°、8.6°±0.3°、9.3°±0.3°、9.8°±0.3°、15.5°±0.3°、16.4°±0.3°、17.2°±0.3°、17.5°±0.3°、17.9°±0.3°、19.9°±0.3°、20.4°±0.3°、20.6°±0.3°、21.4°±0.3°、21.7°±0.3°、22.4°±0.3°、22.9°±0.3°、23.7°±0.3°、23.9°±0.3°、24.3°±0.3°、25.0°±0.3°、25.6°±0.3°、26.4°±0.3°、26.9°±0.3°、27.6°±0.3°、29.7°±0.3°及31.3°±0.3°處之特徵吸收峰。

在一些實施例中，可藉由本文揭示之方法獲得之式I化合物之結晶型在X射線粉末繞射圖中具有在8.6°±0.3°、15.5°±0.3°、16.4°±0.3°、17.9°±0.3°及20.6°±0.3°處之特徵吸收峰。在一些實施例中，式I之結晶型之X射線粉末繞射圖具有至少一個選自由在6.4°±0.3°、9.3°±0.3°、9.8°±0.3°、17.2°±0.3°、17.5°±0.3°、19.9°±0.3°、20.4°±0.3°、21.4°±0.3°、21.7°±0.3°、22.4°±0.3°、22.9°±0.3°、23.7°±0.3°、23.9°±0.3°、24.3°±0.3°、25.0°±0.3°、25.6°±0.3°、26.4°±0.3°、26.9°±0.3°、27.6°±0.3°、29.7°±0.3°及31.3°±0.3°處之峰組成之群的額外特徵吸收峰。在其他實施例中，式I之結晶型在X射線粉末繞射圖中具有在6.4°±0.3°、8.6°±0.3°、9.3°±0.3°、9.8°±0.3°、15.5°±0.3°、16.4°±0.3°、17.2°±0.3°、17.5°±0.3°、17.9°±0.3°、19.9°±0.3°、20.4°±0.3°、20.6°±0.3°、21.4°±0.3°、21.7°±0.3°、22.4°±0.3°、22.9°±0.3°、23.7°±0.3°、23.9°±0.3°、24.3°±0.3°、25.0°±0.3°、25.6°±0.3°、26.4°±0.3°、26.9°±0.3°、27.6°±0.3°、29.7°±0.3°及31.3°±0.3°處之特徵吸收峰。在一些實施例中，可藉由本文揭示之方法獲得之式I之結晶型的X射線粉末繞射圖與圖1中所示之X射線粉末繞射圖基本上相同。

在一些實施例中，式I之結晶型的熔點在約100℃至約140℃之範圍內。在一些實施例中，式I之結晶型的熔點在約110℃至約130℃之範圍內。在一些實施例中，式I之結晶型的熔點在約115℃至約125℃之範圍內。在一些實施例中，式I之結晶型的熔點在約117℃至約123℃之範圍內，例如在約118℃至約122℃之範圍內。在一些實施例中，式I之結晶型的熔點在約119℃至約121℃之範圍內。治療用途

式I之結晶型及/或其醫藥組合物可用於治療有需要之個體。適宜個體可為(例如)人類、非人類靈長類動物(包括(但不限於)大猩猩、黑猩猩、猩猩或猴)、齧齒類動物(包括(但不限於)小鼠、大鼠、天竺鼠或沙鼠)、狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、兔或山羊)。在一些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類。

在一些實施例中，本發明之結晶型投與哺乳動物(較佳人類)以治療神經病症、癲癇或疼痛(包括(但不限於)中樞介導之疼痛、外周介導之疼痛、結構或軟組織損傷有關之疼痛、進行性疾病有關之疼痛(即，腫瘤學)、肌肉骨骼疼痛及神經病性疼痛狀態，其皆包括急性(即，急性損傷或創傷、手術前及手術後、頭痛，例如偏頭痛)、慢性(即，神經病性疼痛病況，例如糖尿病性外周神經病變及帶狀疱疹後神經痛)及發炎病況(即，骨關節炎或類風濕性關節炎、急性損傷或創傷之後遺症)疼痛狀態)、抑鬱症、焦慮症、精神病、昏暈發作、運動減少、顱病症、神經退化病症、驚恐症、失眠、胃腸道病症、成癮病症(例如酒精、古柯鹼(cocaine))、不寧腿症候群。

在其他實施例中，本發明之結晶型投與動物(例如人類)作為針對各種病症之防止性/預防性措施，該等病症包括以下之傾向：神經病症、癲癇或疼痛(包括(但不限於)中樞介導之疼痛、外周介導之疼痛、結構或軟組織損傷有關之疼痛、進行性疾病有關之疼痛(即，腫瘤學)、肌肉骨骼疼痛及神經病性疼痛狀態，其皆將包括急性(即，急性損傷或創傷、手術前及手術後、頭痛，例如偏頭痛)、慢性(即，神經病性疼痛病況，例如糖尿病性外周神經病變及帶狀疱疹後神經痛)及發炎病況(即，骨關節炎或類風濕性關節炎、急性損傷或創傷之後遺症)疼痛狀態)、抑鬱症、焦慮症、精神病、昏暈發作、運動減少、顱病症、神經退化病症、驚恐症、失眠、胃腸道病症、成癮病症(例如酒精、古柯鹼)、不寧腿症候群。

在其他實施例中，本發明之結晶型用於預防一種病症且並行用於治療上文提及之另一病症，例如結晶型可用於預防精神病或成癮及治療疼痛。或例如，結晶型可用於預防疼痛且用於治療發炎性疾病。或例如，結晶型可用於預防發炎性疾病且用於治療疼痛。

本發明之結晶型或其醫藥組合物在治療疼痛(例如神經病性疼痛及肌肉骨骼疼痛)、發炎性疾病(例如關節炎)中之適合性可藉由業內已知之方法確定。實例性方法可參見(例如)美國專利第5,563,175號、美國專利第6,001,876號、美國專利第6,028,214號、美國專利第6,117,906號、美國專利第8,268,887號、國際申請公開案第WO 1992/09560號、國際申請公開案第WO 1993/23383號、國際申請公開案第WO 1997/29101號、國際申請公開案第1997/33858號、國際申請公開案第1997/33859號、國際申請公開案第WO 1998/ 17627號、國際申請公開案第WO 1999/08671號、國際申請公開案第WO 1999/21824號、國際申請公開案第WO 1999/31057號、國際申請公開案第WO 1999/37296號、國際申請公開案第WO 1999/31075號、國際申請公開案第WO 1999/61424號、國際申請公開案第WO 2000/23067號、國際公開案第WO 2000/31020號、國際公開案第WO 2000/50027號及國際公開案第WO 2002/00209號，其各自係全文以引用方式併入本文中。

本發明之結晶型及/或其醫藥組合物可使用業內所述之已知程序用於治療或預防疼痛(例如神經病性疼痛及肌肉骨骼疼痛)及/或發炎性疾病(例如關節炎)。在一些實施例中，本文揭示之結晶型在治療或預防疼痛(例如神經病性疼痛及肌肉骨骼疼痛)或發炎性疾病(例如關節炎)中可比相應非結晶型及/或母體藥物分子(普加巴林及/或萘普生)更有效，此乃因所揭示之結晶型在活體內釋放萘普生及普加巴林。

在一些實施例中，在血液中達到治療濃度可能需要較少量之每一母體藥物，即，不希望受理論限制，據信本文揭示之式I化合物之結晶型在其自胃腸道吸收至血液中之前係穩定的，且然後其水解以在血液中釋放萘普生及普加巴林。因此，與萘普生相比，本文揭示之式I化合物之結晶型在口服時具有較少GI毒性。舉例而言，據信NSAID (例如萘普生)可非選擇性地抑制COX-1及COX-2酶。此導致抑制前列腺素合成及白血球活化。前列腺素在體內用作信號傳導分子，包括發炎。因此，藉由抑制COX-1/2，萘普生誘導抗發炎及止痛效應。非特異性NSAID誘導之GI損傷之主要原因係由於其藉由減少碳酸氫鹽、前列腺素之產生從而損害胃黏膜上皮及損傷修復過程而破壞黏膜屏障而產生。損傷係NSAID對上GI系統之全身及局部效應的淨效應。然而，許多研究表明，高NSAID (例如萘普生)濃度之局部暴露與全身暴露相比在引起GI損傷(例如潰瘍或出血)中起關鍵作用(Banoob, D. W.；等人，Ann Pharmacother. 2002 ,36(1) , 163-6；Petroski, D.；Clin Ther. 1993 ,15(2), 314-20；Van, G. A.；等人，Dig. Dis. Sci. 1993 ,38(11), 1970-7；D'Haens, G.；等人，J. Clin. Gastroenterol. 1993 ,17(3) , 207-12. 34. Ivey, K. J.；等人，Dig Dis Sci., 1980 ,25(2), 97-99。有趣的是，藉由在吸收過程期間使用前藥測量「遮罩」 NSAID之生物活性，GI損傷可顯著最小化(Ruchita, S.；等人，Curr Drug Deliv., 2017 ,14(1) , 16-26)。與萘普生相比，本文揭示之結晶型沿著胃腸道跨越腸壁吸收，因此，由萘普生誘導之GI副作用可顯著降低。

式I化合物之結晶型在治療或預防疼痛(例如神經病性疼痛及肌肉及骨骼疼痛)、帶狀疱疹後神經痛、發炎性疾病(例如關節炎)中亦可比萘普生及普加巴林單一療法更有效(Haruhiko N. 等人 ， J. Med. Sci., 2012 ,28 , 59-68；Seiji Ohtori等人Yonsei Med. J. 2013 , 54(5), 1253-1258；Carlo Luca Romano,等人，J. Orthopaed Traumatol ,2009 ,10 , 185-191)。醫藥組合物

標的醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量之作為活性成分之本發明結晶型或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。若期望，醫藥組合物含有本文揭示之結晶型或其醫藥上可接受之鹽及/或配位錯合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。

標的醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他試劑組合投與，其通常亦以醫藥組合物形式投與。若期望，本發明之結晶型及其他試劑可混合成製劑或兩種組份可調配成單獨製劑以將其分開或同時組合使用。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中式I之結晶型的濃度小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中式I之結晶型的濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中式I之結晶型的濃度在以下範圍內：大約0.0001%至大約50%、大約0.001%至大約40 %、大約0.01%至大約30%、大約0.02%至大約29%、大約0.03%至大約28%、大約0.04%至大約27%、大約0.05%至大約26%、大約0.06%至大約25%、大約0.07%至大約24%、大約0.08%至大約23%、大約0.09%至大約22%、大約0.1%至大約21%、大約0.2%至大約20%、大約0.3%至大約19%、大約0.4%至大約18%、大約0.5%至大約17%、大約0.6%至大約16%、大約0.7%至大約15%、大約0.8%至大約14%、大約0.9%至大約12%、大約1%至大約10% w/w、w/v或v/v。

在一些實施例中，1 mL醫藥組合物中式I之結晶型的量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。

在一些實施例中，1 mL醫藥組合物中式I之結晶型的量超過0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5g、7 g、7.5g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。

在一些實施例中，1 mL醫藥組合物中式I之結晶型的量在0.0001-10 g、0.0005-9 g、0.001-8 g、0.005-7 g、0.01-6 g、0.05-5 g、0.1-4 g、0.5-4 g或1-3 g範圍內。

根據本發明之式I之結晶型在寬劑量範圍內有效。舉例而言，在成年人類之治療中，0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg/天及5至40 mg/天之劑量係可使用之劑量之實例。實例性劑量係100至2000 mg/天。精確劑量將端視投與途徑、投與式I之結晶型之形式、欲治療之個體、欲治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。

下文闡述非限制性實例性醫藥組合物及其製備方法。經口投與之醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供用於經口投與之醫藥組合物，其包含本發明之式I之結晶型及適於經口投與之醫藥賦形劑。

在一些實施例中，本發明提供用於經口投與之固體醫藥組合物，其含有：(i) 有效量之本發明之式I之結晶型；視情況(ii) 有效量之第二藥劑；及(iii) 一或多種適於經口投與之醫藥賦形劑。在一些實施例中，組合物進一步含有：(iv) 有效量之第三藥劑。

在一些實施例中，醫藥組合物可為適於經口消耗之液體醫藥組合物。適宜經口投與之本發明之醫藥組合物可呈現為離散劑型，例如膠囊、膠囊劑或錠劑、或液體或氣溶膠噴霧，其各自含有預定量之活性成分，該活性成分呈粉劑或顆粒形式、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液。該等劑型可藉由任何製藥方法製備，但所有方法皆包括使活性成分與載劑結合之步驟，該載劑構成一或多種必需成分。一般而言，組合物可藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分混合且然後(若需要)使該產物成型為期望呈遞來製備。舉例而言，錠劑可藉由壓製或模製、視情況使用一或多種輔助成分來製備。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(例如粉劑或顆粒)之活性成分來製備，該活性成分視情況與(例如但不限於)黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物來製得。

在一些實施例中，用於經口遞送之醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、顆粒、粉劑、乳液、糖漿或酏劑形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之媒劑係口服膠囊。

經口投與之組合物可含有一或多種可選試劑(例如甜味劑(例如果糖、阿斯巴甜或糖精)、矯味劑(例如薄荷、冬青油或櫻桃)、著色劑及防腐劑)以提供醫藥上適口之製劑。此外，在呈錠劑或丸劑形式之情況下，醫藥組合物可經塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，藉此在延長時間段內提供持續作用。在滲透壓活性驅動化合物周圍之選擇性可滲透膜亦適於經口投與本文揭示之化合物及組合物。在該等稍後平臺中，來自膠囊周圍之環境之液體由驅動化合物吸脹，該驅動化合物溶脹以經由孔口使試劑或試劑組合物移位。與立即釋放調配之尖峰特性相反，該等遞送平臺可提供基本上零級遞送特性。亦可使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。經口組合物可包括標準媒劑，例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽等。該等媒劑較佳屬醫藥級。對於經口液體製劑(例如懸浮液、酏劑及溶液)而言，適宜載劑、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、伸烷基二醇(例如丙二醇)、聚伸烷基二醇(例如聚乙二醇)油、醇、介於pH 4與pH 6之間之輕微酸性緩衝液(例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽，介於約5 mM至約50 mM之間)等。另外，可使用矯味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、醯基肉毒鹼及諸如此類。

本發明進一步涵蓋包含式I之結晶型之無水醫藥組合物及劑型。本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分成分及低水分或低濕度條件製備。若預計在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕度實質接觸，則含有乳糖之本發明之醫藥組合物及劑型可製得無水。無水醫藥組合物可經製備並儲存，使得維持其無水性質。因此，無水組合物可使用已知可防止暴露於水以便其可納入適宜配方套組中的材料包裝。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠或諸如此類、單位劑量容器、泡罩包裝及條帶包裝。

式I之結晶型可根據習用醫藥複合技術在與醫藥載劑之緊密混合物中組合。端視投與期望之製劑形式而定，載劑可採用各種形式。在製備經口劑型之組合物中，可採用任何常用醫藥介質作為載劑，例如在經口液體製劑(例如懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠之情形下可採用水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或者在經口固體製劑之情形下可採用使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑等載劑，而不採用乳糖。舉例而言，在固體經口製劑情況下，適宜載劑包括粉劑、膠囊及錠劑。若期望，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來塗覆。

適於醫藥組合物及劑型使用之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠(例如阿拉伯膠(acacia))、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。

適於本文揭示之醫藥組合物及劑型使用之填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉劑)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。

崩解劑可用於本發明組合物中以提供在暴露於水性環境時崩解之錠劑。太多崩解劑可產生錠劑，該等錠劑可在瓶中崩解。太少崩解劑可不足以進行崩解且因此可改變活性成分自劑型釋放之速率及程度。因此，可使用既不太少亦不太多而不會不利地改變活性成分釋放之充足量之崩解劑來形成本文揭示之多形體的劑型。所用崩解劑之量可基於調配物之類型及投與模式而變，且可由熟習此項技術者容易地辨別。醫藥組合物中可使用約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括(但不限於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠或其混合物。

可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。額外潤滑劑包括(例如) syloid矽膠、合成二氧化矽之凝固氣溶膠或其混合物。可視情況添加小於醫藥組合物之約1重量%之量的潤滑劑。

在一些情形下，膠體粒子包括至少一種陽離子劑及至少一種非離子表面活性劑，例如泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨糖醇酯或聚烴氧硬脂酸酯。在一些情形下，陽離子劑係烷基胺、第三烷基胺、四級銨化合物、陽離子脂質、胺基醇、二胍鹽、陽離子化合物或其混合物。在一些情形下，陽離子劑係二胍鹽，例如洛赫西定(chlorhexidine)、聚胺基丙基二胍、苯乙雙胍(phenformin)、烷基二胍或其混合物。在一些情形下，四級銨化合物係鹵化苄烷銨、勞拉鹵銨(lauralkonium halide)、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十二烷基三甲基鹵化銨、西曲鹵銨(cetrimonium halide)、鹵化本索寧(benzethonium halide)、鹵化二十二烷基二甲基苄基銨(behenalkonium halide)、西他鹵銨(cetalkonium halide)、十六烷基二甲基乙基鹵化銨(cetethyldimonium halide)、鹵化十六烷基吡啶鎓、苄基十二烷基二甲基鹵化銨、鹵化氯烯丙基烏洛托品(chlorallyl methenamine halide)、鹵化十四烷基二甲基苄基銨(rnyristylalkonium halide)、鹵化司拉氯銨(stearalkonium halide)或其兩者或更多者之混合物。在一些情形下，陽離子劑係氯化苄烷銨、勞拉氯銨(lauralkonium chloride)、苄基十二烷基二甲基溴化銨、鹵化本索寧、十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨或其兩者或更多者之混合物。在一些情形下，油相係礦物油及輕質礦物油、中鏈甘油三酯(MCT)、椰子油；氫化油，包含氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，包含聚烴氧-40氫化蓖麻油、聚烴氧-60氫化蓖麻油或聚烴氧-100氫化蓖麻油。

在期望經口投與水性懸浮液及/或酏劑時，其中之活性成分可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑及/或懸浮劑以及與諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合等稀釋劑一起組合。

錠劑未經塗覆或藉由已知技術塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供較長時段之持續作用。例如，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。用於口服使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈現為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之表面活性劑包括(但不限於)親水性表面活性劑、親脂性表面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性表面活性劑之混合物，可採用親脂性表面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性表面活性劑及至少一種親脂性表面活性劑之混合物。

適宜親水性表面活性劑可通常具有至少10之HLB值，而適宜親脂性表面活性劑可通常具有約10或小於約10之HLB值。用於表徵非離子兩親性化合物之相對親水性及疏水性的經驗參數係親水-親脂性平衡(「HLB」值)。表面活性劑之HLB值愈低，則親脂性或疏水性愈大，且油中之溶解性愈大，而表面活性劑之HLB值愈高，則親水性愈大，且水溶液中之溶解性愈大。親水性表面活性劑通常被視為HLB值大於約10之彼等化合物，以及對於HLB量值通常不可用，為陰離子、陽離子或兩性離子化合物。類似地，親脂性(即，疏水性)表面活性劑係HLB值等於或小於約10之化合物。然而，表面活性劑之HLB值僅係通常用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液之粗略指南。

親水性表面活性劑可為離子或非離子的。適宜離子表面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；夫西地酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；硫酸烷基酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單-及二-甘油酯之單-及二-乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單-及二-甘油酯；單-及二-甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。

在上文所提及之組內，離子表面活性劑包括(例如)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；硫酸烷基酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單-及二-甘油酯之單-及二-乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單-及二-甘油酯；單-及二-甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。

離子表面活性劑可為以下之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷酯醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯基甘油、磷脂酸、磷酯醯絲胺酸、溶血磷酯醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯基甘油、溶血磷脂酸、溶血磷酯醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸之乳酸酯、硬脂醯基-2-乳酸酯、硬脂醯基乳酸酯、琥珀醯化單甘油酯、單/甘油二酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/甘油二酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻毒蛋白油酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多庫酯、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。

親水性非離子表面活性劑可包括(但不限於)烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷硫基葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；多元醇與至少一個選自由以下組成之群之成員的親水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯及多元醇與至少一個選自由以下組成之群之成員的親水性轉酯化：甘油三酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、新戊四醇或糖。

其他親水-非離子表面活性劑包括(但不限於) PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨醇酐油酸酯、PEG-80山梨醇酐月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油醇醚、POE-20油醇醚、POE-20硬脂醯基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆。

適宜親脂性表面活性劑包括(例如)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低碳醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單-及二-甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與至少一個選自由以下組成之群之成員的疏水轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此組內，較佳親脂性表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、及其混合物，或係多元醇與至少一個選自由以下組成之群之成員的疏水轉酯化產物：植物油、氫化植物油及甘油三酯。

在一個實施例中，組合物可包括增溶劑以確保本發明化合物之良好增溶及/或溶解及最小化本發明化合物之沈澱。此對於非經口使用之組合物、例如注射用組合物可尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組分(例如表面活性劑)之溶解性或維持組合物呈穩定或均質溶液或分散液形式。

適宜增溶劑之實例包括(但不限於)以下：醇及多元醇，例如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構物、甘油、新戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單乙基醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇之醚，例如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，例如2-吡咯啶酮、2-六氫吡啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基六氫吡啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯基吡咯啶酮；酯，例如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構物、δ-戊內酯及其異構物、β-丁內酯及其異構物；及業內已知之其他增溶劑，例如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、單辛精、二乙二醇單乙基醚及水。在各個實施例中，使用包含12-羥基硬脂酸之聚二醇單-及二-酯及約30%游離聚乙二醇的增溶劑(可作為Solutol HS 15獲得)作為增溶劑。

亦可使用增溶劑之混合物。實例包括(但不限於)三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙基醚、丙二醇及異山梨醇二甲醚。尤佳增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙基醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。

可包括之增溶劑之量並無具體限制。給定增溶劑之量可限於生物上接受之量，其可由熟習此項技術者容易地測定。在一些情況下，可有利的是，包括遠超過生物上可接受之量的量的增溶劑，以例如最大化藥物之濃度，且在向個體提供組合物之前使用習用技術(例如蒸餾或蒸發)去除過量增溶劑。因此，基於藥物及其他賦形劑之組合重量，增溶劑(若存在)可呈10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或高達約200重量%之重量比。若期望，亦可使用極少量之增溶劑，例如5%、2%、1%或甚至更少。通常，增溶劑可以約1重量%至約100重量%、更通常約5重量%至約25重量%之量存在。

組合物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。該等添加劑及賦形劑包括(但不限於)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、增強劑、矯味劑、著色劑、除臭劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。

另外，可向組合物中納入酸或鹼以有利於處理、增強穩定性或用於其他原因。醫藥上可接受之鹼之實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS)及諸如此類。作為醫藥上可接受之酸之鹽的鹼亦適宜，該醫藥上可接受之酸係例如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烴磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、氫喹啉並磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及諸如此類。亦可使用多質子酸之鹽，例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼係鹽時，陽離子可為任何便利且醫藥上可接受之陽離子，例如銨、鹼金屬、鹼土金屬及諸如此類。實例可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。

適宜酸係醫藥上可接受之有機或無機酸。適宜無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類。適宜有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烴磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、氫喹啉並磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及諸如此類。注射用醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供含有本發明化合物及適於注射之醫藥賦形劑的注射用醫藥組合物。組合物中之組分及試劑之量係如本文中所述。

可納入用於藉由注射投與之本發明之新穎組合物的形式包括水性或與芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之油懸浮液或乳液，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。

鹽水中之水溶液亦習用地用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類(及其適宜混合物)、環糊精衍生物及植物油。可(例如)藉由使用塗層(例如卵磷脂)、在分散液情形下藉由維持所需粒徑，及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。

無菌可注射溶液係藉由以下方式來製備：將所需量之本發明化合物納入視需要具有上文所列舉各種其他成分之適當溶劑中，隨後無菌過濾。通常，分散液係藉由將各種經滅菌活性成分納入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形中，某些期望製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其自預先經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任一額外之期望成分的粉末。

在一些實施例中，式I之結晶型調配為用於靜脈內投與之液體調配物。當式I之結晶型經靜脈內投與時，水係較佳媒劑。亦可採用鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體媒劑、具體而言用於可注射溶液。適宜醫藥媒劑亦包括賦形劑，例如澱粉、纖維素、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。若期望，本發明組合物亦可含有微量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。

包含式I之結晶型之醫藥組合物可藉助習用混合、溶解、製粒、製糖衣、磨細、乳化、囊封、誘捕或凍乾過程來製造。醫藥組合物可以習用方式使用一或多種生理上可接受且有利於將式I之結晶型處理成可在醫藥上使用之製劑的載劑、稀釋劑、賦形劑或輔助劑加以調配。適宜調配物取決於所選投與途徑。本發明醫藥組合物可採取溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、糰粒、膠囊、含有液體之膠囊、粉劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧、懸浮液之形式或適於使用之任何其他形式。用於局部 ( 例如經皮 ) 遞送之醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供含有本發明化合物及至少一種適於經皮遞送之醫藥賦形劑的用於經皮遞送之醫藥組合物。

本發明組合物可調配成呈適於局部或外敷投與之固體、半固體或液體形式的製劑，例如凝膠、水溶性凝膠劑、乳霜、洗劑、懸浮液、發泡體、粉劑、漿液、軟膏劑、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、鹽水溶液、基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。一般而言，具有較高密度之載劑能提供延長暴露於活性成分之區域。相反，溶液調配物可使活性成分更直接暴露於所選區域。

醫藥組合物亦可包含適宜固體或凝膠相載劑或賦形劑，其係容許治療分子穿過皮膚之角質層滲透屏障增強滲透或有助於治療分子穿過皮膚之角質層滲透屏障遞送的化合物。存在為局部調配技術中受過訓練之人員已知的許多該等滲透增強分子。該等載劑及賦形劑之實例包括(但不限於)保濕劑(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜烯(例如薄荷醇)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(例如聚乙二醇)。

本發明方法中所使用之另一實例性調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注，具有或不具有另一試劑。

業內已知用於遞送醫藥劑之經皮貼劑的構築及使用。參見(例如)美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝或按需遞送。用於吸入之醫藥組合物 .

供吸入或吹入用之組合物包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。該等液體或固體組合物可含有上文所述醫藥上可接受之適當賦形劑。較佳地，藉由經口或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。較佳醫藥上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可較佳經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。

適於與霧化器及液體噴霧裝置及EHD氣溶膠裝置一起使用之液體藥物調配物通常將包括式I之結晶型與醫藥上可接受之媒劑。較佳地，醫藥上可接受之媒劑係液體，例如醇、水、聚乙二醇或全氟碳。視情況，可添加另一種物質以改變本文揭示之化合物之溶液或懸浮液的氣溶膠性質。較佳地，此物質係液體，例如、醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。其他調配適用於氣溶膠裝置之液體藥物溶液或懸浮液的方法為熟習此項技術者所知(參見(例如) Biesalski，美國專利第5,556,611號)。用於治療眼部病症之醫藥組合物

組合物經調配用於經眼投與且其含有有效量之本發明之一或多種結晶型及適於經眼投與之醫藥賦形劑。適於經眼投與之本發明之醫藥組合物可呈現為離散劑型，例如滴劑或噴霧，其在溶液、或水性或非水性液體中之懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液中各自含有預定量之活性成分。滴眼劑可藉由將活性成分溶解於無菌水溶液(例如生理鹽水、緩衝溶液等)中或藉由在使用前組合欲溶解之粉末組合物來製備。可選擇其他媒劑，如業內已知，包括但不限於：平衡鹽溶液、鹽水溶液、水溶性聚醚(例如聚乙二醇)、聚乙烯基(例如聚乙烯醇及聚維酮)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素)、石油衍生物(例如礦物油及白凡士林)、動物脂肪(例如羊毛脂)、丙烯酸之聚合物(例如羧基聚亞甲基凝膠)、植物脂肪(例如花生油)及多醣(例如聚葡萄糖)、及醣胺聚醣(例如玻尿酸鈉)。若期望，可添加通常用於滴眼劑中之添加劑。該等添加劑包括等滲劑(例如氯化鈉等)、緩衝劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、防腐劑(例如氯化苄烷銨、氯化本索寧、氯丁醇等)、增稠劑(例如糖，例如乳糖、甘露醇、麥芽糖等；例如，玻尿酸或其鹽，例如玻尿酸鈉、透明質酸鉀等；例如，黏多醣，例如硫酸軟骨素等；例如，聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物、交聯聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲纖維素、羥丙基纖維素或熟習此項技術者已知之其他試劑)。其他醫藥組合物

醫藥組合物亦可自本文所述組合物及一或多種適於舌下、經頰、直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外或脊椎內投與之醫藥上可接受之賦形劑製備。該等醫藥組合物之製備為業內所熟知。參見(例如) Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data, 第十版, McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action , 第三版, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology , 第九版, McGraw Hill, 20037ybg；Goodman及Gilman編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics , 第十版, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences , 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia , 第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)；其皆以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，式I之結晶型調配於直腸或陰道組合物中，例如，例如含有習用栓劑基質(例如可可脂或其他甘油酯)之栓劑或保留灌腸劑。

在一些實施例中，式I之結晶型亦可調配為貯積製劑。可藉由植入(例如經皮下或經肌內)或藉由肌內注射投與該等長效調配物。因此，例如，式I之結晶型可利用適宜聚合或疏水性材料(例如作為於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或作為微溶衍生物(例如，作為微溶鹽)來調配。

在一些實施例中，式I之結晶型調配為純活性劑。

在一些實施例中，式I之結晶型調配為與其他式I之結晶型之混合物。投與模式

式I化合物之結晶型或本發明醫藥組合物之投與可藉由能夠將結晶型遞送至作用位點之任何方法來實現。該等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如經皮施加)、直腸投與、經由藉由導管或支架局部遞送或經由吸入。式I化合物之結晶型或本發明醫藥組合物亦可經脂肪內或鞘內投與。

在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物係經口投與。在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物係(例如)藉由輸注、濃注注射、經由皮膚局部投與、經由上皮或黏膜皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜等)吸收來投與。

式I化合物之結晶型之投與可為全身的或局部的。已知可用於投與式I之結晶型及/或其醫藥組合物的各種遞送系統，(例如囊封於脂質體、微粒、微膠囊、膠囊等中)。投與方法包括(但不限於)真皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、鼻內、大腦內、陰道內、經皮、經直腸、藉由吸入或局部，尤其對於耳、鼻、眼或皮膚。在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物係經口投與，例如呈經口膠囊形式。

在一些實施例中，式I化合物之結晶型係藉由控制/持續釋放系統投與。本發明之結晶型可(例如)藉由自支架之支桿、自支架移植物、自移植物或自支架之蓋或鞘局部遞送來投與。在一些實施例中，將本發明之結晶型與基質混合。該基質可為聚合基質，且可用於將化合物黏結至支架。適於該用途之聚合基質包括(例如)基於內酯之聚酯或共聚酯，例如聚乳酸、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷氮烯、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基於丙烯酸酯之聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸甲羥乙基酯、聚乙烯基吡咯啶酮)、氟化聚合物(例如聚四氟乙烯及纖維素酯)。

該等基質可為非降解的或可隨時間降解，從而釋放一或多種化合物。可與本發明之結晶型一起使用之額外適宜聚合材料闡述於以下中：例如Medical Applications of Controlled Release, Langer及Wise (編輯), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen及Ball (編輯), Wiley, New York (1984)；Langer等人，1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23161；Levy等人，1985, Science 228: 190；During等人，1989, Ann. Neurol. 251351；及Howard等人，1989, J. Neurosurg. 711105，其各自係全文以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，式I化合物之結晶型係經由經口持續釋放遞送系統投與。可用於經口持續釋放之聚合物包括(例如)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)。任何適宜纖維素醚亦可用於經口持續釋放遞送系統。

在其他實施例中，腸溶包衣製劑可用於經口持續釋放投與。包衣材料包括(例如)具有pH依賴性溶解性(即，pH-控制釋放)之聚合物、具有緩慢或pH依賴性溶脹、溶解或腐蝕速率(即，時間控制釋放)之聚合物、由酶降解之聚合物(即，酶控制釋放)及形成由壓力增加破壞之堅固膜的聚合物(即，壓力控制釋放)。

在其他實施例中，滲透壓遞送系統用於經口持續釋放投與(Verma等人，Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 261695-708)。在一些實施例中，OROS^TM 滲透壓裝置用於經口持續釋放遞送裝置，例如如美國專利第3,845,770號及美國專利第3,916,899號中所揭示。

在其他實施例中，蠟可用於經口持續釋放投與。適宜持續釋放蠟之實例揭示於美國專利第3,402,240號(巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟(candedilla wax)、梧芽草蠟(esparto wax)及小冠巴西棕櫚蠟(ouricury wax))；美國專利第4,820,523號(氫化植物油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟、小燭樹蠟地蠟及其混合物)；及美國專利第4,421,736號(石蠟及蓖麻蠟之混合物)中。

在一些實施例中，藥物釋放脂質基質可用於經口持續釋放投與。舉例而言，本文揭示之組合物及/或化合物之固體微粒可用如美國專利第6,375,987號及美國專利第6,379,700號中所揭示之控制釋放脂質薄層(例如山崳酸甘油酯及/或棕櫚醯硬脂酸甘油酯)塗覆。脂質塗覆之粒子可視情況經壓縮以形成錠劑。另一適於持續釋放經口投與之基於脂質之控制釋放基質材料包含如美國專利第6,171,615號中所揭示之聚二醇化甘油酯。

在一些實施例中，本文所述之不同控制釋放系統可靠近式I之結晶型及/或其醫藥組合物之靶標放置，因此僅需要一部分全身劑量(例如Goodson, 「Medical Applications of Controlled Release,」 上文文獻，第2卷，第115-138頁(1984))。在一些實施例中，所需之式I之結晶型之量係全身劑量之約1/20、1/15、1/10、1/9. 1/8. 1/7、1/6、1/5、1/4、1/3或1/2。亦可使用論述於Langer, 1990, Science 24911527-1533中之其他控制釋放系統。

在其他實施例中，局部遞送系統用於遞送式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物。例如，可使用LeBon, B.等人，Journal of Pain and Symptom Management, 2009, 37(5), 913及Singh, V.等人，Asian Journal of Pharmaceutics,2013 , 1月-3月，第1-7頁中所述之系統。

式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物較佳在活體內投與患者時提供萘普生及普加巴林。儘管不希望受理論限制，但式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之藥物結合物的連接體可以化學方式及/或酶促方式裂解。哺乳動物之胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦及/或任何其他適宜組織中存在之一或多種酶可裂解式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之連接體。裂解機制並不重要。不希望受理論限制，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之連接體可在由胃腸道(例如在胃或腸腔內)吸收之前及/或在由胃腸道(例如在哺乳動物之腸組織、血液、肝或其他適宜組織中)吸收之後裂解。在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之連接體在由胃腸道吸收之前裂解，且萘普生及普加巴林二者通常吸收於體循環中。在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之連接體在由胃腸道吸收之後裂解，且萘普生及普加巴林藉由被動擴散、主動運輸或二者吸收於體循環中。

若式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之連接體在由胃腸道吸收之後裂解，則萘普生及普加巴林可有機會自大腸吸收於體循環中。在此情況下，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物較佳以持續釋放系統形式投與。在一些實施例中，式I之結晶型化合物及/或其醫藥組合物係藉由經口持續釋放投與遞送。在該等實施例中，式I之結晶型化合物及/或其醫藥組合物每天一次或兩次、例如每天一次投與。劑量

式I之結晶型及/或其醫藥組合物通常將以有效達成預期目的之量使用。為了用於治療或預防疾病或病症(例如疼痛(例如神經病性疼痛及肌肉骨骼疼痛)及發炎性疾病(例如關節炎))，以治療有效量投與或施加式I之結晶型及/或其醫藥組合物。將有效治療本文揭示之特定病症或病況之式I之結晶型及/或其醫藥組合物的量將取決於病症或病況之性質，且可藉由業內已知之如先前所述之標準臨床技術來測定。另外，可視情況採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。

當然，所投與式I之結晶型及/或其醫藥組合物之量將取決於諸如所治療個體、個體之體重、折磨之嚴重程度、投與方式及開處醫師之判斷等因素。舉例而言，劑量可藉由單次投與、藉由多次施加或控制釋放於醫藥組合物中遞送。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物係藉由經口持續釋放投與遞送。在該等實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物係每天五次、四次、三次、兩次或一次投與。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物係藉由經口持續釋放投與每天兩次遞送。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物係藉由經口持續釋放投與每天一次遞送。

投藥可間歇重複，可單獨提供或與其他藥物組合提供，且可繼續，只要疾病狀態或病症之有效治療需要即可。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供介於約0.5 mg/天至約20,000 mg/天之間之藥物結合物。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供至少約0.5 mg/天之藥物結合物。在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供至多約20,000 mg/天之藥物結合物。

在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供介於約0.5 mg/天至約5 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約50 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約100 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約200 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約300 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約0.5 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約50 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約100 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約200 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約300 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約100 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約200 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約300 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約200 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約300 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約300 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約500 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天至約1,000 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約1,000 mg/天至約2,000 mg/天之藥物結合物、約1,000 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約1,000 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約1,000 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約2,000 mg/天至約5,000 mg/天之藥物結合物、約2,000 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約2,000 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物、約5,000 mg/天至約10,000 mg/天之藥物結合物、約5,000 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物或約10,000 mg/天至約20,000 mg/天之藥物結合物。

在一些實施例中，式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供約0.5 mg/天之藥物結合物、約5 mg/天之藥物結合物、約50 mg/天之藥物結合物、約100 mg/天之藥物結合物、約200 mg/天之藥物結合物、約300 mg/天之藥物結合物、約500 mg/天之藥物結合物、約1,000 mg/天之藥物結合物、約2,000 mg/天之藥物結合物、約5,000 mg/天之藥物結合物、約10,000 mg/天之藥物結合物或約20,000 mg/天之藥物結合物。

在一些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可經調節以提供介於約50 mg/天與約2000 mg/天之間之藥物結合物(等效於約25 mg/天萘普生、17 mg/天普加巴林及約1000 mg/天萘普生、690 mg/天普加巴林)。

劑量範圍可藉由熟習此項技術者已知之方法容易地確定。

在用於人類之前，可在活體外及活體內分析式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物的期望治療性或預防性活性。在一些實施例中，本文所述式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之治療有效劑量將提供治療益處而不引起實質毒性。式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物之毒性可使用標準醫藥程序測定。毒性與治療效應之間之劑量比係治療指數。本文所述式I之結晶型及/或其醫藥組合物之劑量可在包括有效劑量而毒性極小或無毒性之循環濃度的範圍內。組合療法

在某些實施例中，式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物可與至少一種其他治療劑用於組合療法中。式I化合物之結晶型及/或其醫藥組合物及其他治療劑可加成地或協同地起作用。在一些實施例中，式I化合物之結晶型及其他治療劑加成地起作用。在一些實施例中，式I之結晶型及其他治療劑協同地起作用。

在一些實施例中，包含式I之結晶型的醫藥組合物與另一治療劑(其可為與式I之結晶型相同之醫藥組合物的一部分或不同醫藥組合物)之投與並行投與。在其他實施例中，包含式I之結晶型的醫藥組合物在另一治療劑投與之前或之後投與。

在一些實例中，式I化合物之結晶型與式I化合物之非晶型、式I之另一結晶型、萘普生及/或普加巴林組合投與。 實施例

實施例1：一種包含式I化合物之結晶型的組合物，

。

實施例2：如實施例1之組合物，其中該結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰。

實施例3：如實施例2之組合物，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。

實施例4：如實施例1之組合物，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。

實施例5：如實施例2至4中任一實施例之組合物，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。

實施例6：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7及31.3 ° 2θ處之XRPD峰。

實施例7：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之化學純度大於約90%。

實施例8：如實施例7之組合物，其中該結晶型之該化學純度係藉由HPLC分析測定。

實施例9：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之鏡像異構純度大於約90%。

實施例10：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之非鏡像異構純度大於約90%。

實施例11：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之熔點在約100℃至約140℃之範圍內。

實施例12：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之熔點在約110℃至約130℃之範圍內。

實施例13：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之熔點在約118℃至約121℃之範圍內。

實施例14：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該結晶型之熔點在約119℃至約121℃之範圍內。

實施例15：如前述實施例中任一實施例之組合物，其中該組合物包含該式I化合物之至少兩種結晶型。

實施例16：一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一實施例之組合物。

實施例17：如實施例16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈固體劑型。

實施例18：如實施例16或17之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係膠囊。

實施例19：如實施例16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係懸浮液。

實施例20：如實施例19之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係水性懸浮液。

實施例21：如實施例16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係液體。

實施例22：如實施例21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該結晶型於水中之溶液。

實施例23：如實施例21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該結晶型於鹽水溶液、水性右旋糖溶液、甘油溶液或其組合中之溶液。

實施例24：如實施例22或23之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於靜脈內投與。

實施例25：如實施例16至23中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於經口投與。

實施例26：如實施例16至25中任一實施例之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自由以下組成之群之賦形劑：潤濕劑、乳化劑、緩衝劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。

實施例27：如實施例16至26中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該式I化合物之至少兩種結晶型。

實施例28：一種用於預防或治療個體之疾病之套組，該套組包含如實施例1至15中任一實施例之組合物或如實施例16至27中任一實施例之醫藥組合物及使用該套組之說明書。

實施例29：如實施例28之套組，其中該個體係動物。

實施例30：如實施例28或29之套組，其中該個體係人類。

實施例31：如實施例28至30中任一實施例之套組，其中該疾病係疼痛或發炎性疾病。

實施例32：如實施例31之套組，其中該疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。

實施例33：如實施例31之套組，其中該發炎性疾病係關節炎。

實施例34：如實施例28至33中任一實施例之套組，其中該套組進一步包含至少一種額外治療劑。

實施例35：如實施例34之套組，其中該至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。

實施例36：如實施例34或35之套組，其中該組合物或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑加成地起作用。

實施例37：如實施例34或35之套組，其中該組合物或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑協同地起作用。

實施例38：一種治療或預防有需要之個體之疾病的方法，其中該方法包含向該個體投與有效量之如實施例1至15中任一實施例之組合物或如實施例16至27中任一實施例之醫藥組合物。

實施例39：如實施例38之方法，其中該個體係人類。

實施例40：如實施例38或39之方法，其中該疾病係疼痛或發炎性疾病。

實施例41：如實施例40之方法，其中該疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。

實施例42：如實施例40之方法，其中該發炎性疾病係關節炎。

實施例43：如實施例38至42中任一實施例之方法，其中該方法進一步包含向該個體投與至少一種額外治療劑。

實施例44：如實施例43之方法，其中該至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。

實施例45：如實施例43或44之方法，其中該組合物或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑加成地起作用。

實施例46：如實施例43或44之方法，其中該組合物或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑協同地起作用。

實施例47：如實施例43至46中任一實施例之方法，其中該組合物或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑並行投與。

實施例48：一種製備式I化合物之結晶型的方法，

， 其中該方法包含： 將包含該式I化合物之組合物溶解於溶劑中以獲得該式I化合物之溶液；及 自該式I化合物之該溶液分離該結晶型。

實施例49：如實施例48之方法，其中該結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之XRPD峰。

實施例50：如實施例49之方法，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。

實施例51：如實施例48之方法，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。

實施例52：如實施例49至51中任一實施例之方法，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。

實施例53：如實施例48至52中任一實施例之方法，其中該溶解步驟包含將包含該式I化合物之該組合物與該溶劑的混合物加熱至高於環境溫度之溫度。

實施例54：如實施例48至53中任一實施例之方法，其中自該式I化合物之該溶液分離該結晶型之該步驟包含將該式I化合物之該溶液冷卻至低於環境溫度之溫度。

實施例55：如實施例48至54中任一實施例之方法，其中自該式I化合物之該溶液分離該結晶型之該步驟包含將該式I化合物之該溶液冷卻至介於約0℃與25℃之間之溫度。

實施例56：如實施例48至55中任一實施例之方法，其中該方法進一步包含向該式I化合物之該溶液中添加額外溶劑。

實施例57：如實施例48至56中任一實施例之方法，其中該溶劑包含極性質子溶劑。

實施例58：如實施例48至57中任一實施例之方法，其中該溶劑包含異丙醇。

實施例59：如實施例48至58中任一實施例之方法，其中該溶解步驟包含將包含該式I化合物之該組合物與該溶劑的混合物加熱至約40℃至大約回流溫度之溫度。

實施例60：如實施例57至59中任一實施例之方法，其中該額外溶劑包含烷烴。

實施例61：如實施例57至60中任一實施例之方法，其中該額外溶劑包含庚烷。

實施例62：如實施例56至61中任一實施例之方法，其中該溶劑及該額外溶劑係以約1:2至約1:3之體積比率(v/v)使用。

實施例63：如實施例48至56中任一實施例之方法，其中該溶劑包含庚烷、乙酸乙酯或其混合物。

實施例64：如實施例63之方法，其中該溶劑包含以體積計比率為約10:1之庚烷及乙酸乙酯。

實施例65：如實施例63或64之方法，其中該溶解步驟包含將包含該式I化合物之該組合物與該溶劑的混合物加熱至約50℃至大約回流溫度之溫度。

實施例66：如實施例63至65中任一實施例之方法，其中該溶解步驟包含將包含該式I化合物之該組合物與該溶劑的混合物加熱至約70℃之溫度。

實施例67：如實施例48至56中任一實施例之方法，其中該溶劑包含甲基環己烷、甲基第三丁基醚或其混合物。

實施例68：如實施例67之方法，其中該溶劑包含以體積計比率為約10:1之甲基環己烷及甲基第三丁基醚。

實施例69：如實施例67或68之方法，其中該溶解步驟包含將包含該式I化合物之該組合物與該溶劑的混合物加熱至約20℃至約40℃之溫度。

實施例70：如實施例48至69中任一實施例之方法，其進一步包含向該式I化合物之該溶液中引入種晶型。

儘管已在本文中顯示並闡述了本發明之較佳實施例，但彼等熟習此項技術者將瞭解，此等實施例僅作為實例來提供。熟習此項技術者現在不背離本發明之情況下將構想出多種變化、改變及取代。應瞭解，可在實踐本發明中採用本文所闡述之本發明實施例之各種替代。以下申請專利範圍意欲界定本發明範圍並由此覆蓋該等申請專利範圍及其等效形式範圍內之方法及結構。實例

以下實例詳細闡述式I化合物及其結晶型之製備。熟習此項技術者將明瞭，可在不背離本發明範圍之情況下實踐對材料及方法兩者之許多修改。實例 1 ： 式 I 化合物之實例性合成及其結晶

方案 1 步驟 A ：碳酸 1- 氯乙基酯 2- 氟苯基酯 (3 ) 之合成

向適宜反應容器中裝入水及碳酸氫鈉，之後裝入起始材料2-氟-苯酚(1 )。將混合物冷卻至約0~5℃之溫度且緩慢添加氯甲酸1-氯乙基酯(2 )，同時維持溫度於0~5℃下。將溫度升至約15 ± 5℃。在藉由2-氟-苯酚消失(準則：≤ 2.0%，藉由HPLC)判斷反應完成時，處理反應。添加正庚烷且分離有機相，用水及鹽水洗滌。濃縮溶液，隨後添加甲苯且再次濃縮溶液。再次重複甲苯添加及濃縮循環。步驟 B ： (S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙酸 ((R,S)-1-((2- 氟苯氧基 ) 羰基氧基 ) 乙基酯 (4 ) 之合成

向適宜反應容器中之萘普生於甲苯中之溶液中添加碳酸1-氯乙基酯2-氟苯基酯(3 )及氧化亞銅。將混合物之溫度升至約115 ± 5℃。在藉由碳酸1-氯乙基酯2-氟苯基酯消失(準則：≤ 2.5%，藉由HPLC)判斷反應完成時，處理反應。於約50 ± 5℃下添加甲基第三丁基醚。過濾所得混合物且於約25 ± 5℃下收集濾液。向濾液中添加純化水且隨後將混合物冷卻至約0 ± 5℃。將混合物用氫氧化銨鹼化至約9~11之pH且分離有機相並用氫氧化銨及鹽水洗滌。濃縮溶液，隨後添加乙腈且再次濃縮溶液。重複乙腈添加及濃縮循環更多次，直至殘餘甲苯不超過10% (藉由GC方法)。步驟 C ： (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 - 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸 ( 式 I 化合物 ) 之合成

向適宜反應容器中(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-((2-氟苯氧基)羰基氧基)乙基酯(4 )於乙腈及甲基第三丁基醚中之混合物之溶液中裝入純化水及普加巴林。緩慢添加三乙胺，同時維持溫度於約15 ± 5℃下。將溫度升至約25 ± 3℃進行反應。在藉由(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-((2-氟苯氧基)羰基氧基)乙基酯消失(準則：≤ 0.5%，藉由HPLC)判斷反應完成時，處理反應。將所得混合物用KHSO₄ 酸化至pH 3~5且用甲基第三丁基醚萃取。用純化水及鹽水洗滌合併之有機層。隨後濃縮有機相。添加異丙醇且再次濃縮溶液。重複一次或更多次異丙醇添加及濃縮循環，直至總殘餘乙腈及甲基第三丁基醚不超過5% (藉由GC方法)。於約40~45℃下向混合物中添加正庚烷且攪拌且隨後將溫度以設定適當間隔逐漸降低以使(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(5 )自系統結晶。當沈澱完成時，離心異質混合物且收集固體。

向適宜容器中異丙醇及水之溶液中添加粗產物(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(5 )。攪拌混合物，同時將溫度升至45 ± 3℃，直至所有固體皆溶解，隨後將溫度以設定適當間隔逐漸降低以使(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸自系統重結晶。當沈澱停止時，離心異質混合物且收集預計純(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(式 I )。

(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸之FT-IR (傅立葉轉換紅外光譜(Fourier Transform Infrared Spectroscopy))係使用IS10傅立葉轉換紅外光譜儀(Thermo)實施。將樣品與乾燥粉末狀溴化鉀(KBr)混合以產生含有大約1重量%樣品之混合物。在真空中在高壓下將混合物壓縮至盤中。主要吸光度頻率之分配列示於表1中且FT-IR譜示於圖2中。 表1.(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 - 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸之 FT-IR 譜中之主要吸光度頻率的分配

(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸之NMR譜(¹ H-NMR、¹³ C-NMR)係以於DMSO-d6 中之溶液形式使用Bruker Altra Shield TM 400 NMR獲得。¹ H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.35 (重疊, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.57 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。¹³ C NMR (DMSO-d6 , 101 MHz) δ 174.35, 172.60, 157.67, 154.49, 135.70, 133.75,129.64, 128.83, 127.36, 126.72, 126.18, 119.14, 106.12, 89.34, 55.60, 44.88, 44.02, 41.17, 37.43, 33.40, 25.08, 23.22, 22.90, 20.07, 18.92。

使用具有Xevo G2-XS QTof HRMS系統之Waters Acquity I類UPLC以正模式電噴霧離子化實施MS (質譜術)。將樣品溶解於乙腈中，濃度為0.1 mg/mL。MS譜顯示m/z 482.2154 (計算值：482.2155，C₂₅ H₃₃ NO_7. Na)下[M+Na]⁺ 之離子峰。實例 2 ： (S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 - 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸之替代合成途徑

步驟 A ： 硫代碳酸 O-1- 氯乙基酯 S- 甲基酯 (6 ) 之合成

在N₂ 大氣壓下，向反應器中添加DCM (2.0 vol.)、氯甲酸1-氯乙基酯(1.0 eq.) (2 )及TBAB (0.01 eq.)且將溫度冷卻至約0 ± 5℃。於約0 ± 5℃下向反應器中逐滴添加NaSMe (aq., 20%, w/w) (1.15 eq.)。於約0 ± 5℃下攪拌4小時後取樣反應混合物用於GC分析，直至在層析圖中氯甲酸1-氯乙基酯少於1.5% (峰面積)。向系統中添加去離子水(2.0 vol.)以洗滌混合物三次，且分離並收集有機相。將有機相進一步用5% aq. NaCl溶液(3.0 vol.)洗滌，隨後分離並收集。在減壓下在低於20℃下濃縮有機相，直至殘餘體積係1.0 ± 0.2 vol.。取樣反應產物硫代碳酸O -1-氯乙基酯S -甲基酯(6 )用於GC分析。硫代碳酸O -1-氯乙基酯S -甲基酯之GC純度≥ 95%。步驟 B ： (S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙酸 ((R,S)-1-( 甲基硫代羰基氧基 ) 乙基酯 (7 ) 之合成

在氮氣氛下，將硫代碳酸O-1-氯乙基酯S -甲基酯(1.0 eq.)、萘普生(1.1 eq.)及KI (0.1 eq.)溶解於反應器中之1,4-二噁烷(2.0 vol.)中。將混合物加熱至約50 ± 5℃。向反應器中逐滴添加DIPA (1.0 eq.)且保持溫度低於約60℃，之後將混合物攪拌20~30 min。隨後使反應溫度達到約75 ± 5℃。於約75 ± 5℃下每2.0 ± 0.2小時取反應混合物之試樣用於HPLC分析，持續20小時。在藉由HPLC所量測萘普生≤ 30% (峰面積)後，將反應冷卻至約25 ± 5℃。隨後向反應混合物中添加去離子水(8.0 vol.)及MTBE (8.0 vol.)且攪拌混合物。停止攪拌，隨後分離各層且收集有機相。用去離子水(8.0 vol.)洗滌有機相，分離且收集。隨後將有機相用18% K₂ CO₃ 水溶液(wt./wt., 8.0 vol.)洗滌兩次。分離並收集有機相。藉由HPLC分析混合物直至基於HPLC，萘普生＜ 1.0% (峰面積)。

用15% NaCl水溶液(5.0 vol.)洗滌有機相，分離並收集有機相。在減壓下在低於40℃下濃縮有機相。向反應器中裝入庚烷(5.0 vol.)且在減壓下在低於40℃下再次濃縮混合物，直至殘餘體積係2~3 vol.。再次重複此過程。且隨後，向反應器中添加一份庚烷(5 vol.)。溶液變為漿液且於20~25℃下攪拌16 h。隨後過濾混合物，且將固體用庚烷(0.5 vol.)洗滌兩次。收集固體樣品用於HPLC分析。重複該程序，直至(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-(甲基硫代羰基氧基)乙基酯(7 )之純度≥ 95%。在真空下於30 ± 5℃下乾燥固體產物。分離產物係期望非鏡像異構物且具有以下特徵：mp：65-66℃。IR (KBr)ν _max ：3055、2986、2937、2916、2848、1750、1719、1606、1451、1392、1264、1177、1134、1050、910、854、747 cm^-1 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H),7.26 - 7.24 (m, 0.5H), 7.24 - 7.21 (m, 0.5H), 7.01 (t,J = 2.2 Hz, 0.5H), 6.99 (t,J = 2.2 Hz, 0.5H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (dq,J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 2.14 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.44 (d,J = 1.6 Hz, 1.5H), 1.43 (d,J = 1.6 Hz, 1.5H), 1.33 (d,J = 5.5 Hz, 1.5H), 1.24 (d,J = 5.5 Hz, 1.5H)。¹³ C NMR (101 MHz, CDCl₃ ) δ 171.43, 171.32, 169.00, 168.80, 156.64, 156.60, 133.92, 133.79, 132.70, 132.66, 128.26, 128.21, 127.85 (2), 126.16, 126.08, 125.14, 125.02, 124.97 (2), 117.97, 117.85, 104.49, 104.46, 89.31, 89.05, 54.12 (2), 44.15, 44.11, 18.34, 18.24, 17.38, 17.18, 12.15, 11.97。步驟 C ： (S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙酸 ((R,S)-1-((2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基氧基 ) 羰基氧基 ) 乙基 ) 酯 (9 ) 之合成

在N₂ 氣氛下，將(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-(甲基硫代羰基氧基)乙基酯(1.0 eq.) (7 )及NHS (20.0 eq.) (8 )溶解於反應器中之DCM (10.0 vol.)中。在低於25℃下在2~3小時內向反應器中逐滴添加提前48小時製備之過乙酸溶液(15%wt) (2.5 eq.)。將混合物於15 ± 5℃下繼續攪拌額外1~2小時，隨後將反應混合物升溫至20~25℃。在20~25℃下攪拌6小時後，取樣反應混合物用於HPLC分析。繼續攪拌直至基於峰面積，(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-(甲基硫代羰基氧基)乙基酯≤ 5.0%。

向反應器中添加一份5% NaCl (5.0 vol.)水溶液。分離各層，並收集有機相。將有機相用5% NaHCO₃ (5.0 vol.)洗滌若干次，直至在HPLC層析圖中萘普生≤ 1.5% (峰面積)。

將有機相用10% Na₂ S₂ O₃ (5.0 vol.)水溶液洗滌。分離各相，且收集有機相。經由celatom過濾有機相。將濾餅用DCM (1.0 vol.)洗滌兩次，且合併並收集濾液。將濾液進一步用15% NaCl (5.0 vol.)洗滌，隨後分離並濃縮有機相。粗製(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基氧基)羰基氧基)乙基)酯) (9 )直接用於下一步驟。產生期望非鏡像異構物且其具有以下特徵：白色晶體，mp：145-146℃。IR (KBr)ν _max ：2992、2942、1819、1792、1744、1632、1606、1506、1486、1454、1393、1373、1260、1234、1202、1048、910、879、812、735、644 cm^-1 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.71 (dd,J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.58 (m, 4.5H), 1.48 (d,J = 5.4 Hz, 1.5H)。¹³ C NMR (101 MHz, CDCl₃ ) δ 172.31, 172.18, 168.39 (2), 168.24 (2), 157.75, 157.68, 149.87, 149.73, 134.66, 134.40, 133.80, 133.74, 129.45, 129.33, 128.93, 128.90, 127.36, 127.32, 126.18, 126.15 (2), 126.09, 119.09, 118.85, 105.58 (2), 93.89, 93.79, 55.33 (2), 45.27, 45.04, 25.44 (2), 25.29 (2), 19.27, 19.19, 18.41, 18.34。HRMS (ESI)實驗值438.1157，([M + Na]⁺ ，C₂₁ H₂₁ NO₈ 計算值438.1159)。步驟 D ： (S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 - 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸 ( 式 I) 之合成

在N₂ 下，將粗製(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基氧基)羰基氧基)乙基)酯(9 ) (理論產率× 純度，藉由HPLC，1.0 eq.)溶解於反應器中之DCM (10.0 vol.)中。向反應器中添加普加巴林(1.0 eq.)及去離子水(1.5 vol.)。將反應混合物於25 ± 3℃下攪拌，之後對其進行取樣用於HPLC分析。當在HPLC分析中(S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R,S )-1-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基氧基)羰基氧基)乙基)酯≤ 1.0%時，隨後向反應器中添加一份去離子H₂ O (5.0 vol.)。分離各層，並收集有機相。將有機相進一步用去離子H₂ O (5.0 vol.)、之後15% NaCl (5.0 vol.)水溶液洗滌。分離各層，且收集並濃縮有機相。

將粗製(S )-3-((((R ,S )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(理論產率 × 純度，1.0 eq.)與矽膠(100~200目) (2.0 wt.%)混合。隨後將此混合物裝載至庚烷(165 vol.)及EtOAc (50 vol.)之混合物作為移動相的矽膠(100~200目，5.5 wt.%)填充柱上。收集高於90% HPLC純度之(S )-3-((((R ,S )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸之部分，且在減壓下在低於45℃下濃縮。

在N₂ 氣氛下，將(S )-3-((((R ,S )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(1.0 eq.)溶解於反應器中之IPA (2.0 vol.)中。將混合物加熱至約40 ± 5℃且攪拌以達成澄清溶液。向反應器中逐滴添加庚烷(5.5 vol.)且將混合物攪拌1.0小時。將混合物冷卻至20 ± 5℃，且攪拌1小時。隨後將其冷卻至約5 ± 5℃且攪拌15小時。過濾異質混合物且將所得固體用庚烷(0.5 vol.)洗滌兩次。收集固體(S)-3-((((R)-1-((S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸(式I)。實例 3 ： 式 I 之結晶型之差示掃描量熱分析

使用TA-Q200差示掃描量熱分析儀實施式I之結晶型之差示掃描量熱曲線。樣品吹掃流速係50 mL/min且加熱速率係10℃/min。平衡時樣品池之溫度係25℃且最終溫度設定為300℃。譜於119.90℃下顯示尖銳吸熱轉變(熔點)，且起始溫度為117.88℃且ΔH為127.7 J/g。在119-120℃之峰值吸熱下，樣品明顯熔融。DSC及TGA曲線之重疊於圖3中給出。合併DSC及TGA之結果，確認式I之結晶型之結晶度。實例 4 ： 立體化學之測定

(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯基氧基)乙氧基)羰基-胺基)甲基)-5-甲基己酸含有三個手性中心。經由S -萘普生之起始材料之鏡像異構純度控制萘普生部分之S -構形，且在合成期間經由S -普加巴林之起始材料之鏡像異構純度控制普加巴林部分之S -構形。連接體部分之新近形成之醯氧基碳在經分離之主要非鏡像異構物中具有R -立體化學構形。經由單晶X射線繞射分析進行主要非鏡像異構物(結晶)之醯氧基碳構形之明確分配。單晶X射線繞射及確認之立體結構之數據資訊於下文給出且式I化合物之X射線結構示於圖4中。 表2：(S )-3-((((R )-1-((S )-2-(6- 甲氧基萘 -2- 基 ) 丙醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 - 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基己酸之 X 射線結晶學數據

實例 5. 式 I 化合物之旋光度

式I化合物(5 mg/mL，溶解於MeOH中)之觀察之比旋光係約+31°至+33.0°。

圖 1 顯示式I化合物之結晶型之X射線粉末繞射圖。

圖 2 顯示式I化合物之結晶型之FT-IR譜。

圖 3 顯示式I化合物之結晶型之DSC及TGA重疊譜。

圖4 顯示式I化合物之X射線結構。

Claims (70)

1. 一種式I化合物之結晶型，

   

   。
2. 如請求項1之結晶型，其中該結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9及20.6 ° 2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰。
3. 如請求項2之結晶型，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。
4. 如請求項1之結晶型，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。
5. 如請求項2至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。
6. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、9.3、9.8、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、19.9、20.4、20.6、21.4、21.7、22.4、22.9、23.7、23.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、27.6、29.7及31.3 ° 2θ處之XRPD峰。
7. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之化學純度大於約90%。
8. 如請求項7之結晶型，其中該結晶型之該化學純度係藉由HPLC分析測定。
9. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之鏡像異構純度大於約90%。
10. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之非鏡像異構純度大於約90%。
11. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之熔點在約100℃至約140℃之範圍內。
12. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之熔點在約110℃至約130℃之範圍內。
13. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之熔點在約118℃至約121℃之範圍內。
14. 如請求項 1至4中任一項之結晶型，其中該結晶型之熔點在約119℃至約121℃之範圍內。
15. 如請求項 1至4中任一項之結晶型，其中該組合物包含該式I化合物之至少兩種結晶型。
16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之結晶型。
17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈固體劑型。
18. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係膠囊。
19. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係懸浮液。
20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係水性懸浮液。
21. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係液體。
22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該結晶型於水中之溶液。
23. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該結晶型於鹽水溶液、水性右旋糖溶液、甘油溶液或其組合中之溶液。
24. 如請求項22或23之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於靜脈內投與。
25. 如請求項16至23中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於經口投與。
26. 如請求項16至23中任一項之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自由以下組成之群之賦形劑：潤濕劑、乳化劑、緩衝劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。
27. 如請求項16至23中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該式I化合物之至少兩種結晶型。
28. 一種用於預防或治療個體之疾病之套組，該套組包含如請求項1至15中任一項之結晶型或如請求項16至27中任一項之醫藥組合物及使用該套組之說明書。
29. 如請求項28之套組，其中該個體係動物。
30. 如請求項28之套組，其中該個體係人類。
31. 如請求項28至30中任一項之套組，其中該疾病係疼痛或發炎性疾病。
32. 如請求項31之套組，其中該疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。
33. 如請求項31之套組，其中該發炎性疾病係關節炎。
34. 如請求項28至30中任一項之套組，其中該套組進一步包含至少一種額外治療劑。
35. 如請求項34之套組，其中該至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。
36. 如請求項34之套組，其中該結晶型或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑加成地起作用。
37. 如請求項34之套組，其中該結晶型或該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑協同地起作用。
38. 一種如請求項16至27中任一項之醫藥組合物在製造用於治療或預防有需要之個體之疾病之藥品的用途。
39. 如請求項38之用途，其中該個體係人類。
40. 如請求項38之用途，其中該疾病係疼痛或發炎性疾病。
41. 如請求項40之用途，其中該疼痛係神經病性疼痛或肌肉骨骼疼痛。
42. 如請求項40之用途，其中該發炎性疾病係關節炎。
43. 如請求項38至42中任一項之用途，其中該方法進一步包含向該個體投與至少一種額外治療劑。
44. 如請求項43之用途，其中該至少一種額外治療劑係用於治療疼痛或神經疾病之藥劑。
45. 如請求項43之用途，其中該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑加成地起作用。
46. 如請求項43之用途，其中該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑協同地起作用。
47. 如請求項43之用途，其中該醫藥組合物及該至少一種額外治療劑並行投與。
48. 一種製備式I化合物之結晶型的方法，

    

    ， 其中該方法包含： (i)    將式I化合物溶解於溶劑中以獲得該式I化合物之溶液；及 (ii)   自該式I化合物之該溶液分離該結晶型。
49. 如請求項48之方法，其中該結晶型之特徵在於具有在約8.6、15.5、16.4、17.9、及20.6 ° 2θ處之XRPD峰。
50. 如請求項49之方法，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約6.4、17.2、17.5、20.4、21.4、22.4、23.7、23.9或27.6 ° 2θ處之額外XRPD峰。
51. 如請求項48之方法，其中該結晶型之特徵在於具有在約6.4、8.6、15.5、16.4、17.2、17.5、17.9、20.4、20.6、21.4、22.4、23.7、23.9及27.6 ° 2θ處之XRPD峰。
52. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該結晶型之特徵在於具有至少一個在約9.3、9.8、19.9、21.7、22.9、24.3、25.0、25.6、26.4、26.9、29.7或31.3 ° 2θ處之額外XRPD峰。
53. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶解步驟包含將該式I化合物及該溶劑加熱至高於環境溫度之溫度。
54. 如請求項48至51中任一項之方法，其中自該式I化合物之該溶液分離該結晶型之該步驟包含將該式I化合物之該溶液冷卻至低於環境溫度之溫度。
55. 如請求項48至51中任一項之方法，其中自該式I化合物之該溶液分離該結晶型之該步驟包含將該式I化合物之該溶液冷卻至介於約0℃與25℃之間之溫度。
56. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該式I化合物之該溶液中添加額外溶劑。
57. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶劑包含極性質子溶劑。
58. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶劑包含異丙醇。
59. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶解步驟包含將該式I化合物及該溶劑加熱至約40℃至大約回流溫度之溫度。
60. 如請求項56之方法，其中該額外溶劑包含烷烴。
61. 如請求項56之方法，其中該額外溶劑包含庚烷。
62. 如請求項56之方法，其中該溶劑及該額外溶劑係以約1:2至約1:3之體積比率(v/v)使用。
63. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶劑包含庚烷、乙酸乙酯或其混合物。
64. 如請求項63之方法，其中該溶劑包含以體積計比率為約10:1之庚烷及乙酸乙酯。
65. 如請求項63之方法，其中該溶解步驟包含將該式I化合物及該溶劑加熱至約50℃至大約回流溫度之溫度。
66. 如請求項63之方法，其中該溶解步驟包含將該式I化合物及該溶劑加熱至約70℃之溫度。
67. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該溶劑包含甲基環己烷、甲基第三丁基醚或其混合物。
68. 如請求項67之方法，其中該溶劑包含以體積計比率為約10:1之甲基環己烷及甲基第三丁基醚。
69. 如請求項67之方法，其中該溶解步驟包含將該式I化合物及該溶劑加熱至約20℃至約40℃之溫度。
70. 如請求項48至51中任一項之方法，其進一步包含向該式I化合物之該溶液中引入種晶型。

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