CN113906013B - 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域。本发明公开了吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及一系列具有新型结构的钠离子通道的阻滞剂，及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由钠离子通道(NaV)介导的相关疾病。

Description

吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
本申请主张如下优先权：
CN201910863718.6，申请日：2019年09月12日；
CN201911094782.9，申请日：2019年11月11日；
CN202010531381.1，申请日：2020年06月11日；
CN202010923311.0，申请日：2020年09月04日。
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodiumchannels，NaV)阻滞剂。
背景技术
疼痛是临床上最常见的症状之一，是继呼吸、脉搏、血压和体温之后的第五生命体征，严重影响患者的生活质量。据统计，2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度主要依赖于阿片类药物，占镇痛药市场份额的三分之二左右，未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长。而以神经病理性疼痛(neuropathic pain)和关节炎疼痛为主的慢性疼痛患者数量逐年增加，预计市场将呈现18％左右的年复合增长率，是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。
神经病理性疼痛是由于外周躯体感觉神经系统的损伤或疾病导致的一种慢性疼痛，其症状包括自发性疼痛以及对正常无害刺激产生的痛觉超敏。诱发神经病理性疼痛的常见病因包括：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等等。骨关节炎又称退化性关节炎，是由多种因素引起的骨关节软骨退化，能导致关节骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，临床表现主要是关节疼痛和关节僵硬。长期疼痛不但影响患者睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁或焦虑等感情障碍的发病率，因此给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。
根据国际疼痛学会神经病理性疼痛特别小组(NeuPSIG)发布的数据，神经病理性疼痛患病率约3.3％-8.2％。据此推算，仅我国国内就有至少5千万以上患者。2017年，美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)共有3050万例神经病理性疼痛患者，并呈逐年上升趋势。神经病理性疼痛是最难治疗的疾病之一，目前大多数治疗方案仍不能达到令人满意的效果。有报道指出，能通过药物治疗而及时止痛的门诊患者仅有14.9％，即约85％的疼痛病人并没有得到及时有效的药物治疗，因而一些病人不得不寻求手术介入性治疗。目前临床上用于神经病理性疼痛治疗的一线药物主要是钙离子通道调节剂(如普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药(如度洛西汀、文拉法辛等抗惊厥、抗抑郁的药物)。这些药疗效有限并伴随有各种不良反应。度洛西汀是神经病理性疼痛治疗的一线用药之一，主要副作用包括胃肠道反应、恶心、嗜睡、口干、多汗和头晕等，由此导致的停药率到达15％-20％。抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛的主要药物，会引起头晕、嗜睡、周围性水肿、体重增加、虚弱、头痛和口干等诸多不良反应。近年来还发现普瑞巴林会导致极少部分患者出现药物使用相关的自杀观念和自伤行为。
骨关节炎患者数量庞大，预计目前全世界骨关节炎患者超过4亿，中国患者人数已过亿。骨关节炎疼痛目前也没有有效的治疗方法。临床上有物理疗法和药物疗法和手术治疗。物理疗法包括热疗，水疗，超声和按摩等，另外辅助用具减少关节压力缓解疼痛，但效果均有限，大部分依然需要依赖药物进行治疗。这些药物均存在不同程度的副作用。非甾体类抗炎药只适用于轻中度疼痛，而且有胃肠道副作用和心脑血管方面的风险。阿片类镇痛药用于重度疼痛，但有明显的恶心呕吐、便秘和药物依赖等副作用，不适合长期服用。因此，研发靶向新靶点新机制以及安全有效的镇痛药物，满足未被满足的临床需求，具有重要的经济意义和社会意义。
近年来的研究成果逐步揭示了钠离子通道亚型1.8(NaV1.8)在痛觉的发生和传递方面起重要作用。NaV1.8是一种电压门控钠离子通道，主要表达在包括感觉神经元在内的传入神经元上，通过控制钠离子进出细胞，在维持伤害性感觉神经元的兴奋性、动作电位的发放和持续以及痛觉敏感性的调节等方面，发挥着重要作用。NaV1.8激活性突变病人出现小纤维神经病变(主要负责痛觉传递的Aδ纤维和无髓纤维C型纤维受损)导致的阵发性疼痛。慢性炎症和糖尿病等疾病会引起NaV1.8表达增加或性质改变从而敏化伤害感受神经元，引起多种疼痛。而NaV1.8基因敲除小鼠对痛觉不敏感。
随着Nav1.8在慢性疼痛中地位的确定，基于此靶点的药物研究也日益火热，目前国际上有一个小分子阻滞剂处于临床2期，其他多个小分子阻滞剂及抗体在进行临床前开发，国内尚无其他针对该靶点的新药研发。处于研发前端的是美国福泰(Vertex)公司的小分子NaV1.8阻滞剂VX-150，目前已在骨性关节炎、急性疼痛及小纤维神经病变导致疼痛的患者中进行了2期临床试验，并且所有三项研究均获得阳性结果，表明抑制NaV1.8活性可以缓解包括神经病理性疼痛在内的多种疼痛。目前VX-150获得了美国FDA突破性疗法认定，用于治疗中度至重度疼痛，再次证明NaV1.8是镇痛很有潜力的靶点。另外，NaV1.8阻滞剂的作用机理及二期临床实验表明，其适应广泛，包括神经病理性疼痛、骨关节炎疼痛和急性损伤疼痛等多种疼痛；且安全性相对高，没有成瘾性，也没有非甾体类抗炎药的胃肠道副作用及心脑血管方面的副作用；可以与其他镇痛药联用，增强疗效，降低副作用。
近年来还有研究表明钠离子通道亚型1.8(NaV1.8)对咳嗽有一定的调控作用，NaV1.8阻滞剂可能作为治疗咳嗽的有潜力药物。
发明内容
本发明的发明人通过反复的实验研究，合理设计与合成了一系列如下列通式(I)表示的新型结构的小分子化合物，其具有很高钠离子通道1.8(NaV1.8)阻滞活性。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物可用于治疗或/和预防由NaV1.8介导的相关疾病。
本发明的化合物具有高的NaV1.8阻滞活性，为疼痛等疾病的治疗提供了新的治疗选择。
本发明提供了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1选自N或C(R7)；
T2选自N或C(R8)；
T3选自N或C(R9)；
T4选自N或C(R10)；
R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、乙烯基-C1-6烷基-、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-O-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、5～6元杂芳基-C1-3烷基-、5～6元杂芳基-C1-3烷基-O-和5～6元杂芳基-C1-3烷基-NH-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、乙烯基-C1-6烷基-、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-O-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、5～6元杂芳基-C1-3烷基-、5～6元杂芳基-C1-3烷基-O-或5～6元杂芳基-C1-3烷基-NH-任选被1、2或3个R取代；
且，当T3选自N时，R1不选自H；
R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SF5、CN、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-和3～6元杂环烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-或3～6元杂环烷基-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R7选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
L1选自C(＝O)、NH和
L2选自O、S、NH和CH2，所述CH任选被1或2个R取代，NH任选被R取代
R11、R12分别独立地选自H、卤素、OH、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
或者，R11、R12连接在一起，形成一个3～6元环；
R13分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
n选自1、2或3；
R分别独立地选自H、D、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
上述3～6元杂环烷基或5～6元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、/>其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、SF5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、乙烯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、吡啶基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-O-、嘧啶基-C1-3烷基-O-、噻吩基-C1-3烷基-O-、噻唑基-C1-3烷基-O-、吡唑基-C1-3烷基-O-、咪唑基-C1-3烷基-O-、吡啶基-C1-3烷基-NH-、嘧啶基-C1-3烷基-NH-、噻吩基-C1-3烷基-NH-、噻唑基-C1-3烷基-NH-、吡唑基-C1-3烷基-NH-和咪唑基-C1-3烷基-NH-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、乙烯基-C1-3烷基-、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-、3～6元杂环烷基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-、苯基-C1-3烷基-O-、苯基-C1-3烷基-NH-、吡啶基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-O-、嘧啶基-C1-3烷基-O-、噻吩基-C1-3烷基-O-、噻唑基-C1-3烷基-O-、吡唑基-C1-3烷基-O-、咪唑基-C1-3烷基-O-、吡啶基-C1-3烷基-NH-、嘧啶基-C1-3烷基-NH-、噻吩基-C1-3烷基-NH-、噻唑基-C1-3烷基-NH-、吡唑基-C1-3烷基-NH-或咪唑基-C1-3烷基-NH-任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、SF5、Me、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、OCF3、HOCH2CH2O、CH3NHCH2CH2O、(CH3)2NCH2CH2O 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、SF5、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和3～6元杂环烷基-C1-3烷基-，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-或3～6元杂环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SF5、Me、CF3、CHF2、CH2F、CN、CH(F2)CH3、CD3、OCD3、 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R11、R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CHF2、CF3、其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R11与R12连接在一起，形成一个环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和环戊酮基，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自C(＝O)、CH2、NH、CH(CH3)、CHF、CF2、CHCHF2、CHCF3、其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
其中，
T1、R1、R2、T2、T3、R3、R4、R5、R6、T4、L1、L2、R如上述所定义；
R13a、R13b分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R13a、R13b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和Me，其余变量如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
/>
/>
在本发明的再一方面，本发明还公开了一种药物组合物。在本发明的一些方案中，上述药物组合物包含前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。
在本发明的一些方案中，上述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的再一方面，本发明还公开了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述的药物组合物在制备用于抑制个体的电压门控型钠通道的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述电压门控型钠通道是Nav1.8。
在本发明的再一方面，本发明还公开了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防个体的疼痛、咳嗽或减轻其严重性的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述疼痛选自慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、手术后疼痛、内脏痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁和心律失常。
在本发明的一些方案中，上述肠痛选自炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛和间质性膀胱炎疼痛。
在本发明的一些方案中，上述神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morto神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病和三叉自主神经性头痛。
在本发明的一些方案中，上述肌肉骨骼痛选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛和牙痛。
在本发明的一些方案中，上述炎性疼痛选自类风湿性关节炎疼痛和外阴痛。
在本发明的一些方案中，上述原发性疼痛选自纤维肌痛。
在本发明的一些方案中，一种或多种其他治疗剂在施用所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或所述药物组合物的同时、之前或之后施用。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种治疗或减轻受试者的疼痛的方法。在本发明的一些方案中，所述方法包含对所述受试者施用治疗有效量的前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述的药物组合物。在本发明的一些方案中，上述受试者的疼痛如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种抑制受试者电压门控的钠通道的方法。在本发明的一些方案中，所述方法包含对所述受试者施用治疗有效量的前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述的药物组合物。在本发明的一些方案中，上述电压门控型钠通道是Nav1.8。
定义
本申请中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线时，例如在/>中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。
本文所用的术语“氢”指基团-H。
本文所用的术语“氘”指基团-D。
本文所述的术语“羟基”指基团-OH。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文所用的术语“氰基”指基团-CN。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环和6-10元环等。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、/> 等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-3烷基的实例包括但不限于CH3、/>等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“3-6元环”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和单环基团或不饱和单环基团，即可包含纯碳环，也可包含有杂原子的环。其中3-6是指形成环的原子的个数。3-6元环”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、环戊酮基、环己酮基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
相应地，本文所用的术语“杂芳环”指如上定义的杂芳基的环。
如本文所用，“芳基”、“芳族”遵循休克尔规则(Hückel′s rule)，其中π电子数等于4n+2，n为零或任何最多为6的正整数。
本文所用的术语“羰基”指基团-C(O)-，也可表示为-CO-。
本文所用的术语“氨基”指基团-NH2。
本文所用的术语“任选”指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”指未取代的烷基和被取代的烷基，其中烷基如本文所定义。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被......取代”指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被替换、例如被一个或多个选自给定取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代”或“取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD3、烷基(优选C1-6烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、卤代烷基(优选卤代C1-6烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C1-6烷氧基)、-C(O)NRaRb和-N(Ra)C(O)Rb和-C(O)OC1-4烷基(其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基)、羧基(-COOH)、环烷基(优选3-8元环烷基)、杂环基(优选3-8元杂环基)、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、-OC1-6烷基苯基、-C1-6烷基-OH(优选-C1-4烷基-OH)、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-O-C1-2、-C1-6烷基-NH2(优选-C1-3烷基-NH2)、-N(C1-6烷基)2(优选-N(C1-3烷基)2)、-NH(C1-6烷基)(优选-NH(C1-3烷基))、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基苯基)、-NH(C1-6烷基苯基)、硝基、-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1-3烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-6烷基苯基、-C(O)C1-6卤代烷基、-OC(O)C1-6烷基(优选-OC(O)C1-3烷基)、烷基磺酰基(例如-S(O)2-C1-6烷基)、烷基亚磺酰基(-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基-、-OC1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本文所用的术语“药学上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式(I)化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，″Topics in Stereochemistry″，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在下列实施例中，1H-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的；13C-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的，化学位移以δ(ppm)表示；质谱是用Agilent 1260(ESI)型或Shimadzu LCMS-2020(ESI型)或Agilent 6215(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Agilent 1290紫外引导的全自动纯化系统(XtimateC18 OBDTM 21.2*250mm 10μm柱)或用Gilson GX281紫外引导的全自动纯化系统(xBridge/>C18 OBDTM19*250mm 10μm柱)或Waters QDa引导的全自动纯化系统(SunFire/>C18 OBD 29*250mm10μm柱)进行的。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下：
Aq代表水溶液；Ar代表氩气；BH3代表硼烷；br代表宽峰；B2Pin2代表联硼酸频那醇酯；℃代表摄氏度；CD3OD代表氘代甲醇；CDCl3代表氘代氯仿；conc.代表浓；(COCl)2代表草酰氯；Cs2CO3代表碳酸铯；CuI代表碘化亚铜；d代表二重峰；DCM代表二氯甲烷；Dioxane或1，4-dioxane代表二氧六环；DIPEA或DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；ESI代表电喷雾电离；g代表克；h代表小时；H2O代表水；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三唑；HPLC代表高效液相色谱法；K2CO3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；LCMS代表液相色谱法-质谱法联用；LiOH代表氢氧化锂；m代表多重峰；m/z代表质荷比；MeCN、ACN或CH3CN代表乙腈；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；MeOH代表甲醇；min代表分钟；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫摩尔；N2代表氮气；Na2CO3代表碳酸钠；NaCl代表氯化钠；NaHCO3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；Na2SO4代表硫酸钠；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；PBr3代表三溴化磷；Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)代表1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；PE代表石油醚；r.t.或RT代表室温；s代表单峰；SOCl2代表二氯亚砜；t代表三重峰；TLC代表薄层色谱法；THF代表四氢呋喃；Toluene或tol.代表甲苯。
实施例A1的合成
步骤1，中间体3的合成
将化合物1(2.2g，10.57mmol)加入到DMF(10mL)中，0℃下加入HATU(5.23g，13.75mmol)，搅拌10min后加入化合物2(1.09g，11.62mmol)，缓慢滴加DIEA(1.78g，13.79mmol)，反应液在室温下搅拌2h，LC-MS显示反应完毕，向反应液中加入H2O(20mL)，有固体析出，过滤，滤饼即为目标化合物，干燥得化合物3，白色固体，2.2g，收率：73％。LCMS：m/z 285.0(M+H)+。
步骤2，中间体5的合成
将化合物3(500mg，1.76mmol)溶解到NMP(5mL)中，向溶液中加入化合物4(333mg，2.64mmol)和K2CO3(730mg，5.28mmol)，反应液在100℃下搅拌过夜，LC-MS显示反应完毕，向反应液中加入H2O(20mL)，用EA(15mL*3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物5，黄色固体，500mg，收率：72.8％。LCMS：m/z 391.1(M+H)+。
步骤3，实施例A1的合成
将化合物5(200mg，0.51mmol)溶解到DCM(2mL)中，加入m-CPBA(133mg，0.77mmol)，反应液室温下搅拌1h，LC-MS显示反应完毕。加入饱和的NaHCO3调节PH至弱碱性，用EA(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和NaCl(20mL)水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品，粗品制备(乙腈在水(含有0.05％的NH4HCO3)中5～95％)，得化合物A1。LCMS：m/z 407.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.68(s，1H)，8.01(ddd，J＝6.4，1.7，0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，7.01(s，1H)，2.17(s，3H).
类似于实施例A1的合成，合成以下实施例A2-A40，如下表1所示：
表1：实施例A2-A40结构式及其分析数据
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实施例A41的合成
步骤1，中间体8的合成
将化合物6(450mg，1.6mmol)加入到甲苯(10mL)中，加入Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)，化合物7(391mg，1.9mmol)，氮气保护100℃下搅拌1.5h，LC-MS显示原料反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤饼用EA(30mL*3)洗涤，合并有机相旋干，正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物8，白色固体，300mg，收率45％，LCMS：m/z 415.2(M+H)+。
步骤2，中间体9的合成
将化合物8(200mg，0.48mmol)溶解到DCM(8mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三滴DMF，滴加草酰氯(245mg，1.93mmol)，加完后室温搅拌1h，取样，加入甲醇淬灭，TLC检测原料反应完，反应液旋干。加入DCM(10mL)，冰浴冷却至0℃，加入DIPEA(250mg，1.93mmol)，加入化合物2(68mg，0.72mmol)，室温搅拌2h，加入甲醇(10mL)淬灭，旋干，正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物9，白色固体，70mg，收率：30％。LCMS：m/z 491.0(M+H)+。
步骤3，实施例A41的合成
将化合物9(70mg，0.14mmol)溶解到DCM(10mL)中，加入m-CPBA(50mg，0.29mmol)，室温搅拌4h，LCMS检测原料反应完，加入饱和的NaHCO3(20mL)，搅拌30min，分液，水相用DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，有机相用饱和的NaCl(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干制备(乙腈在水(含有0.05％的NH4HCO3)中5～95％)得到化合物A41。LCMS：m/z 507.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，8.69-8.68(t，J＝1.2Hz，1H)，8.05-8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83-7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.27-7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.69-6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79(s，3H).
类似于实施例A1和A41的合成，合成了下列实施例A42-A114，如下表2所示：
表2：实施例A42-A114的结构式及其分析数据
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实施例A114的合成
步骤1，中间体11的合成
将化合物10(5g，32.4mmol)加入到无水THF(20mL)中，氮气保护冰水浴下滴加1M的四氢呋喃硼烷络合物(65mL)，室温反应3h，TLC显示反应完毕后加入甲醇(5mL)淬灭反应，反应液浓缩，加入EA(100mL)，水洗(50mL)，饱和NaCl(50mL)洗，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后得化合物11，4.46g，白色固体，收率98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.29(m，1H)，7.03-6.90(m，2H)，5.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.45(d，J＝5.4Hz，2H)，2.25(s，3H).
步骤2，中间体12的合成
将化合物11(4.4g，31.4mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，氮气保护冰水浴下滴加PBr3(3.6mL)，室温反应2h，TLC显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，DCM萃取(50mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物12，无色液体，5.6g，收率：88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.40(m，1H)，7.15-6.95(m，2H)，4.72(s，2H)，2.36(s，3H).
步骤3，中间体14的合成
化合物13(2g，7.09mmol)、联硼酸频那醇脂(1.98g，7.80mmol)、KOAc(2.09g，21.3mmol)和Pd(dppf)(Cl)2(0.26g，0.35mmol)于50mL三口瓶中，氮气置换3次后加入1，4-二氧六环(20mL)做溶剂，油浴85℃反应4h，LC-MS显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，EA萃取(50mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物14，1.8g，收率：77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.43(s，12H).
步骤4，中间体15的合成
化合物14(359mg，1.1mmol)、化合物12(200mg，1mmol)、K2CO3(273mg，1.98mmol)和Pd(dppf)(Cl)2(36mg，0.05mmol)于25mL三口瓶中，氮气置换3次后加入1，4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶剂，油浴100℃反应2h，LC-MS显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，EA萃取(20mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物15，无色油状物，200mg，收率：62％。LC-MS：m/z 327(M+H)+。
步骤5，中间体16的合成
将化合物15(160mg，0.49mmol)加入到四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，冰水浴下加入一水合氢氧化锂(82mg，1.96mmol)，再加入水(2mL)。室温反应2h，TLC显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，稀盐酸调PH值至3～4，EA萃取(10mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后得产物16，白色固体，150mg，收率：98％。LCMS：m/z 311(M-H)-。
步骤6，中间体17的合成
化合物16(150mg，0.48mmol)加入到DCM(5mL)中，冰水浴下滴加0.2mL草酰氯，再滴加2滴DMF催化，室温反应2h，TLC显示反应完毕后反应液直接浓缩后拔干得160mg。加入二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下滴加DIPEA(0.24mL，1.45mmol)，再缓慢滴加化合物2(160mg，0.48mmol)，室温反应2h，LC-MS显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后粗品正相柱纯化(PE/EA＝0-100％)得化合物17，白色固体，63mg，收率：33％。LCMS：m/z 389(M+H)+。
步骤7，实施例A114的合成
化合物17(63mg，0.16mmol)加入到DCM(5mL)中，0℃下加入m-CPBA(56mg，0.32mmo1)，室温下反应2h，LC-MS显示反应完毕后将反应液倒入冰水中，加入饱和的NaHCO3调节PH至弱碱性，DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后得粗品，制备(乙腈在水(含有0.05％的NH4HCO3)中5～95％)，得产物A114。LCMS：m/z 405.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.65(s，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.78(s，2H)，7.47(d，J＝10.7Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.88(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.18(s，2H)，2.16(s，3H).
效果实施例：
一.本发明化合物对钠离子通道1.8(NaV1.8)的阻滞活性
1.测试方法：膜片钳技术检测化合物对电压门控钠离子通道(NaV)1.1～1.8亚型电流的影响
2.给药制剂的配制和分析
2.1给药制剂储液配制方法
对照：称量合适体积的DMSO作为储液。
测试化合物：称量合适质量的化合物(实际量＝理论浓度*体积×分子量/纯度)，根据公式，计算出所需的DMSO的体积，然后换算出最终所需的DMSO的质量。之后将粉末用称量的DMSO溶解。根据最终的DMSO使用量计算出实际的储液浓度，一般地实际储液浓度与理论浓度略有差异。
2.2给药制剂工作液配制方法及浓度
NaV通道电流测试之前，将对照和测试化合物储液稀释到10mL细胞外液中作为工作液，并超声20min。
3.实验系统
3.1.细胞培养
1)稳定表达Nav1.8通道的CHO细胞系具体信息如下：SCN10A：NM_006514
2)细胞在含有10％胎牛血清以及10μg/mL Blasticidin、200μg/mL Hygromycin B及100μg/mL Zeocin的HAM’S/F-12培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
3)细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL 0.25％-Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育1.5min。当细胞从皿底脱离，加入5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5*105cells(最终体积：5mL)。
4)为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
5)膜片钳检测，实验之前细胞用0.25％-Trypsin-EDTA分离，以每孔8*103细胞的密度接种到预先放好盖玻片的24孔板中(最终体积：500μL)，加入四环素，第二天进行实验检测。
3.2.电生理溶液
1)细胞外液：140mM NaCl，3.5mM KCl，2mM CaCl2，10mM HEPES，1.25mM NaH2PO4，1mM MgCl2，10mM Glucose，pH＝7.4(NaOH)。
2)细胞内液：50mM CsCl，10mM NaCl，10mM HEPES，20mM EGTA，60mM CsF，pH＝7.2(CsOH)。
4.试验方法
4.1.仪器如下表3所示
表3：仪器供应商及型号
名称 供应商 型号
放大器 HEKA(Germany) EPC10
微操纵器 Sutter Instruments(USA) MP285
电极拉制仪 Sutter Instruments(USA) P97
显微镜 Olympus(Japan) IX71
毛皮玻璃管 Sutter Instruments(USA) BF150-86-10
数据采集和分析软件 HEKA(Germany) Patchmaster&IGOR
4.2.膜片钳检测
全细胞膜片钳记录Nav通道电流的电压刺激方案如下：首先将细胞的膜电位钳制在-130mV，然后以10mv的阶跃间隔，将电压阶跃至-40mV或者-20mV，持续8s。钳制电压维持在-120mV，每隔20秒重复采集数据。测量其内向电流的峰值振幅，确定其半失活电压。
细胞钳制电位设定在-120mV。钠电流的静息和半失活抑制使用双脉冲模式来测量。双脉冲模式由两个持续50ms的0mV去极化测试脉(TP1以及TP2)完成。两个去极化脉冲之间的条件电压，设定在半失活电压附近(持续8s)。在给与第二个去极化脉冲之前，将细胞膜电位钳制到-120mv，持续20ms以使得未结合化合物，且处于失活状态的通道得到恢复。以20s的间隔重复采集数据，并测量两个测试脉冲处的电流峰值。
实验数据由EPC-10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中(软件版本：v2x73.2)。
用微电极拉制仪(P97，Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10，SutterInstruments)拉制成记录电极。在倒置显微镜(IX71)下操纵微电极操纵仪(MP285)将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻，不给予漏电补偿。
当全细胞记录的Nav通道电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5分钟(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，测试化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录小室从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。
4.3.数据分析
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化，然后计算每一个药物浓度对应的阻滞率。对每一个浓度计算平均数和标准误差，以上所有数值利用MicrosoftExcel 2013计算获得。此外通过IGOR软件运用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：阻滞率＝1/【1+(IC50/c)h】。
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中c代表药物浓度，IC50为半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用IGOR软件完成(软件版本：6.01.0)。
在本实施例中测定了本发明的部分化合物对NaV1.8的半数阻滞活性(IC50)如表4所示，部分化合物在100nM对NaV1.8的阻滞率如表5所示。其中：
表4：本发明的化合物对NaV1.8的阻滞活性IC50值(nM)
编号 NaV1.8 IC50(nM) 编号 NaV1.8 IC50(nM) 编号 NaV1.8 IC50(nM)
A5 7.4 A11 6.2 A19 10.0
A22 0.32 A27 0.64 A28 2.9
A33 4.6 A35 3.0 A37 3.2
A38 7.3 A41 1.3 A42 3.6
A46 3.1 A47 3.0 A51 2.7
A56 3.7 A57 1.8 A61 10.2
A67 6.7 A68 0.27 A69 2.0
A73 3.2 A74 3.5 A80 8.4
A85 1.7 A86 0.08 A106 3.0
表5：本发明的化合物在一定浓度时对NaV1.8的阻滞率
可见本公开的化合物对NaV1.8通道活性具有明显的阻滞效果。
二.本发明化合物的药代动力学实验结果
本实验例对大鼠通过单次静脉注射或灌胃口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性Sprague Dawley大鼠，动物均禁食过夜，分别单次给予待测化合物1mg/Kg(静脉注射，溶剂5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)和10mg/Kg(灌胃给药)，给药后5，15，30min，1，2，4，6，8和24hr经颌下静脉采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度用以计算药代动力学参数。结果如下表6和表7所示。
表6：静脉给药(1mg/kg)的药代动力学
编号 T1/2(hr) AUCinf(ng*hr/mL) Vz(mL/kg) CL(mL/min/kg)
A11 0.70 1462.27 699.19 11.44
A46 20.08 15625.27 1847.50 1.08
A56 13.09 9602.04 1969.82 1.74
A67 0.67 2400.69 441.48 7.61
A68 5.24 33349.32 228.44 0.50
A69 12.27 56697.73 311.95 0.30
A84 4.53 18823.37 354.87 0.91
A103 2.28 2758.59 1190.18 6.15
表7：灌胃注射给药(10mg/kg)的药代动力学
编号 T1/2(hr) Cmax(ng/mL) AUCinf(ng*hr/mL) F(％)
A11 2.51 1326.67 10614.74 72.59
A46 914.98 2056.67 2934150.31 46.75
A56 27.88 3000.00 117018.94 68.16
A67 1.61 3543.33 12373.07 51.54
A68 5.72 9703.33 139330.03 41.78
A69 12.15 17100.00 398902.00 70.36
A84 5.75 4916.67 67173.65 35.69
A103 2.47 1713.33 13988.83 50.71
可见本公开化合物在大鼠内药代吸收良好，具有药代动力学优势。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (23)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
其中，
T1选自N或C(R7)；
T2选自N或C(R8)；
T3选自C(R9)；
T4选自C(R10)；
R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、卤素、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-和3～6元杂环烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-和3～6元杂环烷基-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R7选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基；
L1选自C(＝O)；
L2选自O、S、NH和CH2；
R13分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n选自1、2或3；
R分别独立地选自H或卤素；
上述3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团；
但所述的式(Ⅰ)所示化合物不为以下任一结构：
其中，DG和PyO为
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br和I。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、卤素、SF5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和3～6元杂环烷基-C1-3烷基-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和3～6元杂环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代。
4.根据权利要求3所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R1、R2、R8、R9分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、SF5、Me、CF3、CHF2、CH2F、
5.根据权利要求1或4所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
6.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
7.根据权利要6所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R3、R4、R5、R6、R10分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、Me、CF3、CHF2、CH2F、CH(F2)CH3、
8.根据权利要求1或7所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
9.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
10.一种化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其选自
其中，
T1如权利要求1或9所定义；
R1、R2、T2、T3如权利要求1、3、4或5所定义；
R3、R4、R5、R6、T4如权利要求1、6、7或8所定义；
L1如权利要求1所定义；
L2如权利要求1所定义；
R13a、R13b分别独立地选自H、卤素和C1-6烷基。
11.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含权利要求1-10任一项所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1至10任一项所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐或权利要求11或12所述的药物组合物在制备用于抑制个体的电压门控型钠通道的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述电压门控型钠通道是Navl.8。
15.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防由NaV1.8介导的个体的疼痛或减轻其严重性的药物中的用途；所述药物组合物包含所述式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐；
选自/>
选自/>
n、R13、T1、L1和L2的定义如权利要求1-10任一项所述。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
17.根据权利要求15所述的用途，所述式(Ⅰ)所示化合物为如下任一化合物：
18.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防由NaV1.8介导的个体咳嗽、慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、手术后疼痛、内脏痛、或减轻其严重性的药物中的用途；所述药物组合物包含所述式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐；
选自/> 选自/>
n、R13、T1、L1和L2的定义如权利要求1-10任一项所述。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
20.根据权利要求18所述的用途，所述式(Ⅰ)所示化合物为
21.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防由NaV1.8介导的个体的多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途；所述药物组合物包含所述式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐；
选自/>
选自/>
n、R13、T1、L1和L2的定义如权利要求1-10任一项所述。
22.根据权利要求21所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
23.根据权利要求21所述的用途，所述式(Ⅰ)所示化合物为
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