CN101277959A - 制备唑吡坦半酒石酸盐和酒石酸盐多晶型的方法 - Google Patents

制备唑吡坦半酒石酸盐和酒石酸盐多晶型的方法 Download PDF

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Abstract

制备具有下述结构的化合物的半酒石酸盐多晶型的方法。该方法包括将游离碱形式的该化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物的液体介质中，以形成包括该化合物、醇和酒石酸衍生物的溶液；将该溶液加热到足够的温度以溶解该化合物和酒石酸衍生物；和将该溶液冷却到足够的温度以沉淀该化合物的半酒石酸盐。

Description

制备唑吡坦半酒石酸盐和酒石酸盐多晶型的方法
发明领域
本发明涉及药物化合物多种多晶型的制备，且更具体地，本发明涉及制备所选的唑吡坦半酒石酸盐(zolpidem hemitartrate)和酒石酸盐(tartrate)多晶型的方法。
发明背景
苯并二氮类安眠药和睡眠辅助药包括三唑仑(Halcion
Figure A20068003682500042
)、阿普唑仑(Xanax)和地西泮(Valium
Figure A20068003682500044
)等许多。已知苯并二氮
Figure A20068003682500045
类的成员有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和肌肉松弛的性质。上市名称为Ambien
Figure A20068003682500046
Stilnox
Figure A20068003682500047
和Stilnoct
Figure A20068003682500048
的唑吡坦半酒石酸盐是非苯并二氮
Figure A20068003682500049
类药物，其为咪唑并吡啶类的一部分，但是已经发现唑吡坦半酒石酸盐有与苯并二氮
Figure A200680036825000410
类相似的药理作用。
已知唑吡坦半酒石酸盐存在几种多晶型，其中已知的为A、B、C、D、E、F、G和H晶型。参见Teva Pharmaceutical Industries，Ltd.，的WO 01/80857A1，将其公开内容在此全部引入作为参考。多晶型是指特定药物化合物出现的不同晶型。许多药物出现了不同的固体晶型或无定形固体。药物的特定固体物质可以包括一种或多种晶态多晶型和/或无定形的形式的混合物。药物的特定的多晶型取决于方法条件，如从水溶液、有机溶液或溶剂混合物中产生的方法。其它影响获得多晶型的因素包括温度、压力和环境成分。已经发现，暴露于有机挥发物质可以导致从一种多晶型转变为另一种。
多晶型稳定性的表现取决于环境条件和/或所选择的溶剂体系。这时，其意味着化合物的特定晶型可以从一种设定好的条件中沉淀出来，所述条件即溶剂体系、温度和周围环境，而在不同溶剂体系、温度和周围环境下可能沉淀出不同晶型。改变溶剂、温度和/或周围环境可以导致从一种多晶型转变为另一种。
在工业上对药物多晶型的控制是重要的，因为物理性质如粒径、形状、流动性、熔点、水合或溶剂化的程度和结块趋势影响下述因素，如化学方法、材料管理、与辅料的兼容性、在混合物中的分离、药物在水性介质中的溶出度和最终剂型的稳定性。由于多晶型转变引起的化学性质的改变可以影响由环境因素引起的药物降解，所述环境因素如热、光、湿度、机械操作、氧以及与辅料的相互作用。因此，多晶型转变的所有不良作用包括生产无效率(时间和成本)、产品质量下降和片剂/丸剂形式的药物不稳定。
因此，需要一些方法，其能够对于给定的药物制剂选择性产生所需的多晶型。益处包括对于药物活性成分和所完成剂型的方法简单化和节省生产成本。
Teva Pharmaceutical Industries，Ltd.，WO 01/80857A1已经公开了通过用水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯等使其溶剂化的方法转换唑吡坦多晶型的方法。所公开的方法的结果通常是没有重现性的，尤其是以生产规模。在该公开中，由其它从水或所接触的溶剂分离的多晶型转变为多晶型E。在该方法中需要额外的化学方法步骤和溶剂回收的步骤，这些步骤增加了生产成本。而且，一些多晶型由于它们的物理性质难以加工。
发明简述
在本发明的多个方面中，可以注意到用于制备所选择的唑吡坦半酒石酸盐的多晶型的方法的条件。尤其是，提供了一种方法，其使所需多晶型直接从唑吡坦游离碱和L-(+)-酒石酸的反应中制备，而不需要先制备特定的多晶型然后再加工该多晶型成为所需多晶型或从多晶型混合物中分离所需多晶型。
简而言之，因此，本发明涉及制备具有下式化合物的半酒石酸盐的所需多晶型的方法：
Figure A20068003682500051
该方法包括将游离碱形式的该化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物(tartrate derivative)的液体介质中，以形成包括该化合物、醇和酒石酸衍生物的溶液；将该溶液加热到足够的温度以溶解该化合物和酒石酸衍生物；和将该溶液冷却到足够的温度以沉淀该化合物的半酒石酸盐。
本发明的其它目的和方面将在下文中分部分指出。
优选实施方案详述
本发明提供了制备唑吡坦半酒石酸盐多晶型的新颖方法。唑吡坦(N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺)具有下述通式结构(1)：
Figure A20068003682500061
唑吡坦半酒石酸盐一般制备成L-(+)-酒石酸((2R，3R)2，3-二羟基丁二羧酸)盐。在半酒石酸盐中，唑吡坦与L-酒石酸的摩尔比大约为2∶1。常规的合成产生唑吡坦半酒石酸盐已知多晶型的混合物。因此，分离优选多晶型需要额外的化学方法步骤，其可增加生产市场上可销售的产品的总成本。根据本发明的方法，所选的多晶型可以直接从游离碱制备，而不用额外包括从唑吡坦半酒石酸盐混合物中分离特定多晶型的步骤，因此，通过降低成本和增加处理量，在制备唑吡坦半酒石酸盐制剂中增加效率。
本发明的方法包括通过下述步骤制备唑吡坦半酒石酸盐的所选多晶型，所述步骤包括将唑吡坦游离碱和L-(+)-酒石酸衍生物溶解于醇溶剂体系中，加热该溶液，冷却该溶液，和分离唑吡坦半酒石酸盐多晶型。
唑吡坦游离碱可以溶于醇溶剂体系中。用于制备唑吡坦半酒石酸盐多晶型的适合的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇。优选地，唑吡坦游离碱在所选择的醇中是基本上可溶的。
加入L-(+)-酒石酸衍生物以形成所选的唑吡坦半酒石酸盐多晶型。所述衍生物可以直接溶解于包含唑吡坦游离碱的醇溶液中。或者，可以制备含有L-(+)-酒石酸衍生物的单独醇溶液。然后可将L-(+)-酒石酸衍生物溶液加入到包含唑吡坦游离碱的醇溶液中。优选的L-(+)-酒石酸衍生物源包括L-(+)-酒石酸；L-(+)-酒石酸一碱价盐(monobasic salt)，如L-(+)-酒石酸氢钾、L-(+)-酒石酸氢钠和L-(+)-酒石酸氢铵；和L-(+)-酒石酸二碱价盐(dibasic salt)，如L-(+)-酒石酸钾、L-(+)-酒石酸钠和L-(+)-酒石酸铵。优选地，以下述摩尔比加入L-(+)-酒石酸衍生物，使得唑吡坦游离碱与L-(+)-酒石酸衍生物的摩尔比为约2.5∶1至约2∶1，更优选为约2∶1。
可将水加入到含有唑吡坦游离碱和L-(+)-酒石酸衍生物的醇溶液中。优选地，加入水，以使得醇与水的体积比可以为约10∶1至约1∶1，更优选为约5∶1至约1∶1，更优选为约2∶1。唑吡坦和酒石酸固体的浓度对本发明的效果不是非常重要的。酒石酸在水中的溶解度约为4％；因此，优选地，溶液体积足以溶解这些固体。然而，大的溶液体积可以降低产率；因此，将限定溶液体积以得到满意的产率。因此，唑吡坦游离碱的浓度可优选为约0.30M至约0.35M。
加热该溶液使固体溶解并引发唑吡坦和L-(+)-酒石酸衍生物之间的反应。反应导致唑吡坦碱的质子化且随后2个质子化的唑吡坦分子与1个L-(+)-酒石酸分子(tartrate molecular)进行分子偶连以形成唑吡坦半酒石酸盐。优选的加热温度为约25℃至约85℃，更优选为约50℃至约70℃。加热可以通过搅动，如搅拌完成。搅动可以通过机械搅拌完成。加入可以在加入水之前，之后，或与之同时进行。例如，可以将唑吡坦游离碱和L-(+)-酒石酸溶解于包含作为溶剂的醇和水的溶液中，然后加热。或者，可以将唑吡坦游离碱和L-(+)-酒石酸溶解于醇中，加热，然后加入水。
加热后可以进行旋转蒸发、蒸馏、共沸或喷雾干燥。例如，可以蒸馏或共沸该溶液直到达到通过监测蒸气温度指示的终点。根据醇，水和醇的溶剂组合可以形成共沸混合物。例如，已知水∶乙醇及水∶丙醇体系形成共沸物，而水∶甲醇体系不能形成。对于甲醇∶水溶剂体系，可以通过蒸馏基本上除去甲醇。可以通过蒸气温度约为94℃指示甲醇基本上被除去。在包括乙醇∶水或丙醇∶水的溶剂体系中，优选将体系共沸直到蒸气温度为约90℃至100℃。
加热后，将溶液冷却，优选在环境温度至约0℃，任选放冷。优选地，将溶液冷却到环境温度。冷却使所选择的唑吡坦半酒石酸盐的多晶型沉淀。将冷却的溶液放置在环境温度或更低温度下，继续形成结晶以增加产率。
冷却且所选的多晶型沉淀后，可以通过过滤、离心、蒸干、倾析或喷雾干燥分离固体。优选在干燥箱中干燥固体以基本上除去所有的剩余溶剂。干燥可以在约25℃至约55℃的温度下进行，更优选为约35℃至约45℃。干燥可以在大气压下进行，但是更优选干燥在真空干燥箱中进行，压力为约5毫巴(mb)至约60mb，更优选为约25mb至约30mb。
根据上述方法，可以从唑吡坦游离碱直接制备唑吡坦半酒石酸盐的所选多晶型。有利地，根据本发明制备多晶型避免了从根据本领域已知方法制备的多晶型混合物中分离所需的多晶型。
下述实施例进一步说明本发明的方法。
实施例1.选择性制备多晶型E
将唑吡坦游离碱(5g)溶解于甲醇(36mL)中，产生第一溶液。将L-(+)-酒石酸(1.2g)溶解于甲醇(12mL)中，产生第二溶液。将第一溶液和第二溶液在烧瓶中混合以得到样品溶液(feed solution)，将其在65℃下搅拌30分钟。在样品溶液中加入水(50mL)。蒸馏该样品溶液直到从样品溶液中蒸出50mL的馏出物。蒸馏使样品溶液含有少于30％的剩余甲醇。将剩余的样品溶液冷却到环境温度，同时搅拌，直到从样品溶液中沉淀出固体产物。然后在100mb的压力和40℃的温度下，旋转蒸发该溶液至干，得到干燥粉末。通过加入100mL水将干燥粉末从烧瓶中移出。刮擦烧瓶以移出尽可能多的粉末。在真空漏斗中过滤唑吡坦半酒石酸盐混悬液，并在过滤器中收集粉末。在40℃下真空恒温箱中干燥粉末3天。用研钵和研杵研磨干燥的固体。粉末化的固体重3.48g(产率56％)。
制备用于pXRD分析的粉末。pXRD图谱表明产物主要包含多晶型E。回收滤液用于下一批，以使水的使用和唑吡坦半酒石酸盐的损失最小化。
实施例2.多晶型E的选择性制备
将唑吡坦游离碱(5g)溶解于甲醇(36mL)中，产生第一溶液。将L-(+)-酒石酸(1.2g)溶解于甲醇(12mL)中，产生第二溶液。合并第一溶液和第二溶液以产生样品溶液，将其在65℃下搅拌30分钟。在75℃下蒸馏样品溶液直到从样品溶液中蒸出的流出物为15mL。然后在样品溶液中加入水(25mL)，进一步蒸馏直到蒸气温度达到94℃。此时，再蒸馏约30mL使得收集到的馏出物的终体积为45mL。将剩余的样品溶液冷却到环境温度，同时搅拌，直到从样品溶液中沉淀出固体产物。用真空漏斗过滤唑吡坦半酒石酸盐混悬液，在过滤器中收集粉末。保存滤液以后使用。在真空恒温箱中于50℃下过夜干燥粉末。用研钵和研杵研磨干燥的固体。
制备用于pXRD分析的白色粉末。pXRD图谱表明产物主要包含多晶型E。回收滤液用于第二次制备，即不象在上述制备一样在样品溶液中加入25mL水，而是将来自第一次制备的滤液加入到含有唑吡坦和L-酒石酸的甲醇溶液中。
第一批白色粉末重5.00g，代表多晶型E的产率为81％。第二批的白色粉末(从第二批5.0g唑吡坦游离碱回收，所述第二批唑吡坦游离碱使用从第一批的滤液蒸馏)重6.63g。因此，第一和第二次制备的总产率为约94％。
实施例3.选择性制备多晶型H
将唑吡坦碱(1g)和L-(+)-酒石酸(0.24g)溶解于乙醇(10mL)中。在60℃下搅拌该溶液直到所有固体溶解。将该溶液冷却到环境温度，使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下干燥固体4小时得到1.0g的粉末(产率81％)。制备用于pXRD分析的分离粉末，分析表明该固体含有多晶型H。
实施例4.选择性制备多晶型D
将唑吡坦碱(1g)和L-(+)-酒石酸(0.24g)溶解于异丙醇(10mL)中。将溶液加热至70℃，同时搅拌，直到所有固体溶解。使溶液冷却到环境温度，从而使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下干燥固体4小时，以得到0.71g的白色粉末(产率57％)。制备用于pXRD分析的分离粉末，分析表明该固体包含多晶型D。
实施例5.选择性制备多晶型D
将唑吡坦碱(1g)和L-(+)-酒石酸(0.24g)溶解于异丙醇∶水溶剂中(重量比90∶10，总体积40mL)。加热该溶液至沸，同时搅拌，直到所有固体溶解。将该溶液冷却至环境温度，从而使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下干燥固体4小时，以得到0.71g的白色粉末(产率57％)。制备用于pXRD分析的分离粉末，分析表明该固体含有多晶型D。
实施例6.选择性制备多晶型D
将唑吡坦碱(1g)和L-(+)-酒石酸(0.24g)溶解于甲醇(10ml)中。将该溶液加热到50℃，同时搅拌，直到所有固体溶解。加入水(1mL)。将该溶液冷却至环境温度，使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下于60℃干燥固体4小时，以得到0.32g的白色粉末(产率26％)。制备用于pXRD分析的分离粉末，分析表明固体含有多晶型D。
实施例7.制备唑吡坦酒石酸多晶型C和唑吡坦游离碱(polymorph C ofZolpidem Tartrate and Zolipidem free base)
将实施例3的水合唑吡坦半酒石酸盐(0.7g，多晶型H)溶解于甲醇(9mL)中。将该溶液加热到50℃，同时搅拌，直到所有固体溶解。加入水(2.5ml)。将该溶液冷却至环境温度，使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下于60℃干燥固体4小时，以得到白色粉末。pXRD分析表明其为1∶1(酸∶碱)的唑吡坦酒石酸盐多晶型C和唑吡坦游离碱(polymorph C of 1∶1(acid∶base)salt ofZolpidem tartrate and Zopidem free base)。通过HPLC检测纯度。检测表明新颖的唑吡坦酒石酸盐的纯度为89.9％至92.4％。
实施例8.制备唑吡坦酒石酸盐多晶型C和唑吡坦游离碱
将实施例4的唑吡坦半酒石酸盐多晶型D(0.71g)溶解于甲醇(7mL)中。将该溶液加热到50℃，同时搅拌，直到所有固体溶解。加入水(3ml)。将该溶液冷却至环境温度，使固体沉淀并结晶。过滤混悬液，真空下于60℃过夜干燥固体，以得到白色粉末。pXRD分析表明其为1∶1(酸∶碱)的唑吡坦酒石酸盐多晶型C和唑吡坦游离碱。
根据以上所述，可以看出实现了本发明的一些目的，且得到了其它有利的结果。
当用于本发明和其优选实施方案的元素时，冠词“a”、“an”、“the”和“所述”是指一个和多个元素。术语“包含”、“包括”和“具有”是指包括在其内的，且除所列举的元素外还含有其它元素。
在上述不背离本发明的范围内，可以得到不同的改变，这就是说上述说明和附图中含有的所有物质应该理解为说明而不是限制。

Claims (18)

1.制备所需的具有下述结构化合物的半酒石酸盐多晶型的方法：
Figure A20068003682500021
该方法包括：
将游离碱形式的该化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物的液体介质中，以形成包括该化合物、醇和酒石酸衍生物的溶液；
将该溶液加热到足够的温度以溶解该化合物和酒石酸衍生物；
和
将该溶液冷却到足够的温度以沉淀该化合物的半酒石酸盐。
2.权利要求1的方法，其中所述酒石酸衍生物选自L-(+)-酒石酸、L-(+)-酒石酸的一碱价盐、L-(+)-酒石酸的二碱价盐及其组合。
3.权利要求1或2的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物和酒石酸衍生物以一定浓度存在于溶液中，使得该化合物与酒石酸衍生物的摩尔比为约2.5∶1至约2∶1。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述化合物以约0.30M至约0.35M的浓度存在于溶液中。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述液体介质还包括水。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中将所述溶液加热至约25℃至约85℃的温度。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述溶液冷却到约0℃至约25℃的温度。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其还包括蒸馏一些体积液体介质的步骤。
10.权利要求10的方法，其中蒸馏直到馏出物蒸气达到约90℃至约100℃的温度。
11.权利要求1-8中任一项的方法，其还包括旋转蒸发一些体积液体介质的步骤。
12.权利要求1-8中任一项的方法，其还包括共沸一些体积的液体介质的步骤。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其还包括搅动溶液的步骤。
14.权利要求1-11和13中任一项的方法，其中所述醇为甲醇。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述醇为乙醇。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述醇为异丙醇。
17.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述醇为正丙醇。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其还包括通过过滤、离心、倾析、蒸干和喷雾干燥而分离沉淀的该化合物的半酒石酸盐。
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