TWI770607B - 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途 - Google Patents

吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI770607B
TWI770607B TW109131318A TW109131318A TWI770607B TW I770607 B TWI770607 B TW I770607B TW 109131318 A TW109131318 A TW 109131318A TW 109131318 A TW109131318 A TW 109131318A TW I770607 B TWI770607 B TW I770607B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
pain
membered heterocycloalkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109131318A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202114990A (zh
Inventor
瓊 張
王中利
戴明
程鳳凱
羅九
葉豔
彭建彪
海兵 郭
Original Assignee
大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司
大陸商江西濟民可信集團有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司, 大陸商江西濟民可信集團有限公司 filed Critical 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司
Publication of TW202114990A publication Critical patent/TW202114990A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI770607B publication Critical patent/TWI770607B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本發明屬於藥物化學領域。本發明公開了吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途，具體地，本發明涉及一系列具有新型結構的鈉離子通道的阻滯劑，及其製備方法和用途。其結構如下列通式(I)所示。這些化合物或其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽及藥物組合物，可用於治療或/和預防由鈉離子通道(NaV)介導的相關疾病。

Description

吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及新的化合物或其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，以及含有它們的藥物組合物，它們是具有全新結構的電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated sodium channels，NaV）阻滯劑。
本申請要求申請日為2019年9月12日的中國專利申請CN201910863718.6，申請日為2019年11月11日的中國專利申請CN201911094782.9，申請日為2020年6月11日的中國專利申請CN202010531381.1和申請日為2020年9月4日的中國專利申請CN202010923311.0的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
疼痛是臨床上最常見的症狀之一，是繼呼吸、脈搏、血壓和體溫之後的第五生命體征，嚴重影響患者的生活質量。據統計，2018年全球鎮痛藥市場約為360億美元，預計2023年將達到560億美元。其中急性中重度主要依賴於鴉片類藥物，占鎮痛藥市場份額的三分之二左右，未來將以2.5%的年複合增長率穩定增長。而以神經病理性疼痛（neuropathic pain）和關節炎疼痛為主的慢性疼痛患者數量逐年增加，預計市場將呈現18%左右的年複合增長率，是驅動未來十年全球疼痛市場持續增長的主要推動力。
神經病理性疼痛是由於外周軀體感覺神經系統的損傷或疾病導致的一種慢性疼痛，其症狀包括自發性疼痛以及對正常無害刺激產生的痛覺超敏。誘發神經病理性疼痛的常見病因包括：糖尿病、帶狀皰疹、脊髓損傷、中風、多發性硬化、癌症、HIV感染、腰或頸神經根性神經病變和創傷或術後神經損害等等。骨關節炎又稱退化性關節炎，是由多種因素引起的骨關節軟骨退化，能導致關節骨表面凸凹不平，並有可能形成骨刺，臨床表現主要是關節疼痛和關節僵硬。長期疼痛不但影響患者睡眠、工作和生活能力，還會增加抑鬱或焦慮等感情障礙的發病率，因此給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。
根據國際疼痛學會神經病理性疼痛特別小組（NeuPSIG）發佈的數據，神經病理性疼痛患病率約3.3%-8.2%。據此推算，僅中國國內就有至少5千萬以上患者。2017年，美國、日本和歐盟五大市場（法國、德國、意大利、西班牙和英國）共有3050萬例神經病理性疼痛患者，並呈逐年上升趨勢。神經病理性疼痛是最難治療的疾病之一，目前大多數治療方案仍不能達到令人滿意的效果。有報道指出，能通過藥物治療而及時止痛的門診患者僅有14.9%，即約85％的疼痛病人並沒有得到及時有效的藥物治療，因而一些病人不得不尋求手術介入性治療。目前臨床上用於神經病理性疼痛治療的一線藥物主要是鈣離子通道調節劑(如普瑞巴林、加巴噴丁)、三環類抗抑鬱藥和5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥(如度洛西汀、文拉法辛等抗驚厥、抗抑鬱的藥物)。這些藥療效有限並伴隨有各種不良反應。度洛西汀是神經病理性疼痛治療的一線用藥之一，主要副作用包括胃腸道反應、噁心、嗜睡、口乾、多汗和頭暈等，由此導致的停藥率到達15%-20%。抗癲癇藥物加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經病理性疼痛的主要藥物，會引起頭暈、嗜睡、周圍性水腫、體重增加、虛弱、頭痛和口乾等諸多不良反應。近年來還發現普瑞巴林會導致極少部分患者出現藥物使用相關的自殺觀念和自傷行為。
骨關節炎患者數量龐大，預計目前全世界骨關節炎患者超過4億，中國患者人數已過億。骨關節炎疼痛目前也沒有有效的治療方法。臨床上有物理療法和藥物療法和手術治療。物理療法包括熱療，水療，超聲和按摩等，另外輔助用具減少關節壓力緩解疼痛，但效果均有限，大部分依然需要依賴藥物進行治療。這些藥物均存在不同程度的副作用。非類固醇抗炎藥只適用於輕中度疼痛，而且有胃腸道副作用和心腦血管方面的風險。鴉片類鎮痛藥用於重度疼痛，但有明顯的噁心嘔吐、便秘和藥物依賴等副作用，不適合長期服用。因此，研發靶向新靶點新機制以及安全有效的鎮痛藥物，滿足未被滿足的臨床需求，具有重要的經濟意義和社會意義。
近年來的研究成果逐步揭示了鈉離子通道亞型1.8（NaV1.8）在痛覺的發生和傳遞方面起重要作用。 NaV1.8是一種電壓門控鈉離子通道，主要表達在包括感覺神經元在內的傳入神經元上，通過控制鈉離子進出細胞，在維持傷害性感覺神經元的興奮性、動作電位的發放和持續以及痛覺敏感性的調節等方面，發揮著重要作用。NaV1.8激活性突變病人出現小纖維神經病變（主要負責痛覺傳遞的Aδ纖維和無髓纖維C型纖維受損）導致的陣發性疼痛。慢性炎症和糖尿病等疾病會引起NaV1.8表達增加或性質改變從而敏化傷害感受神經元，引起多種疼痛。而NaV1.8基因剔除小鼠對痛覺不敏感。
隨著Nav1.8在慢性疼痛中地位的確定，基於此靶點的藥物研究也日益火熱，目前國際上有一個小分子阻滯劑處於臨床2期，其他多個小分子阻滯劑及抗體在進行臨床前開發，國內尚無其他針對該靶點的新藥研發。處於研發前端的是美國福泰（Vertex）公司的小分子NaV1.8阻滯劑VX-150,目前已在骨性關節炎、急性疼痛及小纖維神經病變導致疼痛的患者中進行了2期臨床試驗，並且所有三項研究均獲得陽性結果，表明抑制NaV1.8活性可以緩解包括神經病理性疼痛在內的多種疼痛。目前VX-150獲得了美國FDA突破性療法認定，用於治療中度至重度疼痛，再次證明NaV1.8是鎮痛很有潛力的靶點。另外，NaV1.8 阻滯劑的作用機理及二期臨床實驗表明，其適應廣泛，包括神經病理性疼痛、骨關節炎疼痛和急性損傷疼痛等多種疼痛；且安全性相對高，沒有成癮性，也沒有非類固醇抗炎藥的胃腸道副作用及心腦血管方面的副作用；可以與其他鎮痛藥聯用，增強療效，降低副作用。
近年來還有研究表明鈉離子通道亞型1.8（NaV1.8）對咳嗽有一定的調控作用，NaV1.8 阻滯劑可能作為治療咳嗽的有潛力藥物。
本發明的發明人通過反覆的實驗研究，合理設計與合成了一系列如下列通式(I)表示的新型結構的小分子化合物，其具有很高鈉離子通道1.8（NaV1.8）阻滯活性。這些化合物或其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽及藥物組合物可用於治療或/和預防由NaV1.8介導的相關疾病。
本發明的化合物具有高的NaV1.8阻滯活性，為疼痛等疾病的治療提供了新的治療選擇。
本發明提供了式（Ⅰ）所示化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中， T1 選自N或C(R7 )； T2 選自N或C(R8 )； T3 選自N或C(R9 )； T4 選自N或C(R10 )； R1 、R2 、R8 、R9 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、CN、SF5 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨基、乙烯基-C1-6 烷基-、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-O-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-NH-、5~6元雜芳基-C1-3 烷基-、5~6元雜芳基-C1-3 烷基-O-和5~6元雜芳基-C1-3 烷基-NH-，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨基、乙烯基-C1-6 烷基-、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-O-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-NH-、5~6元雜芳基-C1-3 烷基-、5~6元雜芳基-C1-3 烷基-O-或5~6元雜芳基-C1-3 烷基-NH-任選被1、2或3個R取代； 且，當T3 選自N時，R1 不選自H； R3 、R4 、R5 、R6 、R10 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SF5 、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氨基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-和3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氨基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-或3~6元雜環烷基-C1-6 烷基-任選被1、2或3個R取代； R7 選自H、F、Cl、Br、I、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 烷氨基，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷氨基任選被1、2或3個R取代； L1 選自C(=O)、NH、和
Figure 02_image003
； L2 選自O、S、NH和CH2 ，所述CH任選被1或2個R取代，NH任選被R取代； R11 、R12 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 和C1-6 烷基，所述C1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；或者，R11 、R12 連接在一起，形成一個3~6元環； R13 分別獨立地選自H、鹵素和C1-6 烷基，所述C1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； n選自1、2或3； R分別獨立地選自H、D、鹵素、OH、NH2 、CN、
Figure 02_image005
、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基和C1-6 烷氨基，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基或C1-6 烷氨基任選被1、2或3個R’取代； R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 和CH3 ； 上述3~6元雜環烷基或5~6元雜芳基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2 -和N的雜原子或雜原子團。
本發明的一些方案中，上述R選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、
Figure 02_image005
、Me、CF3 、CHF2 、CH2 F、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
和
Figure 02_image011
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1 、R2 、R8 、R9 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、CN、SF5 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氨基、乙烯基-C1-3 烷基-、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-、苯基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-NH-、吡啶基-C1-3 烷基-、嘧啶基-C1-3 烷基-、噻吩基-C1-3 烷基-、噻唑基-C1-3 烷基-、吡唑基-C1-3 烷基-、咪唑基-C1-3 烷基-、吡啶基-C1-3 烷基-O-、嘧啶基-C1-3 烷基-O-、噻吩基-C1-3 烷基-O-、噻唑基-C1-3 烷基-O-、吡唑基-C1-3 烷基-O-、咪唑基-C1-3 烷基-O-、吡啶基-C1-3 烷基-NH-、嘧啶基-C1-3 烷基-NH-、噻吩基-C1-3 烷基-NH-、噻唑基-C1-3 烷基-NH-、吡唑基-C1-3 烷基-NH-和咪唑基-C1-3 烷基-NH-，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氨基、乙烯基-C1-3 烷基-、C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-、苯基-C1-3 烷基-O-、苯基-C1-3 烷基-NH-、吡啶基-C1-3 烷基-、嘧啶基-C1-3 烷基-、噻吩基-C1-3 烷基-、噻唑基-C1-3 烷基-、吡唑基-C1-3 烷基-、咪唑基-C1-3 烷基-、吡啶基-C1-3 烷基-O-、嘧啶基-C1-3 烷基-O-、噻吩基-C1-3 烷基-O-、噻唑基-C1-3 烷基-O-、吡唑基-C1-3 烷基-O-、咪唑基-C1-3 烷基-O-、吡啶基-C1-3 烷基-NH-、嘧啶基-C1-3 烷基-NH-、噻吩基-C1-3 烷基-NH-、噻唑基-C1-3 烷基-NH-、吡唑基-C1-3 烷基-NH-或咪唑基-C1-3 烷基-NH-任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1 、R2 、R8 、R9 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、SF5 、Me、CF3 、CHF2 、CH2 F、CF3 CF2 、OCF3 、HOCH2 CH2 O、CH3 NHCH2 CH2 O、(CH3 )2 NCH2 CH2 O
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
和
Figure 02_image047
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image049
選自
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
和
Figure 02_image167
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R3 、R4 、R5 、R6 、R10 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SF5 、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氨基、C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-和3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氨基、C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6 環烷基-C1-3 烷基-或3~6元雜環烷基-C1-3 烷基-任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R3 、R4 、R5 、R6 、R10 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SF5 、Me、CF3 、CHF2 、CH2 F、CN、CH(F2 )CH3 、CD3 、OCD3 、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
和
Figure 02_image193
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image195
選自
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
和
Figure 02_image257
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image259
選自
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
和
Figure 02_image275
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R11 、R12 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、Me、CHF2 、CF3 、
Figure 02_image013
和
Figure 02_image015
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R11 與R12 連接在一起，形成一個環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基和環戊酮基，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述L1 選自C(=O)、CH2 、NH、CH(CH3 )、CHF、CF2 、CHCHF2 、CHCF3 、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
和
Figure 02_image281
，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
Figure 02_image283
和
Figure 02_image285
， 其中， T1 、R1 、R2 、T2 、T3 、R3 、R4 、R5 、R6 、T4 、L1 、L2 、R如上述所定義； R13a 、R13b 分別獨立地選自H、鹵素和C1-6 烷基，所述C1-6 烷基任選被1、2或3個R取代。
本發明的一些方案中，上述R13a 、R13b 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I和Me，其餘變量如本發明所定義。
本發明還提供了下式化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自
Figure 02_image287
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
Figure 02_image295
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
Figure 02_image303
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image315
Figure 02_image317
Figure 02_image319
Figure 02_image321
Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
Figure 02_image377
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
Figure 02_image391
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image397
Figure 02_image399
Figure 02_image401
Figure 02_image403
Figure 02_image405
Figure 02_image407
Figure 02_image409
Figure 02_image411
Figure 02_image413
Figure 02_image415
Figure 02_image417
Figure 02_image419
Figure 02_image421
Figure 02_image423
Figure 02_image425
Figure 02_image427
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
Figure 02_image437
Figure 02_image439
Figure 02_image441
Figure 02_image443
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
Figure 02_image451
Figure 02_image453
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
Figure 02_image461
Figure 02_image463
Figure 02_image465
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
Figure 02_image473
Figure 02_image475
Figure 02_image477
Figure 02_image479
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
Figure 02_image487
Figure 02_image489
Figure 02_image491
Figure 02_image493
Figure 02_image495
Figure 02_image497
Figure 02_image499
Figure 02_image501
Figure 02_image503
Figure 02_image505
Figure 02_image507
Figure 02_image509
Figure 02_image511
Figure 02_image467
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
Figure 02_image536
Figure 02_image538
Figure 02_image540
Figure 02_image542
Figure 02_image544
Figure 02_image546
Figure 02_image548
Figure 02_image550
Figure 02_image552
Figure 02_image554
Figure 02_image556
Figure 02_image558
Figure 02_image560
Figure 02_image562
Figure 02_image564
Figure 02_image566
Figure 02_image568
Figure 02_image570
Figure 02_image572
Figure 02_image574
Figure 02_image576
Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image584
Figure 02_image586
Figure 02_image588
Figure 02_image590
Figure 02_image592
Figure 02_image594
Figure 02_image596
Figure 02_image598
Figure 02_image600
Figure 02_image602
和
Figure 02_image604
。
在本發明的再一方面，本發明還公開了一種藥物組合物。在本發明的一些方案中，上述藥物組合物包含前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽。
在本發明的一些方案中，上述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
在本發明的再一方面，本發明還公開了前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽或前面所述的藥物組合物在製備用於抑制個體的電壓門控型鈉通道的藥物中的用途。
在本發明的一些方案中，上述電壓門控型鈉通道是Navl.8。
在本發明的再一方面，本發明還公開了前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽或前面所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防個體的疼痛、咳嗽或減輕其嚴重性的藥物中的用途。
在本發明的一些方案中，上述疼痛選自慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原發性疼痛、手術後疼痛、內臟痛、多發性硬化症、恰克-馬利-杜斯氏症候群、失禁和心律失常。
在本發明的一些方案中，上述腸痛選自炎性腸病疼痛、克隆氏症疼痛和間質性膀胱炎疼痛。
在本發明的一些方案中，上述神經性疼痛選自皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛、痛HIV相關性感覺神經病、三叉神經痛、口灼傷綜合症、截肢術後疼痛、幻痛、痛性神經瘤、創傷性神經瘤、摩頓氏神經瘤、神經擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合症、神經根痛、坐骨神經痛、神經撕脫傷、臂叢撕脫傷、複雜性區域疼痛綜合症、藥物療法引起的神經痛、癌症化學療法引起的神經痛、抗逆轉錄病毒療法引起的神經痛、脊髓損傷後疼痛、原發性小纖維神經病、原發性感覺神經病和三叉自主神經性頭痛。
在本發明的一些方案中，上述肌肉骨骼痛選自骨關節炎疼痛、背痛、冷痛、燒傷疼痛和牙痛。
在本發明的一些方案中，上述炎性疼痛選自類風濕性關節炎疼痛和外陰痛。
在本發明的一些方案中，上述原發性疼痛選自纖維肌痛。
在本發明的一些方案中，一種或多種其他治療劑在施用所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽或所述藥物組合物的同時、之前或之後施用。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種治療或減輕受試者的疼痛的方法。在本發明的一些方案中，所述方法包含對所述受試者施用治療有效量的前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽或前面所述的藥物組合物。在本發明的一些方案中，上述受試者的疼痛如本發明所定義。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種抑制受試者電壓門控的鈉通道的方法。在本發明的一些方案中，所述方法包含對所述受試者施用治療有效量的前面所述的化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽或前面所述的藥物組合物。在本發明的一些方案中，上述電壓門控型鈉通道是Navl .8。
定義
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，C1-6 烷基羰基-指通過羰基與分子的其餘部分連接的C1-6 烷基。然而，當取代基的連接位點對本領域具通常知識者來說是顯而易見的時候，例如，鹵素取代基，“-”可以被省略。
當基團價鍵上帶有虛線“
Figure 02_image606
”時，例如在“
Figure 02_image608
”中，波浪線表示該基團與分子其它部分的連接點。
本文所用的術語「氫」指基團-H。
本文所用的術語「氘」指基團-D。
本文所述的術語「羥基」指基團-OH。
本文所用的術語「鹵代」或「鹵素」指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文所用的術語「氰基」指基團-CN。
除非另有規定，Cn-n+m 或Cn -Cn+m 包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C1-12 包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、和C12 ，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C1-12 包括C1-3 、C1-6 、C1-9 、C3-6 、C3-9 、C3-12 、C6-9 、C6-12 、和C9-12 等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「 3-6元環」是指環繞排列3-6個原子的「環」。
除非另有規定，術語「C1-6 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-6 烷基包括C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-4 、C6 和C5 烷基等；其可以是一價（如CH3 ）、二價（-CH2 -）或者多價（如次
Figure 02_image610
）。C1-6 烷基的實例包括但不限於CH3 、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
等。
除非另有規定，術語「C1-3 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3 烷基包括C1-2 和C2-3 烷基等；其可以是一價（如CH3 ）、二價（-CH2 -）或者多價（如次
Figure 02_image610
）。C1-3 烷基的實例包括但不限於CH3 、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、 等。
除非另有規定，術語「C1-6 烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6 烷氧基包括C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-4 、C6 、C5 、C4 和C3 烷氧基等。C1-6 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括n -丁氧基、異丁氧基、s -丁氧基和t -丁氧基)、戊氧基 (包括n -戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語「C1-3 烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3 烷氧基包括C1-2 、C2-3 、C3 和C2 烷氧基等。C1-3 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語「C1-6 烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6 烷氨基包括C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-4 、C6 、C5 、C4 、C3 和C2 烷氨基等。C1-6 烷氨基的實例包括但不限於-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-N(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH2 (CH3 )2 、-NHCH2 CH2 CH2 CH3 等。
除非另有規定，術語「C1-3 烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3 烷氨基包括C1-2 、C3 和C2 烷氨基等。C1-3 烷氨基的實例包括但不限於-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH2 (CH3 )2 等。
除非另有規定，術語「C1-6 烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6 烷硫基包括C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-4 、C6 、C5 、C4 、C3 和C2 烷硫基等。C1-6 烷硫基的實例包括但不限於-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH2 CH2 CH3 、-SCH2 (CH3 )2 等等。
除非另有規定，術語「C1-3 烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3 烷硫基包括C1-3 、C1-2 和C3 烷硫基等。C1-3 烷硫基的實例包括但不限於-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH2 CH2 CH3 、-SCH2 (CH3 )2 等。
除非另有規定，「 C3-6 環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C3-6 環烷基包括C3-5 、C4-5 和C5-6 環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C3-6 環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語「3-6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)p ，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「3-6元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌
Figure 02_image638
基 (包括1-哌
Figure 02_image638
基和2-哌
Figure 02_image638
基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二
Figure 02_image640
烷基、二噻烷基、異
Figure 02_image640
唑烷基、異噻唑烷基、1,2-
Figure 02_image640
Figure 02_image638
基、1,2-噻
Figure 02_image638
基、六氫嗒
Figure 02_image638
基、高哌
Figure 02_image638
基或高哌啶基等。
除非另有規定，術語「3-6元環」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和單環基團或不飽和單環基團，即可包含純碳環，也可包含有雜原子的環。其中3-6是指形成環的原子的個數。3-6元環” 的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、環戊酮基、環己酮基等。
除非另有規定，本發明術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用，術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)p ，p是1或2）。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括N -吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、
Figure 02_image640
唑基 (包括2-
Figure 02_image640
唑基、4-
Figure 02_image640
唑基和5-
Figure 02_image640
唑基等)、三唑基 (1H -1,2,3-三唑基、2H -1,2,3-三唑基、1H -1,2,4-三唑基和4H -1,2,4-三唑基等)、四唑基、異
Figure 02_image640
唑基 (3-異
Figure 02_image640
唑基、4-異
Figure 02_image640
唑基和5-異
Figure 02_image640
唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡
Figure 02_image638
基或嘧啶基 (包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
相應地，本文所用的術語「雜芳環」指如上定義的雜芳基的環。
如本文所用，「芳基」、「芳族」遵循休克爾規則(Hückel's rule)，其中π電子數等於4n +2，n 為零或任何最多為6的正整數。
本文所用的術語「羰基」指基團–C(O)–，也可表示為-CO-。
本文所用的術語「胺基」指基團–NH2 。
本文所用的術語「任選」指隨後描述的事件可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件發生的情形以及所述事件不發生的情形。例如，「任選被取代的烷基」指未取代的烷基和被取代的烷基，其中烷基如本文所定義。本領域具通常知識者應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語「被取代的」或「被……取代」指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被替換、例如被一個或多個選自給定取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即＝O)時，則單個原子上的兩個氫原子被氧替換。只有當取代基和/或變量的組合導致化學上正確且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來並能確定化合物的化學結構，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語「被取代」或「取代」意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、­OH、巰基、氰基、-CD3 、烷基(優選C1-6 烷基)、烷氧基(優選C1-6 烷氧基)、鹵代烷基(優選鹵代C1 -6 烷基)、鹵代烷氧基(優選鹵代C1 -6 烷氧基)、-C(O)NRa Rb 和-N(Ra )C(O)Rb 和-C(O)OC1-4 烷基(其中Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基)、羧基(­COOH)、環烷基(優選3-8元環烷基)、雜環基(優選3-8元雜環基)、芳基、雜芳基、芳基­C1 -6 烷基­、雜芳基­C1 -6 烷基­、­OC1 -6 烷基苯基、-C1 -6 烷基­OH (優選-C1 -4 烷基­OH)、-C1 -6 烷基­SH、-C1 -6 烷基­O-C1 -2 、­C1 -6 烷基­NH2 (優選­C1 -3 烷基­NH2 )、­N(C1 -6 烷基)2 (優選­N(C1 -3 烷基)2 )、­NH(C1 -6 烷基)(優選­NH(C1 -3 烷基))、­N(C1 -6 烷基)(C1 -6 烷基苯基)、­NH(C1 -6 烷基苯基)、硝基、­C(O)OC1 -6 烷基(優選­C(O)OC1 -3 烷基)、­NHC(O)(C1 -6 烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C1 -6 烷基)C(O)(C1 -6 烷基)、­N(C1 -6 烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C1 -6 烷基、­C(O)雜芳基(優選­C(O)-5-7元雜芳基)、­C(O)C1 -6 烷基苯基、­C(O)C1 -6 鹵代烷基、­OC(O)C1 -6 烷基(優選­OC(O)C1 -3 烷基)、烷基磺醯基(例如-S(O)2 -C1 -6 烷基)、烷基亞磺醯基(-S(O)-C1 -6 烷基)、-S(O)2 -苯基、-S(O)2 -C1 -6 鹵代烷基、-S(O)2 NH2 、­S(O)2 NH(C1 -6 烷基)、­S(O)2 NH(苯基)、-NHS(O)2 (C1 -6 烷基)、-NHS(O)2 (苯基)和­NHS(O)2 (C1 -6 鹵代烷基)，其中所述的烷基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基各自任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、-NH2 、環烷基、3-8元雜環基、C1 -4 烷基、C1 -4 鹵代烷基-、-OC1 -4 烷基、-C1 -4 烷基­OH、-C1 -4 烷基­O-C1 -4 烷基、­OC1 -4 鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC1 -6 烷基、­CON(C1 -6 烷基)2 、­CONH(C1 -6 烷基)、­CONH2 、­NHC(O)(C1 -6 烷基)、­NH(C1 -6 烷基)C(O)(C1 -6 烷基)、-SO2 (C1 -6 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -6 鹵代烷基)、-SO2 NH2 、­SO2 NH(C1 -6 烷基)、­SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -6 烷基)、-NHSO2 (苯基)和­NHSO2 (C1 -6 鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本文所用的術語「藥學上可接受的」指無毒的、生物學上可耐受的、適合給個體施用的。
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」指式(I)化合物的無毒的、生物學上可耐受的適合給個體施用的酸加成鹽或鹼加成鹽，包括但不限於：式(I)化合物與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及式(I)化合物與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH2 )n -COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。「藥學上可接受的鹽」也包括帶有酸性基團的式(I)化合物與藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的鹼加成鹽。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以通過鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域具通常知識者無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本領域具通常知識者應當理解的是，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。因此，本發明的化合物可以以單個立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在適當的情況下，可以以其互變異構體和幾何異構體的形式存在。
本文所用的術語「立體異構體」指具有相同化學構成、但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體和構象異構體等。
本文所用的術語「對映異構體」指化合物的彼此是不可重疊的鏡像的兩種立體異構體。
本文所用的術語「非對映異構體」指具有兩個或更多個手性中心並且其分子彼此不是鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非對映異構體的混合物可以用高分辨率分析方法例如電泳和色譜例如HPLC分離。
立體化學定義和慣例可遵循S. P. Parker編輯, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；和Eliel, E.和Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即，它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D和L或者R和S用於表示分子關於其手性中心的絕對構型。前綴d和l或者(+)和(-)用於表示化合物旋轉平面偏振光的符號，其中(-)或l表示該化合物是左旋的。帶有(+)或d的前綴的化合物是右旋的。對於給定的化學結構，除了它們彼此互為鏡像之外，這些立體異構體是相同的。特定的立體異構體也可以稱為對映異構體，這類異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物，其可以出現在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況中。術語「外消旋混合物」和「外消旋物」指不具有光學活性的兩種對映異構體的等摩爾混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成單個異構體使用。通過拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N. L.和Eliel E. L.,"Topics in Stereochemistry" ，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以通過與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽而由混合物化學分離得到單個異構體，將所述的鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，任選地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度以重量計為例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的所需的立體異構體。或者，如本領域具通常知識者所熟知的，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體。
本文所用的術語「互變異構體」或「互變異構形式」指經由低能量障礙可相互轉化的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移進行的相互轉化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括通過一些鍵合電子的重組進行的相互轉化。
本文所用的術語「治療」指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。本文所用的術語「預防」指給具有易患所述疾病的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽，用以防止個體罹患該疾病。當涉及化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語「有效量」指通常足以對個體產生有益效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、個體的病史、個體的健康狀況、個體對藥物的響應程度等)來確定本發明的化合物的有效量。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的具通常知識者通常理解的含義。
實施例
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中如未注明具體條件的實驗方法，通常按照這類反應的常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。除非另外說明，否則液體的比為體積比。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
在下列實施例中，1 H-NMR譜是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振儀記錄的；13 C-NMR譜是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振儀記錄的，化學位移以δ(ppm)表示；質譜是用Agilent 1260 (ESI)型或Shimadzu LCMS-2020 （ESI型)或Agilent 6215 (ESI)型質譜儀記錄的；反相製備型HPLC分離是用Agilent 1290 紫外引導的全自動純化系統 (Xtimate® Prep C18 OBDTM 21.2*250mm 10μm 柱 )或用Gilson GX281 紫外引導的全自動純化系統 (xBridge® Prep C18 OBDTM 19*250mm 10μm 柱 ) 或Waters  QDa引導的全自動純化系統(SunFire® Prep C18  OBD 29*250mm 10μm柱)進行的。
其中，化學式或英文字母縮寫代表的試劑中文名稱如下： Aq代表水溶液；Ar代表氬氣；BH3 代表硼烷；br代表寬峰；B2 Pin2 代表聯硼酸頻那醇酯；℃代表攝氏度；CD3 OD代表氘代甲醇；CDCl3 代表氘代氯仿；conc.代表濃；(COCl)2 代表草醯氯；Cs2 CO3 代表碳酸銫；CuI代表碘化亞銅；d代表二重峰；DCM代表二氯甲烷；Dioxane或1,4-dioxane代表二氧六環；DIPEA或DIEA代表N,N-二異丙基乙胺；DMF代表二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲基亞碸；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；ESI代表電噴霧電離；g代表克；h代表小時；H2 O代表水；HATU代表1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HOBt代表1-羥基苯并三唑；HPLC代表高效液相色譜法；K2 CO3 代表碳酸鉀；KOAc代表醋酸鉀；LCMS代表液相色譜法-質譜法聯用；LiOH代表氫氧化鋰；m代表多重峰；m/z代表質荷比；MeCN、ACN或CH3 CN代表乙腈；m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸；MeOH代表甲醇；min代表分鐘；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫摩爾； N2 代表氮氣；Na2 CO3 代表碳酸鈉；NaCl代表氯化鈉； NaHCO3 代表碳酸氫鈉；NaOH代表氫氧化鈉；Na2 SO4 代表硫酸鈉；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮； PBr3 代表三溴化磷；Pd(dppf)Cl2 或PdCl2 (dppf)代表1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀；PE代表石油醚；r.t.或RT代表室溫；s代表單峰；SOCl2 代表二氯亞碸；t代表三重峰；TLC代表薄層色譜法；THF代表四氫呋喃；Toluene或tol.代表甲苯。
實施例A1的合成
Figure 02_image642
步驟1，中間體3的合成 將化合物1（2.2 g，10.57 mmol）加入到DMF（10 mL）中，0℃下加入HATU（5.23 g，13.75 mmol），攪拌10 min後加入化合物2（1.09 g，11.62 mmol)，緩慢滴加DIEA（1.78 g，13.79 mmol），反應液在室溫下攪拌2h，LC-MS顯示反應完畢，向反應液中加入H2 O (20 mL)，有固體析出，過濾，濾餅即為目標化合物，乾燥得化合物3，白色固體，2.2 g, 收率: 73%。LCMS: m/z 285.0 (M+H)+ 。
步驟2，中間體5的合成 將化合物3（500 mg，1.76 mmol）溶解到NMP（5 mL）中，向溶液中加入化合物4（333 mg，2.64 mmol）和K2 CO3 (730 mg，5.28 mmol)，反應液在100℃下攪拌過夜，LC-MS顯示反應完畢，向反應液中加入H2 O (20 mL)，用EA (15 mL*3) 萃取，合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，濃縮後粗品用正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物5，黃色固體，500 mg，收率：72.8%。LCMS: m/z 391.1(M+H)+ 。
步驟3，實施例A1的合成 將化合物5（200 mg，0.51 mmol）溶解到DCM (2 mL)中，加入m-CPBA（133 mg，0.77 mmol），反應液室溫下攪拌1h，LC-MS顯示反應完畢。加入飽和的NaHCO3 調節PH至弱鹼性，用EA（20 mL*2）萃取，合併有機相用飽和NaCl（20 mL）水洗, 無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得粗品，粗品製備（乙腈在水（含有0.05%的NH4 HCO3 ）中 5~95%），得化合物A1。LCMS: m/z 407.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.01 (ddd,J = 6.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
類似於實施例A1的合成，合成以下實施例A2-A40，如下表1所示： 表1：實施例A2-A40結構式及其分析數據
實施例 結構式 分析數據
A2
Figure 02_image644
 LCMS: m/z 407.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.19 – 8.12 (m, 2H), 7.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
A3
Figure 02_image646
 LCMS: m/z 408.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (s, 1H), 8.79 - 8.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H),7.91 – 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
A4
Figure 02_image648
 LCMS: m/z 408.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.66 – 8.65 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 – 8.46 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H),7.65 – 7.63 (m, 1H), 7.43 – 7.41 (m, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
A5
Figure 02_image650
 LCMS: m/z 423.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 6.3, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
A6
Figure 02_image652
 LCMS: m/z 423.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 1H), 7.85 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dt,J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
A7
Figure 02_image654
 LCMS: m/z 407.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 8.67 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 – 7.97 (m, 1H), 7.54 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 6.70 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
A8
Figure 02_image656
 LCMS: m/z 465.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (ddd,J = 6.3, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
A9
Figure 02_image658
 LCMS: m/z 466.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (s, 1H), 8.76 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.76 (m, 2H), 7.24 (dd,J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 – 7.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
A10
Figure 02_image660
 LCMS: m/z 466.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.71 (s, 1H), 8.62 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.77 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
A11
Figure 02_image662
 LCMS: m/z 459.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 – 7.98 (m, 1H), 7.47 – 7.44 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 3H), 7.21- 7.16 (m, 2H).
A12
Figure 02_image664
 LCMS: m/z 477.3（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 – 7.62 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 6.90 (s, 1H).
A13
Figure 02_image666
 LCMS: m/z 453.10（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.78 (s, 1H), 8.72 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (ddd,J = 6.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 – 7.48 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 – 6.77 (m, 1H), 4.83 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H).
A14
Figure 02_image668
 LCMS: m/z 422.9（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.51–7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22–7.13 (m, 3H), 6.96–6.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
A15
Figure 02_image670
 LCMS: m/z 475.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05-8.04 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.28–7.12 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
A16
Figure 02_image672
 LCMS: m/z 459.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88(t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.04(m, 6H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H).   
A17
Figure 02_image674
 LCMS: m/z :504.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.29 (m, 4H), 7.27 – 7.11 (m, 2H), 6.98 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A18
Figure 02_image676
 LCMS: m/z 527.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.4 Hz, 3H), 7.43 – 7.36 (m, 3H), 6.94 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A19
Figure 02_image678
 LCMS: m/z 492.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.30 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.03 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.73(t,J = 9.2 Hz,1H), 7.51 – 7.35(m, 4H), 7.31 – 7.23(m, 2H), 6.94 (dd,J = 9.2, 1.2 Hz, 1H).
A20
Figure 02_image680
 LCMS: m/z 492.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.42(m, 4H), 7.41 – 7.35(m, 1H), 7.29 – 7.24(m, 2H), 6.92 (s, 1H).
A21
Figure 02_image682
 LCMS: m/z 494.8（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.21 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dt,J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 3H), 7.06 (ddd,J = 9.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H).
A22
Figure 02_image684
 LCMS: m/z 477.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.22 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 14.4, 7.7 Hz, 4H), 7.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H).
A23
Figure 02_image686
 LCMS: m/z 536.0（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A24
Figure 02_image688
 LCMS: m/z 535.8（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.45 (s, 1H), 8.71 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A25
Figure 02_image690
 LCMS: m/z 460.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.72 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.27 – 8.25 (m, 1H), 8.23 – 8.20 (m, 1H), 7.62 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 7.13 – 7.12 (m ,0.3H), 7.11 – 7.10 (m, 0.5H), 6.92 – 6.82 (m, 1H), 6.80 – 6.78 (m ,0.2H).
A26
Figure 02_image692
 LCMS: m/z 478.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.34 (s, 1H), 8.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.95 (m, 1H), 7.81 – 7.79 (m, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.99 – 6.96 (m, 1H).
A27
Figure 02_image694
 LCMS: m/z 494.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.67 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.34 (dd,J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, 8.8 Hz, 1H).
A28
Figure 02_image696
 LCMS: m/z 494.0（M+H）+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.53 (s, 1H), 8.69 (dd,J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.05 (m, 1H), 7.88 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 7.29 – 7.25 (m, 2H), 7.99 (d,J = 9.2 Hz, 1H).
A29
Figure 02_image698
 LC-MS: MS 493.2（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 – 8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 – 7.86 (m, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 4H), 7.29 – 7.25 (m, 2H).
A30
Figure 02_image700
 LCMS: m/z 473.0（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.20 – 7.04 (m, 5H), 4.75 (q,J = 8.9 Hz, 2H).
A31
Figure 02_image702
 LCMS: m/z :517.9（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 8.67 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 – 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 8.9 Hz, 2H).
A32
Figure 02_image704
 LCMS: m/z 491.1（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H),7.85(t,J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4Hz, 1H),7.46 – 7.36(m, 1H),7.25 - 7.14(m, 4H), 8.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.78(q,J = 8.8Hz, 2H).
A33
Figure 02_image706
 LCMS: m/z: 488.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 – 8.38 (m, 1H), 7.90 – 7.77 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 6.87 (dd,J = 9.1, 0.8 Hz, 1H).
A34
Figure 02_image708
 LCMS: m/z: 488.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.71 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 6.88 (dd,J = 9.0, 0.9 Hz, 1H).
A35
Figure 02_image710
 LCMS: m/z 460.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.27 (s, 1H), 8.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.27 – 7.06 (m, 2H).
A36
Figure 02_image712
 LCMS: m/z 460.1（M+H）+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.73 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 – 7.99 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 – 7.07 (m, 2H).
A37
Figure 02_image714
 LCMS: m/z 478.2（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.57 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd,J = 9.1, 2.9, 1.5 Hz, 1H).
A38
Figure 02_image716
 LCMS: m/z 478.2（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (s, 1H), 8.72 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.03 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd,J = 9.1, 2.8, 1.5 Hz, 1H).
A39
Figure 02_image718
 LCMS: m/z 529.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dt,J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 3H), 7.22 – 7.10 (m, 1H).
A40
Figure 02_image720
 LCMS: m/z 511.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.55 – 7.31 (m, 6H), 7.16 (s, 1H).
實施例A41的合成
Figure 02_image722
步驟1，中間體8的合成 將化合物6（450 mg，1.6 mmol）加入到甲苯（10 mL）中，加入Cs2 CO3 （1.25 g，3.84 mmol），7（391 mg，1.9 mmol），氮氣保護100°C下攪拌1.5 h，LC-MS顯示原料反應完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用EA（30 mL*3）洗滌，合併有機相旋乾，正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物8，白色固體，300 mg，收率45%，LCMS: m/z 415.2（M+H）+ 。
步驟2，中間體9的合成 將化合物8（200 mg，0.48 mmol）溶解到DCM (8 mL)中，冰浴冷卻至0°C，加入三滴DMF，滴加草醯氯（245 mg，1.93 mmol），加完後室溫攪拌1h，取樣，加入甲醇淬滅，TLC檢測原料反應完，反應液旋乾。加入DCM（10 mL），冰浴冷卻至0°C，加入DIPEA（250 mg，1.93 mmol），加入2（68 mg，0.72 mmol），室溫攪拌2h，加入甲醇（10 mL）淬滅，旋乾，正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物9，白色固體，70 mg，收率：30%。LCMS: m/z 491.0（M+H）+ 。
步驟3，實施例A41的合成 將化合物9（70 mg, 0.14 mmol）溶解到DCM（10 mL）中，加入m-CPBA（50 mg，0.29 mmol），室溫攪拌4 h，LCMS檢測原料反應完，加入飽和的NaHCO3 （20 mL），攪拌30 min，分液，水相用DCM（20 mL*2）萃取，合併有機相，有機相用飽和的NaCl（30 mL）洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，旋乾製備（乙腈在水（含有0.05%的NH4 HCO3 ）中 5~95%）得到化合物A41。 LCMS:m/z 507.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.28 (s, 1H), 8.69 – 8.68 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 – 8.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.79 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.52 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.27 – 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 –7.04 (m, 1H), 6.69 – 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
類似於實施例A1和A41的合成，合成了下列實施例A42-A111，如下表2所示： 表2：實施例A42-A111的結構式及其分析數據
實施例 結構式 分析數據
A42
Figure 02_image724
 LCMS: m/z 477.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.32 (s, 1H), 8.66 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 – 8.00 (m, 1H), 7.89 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 3H), 7.40 (dd,J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A43
Figure 02_image726
 LCMS: m/z 511.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.39 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A44
Figure 02_image728
 LCMS: m/z 477.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.41 (s, 1H), 8.20 – 8.12 (m, 2H), 7.89 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.49 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A45
Figure 02_image730
 LCMS: m/z 478.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.61 (s, 1H), 8.81 – 8.69 (m, 1H), 8.28 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.91 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A46
Figure 02_image732
 LCMS: m/z 478.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.73 (s, 1H), 8.60 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 – 7.31 (m, 3H), 6.93 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A47
Figure 02_image734
 LCMS: m/z 495.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.65 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.37 (m, 3H), 7.16 (ddd,J = 9.1, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A48
Figure 02_image736
 LCMS: m/z 441.10（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 – 6.98 (m, 2H), 6.94 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
A49
Figure 02_image738
 LCMS: m/z 418.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OH-d6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.24 – 8.02 (m, 1H), 7.74 – 7.50 (m, 3H), 7.42 -7.35 (m, 3H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H).
A50
Figure 02_image740
 LCMS: m/z 445.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A51
Figure 02_image742
 LCMS: m/z 491.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.68 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
A52
Figure 02_image744
 LCMS: m/z 495.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.67 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 18.5, 9.4 Hz, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 6.97 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A53
Figure 02_image746
 LCMS: m/z 491.2（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.12 (m, 4H), 6.74 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (q,J = 8.9 Hz, 2H).
A54
Figure 02_image748
 LCMS: m/z 511.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.67 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 – 7.38 (m, 4H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A55
Figure 02_image750
 LC-MS: m/z 496.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.58 (s, 1H), 8.73 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.94 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A56
Figure 02_image752
 LCMS: m/z 496.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.54 (s, 1H), 8.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.95 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A57
Figure 02_image754
 LC-MS: m/z 493.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.69 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.22 (m, 6H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A58
Figure 02_image756
 LCMS: m/z 477.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.38 (s, 1H), 8.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 – 7.34 (m, 4H), 7.31 – 7.10 (m, 3H).
A59
Figure 02_image758
 LCMS: m/z 478.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd,J = 13.6, 12.4, 5.7 Hz, 7H).
A60
Figure 02_image760
 LCMS: m/z 479.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78 (s, 1H), 8.68 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.16 (m, 4H).
A61
Figure 02_image762
 LCMS: m/z 479.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 5H).
A62
Figure 02_image764
 LCMS: m/z 496.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.32 (m, 2H), 7.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H).
A63
Figure 02_image766
 LCMS: m/z 494.1（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (dt,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.32 (m, 6H).
A64
Figure 02_image768
 LCMS: m/z 494.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.89 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 – 7.33 (m, 2H).
A65
Figure 02_image770
 LCMS: m/z 495.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ12.03 (s, 1H), 8.52 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 8.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 – 7.28 (m, 3H).
A66
Figure 02_image772
 LCMS: m/z 450.0（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 – 7.18 (m, 4H), 7.07 – 6.92 (m, 2H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 0.99 – 0.70 (m, 3H).
A67
Figure 02_image774
 LCMS: m/z 493.0 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.42(m, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 4H).
A68
Figure 02_image776
 LCMS: m/z 510.8 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 5H), 7.29 – 7.24(m, 2H).
A69
Figure 02_image778
 LCMS: m/z 493.0 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (dt,J = 6.3, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 – 7.33 (m, 4H), 7.24 – 7.14 (m, 2H).
A70
Figure 02_image780
 LC-MS: m/z 425.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 7.20 – 7.07 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
A71
Figure 02_image782
 LCMS: m/z 460.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.66 (s, 1H), 8.76 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 – 6.97 (m, 5H), 6.83 (d,J = 8.9 Hz, 1H).
A72
Figure 02_image784
 LCMS: m/z 460.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.89 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.00 (m, 6H), 6.81 (t,J = 13.7 Hz, 1H).
A73
Figure 02_image786
 LCMS: m/z: 535.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.41 (td,J = 15.7, 8.9 Hz, 4H), 7.22 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H).
A74
Figure 02_image788
 LCMS: m/z: 488.9（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 – 7.33 (m, 4H), 7.29 – 7.17 (m, 2H), 6.87 (d,J = 9.0 Hz, 1H).
A75
Figure 02_image790
 LCMS: m/z 443.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 4H), 7.15 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 9.2 Hz, 1H).
A76
Figure 02_image792
 LCMS: m/z 444.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 – 7.99 (m, 1H), 7.69 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd,J = 9.2, 1.2 Hz, 1H).
A77
Figure 02_image794
 LCMS: m/z 444.0（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd,J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.15 (m, 2H), 6.87 (dd,J = 9.2, 1.2 Hz, 1H).
A78
Figure 02_image796
 LCMS: m/z: 507.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 – 7.97 (m, 1H), 7.47 – 7.33 (m, 4H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.32 (s, 3H).
A79
Figure 02_image798
 LCMS: m/z 478.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 2H), 7.35 – 7.19 (m, 3H).
A80
Figure 02_image800
 LCMS: m/z 478.1（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.67 (s, 1H), 8.57 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.31 – 7.25 (m, 3H).
A81
Figure 02_image802
 LCMS: m/z 476.8（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.22 – 8.07 (m, 2H), 7.80 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 – 7.55 (m, 2H), 7.45 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 – 7.19 (m, 3H).
A82
Figure 02_image804
 LCMS: m/z 497.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.69 (dd,J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 9.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H).
A83
Figure 02_image806
 LCMS: m/z 497.2（M+H）+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 6.2, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 9.1, 3.0, 1.6 Hz, 1H).
A84
Figure 02_image808
 LCMS: m/z 528.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.26 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 – 7.26 (m, 2H), 7.07 (m, 1H).
A85
Figure 02_image810
 LCMS: m/z 456.9（M+H）+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.53 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 10.6, 2.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (td,J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
A86
Figure 02_image812
 LCMS: m/z 475.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.28 (s, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 8.04 – 8.03 (m, 1H), 7.49 – 7.46 (m, 1H), 7.42 – 7.39(m, 1H), 7.28 – 7.24(m, 1H), 7.16 – 7.13(m, 1H), 6.86– 6.81(m, 2H), 3.74 (s, 3H).
A87
Figure 02_image814
 LCMS: m/z 487.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.13(s, 1H), 8.70-8.69(m, 1H), 8.05 – 8.03 (m, 1H), 7.52 – 7.50 (m, 1H), 7.43 – 7.39(m, 1H), 7.26– 7.22(m, 1H), 7.17 – 7.14(m, 1H), 6.88– 6.83(m, 1H), 6.76(s, 1H)，3.92 (s, 3H)，3.77(s, 3H).
A88
Figure 02_image816
 LCMS: m/z 434.0（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 – 7.96 (m, 2H), 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H).
A89
Figure 02_image818
 LCMS: m/z 522.9（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 4H), 7.32 – 7.12 (m, 4H), 3.94 (s, 3H).
A90
Figure 02_image820
 LCMS: m/z 473.0（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.53 – 7.33 (m, 4H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
A91
Figure 02_image822
 LCMS: m/z 508.8（M+H）+;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 6.3, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.34 (m, 5H), 7.22 – 7.16 (m, 2H).
A92
Figure 02_image824
 LCMS: m/z 438.8（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 6.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
A93
Figure 02_image826
 LCMS: m/z 439.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.93-6.92 (s, 1H), 2.34 (s, 1H).
A94
Figure 02_image828
 LCMS: m/z 430.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
A95
Figure 02_image830
 LCMS: m/z 465.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.21-2.18 (m,1H), 1.08 – 1.03 (m, 2H), 0.72-0.71(m, 2H).
A96
Figure 02_image832
 LCMS: m/z 504.9（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 – 7.89 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 3H), 7.17 (m, 2H).
A97
Figure 02_image834
 LCMS: m/z 499.1（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 3H), 7.20 – 7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.21 – 2.08 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
A98
Figure 02_image836
 LCMS: m/z 463.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.95 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.15 – 7.05 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 2.60 (d, 2H), 1.10 – 0.94 (m, 1H), 0.59 – 0.47 (m, 2H), 0.26-0.22 (m, 2H).
A99
Figure 02_image838
 LCMS: m/z 463.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 7.24 – 7.11 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 2.54-2.50(m, 2H),1.02 – 0.89 (m, 1H), 0.51 – 0.41 (m, 2H), 0.26 – 0.14 (m, 2H).
A100
Figure 02_image840
 LCMS: m/z 477.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.21 – 8.05 (m, 2H), 7.64 – 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 1H).
A101
Figure 02_image842
 LCMS: m/z 491.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 – 7.96 (m, 1H), 7.51 – 7.34 (m, 2H), 7.21 – 7.08 (m, 3H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 2H).
A102
Figure 02_image844
 LCMS: m/z 494.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, ,2H)，7.61 (d, J = 7.2 Hz, ,2H)，7.46 (d, J = 8.8 Hz, ,2H),7.40 – 7.32(m, 2H)。
A103
Figure 02_image846
 LCMS: m/z 440.8（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (dt, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
A104
Figure 02_image848
 LCMS: m/z 459.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 – 8.03 (m, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
A105
Figure 02_image850
 LCMS: m/z 471.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
A106
Figure 02_image852
 LCMS: m/z 466.9 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 – 7.01 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.73 – 0.63 (m, 2H).
A107
Figure 02_image854
 LCMS: m/z 487.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 6.3, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.13 – 7.07 (m, 3H), 2.17 (s, 3H).
A108
Figure 02_image856
 LCMS: m/z 483.0（M+H）+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 14.6, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.00 – 3.87 (m, 1H), 0.75 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.50 – 0.29 (m, 2H).
A109
Figure 02_image858
 LCMS: m/z 510.8（M+H）+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
A110
Figure 02_image860
 LCMS: m/z 502.8（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 1H), 7.00 – 6.85 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.17 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
A111
Figure 02_image862
 LCMS: m/z 485.0（M+H）+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 1.97– 1.90 (m, 1H), 0.89 – 0.82 (m, 2H), 0.72 – 0.66 (m, 2H).
實施例A112的合成
Figure 02_image864
步驟1，中間體11的合成 將化合物10（5 g，32.4 mmol）加入到無水THF（20 mL）中，氮氣保護冰水浴下滴加1M的四氫呋喃硼烷絡合物（65 mL），室溫反應3h，TLC顯示反應完畢後加入甲醇（5 mL）淬滅反應，反應液濃縮，加入EA（100 mL），水洗（50 mL），飽和NaCl（50 mL）洗，無水Na2 SO­4 乾燥，過濾濃縮後得化合物11，4.46 g，白色固體，收率98%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.03 – 6.90 (m, 2H), 5.10 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
步驟2，中間體12的合成 將化合物11（4.4g，31.4 mmol）加入到二氯甲烷（40 mL）中，氮氣保護冰水浴下滴加PBr3 （3.6 mL），室溫反應2h，TLC顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，DCM萃取（50 mL×2），合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物12，無色液體，5.6g，收率：88%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.15 – 6.95 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
步驟3，中間體14的合成 化合物13（2 g，7.09 mmol）、聯硼酸頻那醇脂（1.98 g，7.80 mmol）、KOAc（2.09 g，21.3 mmol）和Pd(dppf)(Cl)2 （0.26 g，0.35 mmol）於50 mL三口瓶中， 氮氣置換3次後加入1,4-二氧六環（20 mL）做溶劑，油浴85o C反應4h，LC-MS顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，EA萃取（50 mL×2），合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物14，1.8 g，收率：77%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (s, 12H).
步驟4，中間體15的合成 化合物14（359 mg，1.1 mmol）、化合物12（200 mg，1mmol）、K2 CO3 （273 mg，1.98 mmol）和Pd(dppf)(Cl)2 （36 mg，0.05 mmol）於25 mL三口瓶中， 氮氣置換3次後加入1,4-二氧六環（10 mL）和水（3 mL）的混合溶劑，油浴100o C反應2h，LC-MS顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，EA萃取 （20 mL×2），合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物15，無色油狀物，200 mg，收率：62%。LC-MS: m/z 327（M+H）+ 。
步驟5，中間體16的合成 將化合物15（160 mg，0.49 mmol）加入到四氫呋喃（6 mL）和甲醇（3 mL）的混合溶劑中，冰水浴下加入一水合氫氧化鋰（82 mg，1.96 mmol），再加入水（2 mL）。室溫反應2h，TLC顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，稀鹽酸調PH值至3～4，EA萃取（10 mL×2），合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，過濾濃縮後得產物16，白色固體，150 mg ,收率：98%。LCMS: m/z 311（M-H）- 。
步驟6，中間體17的合成 化合物16（150 mg，0.48 mmol）加入到DCM（5 mL）中，冰水浴下滴加0.2 mL草醯氯，再滴加2滴DMF催化，室溫反應2h，TLC顯示反應完畢後反應液直接濃縮後拔乾得160 mg。加入二氯甲烷（20 mL）中，冰水浴下滴加DIPEA（0.24 mL，1.45 mmol），再緩慢滴加化合物2（160 mg，0.48 mmol），室溫反應2h，LC-MS顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，DCM（20 mL×2）萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後粗品正相柱純化（PE/EA=0-100%）得化合物17，白色固體，63 mg ,收率：33%。LCMS: m/z 389（M+H）+ 。
步驟7，實施例A112的合成 化合物17（63 mg，0.16 mmol）加入到DCM（5 mL）中，0℃下加入m-CPBA（56 mg，0.32 mmol），室溫下反應2h，LC-MS顯示反應完畢後將反應液倒入冰水中，加入飽和的NaHCO3 調節PH至弱鹼性，DCM（20 mL×2）萃取，合併有機相，無水Na2 SO­4 乾燥，過濾濃縮後得粗品，製備（乙腈在水（含有0.05%的NH4 HCO3 ）中 5~95%），得產物A112。LCMS: m/z 405.2（M+H）+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.47 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 7.38 (dd,J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.03 – 6.94 (m, 2H), 6.88 (td,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
效果實施例：
一．本發明化合物對鈉離子通道1.8（NaV1.8）的阻滯活性
1. 測試方法：膜片鉗技術檢測化合物對電壓門控鈉離子通道（NaV）1.1~1.8亞型電流的影響
2. 給藥製劑的配製和分析
2.1 給藥製劑儲液配製方法 對照：稱量合適體積的DMSO作為儲液。 測試化合物：稱量合適質量的化合物（實際量=理論濃度*體積×分子量/純度），根據公式，計算出所需的DMSO的體積，然後換算出最終所需的DMSO的質量。之後將粉末用稱量的DMSO溶解。根據最終的DMSO使用量計算出實際的儲液濃度，一般地實際儲液濃度與理論濃度略有差異。
2.2  給藥製劑工作液配製方法及濃度 NaV通道電流測試之前，將對照和測試化合物儲液稀釋到10 mL細胞外液中作為工作液，並超聲20 min。
3. 實驗系統
3.1．細胞培養 1）穩定表達Nav1.8通道的CHO細胞系具體信息如下：SCN10A: NM_006514 2）細胞在含有10%胎牛血清以及10 µg/mL Blasticidin、200 µg/mL Hygromycin B及100 µg/mL Zeocin的HAM’S/F-12培養基中培養，培養溫度為37 ℃，二氧化碳濃度為5%。 3）細胞傳代：除去舊培養基並用PBS洗一次，然後加入1 mL 0.25 %-Trypsin-EDTA溶液，37 ℃孵育1.5 min。當細胞從皿底脫離，加入5 mL 37 ℃預熱的完全培養基。將細胞懸液用吸管輕輕吹打使聚集的細胞分離。將細胞懸液轉移至無菌的離心管中，1000 rpm離心5 min收集細胞。擴增或維持培養，將細胞接種於6釐米細胞培養皿，每個細胞培養皿接種細胞量為2.5*105 cells（最終體積：5 mL）。 4）為維持細胞的電生理活性，細胞密度必須不能超過80%。 5）膜片鉗檢測，實驗之前細胞用0.25%-Trypsin-EDTA分離，以每孔8*103 細胞的密度接種到預先放好蓋玻片的24孔板中（最終體積：500 µL），加入四環素，第二天進行實驗檢測。
3.2. 電生理溶液 1）細胞外液: 140 mM NaCl，3.5mM KCl，2mM CaCl2 ，10mM HEPES，1.25mM NaH2 PO4 ，1mM MgCl2 ，10mM Glucose， pH=7.4 ( NaOH)。 2）細胞內液: 50mM CsCl，10mM NaCl，10mM HEPES ，20mM EGTA，60mM CsF，pH=7.2 (CsOH)。
4. 試驗方法
4.1. 儀器如下表3所示 表3：儀器供應商及型號
名稱 供應商 型號
放大器 HEKA（Germany） EPC10
微操縱器 Sutter Instruments（USA） MP285
電極拉制儀 Sutter Instruments（USA） P97
顯微鏡 Olympus (Japan) IX71
毛皮玻璃管 Sutter Instruments（USA） BF150-86-10
數據採集和分析軟件 HEKA（Germany） Patchmaster & IGOR
4.2. 膜片鉗檢測
全細胞膜片鉗記錄Nav通道電流的電壓刺激方案如下：首先將細胞的膜電位鉗制在-130mV, 然後以10mv的階躍間隔，將電壓階躍至-40mV或者-20mV，持續8s。鉗制電壓維持在-120mV，每隔20秒重複採集數據。測量其內向電流的峰值振幅，確定其半失活電壓。
細胞鉗制電位設定在-120mV。鈉電流的靜息和半失活抑制使用雙脈衝模式來測量。雙脈衝模式由兩個持續50ms的0mV去極化測試脈（TP1以及TP2）完成。兩個去極化脈衝之間的條件電壓，設定在半失活電壓附近（持續8s）。在給與第二個去極化脈衝之前，將細胞膜電位鉗制到-120mv，持續20ms以使得未結合化合物，且處於失活狀態的通道得到恢復。以20s的間隔重複採集數據，並測量兩個測試脈衝處的電流峰值。
實驗數據由EPC-10 放大器（HEKA）進行採集並儲存於PatchMaster（HEKA）軟件中（軟件版本：v2x73.2）。
用微電極拉制儀（P97，Sutter Instruments）將毛細玻璃管（BF150-86-10，Sutter Instruments）拉制成記錄電極。在倒置顯微鏡（IX71）下操縱微電極操縱儀（MP285）將記錄電極接觸到細胞上，給予負壓抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接後進行快速電容補償，然後繼續給予負壓，吸破細胞膜，形成全細胞記錄模式。然後進行慢速電容的補償並記錄膜電容及串聯電阻，不給予漏電補償。
當全細胞記錄的Nav通道電流穩定後開始給藥，每個藥物濃度作用至5分鐘（或者電流至穩定）後檢測下一個濃度，每一個測試化合物檢測多個濃度。將鋪有細胞的蓋玻片置於倒置顯微中的記錄浴槽中，測試化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法從低濃度到高濃度依次流經記錄小室從而作用於細胞，在記錄中利用真空泵進行液體交換。每一個細胞在不含化合物的外液中檢測到的電流作為自己的對照組。獨立重複檢測多個細胞。所有電生理實驗在室溫下進行。
4.3.  數據分析
首先將每一個藥物濃度作用後的電流和空白對照電流標準化，然後計算每一個藥物濃度對應的阻滯率。對每一個濃度計算平均數和標準誤差，以上所有數值利用Microsoft Excel 2013計算獲得。此外通過IGOR軟件運用以下的方程計算每種化合物的半抑制濃度：阻滯率=1/﹝1+（IC50 /c）h ﹞。
用以上方程對劑量依賴效應進行非線性擬合，其中c代表藥物濃度，IC50 為半抑制濃度，h代表希爾係數。曲線擬合以及IC50 的計算利用IGOR軟件完成（軟件版本：6.0.1.0）。
在本實施例中測定了本發明的部分化合物對NaVl.8的半數阻滯活性(IC50 )如表4所示，部分化合物在100 nM對NaV1.8的阻滯率如表5所示。其中： 表4：本發明的化合物對NaV1.8的阻滯活性IC50 值(nM)
編號 NaV1.8 IC50 (nM) 編號 NaV1.8 IC50 (nM) 編號 NaV1.8 IC50 (nM)
A5 7.4 A11 6.2 A19 10.0
A22 0.32 A27 0.64 A28 2.9
A33 4.6 A35 3.0 A37 3.2
A38 7.3 A41 1.3 A42 3.6
A46 3.1 A47 3.0 A51 2.7
A56 3.7 A57 1.8 A61 10.2
A67 6.7 A68 0.27 A69 2.0
A73 3.2 A74 3.5 A80 8.4
A85 1.7 A86 0.08 A106 3.0
表5：本發明的化合物在一定濃度時對NaV1.8的阻滯率
編號 阻滯率(%) @100nM 編號 阻滯率(%) @100nM 編號 阻滯率(%) @100nM 編號 阻滯率(%) @100nM
A8 81.85 A10 78.17 A16 85.08 A18 96.02
A20 87.14 A21 98.02 A23 97.04 A24 91.28
A25 87.92 A26 79.32 A29 87.63 A31 88.88
A32 82.91 A34 90.16 A36 87.40 A39 97.82
A40 99.91 A43 76.10 A44 77.61 A45 78.46
A50 79.66 A52 80.75 A53 85.77 A54 94.99
A55 83.29 A58 82.55 A59 87.57 A62 89.79
A63 93.13 A65 93.18 A68 99.15 A72 85.63
A75 88.87 A78 96.55 A83 84.98 A84 99.14
A90 89.50 A91 92.81 A92 85.44 A95 93.84
A96 88.78 A97 86.65 A98 95.70 A100 97.60
A101 98.47 A102 82.71 A103 92.47 A104 97.93
A105 98.42 A107 95.60            
可見本公開的化合物對NaV1.8通道活性具有明顯的阻滯效果。
二．本發明化合物的藥代動力學實驗結果
本實驗例對大鼠通過單次靜脈注射或灌胃口服給藥進行了體內藥代動力學評價。
實驗方法和條件：雄性Sprague Dawley大鼠，動物均禁食過夜，分別單次給予待測化合物1 mg/Kg (靜脈注射，溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline)和10 mg/Kg （灌胃給藥），給藥後 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8和24 hr經頜下靜脈采血，每個樣品採集約0.20 mL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度用以計算藥代動力學參數。結果如下表6和表7所示。 表 6：靜脈給藥（1 mg/kg）的藥代動力學
編號 T1/2 (hr) AUCinf (ng*hr/mL) Vz (mL/kg) CL (mL/min/kg)
A11 0.70 1462.27 699.19 11.44
A46 20.08 15625.27 1847.50 1.08
A56 13.09 9602.04 1969.82 1.74
A67 0.67 2400.69 441.48 7.61
A68 5.24 33349.32 228.44 0.50
A69 12.27 56697.73 311.95 0.30
A84 4.53 18823.37 354.87 0.91
A103 2.28 2758.59 1190.18 6.15
表 7：灌胃注射給藥（10 mg/kg）的藥代動力學
編號 T1/2 (hr) Cmax (ng/mL) AUCinf (ng*hr/mL) F (%)
A11 2.51 1326.67 10614.74 72.59
A46 914.98 2056.67 2934150.31 46.75
A56 27.88 3000.00 117018.94 68.16
A67 1.61 3543.33 12373.07 51.54
A68 5.72 9703.33 139330.03 41.78
A69 12.15 17100.00 398902.00 70.36
A84 5.75 4916.67 67173.65 35.69
A103 2.47 1713.33 13988.83 50.71
可見本公開化合物在大鼠內藥代吸收良好，具有藥代動力學優勢。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域具通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無
無

Claims (19)

  1. 一種式(I)所示化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，
    Figure 109131318-A0305-02-0060-1
     其中，T1選自N或C(R7)；T2選自N或C(R8)；T3選自N或C(R9)；T4選自N或C(R10)；R1、R2、R8、R9分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、乙烯基-C1-6烷基-、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、C3-6環烷基-C1-3烷基-O-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、5~6元雜芳基-C1-3烷基-、5~6元雜芳基-C1-3烷基-O-和5~6元雜芳基-C1-3烷基-NH-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、乙烯基-C1-6烷基-、C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6烷基-、3~6元雜環烷基-C1-6烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、C3-6環烷基-C1-3烷基-O-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基 -C1-3烷基-NH-、5~6元雜芳基-C1-3烷基-、5~6元雜芳基-C1-3烷基-O-或5~6元雜芳基-C1-3烷基-NH-任選被1、2或3個R取代；且，當T3選自N時，R1不選自H；R3、R4、R5、R6、R10分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、SF5、CN、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基-和3~6元雜環烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基-或3~6元雜環烷基-C1-6烷基-任選被1、2或3個R取代；R7選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基任選被1、2或3個R取代；L1選自C(=O)、NH、和
    Figure 109131318-A0305-02-0061-2
    ；L2選自O、S、NH和CH2，所述CH任選被1或2個R取代，NH任選被R取代；R11、R12分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1、2或3個R取代；R13分別獨立地選自H、鹵素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1、2或3個R取代；n選自1、2或3；R分別獨立地選自H、D、鹵素、OH、NH2、CN、
    Figure 109131318-A0305-02-0061-3
    、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任選被1、2或3個R’取代； R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；上述3~6元雜環烷基或5~6元雜芳基包含1、2或3個獨立選自-O-、-NH-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-和N的雜原子或雜原子團。
  2. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R選自H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
    Figure 109131318-A0305-02-0062-4
    、Me、CF3、CHF2、CH2F、
    Figure 109131318-A0305-02-0062-7
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0062-6
    和
    Figure 109131318-A0305-02-0062-5
    。
  3. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R1、R2、R8、R9分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、CN、SF5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、乙烯基-C1-3烷基-、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、吡啶基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-O-、嘧啶基-C1-3烷基-O-、噻吩基-C1-3烷基-O-、噻唑基-C1-3烷基-O-、吡唑基-C1-3烷基-O-、咪唑基-C1-3烷基-O-、吡啶基-C1-3烷基-NH-、嘧啶基-C1-3烷基-NH-、噻吩基-C1-3烷基-NH-、噻唑基-C1-3烷基-NH-、吡唑基-C1-3烷基-NH-和咪唑基-C1-3烷基-NH-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、乙烯基-C1-3烷基-、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-、3~6元雜環烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、吡啶基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-O-、嘧啶基-C1-3烷基-O-、噻吩基-C1-3烷基-O-、噻唑基-C1-3烷基-O-、吡唑基-C1-3烷基-O-、咪唑基 -C1-3烷基-O-、吡啶基-C1-3烷基-NH-、嘧啶基-C1-3烷基-NH-、噻吩基-C1-3烷基-NH-、噻唑基-C1-3烷基-NH-、吡唑基-C1-3烷基-NH-或咪唑基-C1-3烷基-NH-任選被1、2或3個R取代。
  4. 如請求項3所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R1、R2、R8、R9分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、SF5、Me、CF3、CHF2、CF3CF2、CH2F、OCF3、HOCH2CH2O、CH3NHCH2CH2O、(CH3)2NCH2CH2O、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-16
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-17
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-18
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-19
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-20
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-21
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-22
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-23
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-24
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-9
  5. 如請求項1或4所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 109131318-A0305-02-0063-11
    選自
    Figure 109131318-A0305-02-0063-12
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-13
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-14
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-15
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0063-10
    Figure 109131318-A0305-02-0064-26
  6. 如請求項1或2所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R3、R4、R5、R6、R10分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、SF5、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基-和3~6元雜環烷基-C1-3烷基-，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基-或3~6元雜環烷基-C1-3烷基-任選被1、2或3個R取代。
  7. 如請求項6所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R3、R4、R5、R6、R10分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SF5、Me、CF3、CHF2、CH2F、CN、CH(F2)CH3、CD3、OCD3、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-28
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-31
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-30
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-27
  8. 如請求項1或7所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 109131318-A0305-02-0064-33
    選自
    Figure 109131318-A0305-02-0064-34
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-35
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-36
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-37
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-38
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0064-39
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-41
  9. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 109131318-A0305-02-0065-44
    選自
    Figure 109131318-A0305-02-0065-45
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-46
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-47
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-48
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-49
    、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-42
  10. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，R11、R12分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CHF2、CF3、
    Figure 109131318-A0305-02-0065-50
    和
    Figure 109131318-A0305-02-0065-51
    。
  11. 如請求項10所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，L1選自C(=O)、CH2、NH、CH(CH3)、CHF、CF2、CHCHF2和CHCF3。
  12. 如請求項1~11任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其選自
    Figure 109131318-A0305-02-0066-52
     其中，T1選如請求項1或9所定義；R1、R2、T2、T3如請求項1、3、4或5所定義；R3、R4、R5、R6、T4如請求項1、6、7或8所定義；L1如請求項1、10或11所定義；L2如請求項1所定義；R13a、R13b分別獨立地選自H、鹵素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1、2或3個R取代；R如請求項1或2所定義。
  13. 一種下式化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其選自
    Figure 109131318-A0305-02-0066-53
    Figure 109131318-A0305-02-0067-54
    Figure 109131318-A0305-02-0068-55
    Figure 109131318-A0305-02-0069-57
    Figure 109131318-A0305-02-0070-59
    Figure 109131318-A0305-02-0071-61
    Figure 109131318-A0305-02-0072-62
  14. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含請求項1-13任一項所述的化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項14所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
  16. 一種請求項1至13任一項所述的化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽或請求項14或15所述的藥物組合物在製備用於抑制個體的電壓門控型鈉通道的藥物中的用途。
  17. 如請求項16所述的用途，其中，所述電壓門控型鈉通道是Navl.8。
  18. 一種請求項1至13任一項所述的化合物、其光學異構體及其藥學上可接受的鹽或請求項14或15所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防個體的疼痛、咳嗽或減輕其嚴重性的藥物中的用途。
  19. 如請求項18所述的用途，其中，所述疼痛選自慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原發性疼痛、手術後疼痛、內臟痛、多發性硬化症、恰克-馬利-杜斯氏症候群、失禁和心律失常。
TW109131318A 2019-09-12 2020-09-11 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途 TWI770607B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910863718 2019-09-12
CN201910863718.6 2019-09-12
CN201911094782.9 2019-11-11
CN201911094782 2019-11-11
CN202010531381 2020-06-11
CN202010531381.1 2020-06-11
CN202010923311.0 2020-09-04
CN202010923311 2020-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202114990A TW202114990A (zh) 2021-04-16
TWI770607B true TWI770607B (zh) 2022-07-11

Family

ID=74866555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109131318A TWI770607B (zh) 2019-09-12 2020-09-11 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230303495A9 (zh)
EP (1) EP4043437A4 (zh)
JP (1) JP2022548104A (zh)
KR (1) KR20220101606A (zh)
CN (3) CN118146148A (zh)
AU (1) AU2020346951A1 (zh)
BR (1) BR112022004495A8 (zh)
CA (1) CA3150400A1 (zh)
CL (1) CL2022000619A1 (zh)
CO (1) CO2022004594A2 (zh)
MX (1) MX2022003032A (zh)
PE (1) PE20221515A1 (zh)
TW (1) TWI770607B (zh)
WO (1) WO2021047622A1 (zh)
ZA (1) ZA202204100B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202300147A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 吡啶氮氧化合物晶型及其應用
CN117794919A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂
CA3221960A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
KR20240031299A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법
CA3221788A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
IL313670A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Biomea Fusion Inc Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
WO2023186102A1 (zh) * 2022-04-02 2023-10-05 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Nav1.8抑制剂及其用途
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
TW202348229A (zh) * 2022-06-02 2023-12-16 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 吡啶氮氧化合物的製備方法
TW202413335A (zh) * 2022-06-22 2024-04-01 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 Ｎａｖ１．８抑制劑
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
WO2024153856A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Orion Corporation Process for the preparation of 3-(4,5-dichloro-2-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)benzamido)pyridine 1-oxide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019014352A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US8067638B2 (en) * 2005-06-21 2011-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
MX2008013194A (es) * 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
JP2010047480A (ja) * 2006-12-19 2010-03-04 Mitsui Chemicals Inc 虫害の予防方法
US8389734B2 (en) * 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2702101A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR20130119964A (ko) * 2010-12-22 2013-11-01 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘
ES2620379T3 (es) * 2013-01-31 2017-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio
UY35288A (es) * 2013-01-31 2014-08-29 Vertex Pharma Piridonamidas como moduladores de canales de sodio
SG11201505954RA (en) * 2013-01-31 2015-08-28 Vertex Pharma Amides as modulators of sodium channels
SG11201604477SA (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
EP3820866A4 (en) * 2018-07-09 2022-04-06 Lieber Institute, Inc. PYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS TO INHIBIT NAV1.8

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019014352A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021047622A1 (zh) 2021-03-18
PE20221515A1 (es) 2022-10-04
BR112022004495A8 (pt) 2023-04-18
JP2022548104A (ja) 2022-11-16
US20230303495A9 (en) 2023-09-28
CO2022004594A2 (es) 2022-07-08
CN112479996B (zh) 2023-05-26
US20230026907A1 (en) 2023-01-26
TW202114990A (zh) 2021-04-16
ZA202204100B (en) 2024-04-24
CN112479996A (zh) 2021-03-12
BR112022004495A2 (pt) 2022-05-31
KR20220101606A (ko) 2022-07-19
AU2020346951A1 (en) 2022-04-28
CN113906013B (zh) 2024-03-12
CN113906013A (zh) 2022-01-07
EP4043437A4 (en) 2023-10-04
CL2022000619A1 (es) 2022-10-28
CA3150400A1 (en) 2021-03-18
EP4043437A1 (en) 2022-08-17
CN118146148A (zh) 2024-06-07
MX2022003032A (es) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI770607B (zh) 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途
TWI761961B (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
US10604502B2 (en) Substituted 5-cyanoindole compounds and uses thereof
KR102517352B1 (ko) Nik 억제제로서의 헤테로방향족 유도체
CN112225695A (zh) 一种氮氧化合物及其制备方法和用途
WO2020117626A1 (en) 4-amino or 4-alkoxy-substituted aryl sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
US20190092724A1 (en) Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
KR20180100441A (ko) Nik 억제제로서 신규 치환된 시아노인돌린 유도체
BR112019014688A2 (pt) Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il como inibidores de magl
EP3842431B1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and application thereof
JP2022526295A (ja) キノリンおよびキナゾリン化合物およびその使用方法
EP4306511A1 (en) Crystal form of pyridine nitrogen oxide compound and use thereof
JPWO2021047622A5 (zh)
TW200944527A (en) Pyrrolopyrimidinecarboxamides
KR20220106778A (ko) 간 x 수용체 작용제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
US20240217974A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
US10464904B2 (en) Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity
US11299497B2 (en) Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2021198955A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors