CN102702187B - 一种盐酸戊乙奎醚的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚的晶型，该晶型的粉末X线衍射图中，具有衍射角（2θ）位于8.96±0.2、13.28±0.2、15.68±0.2、16.61±0.2、18.17±0.2、19.27±0.2、21.379±0.2、22.38±0.2和25.97±0.2的吸收峰。本发明还提供了该晶型的制备方法及基于该晶型的一种药物组合物。本发明盐酸戊乙奎醚晶型，稳定性良好，无需特殊包装和贮藏条件，就能有效避免药物杂质的增加，降低了特殊储藏条件带来的高成本，不仅便于对盐酸戊乙奎醚非注射新剂型的长期研究，还为终产品的安全性和临床疗效带来了有效保障。
Description
技术领域
本发明涉及药物新晶型，具体地，是涉及盐酸戊乙奎醚的新晶型，还涉及该晶型的制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚即3-（2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸，分子式为：C20H29NO2.HCl
该化合物是由中国军事医学科学院设计开发的一种强效抗胆碱药物，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均显示很强抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，因此长效而副作用较少，在1999年由成都力思特制药股份有限公司以商品名长托宁独家上市，临床上已广泛运用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药。
当前对盐酸戊乙奎醚的研究多集中在该化合物的各种医药用途、光学异构体的制备等方面。例如，专利号：02133617.2公开了盐酸戊乙奎醚用于缓解感冒和急性鼻炎的制药用途；专利申请号：200510088051.5公开了盐酸戊乙奎醚在制备用于麻醉前给药药物中的用途；200510051984.7、200810178611.X公开了戊乙奎醚光学异构体制备方法和用途。而该药物的上市剂型中，目前仅有注射剂形式，剂型较为单一，将其用于缓解感冒和急性鼻炎时，仍然需要使用注射剂。众所周知，注射剂的制备过程要求严格、成本较普通制剂高。因此，提供盐酸戊乙奎醚的非注射剂型显得尤为必要。
然而，目前市面上并没有盐酸戊乙奎醚的固体原料销售，不便于对盐酸戊乙奎醚的非注射新剂型进行研究和开发。
发明内容
本发明技术方案的目的在于提供稳定性优良的盐酸戊乙奎醚的新晶型及其制备方法，便于对盐酸戊乙奎醚新剂型的长期研究；本发明的另一目的是 提供涉及上述晶型的一种药物组合物。
本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚的晶型，所述晶型的粉末X线衍射图中，具有衍射角（2θ）位于8.96±0.2、13.28±0.2、15.68±0.2、16.61±0.2、18.17±0.2、19.27±0.2、21.379±0.2、22.38±0.2和25.97±0.2的吸收峰。
进一步优选地，所述晶型的粉末X线衍射图如图1或图2所示。
其中，所述晶型的DSC在172±2℃有吸热峰。
其中，所述晶型在3351±3cm-1、3316±3cm-1、2945±3cm-1、2910±3cm-1、2868±3cm-1、2514±3cm-1、1600±3cm-1、1458±3cm-1、1125±3cm-1、1087±3cm-1处有红外吸收。
本发明还提供了上述晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中；
B、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却下，析出晶体，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型；或
C、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却析出晶体后，再降温至0-5℃，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型。
进一步地，步骤A中，所述C1-5醇类溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或正丁醇；步骤B或C中，所述醚类、烷烃类或酯类溶剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯。
进一步地，步骤A中，加热至C1-5醇类溶剂回流，溶解盐酸戊乙奎醚；步骤B或C中，趁热加入醚类、烷烃类或酯类溶剂。
进一步地，步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-5）V/V。
更进一步地，步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-3）V/V。
进一步地，步骤A中所述的盐酸戊乙奎醚的制备方法如下：
取3-奎宁环醇和氢化钠反应后，再加入1-苯基-1-环戊基环氧乙烷，在30-60℃反应完全，经酸化、碱化处理除杂后，再用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用盐水洗至中性，浓缩后，盐酸化，即得盐酸戊乙奎醚。
本发明还提供了一种用于有机磷毒物中毒急救或麻醉前给药的药物组合物，它是由上述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或助剂制备而成的制剂。
本发明盐酸戊乙奎醚晶型，稳定性良好，无需特殊包装和贮藏条件，就能有效避免药物杂质的增加，降低了特殊储藏条件带来的高成本，不仅便于对盐酸戊乙奎醚非注射新剂型的长期研究，还为终产品的安全性和临床疗效 带来了有效保障。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是由实施例1所得晶型的粉末X线衍射的衍射图；
图2是由实施例2所得晶型的粉末X线衍射的衍射图；
图3是由实施例2所得晶型的红外光谱图；
图4是由实施例1所得晶型的DSC图。
具体实施方式
实施例1本发明盐酸戊乙奎醚晶型的制备
取盐酸戊乙奎醚49.5g，加入150ml异丙醇回流溶解，再趁热加入200ml石油醚自然冷却冷却，待结晶完全，过滤得盐酸戊乙奎醚晶型35.8g。
其中，原料盐酸戊乙奎醚通过以下方法制备得到：
在1L的三口瓶中加入二甲亚砜350ml，然后加入3-奎宁环醇25.4g（0.20mol）和60%氢化钠8.4g（0.21mol），室温搅拌两小时至无气泡产生，然后滴加1-苯基-1-环戊基环氧乙烷39.0g（0.201mol），加入完毕后于50℃反应30小时，停止反应，经过酸、碱处理除杂后，再用500ml乙酸乙酯提取，盐水洗涤至中性，浓缩后加入400ml乙醚盐酸溶液得到盐酸戊乙奎醚49.5g。
本发明中使用的原料盐酸戊乙奎醚，还可以通过购买市售酸戊乙奎醚制剂纯化处理得到。
实施例2本发明盐酸戊乙奎醚晶型的制备
在1L的三口瓶中加入二甲亚砜600ml，然后加入3-奎宁环醇50.8g（0.40mol）和60%氢化钠17g（0.42mol），室温搅拌两小时至无气泡产生，然后滴加1-苯基-1-环戊基环氧乙烷80g（0.41mol），加入完毕后于35℃反应45小时，停止反应，经过酸碱处理，乙酸乙酯800ml提取，盐水洗涤至中性，浓缩后加入800ml乙酸乙酯盐酸溶液形成盐酸盐，得到的固体101.8g，加入300ml异丙醇回流溶解，再趁热加入300ml乙酸乙酯自然冷却析出晶体后，为保证结晶完全，再降温至0-5℃进一步结晶，待结晶完全，过滤得产 品78.3g，收率55.63％。
实施例3本发明盐酸戊乙奎醚晶型的制备
在1L的三口瓶中加入二甲亚砜500ml，然后加入3-奎宁环醇25.4g(0.20mol)和60％氢化钠8.4g(0.21mol)，室温搅拌两小时至无气泡产生，然后滴加1-苯基-1-环戊基环氧乙烷39.0g(0.201mol)，加入完毕后于40℃反应40小时，停止反应，经过酸碱处理，500ml乙酸乙酯提取，盐水洗涤至中性，浓缩后加入100ml乙醇盐酸溶液，然后再补加300ml石油醚，自然冷却后，再降温至0-5℃结晶，过滤得产品32.9g，收率46.74％。
实施例4本发明盐酸戊乙奎醚晶型的检测
粉末X线衍射测定条件：CuKα线， (单色器)、管电压40KV、管电流30mA。实施例1-2所得晶型的粉末X线衍射测定结果示于图1-2中，实施例3所得晶型与图1-2类似，误差均未超过±0.2度。
实施例1-3所得晶型的红外光谱图相似，见图3，其光谱图解如下：3351cm-1、3316cm-1(S、宽峰)--O-H伸缩振动：宽的吸收峰-W，2945cm-1、2910cm-1、2868cm-1(S、宽峰)C-H伸缩振动，2514cm-1(S、宽峰)NH+叔胺盐形成扭曲振动(面外振动)一组宽、强且相当尖锐的吸收峰，1600cm-1苯环C＝C骨架振动，1458cm-1C-H弯曲振动，1125cm-1(S)C-N伸缩振动，1087cm-1(S)C-O-C伸缩振动。
以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明盐酸戊乙奎醚晶型的稳定性研究
通过如下实验测定本发明盐酸戊乙奎醚晶型的稳定性，具体方法参见《中国药典》2010版二部“附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，其结果参见下表：
表1稳定性考察试验
由上述试验可知，本发明的盐酸戊乙奎醚晶型在强光、高温、高湿的加速试验条件下，其纯度始终保持在99%以上，有关物质的总含量均无显著增加，且晶型结构不变，表明本发明盐酸戊乙奎醚晶型具有非常良好的稳定性效果。
综上所述，本发明盐酸戊乙奎醚晶型，稳定性良好，无需特殊包装和贮藏条件，就能有效避免药物杂质的增加，降低了特殊储藏条件带来的高成本，不仅便于对盐酸戊乙奎醚非注射新剂型的长期研究，还为终产品的安全性和临床疗效带来了有效保障。
Claims (10)
1.一种盐酸戊乙奎醚的晶型，其特征在于，该晶型的粉末X线衍射图
如图1或图2所示。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的DSC在172±2℃有吸热峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型在3351±3cm-1、3316±3cm-1、2945±3 cm-1、2910±3 cm-1、2868±3 cm-1、2514±3 cm-1 、1600±3cm-1、1458±3cm-1 、1125±3cm-1、1087±3cm-1处有红外吸收。
4.权利要求1-3任意一项所述晶型的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
A、取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中；
B、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却下，析出晶体，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型；或
C、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却析出晶体后，再降温至0-5℃，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述C1-5醇类溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或正丁醇；
步骤B或C中，所述醚类、烷烃类或酯类溶剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，加热至C1-5醇类溶剂回流，溶解盐酸戊乙奎醚；步骤B或C中，趁热加入醚类、烷烃类或酯类溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-5）V/V。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-3）V/V。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的盐酸戊乙奎醚的制备方法如下：
取3-奎宁环醇和氢化钠反应后，再加入1,1-苯基环戊基环氧乙烷，在30-60℃反应完全，经酸化、碱化处理除杂后，再用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用盐水洗至中性，浓缩后，盐酸化，即得盐酸戊乙奎醚。
10.一种用于有机磷毒物中毒急救或麻醉前给药的药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-3任意一项所述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或助剂制备而成的制剂。
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