CN116891432A - Nav1.8抑制剂及其用途 - Google Patents

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陈浩民
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杨俊�
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Abstract

本发明提出了Nav1.8抑制剂，具体地，本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

Description

Nav1.8抑制剂及其用途
本发明要求享有于2022年4月2日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022103513278，名称为“Nav1.8抑制剂及其用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及Nav1.8抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及苯甲酰胺化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药及其药物组合物作为Nav1.8抑制剂及其在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
背景技术
疼痛是“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsalrootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodiumchannels，NaV)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
人类钠离子是一类跨膜离子通道蛋白，由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成，根据α亚基的不同可以分为9种亚型，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，Nav1.5主要存在于心肌细胞中，Nav1.8、Navl.9存在于外周神经系统。其中Nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。
Nav1.8编码基因为SCN10A，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚单位。研究发现人与大鼠Nav1.8基因的同源性高达93％。Nav1.8主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达Nav1.8的神经元内，动作电位的上升主要由Nav1.8电流构成。在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使Nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用Nav1.8反义寡核苷酸在降低Nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，DRG神经元中Nav1.8的表达有所上升。Nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的Nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
一些已知的Nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于Navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性Nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性Nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的Nav1.8选择性抑制剂，优选对Nav1.8选择性更好、更有效、代谢稳定性增加、溶解度增加和副作用更少的Nav通道抑制剂。
发明内容
本发明旨在提出一种Nav1.8抑制剂，可用于制备治疗、缓解或预防疼痛的药物，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛等。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X为N或CH；
环A选自
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基。
在本发明一任选实施方案中，如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药具有以下任一种或多种特征：
(1)R1为C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；
(2)R3为-SF5；
(3)R4为卤素；
(4)R6为C1-C6烷基；
(5)X为N，且R1为C1-C6烷基；
(6)环A为
在本发明一任选实施方案中：
X为CH；
环A为
R1独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，且R1a和R1b不同时为H；当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R2、R3、R4、R5和R6的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R1为甲基、二氟甲基或-CD3。
在本发明一任选实施方案中，R2选自卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R2选自Cl或三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R3选自H、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3选自H或三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为卤素；较佳地，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为H。
在本发明一任选实施方案中，如式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R4、R5和R6具有前文所述的定义。
在本发明一任选实施方案中，R1为H或卤素，R2为H或卤素，且R1和R2不同时为H或卤素；
R4为H，R5为卤素，R6为H；
较佳地，所述卤素为F或Cl；
更佳地，R1为H，R2为Cl；或者R1为F，R2为H。
在本发明一任选实施方案中，R1为H或卤素；较佳地，R1为H或F。
在本发明一任选实施方案中，R2为H或卤素；较佳地，R2为H或Cl。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为卤素；较佳地，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为H。
在本发明一任选实施方案中：
X为CH；
环A为
R4独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R1、R2、R3、R5和R6的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，R1为H、卤素或被一个或多个氘取代的C1-C6烷基；较佳地，R1为H、F或-CD3。
在本发明一任选实施方案中，R2为H、卤素或C1-C6烷基；较佳地，R2为H、Cl或甲基。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为卤素；较佳地，R4为F。
在本发明一任选实施方案中，R5为卤素；较佳地，R5为F或Cl。
在本发明一任选实施方案中，R6为H。
在本发明一任选实施方案中：
X为亚甲基；
环A为
R6独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如前文所述。
在本发明一任选实施方案中，R1为卤素；较佳地，R1为F。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素；较佳地，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为H或卤素；较佳地，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为C1-C6烷基；较佳地，R6为甲基。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前文所述的定义，且R1不为H。
在本发明一任选实施方案中，R1为卤素或C1-C6烷基；较佳地，R1为F或甲基。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素；较佳地，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为H。
在本发明一任选实施方案中，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为H。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前文所述的定义。
在本发明一任选实施方案中，为/>
在本发明一任选实施方案中，R1为卤素；较佳地，R1为F。
在本发明一任选实施方案中，R2为卤素；较佳地，R2为Cl。
在本发明一任选实施方案中，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，R4为被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)；较佳地，R4为-O-CD3。
在本发明一任选实施方案中，R5为F。
在本发明一任选实施方案中，R6为H。
在本发明一任选实施方案中，式(I)所示的化合物选自下列化合物：
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本发明的具体实施例，可以将本发明的所述药物组合物包括治疗有效量的上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于抑制电压门控钠离子通道相关药物中的用途，所述电压门控钠离子通道包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，优选为Nav1.8。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗、缓解或预防疼痛，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
本发明第四方面，提供一种抑制电压门控钠离子通道，或预防和/或治疗电压门控钠离子通道相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或本发明的第二方面所述的药物组合物。
所述电压门控钠离子通道包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，优选为Nav1.8。所述电压门控钠离子通道相关的疾病为疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的Nav1.8抑制剂，可以用于有效治疗Nav1.8相关的疾病、病症；
2)本发明化合物具有较强的对Nav1.8离子通道抑制活性；
3)本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义与说明
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、D-异构体、L-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D-和L-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
前缀“Cu-Cv”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“C1-C6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“-O-(C1-C6烷基)”应理解为烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。如-O-(甲基)、-O-(乙基)。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“4-8元杂环烷基”是指总共具有4、5、6、7或8个环原子且包含一个或两个相同或不同的环杂原子或含杂原子的基团的单环饱和杂环，所述环杂原子或含杂原子的基团选自：N、NH、O、S、SO和SO2，所述杂环烷基可通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子与分子的其余部分连接。所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或者为5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或者为6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧氮杂环己基。
术语“6-10元芳基”应理解为具有6-10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述6-10元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个且独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
LC-MS：液质联用色谱
DMSO：二甲基亚砜
ACN：乙腈
HATU：N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
LDA：二异丙基氨基锂
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
DIEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
制备1：中间体INT-1&INT-1-1的制备
6-溴-3-氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(INT-1)和2-溴-6-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(INT-1-1)
中间体INT-1&INT-1-1的合成路线如下所示：
第一步：6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
将3-氨基-6-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，15.82mmol)加入到ACN(50mL)中，再将亚硝酸异戊酯(2.41g，20.57mmol)，CuCl2(2.77g，20.57mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。将反应液浓缩，加入水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，得到的粗品通过正相硅胶柱层析分离(EtOAc/PE＝10％-30％)得到3.20g中间体3和3-1的混合物，60.3％收率。
第二步：6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸和2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的混合物(3.20g，9.54mmol)，NaOH(1.91g，47.7mmol)加入到H2O(8mL)、MeOH(16mL)和THF(8mL)的混合液中，室温中搅拌6小时。将反应液浓缩，加入水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，然后向液相中加入2M盐酸，调pH为3，再用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后得到2.70克中间体4和4-1的混合物，88％收率。
第三步：6-溴-3-氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(INT-1)和2-溴-6-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(INT-1-1)的合成
将6-溴-3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸和6-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的混合物(2.70g，8.40mmol)，3-氨基吡啶(1.19g，12.60mmol)，HATU(6.39g，16.80mmol)和DIEA(3.26mg，25.2mmol)加入到DMF(25mL)中，反应液在室温下反应16小时。LC-MS显示反应完成。向反应液中加入NH4Cl溶液(30mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用水洗3次，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品通过正相硅胶柱柱层析分离(EtOAc/PE＝50％)并制备分离得到中间体INT-1 1.5g和INT-1-1 1.4g的混合物，收率90％。
LC-MS,m/z：365.09和399.10[M+H]+。
实施例1：目标化合物I-1的制备
3-(3-氯-6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物
目标化合物I-1合成路线如下所示：
第一步：(2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
将中间体1(10g，39mmol)，(Boc)2O(25.5g，117mmol)和DMAP(4.8g,39mmol)加入到ACN(200mL)中，室温中搅拌16小时。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到15g中间体(2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(2)，84％收率。
第二步：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)的合成
将中间体2(10.0g，22mmol)加入到THF(100mL)中，反应液降至-78℃，再将LDA(2M，13mL，26mmol)加入到反应液中，搅拌0.5小时。将氯氧化甲酯(2.5g，26mmol)于-78℃下加入到反应液中，继续在室温下搅拌6小时。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到8.0g中间体3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)，70％收率。
第三步：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)的合成
将中间体3(8g，16mmol)，(A-taPhos)2PdCl2(1.1g，1.6mmol)和碳酸铯(10.4g,32mmol)以及三甲基环三硼氧烷(3.5M,13.7mL,48mmol)加入到1,4-Dioxane(100mL)中，80℃搅拌8小时。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到6g 3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)，86％收率。
第四步：3-氨基-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5)的合成
将中间体4(6g,14mmol)加入到100mL DCM中，向反应体系中加入TFA(32g,280mmol)，室温反应过夜，旋干，经硅胶柱纯化得到3g 3-氨基-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5)，83％收率。
第五步：3-氯-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(6)的合成
将中间体5(2.8g，11mmol)加入到ACN(50mL)中，再将亚硝酸异戊酯(2.5g，22mmol)，CuCl2(2.2g，22mmol)加入到反应液中，室温搅拌6小时。将反应液浓缩，加入水，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到2.6g中间体3-氯-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6)，87％收率。
第六步：3-氯-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸(7)的合成
将中间体6(2.0g，7.0mmol)，LiOH(672mg，28.0mmol)加入到H2O(10mL)、MeOH(20mL)和THF(10mL)的混合液中，室温中搅拌6小时。向反应液中加入2M盐酸，调pH为酸性，将反应液浓缩，加入水，用EtOAc(40mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥浓缩后得到1.8g中间体3-氯-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸(7)，100％收率。
第七步：3-氯-6-氟-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)的合成
将中间体6(1.8g，7mmol)，3-氨基吡啶(794mg，8.4mmol)，HATU(5.3g，14mmol)和DIEA(1.8g，14mmol)加入到DMF(30mL)中，反应液在室温下反应12小时。向反应液中加入NH4Cl溶液(40mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到1.5g中间体3-氯-6-氟-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)，65％收率。
第八步：3-氯-6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)的合成
室温下，向50毫升单口瓶中加入中间体8(200mg，0.6mmol)，7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(110mg，0.72mmol)，碳酸铯(390mg，1.2mmol)和DMF(10mL)，随后100℃反应5小时。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(40mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到200mg的中间体3-氯-6-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(9)，72％收率。
第九步：3-(3-氯-6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-1)的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体9(200mg，0.43mmol)，DCM(5mL)和mCPBA(111mg，0.65mmol)。室温反应2小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠水洗，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送制备得到80mg的3-(3-氯-6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-1)，收率39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.20(s,1H),6.92-6.60(m,3H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.04(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):961.0[2M+H]+。
实施例2：目标化合物I-2的制备
3-(6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物
目标化合物I-2合成路线如下所示：
第一步：2-溴-6-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)的合成
将中间体1(10.0g，41mmol)加入到THF(150mL)中，反应液降至-78℃，再将LDA(2M，25mL，50mmol)加入到反应液中，搅拌0.5小时。将干冰通过导管通入到到反应体系中，继续在-78℃搅拌2小时。升至室温，向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到10.0g中间体2-溴-6-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2)，70％收率。
第二步：2-溴-6-氟-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(3)的合成
将中间体2(2.0g，7mmol)，3-氨基吡啶(790mg，8.4mmol)，HATU(5.4g，14mmol)和DIEA(1.8g，14mmol)加入到DMF(30mL)中，反应液在室温下反应12小时。向反应液中加入NH4Cl溶液(40mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到2g中间体2-溴-6-氟-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(3)，79％收率。
第三步：6-氟-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(4)的合成
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将中间体3(1g，2.8mmol)，(A-taPhos)2PdCl2(213mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.8g,5.6mmol)以及三甲基环三硼氧烷(3.5M,1.6mL,5.6mmol)加入到1,4-Dioxane(20mL)中，80℃搅拌8小时。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到0.4g 6-氟-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(4)，48％收率。
第四步：6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)的合成
室温下，向50毫升单口瓶中加入中间体4(200mg，0.67mmol)，7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(123mg，0.80mmol)，碳酸铯(435mg，1.34mmol)和DMF(10mL)，随后100℃反应5小时。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(40mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到230mg的中间体6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)，74％收率。
第五步：3-(6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-2)的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体5(170mg，0.37mmol)，DCM(5mL)和mCPBA(94mg，0.55mmol)。室温反应2小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠水洗，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送制备得到40mg的3-(6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-2)，39％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.21–7.02(m,2H),6.83(d,J＝6.2Hz,2H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),2.99–2.86(m,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),2.05(p,J＝7.5Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):893.3[2M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
3-(2-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物
目标化合物I-3的合成路线如下：
第一步：2-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-6-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2)的合成
室温下，向5毫升微波管中加入中间体INT-1-1(150mg，0.41mmol)，7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(76mg，0.50mmol)，碳酸铯(266mg，0.82mmol)，CuI(7.6mg,0.04mmol)和甲苯(2mL)，随后100℃微波反应0.5小时。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到75mg的中间体2-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-6-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2)，40％收率。
第二步：3-(3-氯-6-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-3)的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体2(75mg，0.17mmol)，DCM(5mL)和mCPBA(58mg，0.34mmol)。室温反应2小时。反应完成后饱和碳酸氢钠水洗，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送制备得到12mg的3-(2-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-3)，15％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.40(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.85-6.66(m,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.25-1.97(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):469.3[M+H]+。
实施例4：目标化合物I-4的制备
3-(3-氯-6-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物
目标化合物I-4的合成路线如下：
第一步：3-氯-6-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2)的合成
室温下，向5毫升微波管中加入中间体INT-1(150mg，0.3mmol)，7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(55mg，0.36mmol)，碳酸铯(195mg，0.6mmol)，CuI(5.7mg,0.03mmol)和甲苯(2mL)，随后100℃微波反应0.5小时。冷却至室温，向反应液中加入NH4Cl溶液(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取，有机相用水洗3次，用Na2SO4干燥，旋干经硅胶柱纯化得到75mg的中间体3-氯-6-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2)，50％收率。
第二步：3-(3-氯-6-((6,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-4)的合成
室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体2(75mg，0.15mmol)，DCM(5mL)和mCPBA(51mg，0.3mmol)。室温反应2小时。反应完成后饱和碳酸氢钠水洗，有机相用Na2SO4干燥，浓缩后送制备得到10mg的3-(6-((7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)吡啶1-氧化物(I-4)，13％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.58(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝6.2Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),6.88-6.72(m,2H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.07(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):503.2[M+H]+。
以下目标化合物参照化合物I-1的合成方法类似制备得到。
/>
/>
测试例1：化合物对Nav1.8离子通道抑制活性检测
试剂除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。细胞内液(mM)为：天冬氨酸，140；氯化镁，2；乙二醇四乙酸(EGTA)，11；N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，10。用氢氧化铯调整pH到7.4。
测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，浓度为9mM。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
电生理实验步骤：
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液实验当天融化。电极用PC–10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。电极内加入1/4电极管长的细胞内液，将电极安装在探针上。设置好所需要的Protocol，将界面调成Membrane test，Stage调成Bath。电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。Stage调成Patch，leak控制在-200pA内，继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。打开抽滤装置和细胞外液阀门进行灌流，观察细胞电流，待细胞电流稳定开始加药(至少3个sweep的电流曲线重叠)。从低浓度往高浓度加药，每个浓度加药时间不少于2min且等到电流稳定再更换浓度加药。
供试品给药采用利用自身重力的灌流系统进行灌流。在初始记录期间，观察峰值电流幅度至少1分钟直到其稳定。在此期间，所有峰值电流幅度的CV％应小于10％以排除初始电流的上下波动。初始记录期间最后10次记录的峰值电流幅度的平均值作为阴性对照的电流峰值。待初始电流稳定后，试验样品从低浓度开始给药直到10次记录的峰值电流再次稳定或者持续给药5min后，给药后和给药前峰值电流“不变”。我们将下面两种情况定义为“稳定”或者“不变”：1)如果连续10次扫描的峰值电流的绝对平均值超过200pA而CV值小于10％；2)或者连续10次扫描的峰值电流的平均值在200pA和50pA之间而且CV值小于30％。然后给予下一个更高浓度的检测。
每个浓度最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流，用于数据分析。如果5分钟内不能达到稳定状态，那么此时的最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流用于数据分析。同时该细胞要丢弃，不再用于更高浓度的检测。化合物每个浓度至少测试两个细胞。
电压脉冲程序：
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
数据处理和拟合
资料采集和分析将用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。通过绘制药物的梯度稀释系列浓度和其作用在HEK293/Nav1.8上产生的稳定电流值之间的量效关系，
进而计算该药物对Nav1.8离子通道的抑制活性(IC50)。
表1：化合物对于Nav1.8离子通道的抑制活性
试验结果表明，本发明化合物具有较强的对Nav1.8离子通道抑制活性。
测试例2：小鼠药代动力学
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物的小鼠药代动力学性质。
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％聚氧乙烯蓖麻油+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、24小时，收集血液至EDTA-2K抗凝管中，6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取20μL的样品加入300μL含内标乙腈溶液，涡旋混匀约10min，5500g离心10min；转移150μL上清到新的96孔板中，再加入150μL超纯水混匀。LC-MS/MS进样分析，检测的各个时间点的血药浓度，采用WinNonlin软件PK参数计算。
试验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (20)

1.式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X为N或CH；
环A选自
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其具有以下任一种或多种特征：
(1)R1为C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；
(2)R3为-SF5；
(3)R4为卤素；
(4)R6为C1-C6烷基；
(5)X为N，且R1为C1-C6烷基；
(6)环A为
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
X为CH；
环A为
R1独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，且R1a和R1b不同时为H；当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R2、R3、R4、R5和R6的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求3所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R1为C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R1为甲基、二氟甲基或-CD3；
和/或，R2选自卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R2选自Cl或三氟甲基；
和/或，R3选自H、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3选自H或三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为卤素；较佳地，R5为F；
和/或，R6为H。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，如式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R4、R5和R6具有如权利要求1所述的定义。
6.如权利要求5所述的如式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R1为H或卤素；较佳地，R1为H或F；
和/或，R2为H或卤素；较佳地，R2为H或Cl；
和/或，R4为H；
和/或，R5为卤素；较佳地，R5为F；
和/或，R6为H。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
X为CH；
环A为
R4独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、被一个或多个氘取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R1、R2、R3、R5和R6的定义如权利要求1中所述。
8.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R1为H、卤素或被一个或多个氘取代的C1-C6烷基；较佳地，R1为H、F或-CD3；
和/或，R2为H、卤素或C1-C6烷基；较佳地，R2为H、Cl或甲基；
和/或，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为卤素；较佳地，R4为F；
和/或，R5为卤素；较佳地，R5为F；
和/或，R6为H。
9.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
X为CH；
环A为
R6独立地选自C1-C6烷基、被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个R12取代的-O-(C1-C6烷基)、被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、被一个或多个R13取代的C3-C6环烷基、4-8元杂环烷基、被一个或多个R14取代的4-8元杂环烷基、6-10元芳基、被一个或多个R15取代的6-10元芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R16取代的5-8元杂芳基、-NR1aR1b、卤素、羟基、氰基、硝基、-SF5，当取代基R11、R12、R13、R14、R15、R16为多个时，所述取代基相同或不同；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C6烷基、被一个或多个R1a1取代的C1-C6烷基，当取代基R1a、R1b、R1a1为多个时，所述取代基相同或不同；
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R1a1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基或硝基；
R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1中所述。
10.如权利要求9所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R1为卤素；较佳地，R1为F；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为卤素；较佳地，R5为F；
和/或，R6为C1-C6烷基；较佳地，R6为甲基。
11.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1所述的定义，且R1不为H。
12.如权利要求11所述的如式(III)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R1为C1-C6烷基；较佳地，R1为甲基；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为H；
和/或，R5为F；
和/或，R6为H。
13.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(I)所示的化合物为，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1所述的定义。
14.如权利要求13所述的如式(IV’)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
为/>
和/或，R1为卤素；较佳地，R1为F；
和/或，R2为卤素；较佳地，R2为Cl；
和/或，R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；较佳地，R3为三氟甲基；
和/或，R4为被一个或多个氘取代的-O-(C1-C6烷基)；较佳地，R4为-O-CD3；
和/或，R5为F；
和/或，R6为H。
15.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式(I)所示的化合物选自下列化合物：
16.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-15中任一项所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求1-15中任一项所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求16所述的组合物在制备抑制电压门控钠离子通道药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述电压门控钠离子通道为Nav1.8。
19.如权利要求1-15中任一项所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求16所述的组合物在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
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