CN117263856A - Nav1.8抑制剂 - Google Patents

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CN117263856A CN202310743287.6A CN202310743287A CN117263856A CN 117263856 A CN117263856 A CN 117263856A CN 202310743287 A CN202310743287 A CN 202310743287A CN 117263856 A CN117263856 A CN 117263856A
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mmol
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张学军
李金平
贾一民
陈浩民
李群
李杨
杨俊�
李莉娥
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Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Abstract

本发明提出了Nav1.8抑制剂，具体地，本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

Description

Nav1.8抑制剂
本发明要求享有：
于2022年6月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210714208.4，名称为“Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权。
于2023年6月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310704035.2，名称为“Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权。
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及Nav1.8抑制剂。具体地，本发明涉及苯甲酰胺化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药及其药物组合物作为Nav1.8抑制剂及其在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
背景技术
疼痛是“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsalrootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodiumchannels，NaV)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
人类钠离子是一类跨膜离子通道蛋白，由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成，根据α亚基的不同可以分为9种亚型，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，Nav1.5主要存在于心肌细胞中，Nav1.8、Navl.9存在于外周神经系统。其中Nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。
Nav1.8编码基因为SCN10A，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚单位。研究发现人与大鼠Nav1.8基因的同源性高达93％。Nav1.8主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达Nav1.8的神经元内，动作电位的上升主要由Nav1.8电流构成。在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使Nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用Nav1.8反义寡核苷酸在降低Nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，DRG神经元中Nav1.8的表达有所上升。Nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的Nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
一些已知的Nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于Navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性Nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性Nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的Nav1.8选择性抑制剂，优选对Nav1.8选择性更好、更有效、代谢稳定性增加、溶解度增加和副作用更少的Nav通道抑制剂。
发明内容
本发明旨在提出一种Nav1.8抑制剂，可用于制备治疗、缓解或预防疼痛的药物，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛等。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X独立地选自N或CRA；
RA选自H、D、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y独立地选自-NH-或
环A独立地选自n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为式(II)所示的化合物，
其中，
X独立地选自N或CH；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为式(III)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为式(IV)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为式(V)所示的化合物，
其中，
n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为式(VI)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
在本发明一任选实施方案中，为
在本发明一任选实施方案中，选自
在本发明一任选实施方案中，为
在本发明一任选实施方案中，选自
在本发明一任选实施方案中，R1为H或卤素。
在本发明一任选实施方案中，R1为H或F。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，R2为Cl、三氟甲基或/>
在本发明一任选实施方案中，R3为H、卤素、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基。
在本发明一任选实施方案中，R3为H、Cl、三氟甲基或
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为H、D、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、C2-C6炔基。
在本发明一任选实施方案中，R5为H、D、甲基、
在本发明一任选实施方案中，R6为卤素、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，R6为F、在本发明一任选实施方案中，R7为D或卤素；较佳地，R7为D或F。
在本发明一任选实施方案中，为/>在本发明一任选实施方案中，R1为H。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R3为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为H。
在本发明一任选实施方案中，R6为被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，R6为在本发明一任选实施方案中，R1为卤素；
在本发明一任选实施方案中，R1为F。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基。
在本发明一任选实施方案中，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为H。
在本发明一任选实施方案中，R6为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R6为F。
在本发明一任选实施方案中，为/>在本发明一任选实施方案中，R1为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R1为F。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R6为F。
在本发明一任选实施方案中，R1为H。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素。
在本发明一任选实施方案中，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基。
在本发明一任选实施方案中，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)。
在本发明一任选实施方案中，R5为在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物选自下列化合物：
/>
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗抑制电压门控钠离子通道相关药物中的用途，所述抑制电压门控钠离子通道包括Nav1.1～Nav1.9，优选为Nav1.8。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗、缓解或预防疼痛，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的Nav1.8抑制剂，可以用于有效治疗Nav1.8相关的疾病、病症；
2)本发明化合物具有较强的对Nav1.8离子通道抑制活性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义与说明
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、D-异构体、L-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D-和L-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“多个”是指两个以上，包括两个，三个，四个或更多个。
前缀“Cu-Cv”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“C1-C6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“-O-(C1-C6烷基)”应理解为烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。如-O-(甲基)、-O-(乙基)。
术语“--S-(C1-C6烷基)”应理解为烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。如-S-(甲基)、-S-(乙基)。
术语“C2-C6炔基”表示具有至少1个(例如，1～2个，优选1个)三键的直链状或支链状的不饱和烃基，可以列举例如乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基，但不限于这些。
术语“C2-C6烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～6个碳原子，例如，具有2或3个碳原子(即，C2-C3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“4-8元杂环烷基”是指总共具有4、5、6、7或8个环原子且包含一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、O、S、SO和SO2，所述杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或者为5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或者为6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧氮杂环己基。
术语“6-10元芳基”应理解为具有6-10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述6-10元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个且独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“氘”(“D”和“d”)系指氢(H)的同位素，氘原子核中有一个质子和一个中子，其同位素天然丰度为0.015％。
术语“一个或多个”(例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中)是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，更加尤其是一或两个”。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
LC-MS：液质联用色谱
DMSO：二甲基亚砜
HATU：N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
实施例1：目标化合物I-1的制备
5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-1)
化合物I-1的合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸的合成
室温下，将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(1.0g，4.78mmol)，碳酸铯(4.68g，14.35mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(8mL)加入到20毫升微波管中，密封微波管，在150℃下反应1小时。冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经柱层析(SiO2；PE:EA＝10:1)纯化得4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸(3)(1.0g；产率56.9％)。
第二步：4,5-二氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺的合成
/>
将4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸(1.0g，2.72mmol)，5-氨基嘧啶(310.88mg，3.27mmol)和HATU(2.07g，5.45mmol)加入到DMF(10mL)中,然后加入DIPEA(1.06g，8.17mmol)，加完后，反应液在室温下反应16小时。LC-MS显示反应完成。向反应液中加入NH4Cl溶液(15mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(SiO2；EtOAc/PE＝1:1)得到4,5-二氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(1.10g；产率90.9％)。
第三步：5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-1)
室温下，分别称取4,5-二氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(1.0g，2.09mmol)于DCM(10mL)中，再缓慢加入m-CPBA(849.89mg，4.19mmol；85％)。反应液在室温条件下反应16小时。反应完成后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL×2)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送高压液相色谱制备(氨水-乙腈)得到5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(86.6mg，产率8.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.85-8.84(m,2H),8.43-8.42(m,1H),8.04(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.20-7.18(m,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):458.1[M-H]-
实施例2：目标化合物I-2的制备
5-(5-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-1-氧化物(目标化合物I-2)
化合物I-2的合成路线如下所示：
第一步：5-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
冰浴下，将5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.60g，6.60mmol)加入到DMF(20mL)中,然后加入HATU(3.76g，9.89mmol)，在此条件下搅拌10min,然后加入5-氨基嘧啶(752.83mg，7.92mmol)和DIPEA(2.56g，19.79mmol)。加完后，反应液缓慢升至室温下反应16小时。LC-MS显示反应完成。向反应液中加入NH4Cl水溶液(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(30mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶制备板分离(EtOAc/PE＝1:2)得到5-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.17g；产率8.06％)。
第二步：5-氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)的合成
室温下，将5-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(170mg，0.53mmol)，碳酸铯(519.85mg，1.60mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(3mL)加入到20毫升微波管中，密封微波管，在150℃下反应1小时。冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶制备板纯化得5-氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.20g；产率:78.7％)。
第三步：5-(5-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-1-氧化物(目标化合物I-2)
/>
室温下，称取5-氯-N-(嘧啶-5-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.20mg，0.42mmol)于DCM(3mL)中，然后缓慢加入m-CPBA(169.98mg，0.84mmol,85％)。反应液在室温条件下反应16小时。反应完成后，反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后送高压液相色谱制备(氨水-乙腈)得到5-(5-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-1-氧化物(10.4mg，产率5.03％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.84-8.82(m,1H),8.52(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.31(m,2H),7.09-7.07(m,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):492.0[M-H]-
实施例3：目标化合物I-11的制备
3-(3-氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(目标化合物I-11)
化合物I-11的合成路线如下所示：
第一步：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酚(11E-2)的合成
将化合物11E-1(25.0g，8.20mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)中,然后抽真空，氮气置换，反复三次。氮气保护下，反应液冷却至-78℃，缓慢加入仲丁基锂(134mL,173.94mmol,1.3M)，维持反应温度不超过-70℃。加完后，反应液在该温度下继续反应2小时，缓慢滴加硼酸三甲酯(19.72g,189.75mmol)，维持温度不超过-65℃。加完后反应液缓慢升至室温并继续反应1小时。再分别加入双氧水(10.76g,316.25mmol,30％)和氢氧化钠(6.32g,158.12mmol)。加完后，反应液在室温条件下反应16hr。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。加入水(100mL)稀释，然后用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，用2N NaOH水溶液(50mL×2)洗涤，合并水相，用2N HCl水溶液调pH在3左右，再用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(EtOAc/PE＝0％-20％)得到2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酚(11E-2)(31.6g)。
第二步：叔丁基((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二甲基硅烷(11E-4)
将2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酚(31.6g，181.50mmol)溶于无水DMF(300mL),然后加入咪唑(29.66g,435.60mmol)和化合物11E-3(32.83g,217.80mmol)。加完后，反应液加热至80℃，并在该条件下反应10小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完全。反应液冷却至室温，加入水(300mL)稀释，用EtOAc(150mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(EtOAc/PE＝0％-20％)得到叔丁基((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二甲基硅烷(11E-4)(34.0g；产率:64.96％)。
第三步：叔丁基二甲基((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)硅烷(11E-5)
将化合物11E-4(34.0g，117.91mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)中,然后抽真空，氮气置换，反复三次。氮气保护下，反应液冷却至-78℃，缓慢加入正丁基锂(58.95mL,147.38mmol,2.5M)，维持反应温度不超过-70℃。加完后，反应液在该温度下继续反应2小时，缓慢滴加NFSI(46.47g,147.38mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，维持温度不超过-65℃。加完后反应液缓慢升至室温并继续反应10小时。LCMS显示少许原料剩余。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，然后用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(EtOAc/PE＝0％-20％)得到叔丁基二甲基((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)硅烷(11E-5)(32.20g；产率:89.14％)。
第四步：2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酚(11E)
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称取叔丁基二甲基((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)硅烷(32.20g，105.11mmol)溶于无水乙醇(300mL)，然后加入氢氧化钾(8.85g，157.66mmol),加完后，反应液在室温下反应10hr。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。冰浴下，加入2N HCl调节pH至3左右，然后用EtOAc(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过反相硅胶柱层析分离(HCOOH；ACN/H2O＝0％-30％)得到2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酚(11E)(18.0g；收率:89.15％)。
第五步：6-溴-3-氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11C)
冰浴条件下，将6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(11A)(10.0g，31.11mmol)溶于无水DMF(100mL)，随后加入HATU(27.20g,62.22mmol)，10分钟后再加入3-氨基吡啶(3.51g，37.33mmol)和DIPEA(12.06g,93.33mmol)，加完后升至室温并在室温下反应2小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完全。向反应液中加入水(100mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相分别用水(100mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝0％-50％)得到6-溴-3-氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11C)(9.50g；产率:76.81％)。
第六步：3-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(11D)
冰浴下，称取6-溴-3-氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11C)(5.0g,12.58mmol)溶于DCM(50mL)中，然后分批加入m-CPBA(6.38g,85％,31.44mmol)。反应液在室温条件下反应2小时。TLC(EtOAc)显示反应完全。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝0％-10％)得到3-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(11D)(2.50g；产率:48.07％)。
第七步：3-(3-氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(目标化合物I-11)
氮气保护下，称取3-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(0.50g，1.21mmol)溶于甲苯(5mL)，然后依次加入化合物11E(232.3mg，1.21mmol)；碳酸铯(1.18g，3.63mmol)和碘化亚铜(46.1mg，0.24mmol)。加完后，反应液加热至100℃,并在该条件下反应20分钟。LCMS显示反应完全。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经反相高压液相色谱制备(NH3·H2O)纯化分离得到3-(3-氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(目标化合物I-11)(279mg，产率:43.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.38(s,1H),8.61(s,1H),8.06(d,1H,J＝4.0Hz),7.62(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.13-7.10(m,1H)。
LC-MS,M/Z(ESI):523.0[M-H]-
实施例4：目标化合物I-16的制备
5-(4，5-二氯-2-(3，4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-16)
化合物I-16的合成路线如下所示：
第一步：1-溴-3,4-二氟-2-氘代甲氧基苯(16C-2)的合成
室温下，将中间体16C-1(1.0g，4.8mmol)，碳酸钾(0.99g，7.2mmol)和氘代碘甲烷(0.69g，4.8mmol)加入无水乙腈(25ml)中，加热至120℃反应过夜。向反应液冷却至室温后，向反应液中加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1:10)得到黄色液体1-溴-3,4-二氟-2-氘代甲氧基苯(16C-2)(0.95g；收率:87.9％)。
第二步：3,4-二氟-2-氘代甲氧基苯酚(16C)的合成
将化合物16C-2(0.95g，4.2mmol)，三异丙基硼酸酯(0.95g，5.0mmol)加入到THF(10mL)中，反应瓶中的空气用氮气置换三次。将反应体系降温至-78℃后，向反应瓶中缓慢滴加n-BuLi(2ml,2.5M,5.0mmol)。随后反应缓慢升温至室温并且搅拌过夜。
将反应体系温度降至0℃后，向反应液中加入MeOH(20mL)和H2O2(30wt％10ml)，随后滴加氢氧化钠水溶液(10％,40ml)。反应在室温下搅拌1h。反应完成后，滴加饱和硫代硫酸钠(20ml)淬灭，再用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:4)得到淡黄色液体3,4-二氟-2-氘代甲氧基苯酚(16C)(360mg；产率:52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(s,1H),6.76-6.72(m,1H),6.59-6.54(m,1H).
第三步：4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(16B)的合成
将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(1.0g，4.7mmol)加入到MeOH(20mL)中，再向反应液中滴加浓盐酸(5滴)，反应液在50℃下反应6小时。LC-MS显示反应完成。将反应液旋干，加入NH4Cl溶液(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:20)得到白色固体4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(16B)(1.1g；产率:95.4％)。
第四步：4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯(16D)的合成
室温下，将中间体16C(0.16g，1mmol)，4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(0.22g，1mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)和乙腈(5mL)加入到25ml圆底烧瓶中，在80℃下反应5h。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1:10)得到淡黄色固体4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯(16D)(340.0mg；产率:90.3％)。
第三步：4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酸(16E)的合成
室温下，将中间体16D(0.34g，0.95mmol)，一水合氢氧化锂(0.07g，1.5mmol)和甲醇(10mL)加入到25ml圆底烧瓶中，反应3h。向反应液中加入稀盐酸溶液(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱纯化(MeOH/DCM＝1:10)白色固体4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酸(16E)(311.0mg；产率:95.3％)。
LC-MS：m/z 352.02[M+H]+。
第四步：4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(16G)的合成
冰浴条件下，将化合物16F(0.086g，0.9mmol)，中间体16E(0.31g，0.89mmol)，DIEA(3.48g，2.7mmol)和HATU(0.51g，1.35mmol)加入到MeCN(10mL)中，反应液在室温下反应过夜。LC-MS显示反应完成，向反应液中加入水(20mL)，再用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:1)得到淡黄色固体4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(16G)(305mg；收率:81.3％)。
LC-MS：m/z 429.04[M+H]+。
第五步：5-(4，5-二氯-2-(3，4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-16)的合成
室温下，分别称取中间体16G(100mg，0.22mmol)和m-CPBA(75.7mg，0.44mmol)加入DCM(10mL)。反应液在室温条件下反应过夜。反应完成后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送高效液相色谱制备得到5-(4，5-二氯-2-(3，4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-16)(31.1mg，产率:28.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.64(s,1H),9.22(t,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.02(dd,J＝7.7,4.9Hz,2H),6.91(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):445.04[M+H]+
实施例5：目标化合物I-17的制备
5-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-17)的合成
目标化合物I合成路线如下所示：
第一步：6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(17B)的合成
在室温下，将6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g,3.22mmol)和3-胺基嘧啶(710mg,7.46mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(20.0mL)中，在加入N,N二异丙基乙胺(1.61g,12.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(HATU,3.08g,8.08mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(40.0mL)中淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯5:1到1:1)得到黄色固体6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(17B)(1.70g,68.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):399.9[M+H]+
第二步：5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(17C)的合成
在0℃下，将6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(17B)(1.20g,3.01mmol)溶于二氯甲烷(24.0mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(1.83g,9.03mmol)，将反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液(50.0mL)中淬灭，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯5:1到0:1)纯化得到白色固体5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(17C)(500mg,收率40％)。
LC-MS,M/Z(ESI):415.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.66(br s,1H),9.15(br s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),7.79(s,1H).
第三步：5-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-17)的合成
在室温下，将5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(17C)(400mg,965umol)和4-三氟甲氧基苯酚(258mg,1.45mmol)溶于甲苯(8.00mL)中，在加入碘化亚铜(36.7mg,193μmol)和碳酸铯(629mg,1.93mmol)，将反应液在氮气氛围下90℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液加水(20.0mL)，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤，有机相经过浓缩得到粗品，粗品经反相制备，YMC-Actus TriartC18 150×30mm×7μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:53％-83％,10min)得到5-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-17，95.4mg,18.5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(br s,1H),8.89(d,1H),8.82(t,1H),8.37(d,1H),7.40-7.46(m,3H),7.26-7.31(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):512.1[M+H]+
实施例6：目标化合物I-18的制备
5-(4,5-二氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-18)的合成
目标化合物I-18合成路线如下所示：
第一步：1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯
将原料2-溴-5-(三氟甲氧基)苯酚(5.0g，19.45mmol)，碘甲烷(4.14g，29.18mmol)和碳酸钾(8.07g，58.36mmol)溶于DMF(60mL)中，室温下反应2小时。反应完成后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，合并有机相，加入盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品产物黄色油状(18B，5.0g，收率94.8％)。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.56–7.52(m,1H),6.77–6.72(m,2H),3.90(s,3H).
第二步：(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸
将原料1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(2.0g，7.38mmol)溶在四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护和-78℃下，向溶液中缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M，3.5mL，8.86mmol)，滴加完毕后继续在此温度下搅拌30min。在-78℃下，将硼酸三异丙酯(1.94g，10.33mmol)滴加到上述反应液中并继续搅拌2h。反应结束后，用1N盐酸(10mL)调pH至4-5，加入乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品产物(18C，1.7g，收率97.6％)。
第三步：2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚
将原料(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.0g，4.24mmol)溶在乙醇(10mL)中，缓慢滴加双氧水(2.5mL)，在室温下反应2h。反应完成后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，经层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1)，得到标题化合物(18D，800mg，收率90％)。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ6.91–6.87(m,1H),6.78–6.73(m,2H),3.90(s,3H).
第四步：4,5-二氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺
将原料4,5-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(800mg，2.8mmol)，2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(465mg，2.24mmol)和碳酸铯(2.73g，8.39mmol)溶在DMF(10mL)中，反应液在100℃下反应2h。反应完成后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，经层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1)，得到标题化合物(18F，200mg，收率15％)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.98[M+H]+.
第五步：5-(4,5-二氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-18)
将原料4,5-二氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(100mg，0.210mmol)和m-CPBA(100mg，0.63mmol)溶在二氯甲烷(2mL)中，室温下反应10h。反应完成后，加入碳酸氢钠的水溶液洗涤，加入二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(色谱柱:SunFileTMPrep C18 OBDTM 5μm 30mm×150mm)；流动相：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-35％，10分钟)得到标题化合物5-(4,5-二氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-18，30mg，产率29％)。
LC-MS,M/Z(ESI):490.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ9.73(s,1H),9.21(t,1H),8.77(d,1H),8.31(d,1H),8.30(s,1H),7.28(d,1H),7.01–6.97(m,2H),6.88(s,1H),3.87(s,3H).
实施例7：目标化合物I-19的制备
5-(3,4-二氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-19)
目标化合物I-19合成路线如下所示：
第一步：6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(19B)的合成
在氮气保护下，将5-溴-1,2-二氯-3-氟苯(19A)(10.0g,41.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，再将反应液降温至-70℃，缓慢滴加2M的二异丙基胺锂四氢呋喃溶液(30.7mL,61.5mmol)，反应液在-70℃下搅拌0.5小时。然后向反应液中分批次加入干冰(20.0g)，反应液在25℃下再搅拌0.5小时。反应结束后，加1M盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相经过浓缩得到粗品，粗品石油醚(50.0mL)打浆，过滤后用油泵拉干得棕色固体6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(19B)(10.0g,84.7％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):301.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,1H).
第二步：6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(19C)的合成
在室温下，将6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(3.00g,10.4mmol)和3-胺基嘧啶(1.19g,12.5mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(30.0mL)中，在加入N,N二异丙基乙胺(2.69g,20.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(HATU,5.15g,13.5mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(50.0mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯5:1到1:1)得到黄色固体6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(19C)(2.60g,68.4％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):365.9[M+H]+
第三步：5-(6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(19D)的合成
在0℃下，将6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(2.40g,6.58mmol)溶于二氯甲烷(48.0mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(2.67g,13.2mmol)，将反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液(50.0mL)中淬灭，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯5:1到0:1)纯化得到白色固体5-(6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(19D)(700mg,收率27.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):381.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(br s,1H),8.92(s,2H),8.44(d,1H),8.14(d,1H).
第四步：5-(3,4-二氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-19)的合成
在室温下，将5-(6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(650mg,1.71mmol)和4-三氟甲氧基苯酚(365mg,2.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(14.0mL)中，在加入碘化亚铜(65.0mg,341μmol)和碳酸铯(1.11mg,3.41mmol)，将反应液在氮气氛围下90℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液加水(50.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤，有机相经过浓缩得到粗品，粗品经反相制备(Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:45％-75％,10min)得到5-(3,4-二氯-2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-19，200mg,24.3％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):478.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30-11.71(m,1H),8.87(d,1H),8.83(t,1H),8.38(d,1H),7.42(d,2H),7.33(d,1H),7.23-7.28(m,2H).
实施例8：目标化合物I-20的制备
5-(2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-20)的合成
目标化合物I-20合成路线如下所示：
第一步：6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(20B)的合成
在氮气保护下，将4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(4.00g,16.4mmol)溶于四氢呋喃(40.0mL)中，再将反应液降温至-70℃，缓慢滴加2M的二异丙基胺锂四氢呋喃溶液(9.84mL,19.6mmol)，反应液在-70℃下搅拌1小时。然后向反应液中分批次加入干冰(30.0g)，反应液在25℃下再搅拌1小时。反应结束后，加1M盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相经过浓缩得到粗品，粗品石油醚(50.0mL)打浆，过滤后用油泵拉干得棕色固体6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(20B)(3.20g,67.8％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):284.9[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(br s,1H),7.53(d,2H).
第二步：6-溴-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(20C)的合成
在室温下，将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(3.00g,10.4mmol)和3-胺基嘧啶(1.19mg,12.5mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(30.0mL)中，在加入N,N二异丙基乙胺(2.70g,20.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(HATU,5.16g,13.6mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(50.0mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯5:1到1:1)得到黄色固体6-溴-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(20C)(3.20g,84.2％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):364.0[M+H]+
第三步：5-(6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(20D)的合成
在0℃下，将6-溴-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.50g,6.87mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(4.18g,19.8mmol)，将反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液(50.0mL)中淬灭，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯5:1到0:1)纯化得到白色固体5-(6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(20D)(650mg,收率24.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):380.0[M+H]+
第四步：5-(2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-20)的合成
在室温下，将5-(6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(400mg,1.05mmol)和4-三氟甲氧基苯酚(281mg,1.58mmol)溶于甲苯(8.00mL)中，在加入碘化亚铜(40.1mg,210μmol)和碳酸铯(685mg,2.10mmol)，将反应液在氮气氛围下90℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液加水(50.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤，有机相经过浓缩得到粗品，粗品经反相制备(YMC-Actus Triart C18150×30mm×7μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:50％-80％,10min)得到5-(2-氟-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-20，155mg,30.7％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):478.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.86-8.92(m,2H),8.43(d,1H),7.91(t,1H),7.49(d,2H),7.32-7.38(m,2H),6.94(d,1H).
实施例9：目标化合物I-21的制备
5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-21)的合成
目标化合物I-21合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氯-2-氟-氮-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(21C)的合成
将原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸(3.0g，14.35mmol)，5-氨基嘧啶(1.64g，17.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.57g，43.06mmol)和HATU(10.9g，28.7mmol)溶在DMF(30mL)中，室温下反应过夜。反应完成后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，合并有机相，加入盐水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品产物，经(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1)打浆，过滤得到滤饼为标题化合物(21C，4.0g，收率97.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):285.6[M+H]+
第二步：4,5-二氯-2-(4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯氧基)-氮-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(21F)的合成
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将原料4,5-二氯-2-氟-氮-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(1.0g，3.5mmol)，4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯酚和碳酸铯(761mg，5.24mmol)溶在DMF(10mL)中，反应在100℃下反应2h。反应完成后，经层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1)，得到标题化合物(21F，300mg，收率56％)。
LC-MS,M/Z(ESI):411.0[M+H]+
第三步：5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-21)的合成
将原料4,5-二氯-2-(4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯氧基)-氮-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(100mg，0.243mmol)和m-CPBA(62.9mg，0.364mmol)溶在二氯甲烷(2mL)中，25℃条件下反应10h。反应完成后，加入碳酸氢钠的水溶液洗涤，加入二氯甲烷(5mL)，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(色谱柱:SunFileTM Prep C18 OBDTM 5μm 30mm×150mm)；流动相：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-25％，8分钟)得到标题化合物5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-(三氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-21)(20mg，产率19.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ9.80(s,1H),9.21(t,1H),8.77(d,1H),8.31(d,1H),8.28(s,1H),7.22(dd,1H),6.85(td,2H),6.82–6.79(m,1H).
实施例10：目标化合物I-22的制备
3-(4,5-二氯-2-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺基)-吡啶1-氧化物(目标化合物I-22)
化合物I-22的合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(22B)的合成
将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(1.0g，4.7mmol)加入到MeOH(20mL)中，再向反应液中滴加浓盐酸(5滴)，反应液在50℃下反应6小时。LC-MS显示反应完成。将反应液旋干，加入NH4Cl溶液(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:20)得到白色固体4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(22B)(1.1g；收率:95.4％)。
第二步：4,5-二氯-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酸甲酯(22D)的合成
室温下，将中间体22C(0.19g，1mmol)，4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(0.22g，1mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)和乙腈(5mL)加入到25ml圆底烧瓶中，在80℃下反应8h。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1:10)得到淡黄色固体4,5-二氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯(22D)(364.0mg；收率:92.3％)。
第三步：4,5-二氯-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酸(22E)的合成
将4,5-二氯-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酸甲酯(364mg，0.93mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL),然后称取一水合氢氧化锂(0.12g,2.77mmol)于水(2毫升)中，并加入到上述溶液中。加完后，反应液在室温下反应16小时。LC-MS显示反应完成。反应液用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×2)洗涤两次，水相合并，并用6N盐酸调节pH到1，然后用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，得到5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(22E)(320mg；粗品)，粗品直接用于下一步。
第四步：4,5-二氯-N-(吡啶-3-基)-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺(22G)的合成
冰浴条件下，将5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(320mg,0.84mmol)溶于乙腈(10mL)，随后加入TCFH(0.35g,1.27mmol)和NMI(0.26g,3.09mmol)，10分钟后再加入中间体6(0.08g，0.84mmol)，并升至室温反应10小时。向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1:1)得到淡黄色固体4,5-二氯-N-(吡啶-3-基)-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺(22G)(0.29g；收率:75.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):457.00[M+H]+
第五步：3-(4,5-二氯-2-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺基)-吡啶1-氧化物(目标化合物I-22)的合成
冰浴下，称取4,5-二氯-N-(吡啶-3-基)-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺(7)(0.29g，0.63mmol)溶于DCM(10mL)，然后加入m-CPBA(274.5mg,1.27mmol)。反应液在室温条件下反应10小时。LCMS显示反应不完全，有部分原料剩余，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，浓缩后送高压液相色谱制备得到3-(4,5-二氯-2-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧-4-基)氧)苯甲酰胺基)-吡啶1-氧化物(目标化合物I-22)(122.1mg，收率:40.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.92(s,1H),8.61(s,1H),8.10–7.92(m,2H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),7.24(t,J＝9.7Hz,1H),7.00(dd,J＝9.5,3.6Hz,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):472.99[M+H]+
实施例11：目标化合物I-24的制备
5-(4,5-二氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-24)的合成
目标化合物I-24合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(24B)的合成
在室温下，将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(2.00g,9.57mmol)和3-胺基嘧啶(1.09g,11.5mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(20.0mL)中，加入N,N二异丙基乙胺(2.47g,19.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(HATU,3.08g,12.4mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(40.0mL)中淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色固体4,5-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(24B)(2.50g,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):286.0[M+H]+
第二步：1-溴-2-氘代甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(24C-2)的合成
在室温下，将2-溴-5-(三氟甲氧基)苯酚(5.00g,19.4mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(50.0mL)中，再加入碳酸钾(5.38g,38.9mmol)和氘代碘甲烷(5.52g,38.9mmol)，将反应液在25度下搅拌12小时。反应结束后，加入水(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体1-溴-2-氘代甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(24C-2)(4.60g,粗品)。
第三步：[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(24C-3)的合成
在室温下，将1-溴-2-氘代甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(4.00g,14.6mmol)和硼酸三异丙酯溶于四氢呋喃(40.0mL)中，将反应液降至-70℃，再缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(7.01mL,17.5mmol,2.5M)，滴加完毕后将反应缓慢升至25℃并搅拌12小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(40mL)中淬灭，用1M稀盐酸调节pH至3～4，再用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(24C-3)(3.85g,粗品)。
第四步：2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(24C)的合成
在室温下，将[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(3.80g,15.9mmol)溶于二氧六环(38.0mL)中，将反应液降至0℃，再缓慢滴加30％过氧化氢溶液(4.58g,47.7mmol)，滴加完毕后将反应缓慢升至25℃并搅拌12小时。反应结束后，缓慢加入饱和硫代硫酸钠溶于(50.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(24C)(3.20g,粗品)。
第五步：4,5-二氯-2-[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(24D)的合成
在室温下，将4,5-二氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(1.00g,3.50mmol)和2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(886mg,4.19mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(10.0mL)中，再加入碳酸铯(2.28g,6.99mmol)，将反应液在80℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(20.0mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经层析柱分离(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5:1到1:1)得到黄色固体4,5-二氯-2-[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(24D)(140mg,8.38％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):477.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(br s,1H),9.07(br s,2H),9.00(s,1H),8.32(s,1H),7.25(d,1H),6.94-7.00(m,2H),6.88(s,1H).
第六步：5-{4,5-二氯-2-[2-氘代甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰氨基}嘧啶氮氧化物(I-24)的合成
在0℃下，将4,5-二氯-2-[2-(氘代)甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺(140mg,293umol)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(71.5mg,352umol)，将反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液(5.00mL)中淬灭，用二氯甲烷(5.00mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，经反相制备色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；(流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:58％-88％,7min)得到5-(4,5-二氯-2-(2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)苄脒基)嘧啶1-氧化物(I-24)(20.5mg,13.9％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):492.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.90(s,1H),8.86(d,1H),8.47(d,1H),7.99(s,1H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),7.07(s,1H),6.99(dd,1H).
实施例12：目标化合物I-25的制备
5-(3-氯-6-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(I-25)。
目标化合物I-25的合成路线如下所示：
第一步：1-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(25D-2)
将4-(苄氧基)苯酚(5.00g,24.9mmol)和2-氯-2,2-二氟醋酸钠盐(5.71g,37.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中，然后加入碳酸铯(16.3g,49.9mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌3小时。反应完成后，反应液用乙酸乙酯(50.0mL×3)和水(100mL)进行萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色油状粗品。粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10:1)分离纯化得到白色固体：(1-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(2.40g,产率：38.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.48(m,2H)7.36-7.42(m,2H)7.30-7.36(m,1H)7.27-7.29(m,1H)7.10-7.15(m,2H)7.09(s,1H)7.02-7.08(m,2H)6.90(s,1H)5.06-5.14(m,2H).
第二步：4-(二氟甲氧基)苯酚(25D)
将(1-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(1.00g,4.00mmol)溶于甲醇(5.00mL)中，然后加入湿钯炭(127mg,119μmol,10％purity)，反应瓶用氢气置换三次，在氢气(50Psi)流下25℃搅拌12小时。反应完成后，抽滤浓缩得到黑色半油状物：4-(二氟甲氧基)苯酚(530mg,产率：82.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,1H)6.74-7.20(m,6H).
第三步：6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(25B)
将6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g,31.1mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(100mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(15.4g,40.4mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。然后加入嘧啶-5-胺(3.55g,37.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.04g,62.2mmol),反应液在25℃下搅拌2.5小时。反应完成后，向反应液中加入水(200mL),然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(200mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色液体的粗品。粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)分离纯化得到黄色固体：6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.70g，产率：70.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):499.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38-11.55(m,1H)9.09(s,2H)9.03(s,1H)8.17-8.24(m,1H)2.69(s,2H).
第四步：5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(25C)
将6-溴-3-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(5.00g,12.5mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(50.0mL)中，然后在氮气保护下，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(10.2g,50.2mmol，85％purity)。反应液在25℃条件下搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入无水亚硫酸钠溶液(150mL)和碳酸氢钠溶液(150mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体的粗品。粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5:1-0:1)分离纯化得到浅白色固体：5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(700mg，产率：13.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):415.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H)8.94(d,J＝1.75Hz,1H)8.90-8.93(m,1H)8.44(d,J＝2.00Hz,1H)8.22(d,J＝1.13Hz,1H).
第五步：5-(3-氯-6-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-25)
将5-{3-氯-6-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基}嘧啶-1-正离子-1-醇负离子(100mg,240μmol)和4-(二氟甲氧基)苯酚(42.4mg,264μmol)溶解在N,N二甲基甲酰胺中(2.00mL)中，然后分别加入碳酸铯(157mg,482μmol)和碘化亚铜(4.60mg,24.1μmol)，反应液在100℃下搅拌10分钟。反应完成后，过滤得到有机相粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：色谱柱：YMC-Actus Triart C18 150×30mm×7μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度:48％-78％B over 7min纯化后得到5-(3-氯-6-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(33.6mg，产率：27.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55-11.65(m,1H)8.89(d,J＝1.75Hz,1H)8.85(t,J＝1.94Hz,1H)8.40(d,J＝2.00Hz,1H)7.39(s,1H)7.26(s,5H)7.21(s,1H)7.03(s,1H).
实施例13：目标化合物I-26的制备
5-氯-(5-氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶1-氧化物(目标化合物I-26)
化合物I-26的合成路线如下所示：
第一步：5-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(26C)的合成
冰浴条件下，将化合物26A(0.5g，2mmol)，化合物26B(0.22g，2.2mmol)，DIEA(0.78g，6mmol)和HATU(1.14g，3mmol)加入到乙腈(20mL)中，反应液在室温下反应过夜。LC-MS显示反应完成。向反应液中加入水(20mL)，再用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:1)得到淡黄色固体(5-氯-2-氟-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(26C)(0.48g；收率:76.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):320.0[M+H]+。
第二步：5-氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(26E)的合成
室温下，将中间体26C(0.48g，1.5mmol)，中间体26D(0.25g，1.5mmol)，碳酸铯(0.73mg，2.25mmol)和乙腈(10mL)加入到25毫升茄形瓶中，在80℃下反应5h。冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱分离(EtOAc/PE＝1:1)得到淡黄色固体5-氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(26E)(70.0mg；收率:22.24％)。
LC-MS,M/Z(ESI):463.07[M+H]+。
第三步：5-氯-(5-氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶-1-氧化物(目标化合物I-26)的合成
冰浴下，称取中间体26E(100mg，0.22mmol)溶于DCM(3mL)，然后加入m-CPBA(91.5mg，0.45mmol)。反应液在室温条件下反应10小时。LCMS显示反应不完全，有部分原料剩余，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，浓缩后送高压液相色谱制备得到5-氯-(5-氯-2-(3,4-二氟-2-(氘代甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)嘧啶-1-氧化物(目标化合物I-26)(26.1mg；收率:24.7％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),9.23(t,J＝1.9Hz,1H),8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.35–8.30(m,2H),7.13(s,1H),7.07–6.99(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):479.06[M+H]+
实施例14：目标化合物I-28的制备
5-(3-氯-6-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-28)的合成
目标化合物I-28合成路线如下所示：
第一步：1-溴-4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(28B-2)的合成
在室温下，将2-溴-4,5-二氟苯酚(1.00g,4.78mmol)溶于N,N-二甲基酰胺(10.0mL)中，然后加入碳酸钾(793mg,5.74mmol)和氘代碘甲烷(815mg,5.74mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，在0℃下加入水(20.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色油状产物1-溴-4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(800mg,粗品)。
第二步：(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)硼酸(28B-3)的合成
在室温下，将1-溴-4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(700mg,3.10mmol)和硼酯三甲基(640mg,3.41mmol)溶于四氢呋喃(14.0mL)中，然后将反应降温至零下70℃，再缓慢滴加正丁基锂(2.50M,1.49mL)，随后将反应升温至25℃搅拌12小时。反应结束后，在0℃下用盐酸(1.00M,5.00mL)将反应液pH调至3～4，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色油状产物(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)硼酸(530mg,粗品)。
第三步：4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(28B)的合成
在室温下，将(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)硼酸(500mg,2.62mmol)溶于二氧六环(5.00mL)中，然后将反应降温至0℃，再缓慢滴加过氧化氢(890mg,7.86mmol)，滴加完毕后将反应缓慢升温至25度并搅拌2小时。反应结束后，在0℃下加入亚硫酸钠溶液(20.0mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色油状产物4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(400mg,粗品)。
第四步：5-(3-氯-6-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-28)的合成
在室温下，将5-(6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(150mg,361μmol)和4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(147mg,904μmol)溶于N,N-二甲基酰胺(3.00mL)中，加入碘化亚铜(13.7mg,72.3μmol)和碳酸铯(235mg,723μmol)，然后将反应在100℃搅拌10分钟。反应结束后，经反相制备色谱柱:C18150×30mm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度:48％-78％B over 7min得到5-(3-氯-6-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-28)(50.0mg,27.8％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H)8.91(d,J＝1.88Hz,1H)8.87-8.90(m,1H)8.44(d,J＝2.00Hz,1H)7.48-7.55(m,1H)7.42(dd,J＝12.44,7.69Hz,1H)7.05(s,1H)
实施例15：目标化合物I-31的制备
5-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-31)的合成
目标化合物I-31合成路线如下所示：
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第一步：5-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-31)的合成
在室温下，将5-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(25.0mg,74.4μmol)(合成参照实施例5)和4-氟-2-甲基苯酚(12.2mg,96.8μmol)溶于N,N-二甲基酰胺(1.00mL)中，然后加入碳酸铯(48.5mg,148μmol)，将反应在120℃搅拌12小时。反应结束后，经反相制备：色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度:45％-75％B over 10min得到5-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶1-氧化物(I-31)(11.7mg,35.6％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):441.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br s,1H)8.86-8.92(m,2H)8.45(d,J＝1.63Hz,1H)8.10(s,1H)7.22(br d,J＝8.88Hz,1H)7.13(s,1H)7.08-7.11(m,2H)2.17(s,3H)
实施例16：目标化合物I-32的制备
3-(3,4-二氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯甲酰胺基)吡啶-1-氧化物(目标化合物I-32)
化合物I-32的合成路线如下所示：
第一步：6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(32C)的合成
将5-溴-1,2-二氯-3-氟苯(2.0g，8.20mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中,然后抽真空，氮气置换，反复三次。氮气保护下，反应液冷却至-78℃，加入LDA(4.51mL,9.02mmol,2.0M)。加完后，反应液在该温度下继续反应30min，缓慢滴加氯甲酸甲酯(0.92g,9.84mmol)，维持温度不超过-65℃。加完后反应液缓慢升至室温并继续反应10小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入水(20mL)稀释，然后用EtOAc(25mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(EtOAc/PE＝0％-20％)得到6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(32C)(2.20g；收率:88.9％)。
第二步：6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(32D)
将6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(1.0g，3.31mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL),然后称取一水合氢氧化锂(0.42g,9.93mmol)于水(3毫升)中，并加入到上述溶液中。加完后，反应液在室温下反应16小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完全。反应液用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×2)洗涤两次，水相合并，并用6N盐酸调节pH到1，然后用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，得到6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(32D)(0.50g；粗品)，粗品直接用于下一步。
第三步：6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(32F)
冰浴条件下，将6-溴-3,4-二氯-2-氟苯甲酸(32D)(0.50g，1.74mmol)溶于无水DMF(5mL)，随后加入HATU(0.99g,2.61mmol)，10分钟后再加入3-氨基吡啶(0.20g，2.08mmol)和DIPEA(0.67g,5.21mmol)，加完后升至室温并在室温下反应2小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗1次，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝0％-50％)得到6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(32F)(0.60g；收率:94.91％)。
第四步：3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-6-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环己基-4-基)氧基)苯甲酰胺(32H)
氮气保护下，称取6-溴-3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.15g，0.41mmol)溶于ACN(3mL)，然后依次加入化合物32G(85.8mg，0.41mmol)；碳酸钾(170.1mg，1.24mmol)和碘化亚铜(15.7mg，0.08mmol)。加完后，反应液加热至80℃,并在该条件下反应2小时。LCMS显示反应完全。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶制备板((DCM:MeOH＝10:1):(PE:EtOAc＝10:1)＝3:1)纯化分离得到3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-6-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环己基-4-基)氧基)苯甲酰胺(32H)(140mg；收率:71.5％)
第五步：3-(3,4-二氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯甲酰胺基)吡啶-1-氧化物(目标化合物I-32)
室温下，分别称取3,4-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-6-((2,2,7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环己基-4-基)氧基)苯甲酰胺(0.14g,0.29mmol)溶于DCM(3mL)中，然后加入m-CPBA(0.15g,85％,0.74mmol)。反应液在室温条件下反应2小时。TLC(EtOAc)显示反应完全。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送高压液相色谱制备得到3-(3,4-二氯-2-氟-6-((2，2，7-三氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(目标化合物I-32)(30.7mg，收率:21.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.29(s,1H),8.62(s,1H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz),7.53(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.29-7.09(m,1H)。
LC-MS,M/Z(ESI):491.1[M+H]+
实施例17：目标化合物I-33的制备
3-环丙基-5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(I-33)。
目标化合物I-33的合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(33B)
将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(300mg,1.44mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.5mg,143μmol,溶于二氯甲烷(6.00mL)中，然后在0℃下滴加草酰氯(364mg,2.87mmol,)。反应液在0℃下搅拌1小时后直接浓缩，然后加入二氯甲烷(3.00mL)，然后在0℃下向反应液中加入三乙胺(217mg,2.15mmol)和5-环丙基吡啶-3-胺(211mg,1.58mmol)。氮气置换三次后，反应液在25℃下搅拌11小时。反应完成后，直接浓缩得到黄色油状物的粗品，粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)进行分离纯化，纯化后得到纯品:4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰(300mg，产率64.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):325.1(M+H+)
第二步：4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(33C)
将4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰(150mg,461μmol)和4-三氟甲氧基苯酚(106mg,599μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入碳酸铯(300mg,922μmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。反应完成后，用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)进行分离纯化，纯化后得到纯品:4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(200mg，产率89.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.2(M+H+)
第三步：3-环丙基-5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(I-33)
将4,5-二氯-N-(5-环丙基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(200mg,413μmol)解在二氯甲烷(4.00mL)中，然后在0℃下加入间氯过氧化苯甲酸(168mg,827μmol,85％)，反应液在25℃下搅拌16小时。反应完成后，在0℃下用亚硫酸钠(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，然后用饱和碳酸氢钠(20mL×3)溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：色谱柱，YMC Triart 30×150mm×7μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度:55％-85％B over 8min，纯化后得到3-环丙基-5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物(51.2mg，产率24.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7-10.9(m,1H)7.99-8.23(m,2H)7.63-7.78(m,1H)7.33-7.59(m,4H)7.01(br s,1H)6.90(s,1H)1.78-2.01(m,1H)0.98(br d,J＝6.64Hz,2H)0.51-0.78(m,2H)
实施例18：参考实施例1-17的合成方法得到
/>
/>
/>
/>
测试例1：化合物对Nav1.8离子通道抑制活性检测
试剂除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。细胞内液(mM)为：天冬氨酸，140；氯化镁，2；乙二醇四乙酸(EGTA)，11；N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，10。用氢氧化铯调整pH到7.4。
测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，浓度为9mM。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
电生理实验步骤：
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液实验当天融化。电极用PC–10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。电极内加入1/4电极管长的细胞内液，将电极安装在探针上。设置好所需要的Protocol，将界面调成Membrane test，Stage调成Bath。电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。Stage调成Patch，leak控制在-200pA内，继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。打开抽滤装置和细胞外液阀门进行灌流，观察细胞电流，待细胞电流稳定开始加药(至少3个sweep的电流曲线重叠)。从低浓度往高浓度加药，每个浓度加药时间不少于2min且等到电流稳定再更换浓度加药。
供试品给药采用利用自身重力的灌流系统进行灌流。在初始记录期间，观察峰值电流幅度至少1分钟直到其稳定。在此期间，所有峰值电流幅度的CV％应小于10％以排除初始电流的上下波动。初始记录期间最后10次记录的峰值电流幅度的平均值作为阴性对照的电流峰值。待初始电流稳定后，试验样品从低浓度开始给药直到10次记录的峰值电流再次稳定或者持续给药5min后，给药后和给药前峰值电流“不变”。我们将下面两种情况定义为“稳定”或者“不变”：1)如果连续10次扫描的峰值电流的绝对平均值超过200pA而CV值小于10％，2)或者连续10次扫描的峰值电流的平均值在200pA和50pA之间而且CV值小于30％。然后给予下一个更高浓度的检测。
每个浓度最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流，用于数据分析。如果5分钟内不能达到稳定状态，那么此时的最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流用于数据分析。同时该细胞要丢弃，不再用于更高浓度的检测。化合物每个浓度至少测试两个细胞。
电压脉冲程序：
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
数据处理和拟合
资料采集和分析将用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。通过绘制药物的梯度稀释系列浓度和其作用在HEK293/Nav1.8上产生的稳定电流值之间的量效关系，
进而计算该药物对Nav1.8离子通道的抑制活性(IC50)。
表1：化合物对于Nav1.8离子通道的抑制活性
化合物 IC50(nM)
I-1 14
I-2 11
I-11 0.64
I-14 10
I-15 1.4
I-18 2.4
I-19 0.98
I-22 8.15
I-23 2.9
I-24 2.2
I-25 2.9
I-28 1.3
I-31 9.75
I-32 0.71
I-34 1.4
I-35 7.3
I-36 7.8
I-37 6.9
I-38 8.2
试验结果表明，本发明化合物具有较强的对Nav1.8离子通道抑制活性。
测试例2：小鼠药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，采用雄性ICR小鼠3只，禁食过夜，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2：化合物的小鼠药代动力学试验结果
试验结果表明，本发明化合物具有良好的药代动力学特征。
测试例3：大鼠脊神经结扎神经性疼痛模型
将体重为180～220g的雄性SD大鼠，麻醉后俯卧位放置在手术台上，在动物髋骨附近沿脊柱开口，分离筋膜和肌肉。用镊子小心咬断L5横突，用玻璃分针分离L5神经，使用5-0结扎线结扎L5神经。缝合肌肉和皮肤，碘伏消毒。造模14天后，将动物分为不同组别，每组10只，分别口服灌胃不同化合物，给药后不同时间点用Von-Frey纤维丝检测动物的机械痛阈。具体给药剂量和检测时间，详见下表3。
机械痛阈检测方法：将试验动物用Von-Frey纤维丝持续刺激待测后肢足底使纤维丝弯曲，观察动物缩足反应。按照纤维丝克数从小到大的顺序逐一刺激受试动物，每一个克数的纤维丝连续刺激5次。若出现的阳性反应小于3次，则使用较大一级的纤维丝重复上述操作，当测试第一次出现3次或3次以上的阳性反应，则该纤维丝为该动物的疼痛阈值(每只动物测3次测试，取其平均值)。纤维丝克数：0.6，1.0，1.4，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0，15.0；切断值为15.0g。
表3：化合物对脊神经结扎大鼠疼痛阈值的药效
One-way ANOVA，***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05
NA：该时间点未安排检测
试验结果表明，本发明化合物可显著改善大鼠脊神经结扎造模引起的动物机械痛阈降低，具有优良的镇痛药效。
测试例4：大鼠切口痛模型
将体重为200～250g的雄性SD大鼠，麻醉后俯卧位固定，将其侧后肢脚掌朝上展平，手术胶带固定脚趾，消毒。在动物足底脚后跟0.5cm处用手术刀向趾端划开皮肤筋膜，作一1cm左右的纵向切口。用手术弯镊抬起趾短屈肌后，用手术刀对肌肉腹部进行纵向切口，不将肌肉完全切断。对皮肤进行缝合，消毒。造模第二天，将动物分为不同组别，每组8只，分别口服灌胃不同化合物，给药后不同时间点用Von-Frey纤维丝检测动物的机械痛阈。具体分组给药剂量和检测时间，详见下表4。
机械痛阈检测方法：将试验动物用Von-Frey纤维丝持续刺激待测后肢足底使纤维丝弯曲，观察动物缩足反应。按照纤维丝克数从小到大的顺序逐一刺激受试动物，每一个克数的纤维丝连续刺激5次。若出现的阳性反应小于3次，则使用较大一级的纤维丝重复上述操作，当测试第一次出现3次或3次以上的阳性反应，则该纤维丝为该动物的疼痛阈值(每只动物测3次测试，取其平均值)。纤维丝克数：0.6，1.0，1.4，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0，15.0；切断值为15.0g。
表4：化合物对切口痛模型大鼠疼痛阈值的药效
One-way ANOVA，vs Vehicle组，***P<0.001
试验结果表明，本发明化合物可显著改善大鼠切口痛造模引起的动物机械痛阈降低，具有优良的镇痛药效。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (18)

1.式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X独立地选自N或CRA；
RA选自H、D、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y独立地选自-NH-或
环A独立地选自n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R13取代的C2-C6炔基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R16取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R17取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R18取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R19取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、氘或硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物分别为式(II)-(VI)所示的化合物，
3.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)中，
所述为/>
4.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)中，
为/>
和/或，R1为H或卤素；较佳地，R1为H或F；
和/或，R2为卤素、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)；较佳地，R2为Cl、三氟甲基或/>
和/或，R3为H、卤素、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为H、Cl、三氟甲基或
和/或，R4为H；
和/或，R5为H、D、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、C2-C6炔基；较佳地，R5为H、D、甲基、
和/或，R6为卤素、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)；较佳地，R6为F、
和/或，R7为D或卤素；较佳地，R7为D或F。
5.根据权利要求4所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)中，
选自
和/或，选自
6.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)中，
为/>
和/或，R1为H或卤素；较佳地，R1为H或F；
和/或，R2为卤素、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)；较佳地，R2为Cl、
和/或，R3为卤素、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为Cl、三氟甲基或
和/或，R4为H；
和/或，R5为H、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基；较佳地，R5为H、
和/或，R6为卤素、被一个或多个R12取代的C2-C6烯基、被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R15取代的-S-(C1-C6烷基)；较佳地，R6为F、
7.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(III)中，
为/>
和/或，R1为H；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为卤素；较佳地，R3为Cl；
和/或，R4为H；
和/或，R5为H；
和/或，R6为被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)；较佳地，R6为
8.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(IV)中，
R1为H或卤素；较佳地，R1为H或F；
和/或，R2为卤素或被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R2为Cl或三氟甲基；
和/或，R3为卤素或被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为Cl或三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为H；
和/或，R6为卤素；较佳地，R6为F。
9.根据权利要求8所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(IV)中，
选自/>
10.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(IV)中，
R1为卤素；较佳地，R1为F；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为H；
和/或，R6为卤素；较佳地，R6为F。
11.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(V)中，
为/>
和/或，R1为卤素；较佳地，R1为F；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为卤素；较佳地，R5为F；
和/或，R6为卤素；较佳地，R6为F。
12.根据权利要求2所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(VI)中，
R1为H；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为被一个或多个R14取代的-O-(C1-C6烷基)；较佳地，R5为
13.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自下列化合物：
14.一种药物组合物，其特征在于，其包括权1-13中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求14所述的组合物在制备抑制电压门控钠离子通道药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述电压门控钠离子通道为Nav1.8。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求14所述的组合物在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
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