TW202115038A - 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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劉志偉
賀峰
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Abstract

本公開涉及苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，以及其作為NaV1.8抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是其作為NaV抑制劑的用途和其在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
疼痛是一種複雜的生理心理活動，是臨床上最常見的症狀之一。國際疼痛研究協會將疼痛定義為“一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷，它是一種主觀感受。”疼痛可以作為一種警戒信號，提醒機體注意潛在的危險，對機體正常的生命活動具有不可或缺的保護作用。同時，疼痛也是一種常見的臨床症狀，在引發疼痛的外界刺激消失後，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生命體的生活質量。統計數據顯示，全世界約五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
疼痛起源於周圍神經系統的傷害感受器。這是一種游離的神經末梢，廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，它可以將感受到的熱的、機械的或化學的刺激轉化為神經衝動(動作電位)並經由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節(dorsal root ganglia，DRG)的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。而神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels，NaV)。當細胞膜去極化時，鈉離子通道激活，通道打開，引起鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位的產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。
NaV是一類跨膜離子通道蛋白。這些蛋白由分子量260kD的α亞基和分子量為30-40kD的β亞基組成。根據α亞基的不同可以分為9種亞型，NaV1.1~NaV1.9。不同亞型表現出不同的組織分佈和電生理、藥理學特徵。根據能否被奈米莫耳河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，鈉離子通道被分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.7為TTX-S型，編碼基因位於人類染色體2q23-24，它們在神經元中大量表達。NaV1.5、NaV1.8和NaV1.9為TTX-R型，編碼基因位於人類染色體3p21-24。其中，NaV1.5主要存在於心肌細胞中，NaV 1.8、NaV 1.9存在於外周神經系統。NaV1.4和NaV1.6都為TTX-S型，分別在骨骼肌和中樞神經系統中大量存在。局部麻醉藥利多卡因藉由抑制NaV來止痛。而非選擇性的NaV抑制劑，例如拉莫三嗪、拉科醯胺、美西律已經成功地用於治療慢性疼痛。
NaV1.8為TTX-R型，編碼基因為SCN10A，主要存在於三叉神經節神經元和DRG神經元中，具有慢速失活、迅速恢復的電生理特徵。在表達NaV 1.8的神經元內，動作電位的上升主要由NaV1.8電流構成。在研究神經性疼痛的 一些模型中，神經損傷會使NaV1.8在軸突和神經元胞體中的表達水平上升。使用NaV1.8反義寡核苷酸在降低NaV1.8表達的同時可以明顯地緩解疼痛。大鼠爪內注射角叉菜膠(carrageenan)後，DRG神經元中NaV1.8的表達有所上升。NaV1.8剔除小鼠不能表現出正常的內臟炎症痛。人類的NaV1.8基因產生功能增益突變後，會導致外周神經痛。根據一系列動物實驗以及人類基因證據，選擇性抑制NaV1.8具有成為新型鎮痛療法的潛力，可以用於炎性疼痛，神經疼痛，手術後疼痛，癌痛等多種疼痛類型的治療。
臨床中使用的NaV抑制劑由於缺乏亞型選擇性，能夠抑制表達在心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應用範圍受到限制。NaV1.8主要分佈在外周神經系統，所以選擇性地抑制NaV1.8可以有效地減少副作用。有必要開發活性更高，選擇性更好，藥物代謝動力學性質更佳，副作用更少的NaV1.8抑制劑。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0003-5
 其中：
X選自CH、C原子和N原子；
Y選自CH、C原子和N原子；
M選自H2、NH、O原子和S原子；
環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CH2ORw、環烷基和雜環基；Rw選自氫原子、烷基、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(O-)2Q+ 2、、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
n為0、1、2、3、4或5；
m為0、1、2或3；
s為0、1、2或3；且
t為0、1、2或3。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該X為CH。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該Y為CH。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該M為O原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A選自環烷基、雜環基和芳基，較佳為環烷基，更佳環戊基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A選自環戊基、環己基、苯基和
Figure 109128086-A0101-12-0005-10
。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基，較佳氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R2選自氫原子、鹵素、烷基和-CH2ORw；Rw為-PO(OH)2。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和烷基，較佳為鹵素。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基，較佳為鹵素或鹵烷基，更佳為Cl原子或三氟甲基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基和鹵素，較佳為氫原子或烷基，更佳為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該n為2。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該s為1或2，較佳為1。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0007-7
其中該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0007-8
其中該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0008-9
其中該R1、R2、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IVB)或(IVD)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0008-11
其中該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或 其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0009-12
其中該R4a或R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
該R1、R2、R3和m如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(VB)或(IVD)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0009-13
其中該R4a或R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
該R1、R3和m如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(V)、(VB)和(VD)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4a為鹵素，較佳Cl原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(V)、(VB)和(VD)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4b為鹵烷基，較佳三氟甲基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0010-14
其中該R4c或R4d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
該X、Y、環A、M、R1、R2、R3、R5、m、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(VI)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4c為鹵素，較佳Cl原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(VI)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4d為鹵烷基，較佳三氟甲基。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109128086-A0101-12-0011-15
Figure 109128086-A0101-12-0012-16
Figure 109128086-A0101-12-0013-17
Figure 109128086-A0101-12-0014-18
Figure 109128086-A0101-12-0015-19
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本公開的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0015-20
可用作製備通式(II)所示化合物的中間體；
其中該Ra為烷基，較佳甲基；
該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0016-21
可作為製備通式(IV)化合物的中間體，
其中該Ra為烷基，較佳甲基；
該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(VA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0016-22
可作為製備通式(V)化合物的中間體，
其中該Ra為烷基，較佳甲基；
該R1、R3、R4a、R4b和m如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(VIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0017-23
可作為製備通式(VI)化合物的中間體，
其中Z為鹵素；
該R4c為鹵素，R4d為鹵烷基或R4d為鹵素，R4c為鹵烷基；
該X、Y、R1和m如通式(VI)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0017-24
通式(IIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到 通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；
該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IVB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0018-25
通式(IVA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到通式(IVB)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(VB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0019-26
通式(VA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到通式(VB)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；所述的R4a、R4b、R1、R3、m如通式(V)中所定義。
本公開涉及的製備通式(II)、(IVB)或(VB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其中該提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽。
本公開的另一方面涉及通式(IVC)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0020-27
可作為製備通式(IVD)化合物的中間體，
其中該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(VC)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109128086-A0101-12-0020-28
可作為製備通式(VD)化合物的中間體，
其中該R1、R3、R4a、R4b和m如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IVD)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0021-29
通式(IVC)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下加熱反應得到通式(IVD)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(VD)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0021-30
通式(VC)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下加熱反應得到通式(VD)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該R4a、R4b、R1、R3、m如通式(V)中所定義。
本公開涉及的製備通式(IVD)或(VD)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，其中所述的提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為乙酸；加熱反應溫度較佳為80℃。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0022-31
通式(VIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽與通式(VIB)的化合物反應得到通式(VI)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Z為鹵素；
M為S原子或O原子；
該X、Y、環A、R1、R3、R5、m、s和t如通式(VI)中所定義。
本公開涉及製備通式(I)所示化合物的中間體化合物包括但不限於：
Figure 109128086-A0101-12-0023-32
Figure 109128086-A0101-12-0024-34
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或 其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途。該電壓門控鈉通道較佳為NaV1.8。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開還涉及一種抑制受試者電壓門控鈉通道的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。該電壓門控鈉通道較佳為NaV1.8。
本公開還涉及一種治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如上所述的醫藥組成物，用作藥物。
本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於抑制受試者電壓門控鈉通道的。該電壓門控鈉通道較佳為NaV1.8。
本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常。較佳地，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
本公開中所述的神經性疼痛較佳選自三叉神經痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛、痛性HIV相關性感覺神經痛、灼傷綜合症、截肢術後疼痛、脊髓損傷後疼痛、幻痛、痛性神經瘤、創傷性神經瘤、莫頓(Morton)神經瘤、神經擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合症、神經根痛、坐骨神經痛、神經撕脫傷、臂叢撕脫傷、複雜性區域疼痛綜合症、藥物療法引起的神經痛、癌症化學療法引起的神經痛、抗逆轉錄病毒療法引起的神經痛、原發性小纖維神經病變、原發性感覺神經痛和三叉自主神經性頭痛。
本公開中所述的肌肉骨骼痛較佳選自骨關節炎疼痛、背痛、冷痛、灼燒疼痛和牙痛。
本公開中所述的腸痛較佳選自發炎性腸病疼痛、克羅恩病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。
本公開中所述的炎性疼痛較佳選自類風濕性關節炎疼痛和外陰痛。
本公開中所述的特發性疼痛較佳為纖維肌痛。
可將活性化合物製成適合於通過任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語定義
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、 2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地視需要選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0032-35
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0032-38
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0033-39
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳 包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0034-41
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0034-42
Figure 109128086-A0101-12-0035-43
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0035-44
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0035-45
和
Figure 109128086-A0101-12-0035-46
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該稠合多多環芳基為稠合芳基，包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基的環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0036-48
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109128086-A0101-12-0037-49
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語單價陽離子包括銨、鹼金屬離子(例如鈉、鋰及鉀離子)、二環己胺離子及N-甲基-D-還原葡糖胺離子。二價陽離子包括鹼土金屬離子，例如鈣及鎂離子，以及二價鋁離子。還包括胺基酸陽離子，例如精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等的單價或二價離子。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅 處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開還採用如下技術方案：
方案一：
本公開化合物1或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109128086-A0101-12-0040-50
化合物1f在酸性條件下反應得到化合物1；
其中該提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽。
方案二：
本公開化合物2或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109128086-A0101-12-0040-51
第一步，化合物1在烷基化試劑(較佳氯甲酸氯甲酯)存在下，進行烷基化反應得到化合物2a，
第二步，化合物2a在催化條件下(催化劑較佳四丁基碘化銨)，加熱(較佳80℃)進行磷酸化反應(磷酸化試劑較佳二第三丁基磷酸鉀)，得到化合物2b，
第三步，化合物2b酸性條件下(酸性試劑較佳乙酸)，加熱(較佳80℃)反應得到化合物2。
方案三
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0041-52
通式(IIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；
該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
方案四
本公開通式(IVB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0042-54
通式(IVA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到通式(IVB)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
方案五
本公開通式(VB)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0042-55
通式(VA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到 通式(VB)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；該R4a、R4b、R1、R3、m如通式(V)中所定義。
其中該提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為吡啶氫溴酸鹽。
方案六
本公開通式(IVD)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0043-56
通式(IVC)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下加熱反應得到通式(IVD)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；該R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如通式(I)中所定義。
方案七
本公開通式(VD)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0044-57
通式(VC)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下加熱反應得到通式(VD)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Ra為烷基，較佳甲基；該R4a、R4b、R1、R3、m如通式(V)中所定義。
其中該提供酸性條件的試劑包括但不限於吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸或甲磺酸，較佳為乙酸；加熱反應溫度較佳為80℃。
方案八
本公開通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109128086-A0101-12-0045-58
通式(VIA)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽與通式(VIB)的化合物在鹼性條件下反應，得到通式(VI)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中，該Z為鹵素；
該X、Y、環A、R1、R3、R5、m、s和t如通式(VI)中所定義。
以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠薄層色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系；B：正己烷/乙酸乙酯體系。溶劑的體積比根 據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1
Figure 109128086-A0101-12-0048-59
第一步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸1b
在氬氣氛下，將2,2,6,6-四甲基哌啶(19.2g,135.93mmol，韶遠科技(上海)有限公司)加入到200mL四氫呋喃中。降溫至0℃，滴加正丁基鋰(1.6M,85.1mL)，控制溫度低於3℃，約45分鐘加完，0℃反應1小時。降溫至-78℃，滴加1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯1a(18g,90.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，反應3 小時。加入過量乾冰，自然升溫至0℃，加入150mL冰水。分液，滴加2N稀鹽酸至pH為5~6，用50mL乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮。粗品用正己烷(50mL)洗滌，再用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1b(15g)，產率：68%。
MS m/z(ESI)：241.1[M-1]。
第二步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯1c
將化合物1b(8.0g,33mmol)溶於10mL氯化亞碸，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題化合物1c(8.60g)，產品不經純化直接用於下一步反應。
第三步
5-氯-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1d
將粗品化合物1c(8.60g,32.98mmol)和2-甲氧基吡啶-4-胺(4.90g,39.5mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於80mL二氯甲烷，加入吡啶(11g,139mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1d(10g)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：349.0[M+1]。
第四步
7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-酚1e
將化合物4-氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚酮1g(2.60g,15.65mmol，採用公知方法Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2010,20,1004製備而得)溶於12mL三氟乙酸，加入三乙基矽烷(4.55g,39.12mmol,6.23mL)，油浴80℃攪拌反應4小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙 酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化得到標題化合物1e(1.67g)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：151.1[M-1]。
第五步
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1f
將化合物1d(550mg,1.58mmol)，化合物1e(240mg,1.58mmol)和碳酸銫(1028mg,3.15mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(6.5mL)，100℃反應1小時。冷卻至室溫，加水50mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品標題化合物1f(750mg)，粗產品直接用於下一步。
第六步
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺1
將吡啶氫溴酸鹽(1248mg,7.80mmol，上海阿達瑪斯有限公司)加入粗品化合物1f(750mg)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(7mL)，100℃反應1小時。反應液加水50mL，甲醇20mL，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用水洗(50mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮蒸乾，得到標題化合物1(620mg)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：466.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.32(s,1H),10.66(s,1H),8.04(s,1H),7.33(d,1H),7.24(s,1H),7.02(t,1H),6.94-6.90(m,1H),6.71(s,1H),6.35(dd,1H),2.90(t,2H),2.76(t,2H),2.10-1.96(m,2H)。
實施例2
(4-(5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基二氫磷酸酯2
Figure 109128086-A0101-12-0051-60
第一步
5-氯-N-(1-(氯甲基)-2側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺2 a
室溫下，將化合物1(200mg,0.43mmol)溶於8.8mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(V：V=10：1)中，攪拌下緩慢加入氯甲酸氯甲酯(275mg,2.13mmol)，加完後，室溫反應16小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化得到標題化合物2a(195mg)，產率：89%。
MS m/z(ESI)：513.0[M-1]。
第二步
((4-(5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-側氧吡啶基-1(2H)-基)甲基)磷酸二第三丁酯2b
將化合物2a(110mg,0.21mmol)溶於乙酸乙酯(6.0mL)，加入二第三丁基磷酸鉀(63.6mg,0.256mmol)和四丁基碘化銨(7.1mg,0.021mmol)。反應加熱至80℃攪拌反應1小時。冷卻反應至室溫，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2b(147mg)，產物不經純化，直接用於下一步。
第三步
(4-(5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基二氫磷酸酯2
將粗品化合物2b(147mg,0.213mmol)溶於3mL乙腈、乙酸和水(V：V：V=1：1：1)的混合溶液。反應加熱至80℃攪拌反應1.5小時，停止反應。冷卻反應至室溫，反應液過濾，濾液用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟醋酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物2(80mg)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：575.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.79(s,1H),8.05(s,1H),7.63(d,1H),7.22(s,1H),7.02(t,1H),6.95-6.87(m,1H),6.84(d,1H),6.40(dd,1H),5.52(d,2H),3.60-3.10(s,2H),2.90(t,2H),2.75(t,2H),2.10-1.98(m,2H)。
實施例3
5-氯-2-((5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺3
Figure 109128086-A0101-12-0053-61
第一步
2,4-二氟苯基3-氯丙酸酯3b
將化合物2,4-二氟苯酚3a(5g,38.4mmol(韶遠科技(上海)有限公司))溶於二氯甲烷(60mL)，加入吡啶(3.4g,43mmol)。冰水浴冷卻下緩慢滴加3-氯丙醯氯(5.9g,46.5mmol韶遠科技(上海)有限公司)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮， 加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3b(7.5g)，產率：89%。
第二步
4,6-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮3c
將化合物3b(6g,27.2mmol)，與三氯化鋁(11g,82.5mmol)混合均勻，100℃反應15分鐘，然後升溫至170℃，反應3小時。冷卻至室溫，緩慢加入冰水以及乙酸乙酯，在超聲波清洗儀的幫助下將塊狀物搗碎。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3c(2.7g)，，產率：54%。
第三步
5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-酚3d
將化合物3c(2.0g,10.9mmol)溶於三氟乙酸(12mL)，加入三乙基矽烷(3.8g,32.7mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物3d(1.0g)，產率：52%。
第四步
5-氯-2-((5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺3e
將化合物1d(200mg,0.6mmol)，化合物3d(98mg，0.6mmol)和碳酸銫(281mg,0.9mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，80℃反應2小時。反應冷卻至室溫，減壓過濾，濾液直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]。
第五步
5-氯-2-((5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺3
將吡啶氫溴酸鹽(190mg，1.2mmol)加入上步反應的濾液中，100℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)。分離有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟醋酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物3(50mg)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：485.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.29(s,1H),10.69(s,1H),8.05(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.15(s,1H),6.72(s,1H),6.37-6.35(m,1H),3.30-2.86(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.08-2.04(m,2H)。
實施例4
5-氯-2-((6,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺4
Figure 109128086-A0101-12-0056-62
第一步
3,4-二氟苯基3-氯丙酸酯4b
採用實施例3的合成路線，將第一步原料2,4-二氟苯酚替換為化合物3,4-二氟苯酚，得到標題化合物4b(3.5g)。
第二步
4,5-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮4c
採用實施例3的合成路線，將第二步原料2,4-二氟苯基3-氯丙酸酯替換為化合物3,4-二氟苯基3-氯丙酸酯，得到標題化合物4c(3.5g)。
第三步
6,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-酚4d
採用實施例3的合成路線，將第三步原料4,6-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為4,5-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，得到標題化合物4d(1.2g)。
MS m/z(ESI)：171.2[M+1]。
第四步
5-氯-2-氟-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺4e
將化合物1d(1g,2.87mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，加入吡啶氫溴酸鹽(918mg，5.7mmol)，100℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(15mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)。白色固體析出，過濾，濾餅乾燥，得到標題化合物4e(720mg)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：335.5[M+1]。
第五步
5-氯-2-((6,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺4
將化合物4d(78mg,0.45mmol)，化合物4e(150mg,0.45mmol)和碳酸銫(293mg,0.9mmol)，依次加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分離有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到粗品，再用乙酸乙酯/正己烷=1/10(v/v)打漿，得到標題化合物4(140mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：485.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(s,1H),10.64(s,1H),8.04(s,1H),7.40(s,1H),7.32-7.31(d,1H),7.02-6.98(m,1H),6.66(s,1H),6.31-6.29(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.07-1.99(m,2H)。
實施例5
5-氯-2-((4-氟萘-1-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺5
Figure 109128086-A0101-12-0058-63
採用實施例4的合成方法，將將第五步原料6,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-酚替換為化合物4-氟-1-萘酚(韶遠科技(上海)有限公司)，得到標題化合物5(80mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：476.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(br,1H),10.80(s,1H),8.08-8.15(m,3H),7.69-7.70(m,2H),7.27-7.35(m,3H),7.19-7.20(m,1H),6.68(s,1H),6.33-6.35(m,1H)。
實施例6
5-氯-2-((4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6
Figure 109128086-A0101-12-0058-64
Figure 109128086-A0101-12-0059-65
第一步
7-溴-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃6b
將化合物7-溴-4-氟苯并呋喃6a(1.0g,4.65mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶入乙醇中，加入銠碳(150mg,1.46mmol)，氫氣置換三次，在氫氣氣氛下室溫反過夜。過濾濃縮得到標題化合物6b粗品(1g)，直接用於下一步反應。
第二步
4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-酚6c
將化合物6b(700mg,3.22mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(1.24g,4.88mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(391mg,0.46mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和乙酸鉀(95mg,0.97mmol)。氬氣保護，升溫至80℃反應過夜。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於四氫呋喃，冷卻至0℃，滴加氫氧化鈉溶液(1M,2mL)和雙氧水(0.5mL)。自然升至室溫，反應2小時。冰浴下滴加飽和硫代硫酸鈉溶液 至反應液中。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物6c(120mg)，直接用於下一步反應。
第三步
5-氯-2-((4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6d
採用實施例3的合成方法，將第三步原料3c替換為化合物6c，得到標題化合物6d(80mg)。
第四步
5-氯-2-((4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6
採用實施例3的合成方法，將第五步原料3e替換為化合物6d，得到標題化合物6(50mg)，產率：17%。
MS m/z(ESI)：468.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(br,1H),10.65(s,1H),8.01(s,1H),7.32-7.34(m,1H),7.12(s,1H),7.04-7.06(m,1H),6.72-6.77(m,2H),6.37-6.38(m,1H),4.60-4.65(m,2H),3.26-3.30(m,2H)。
實施例7
5-氯-2-((4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺7
Figure 109128086-A0101-12-0060-66
Figure 109128086-A0101-12-0061-67
第一步
4-氟苯基4-氯丁酸酯7b
採用實施例3的合成路線，將第一步原料2,4-二氟苯酚和3-氯丙醯氯替換為化合物4-氟苯酚(韶遠科技(上海)有限公司)和4-氯丁醯氯(上海阿達瑪斯有限公司)，得到標題化合物7b(1.5g)。
第二步
5-氟-8-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮7c
採用實施例3的合成路線，將第二步原料2,4-二氟苯基3-氯丙酸酯替換為化合物4-氟苯基4-氯丁酸酯，得到標題化合物7c(1g)。
第三步
4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-醇7d
採用實施例3的合成路線，將第三步原料4,6-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為化合物5-氟-8-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，得到標題化合物7d(680mg)。
MS m/z(ESI)：167.2[M+1]。
第四步
5-氯-2-((4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺7
採用實施例4的合成路線，將第五步原料6,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-醇替換為化合物4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-醇，得到標題化合物7(70mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：481.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),10.66(s,1H),8.03(s,1H),7.33-7.29(t,2H),7.02-6.98(t,1H),6.89-6.87(t,1H),6.68(s,1H),6.34-6.32(t,1H),3.39(s,1H),2.85-2.79(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.22-1.21(m,3H)。
實施例8
5-氯-2-((7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺8
Figure 109128086-A0101-12-0062-68
第一步
4-氟-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮8a
將化合物1g(500mg,3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入碳酸鉀(831mg,6mmol)和碘甲烷(1.28g,9mmol)，室溫反應16小時。反應液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相。有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物8a(348mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：181.0[M+1]。
第二步
4-氟-7-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚8b
將二氯甲烷(10mL)冷卻至-40℃，加入四氯化鈦二氯甲烷溶液(1M,8.2mmol,8.2mL)，滴加二甲基鋅甲苯溶液(1M,11.7mmol,11.7mL),-40℃反應30分鐘。加入化合物8a(700mg,3.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫反應16小時。反應液冷卻至-40℃，滴加甲醇(10mL)淬滅反應。攪拌20分鐘，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物8b(590mg)，產率：78%。
第三步
7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-酚8c
將化合物8b(590mg,3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴冷卻，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,15.2mmol,15.2mL)，室溫反應16小時。反應液冰浴冷卻，滴加水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉溶液 洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物8c(400mg)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：179.1[M-1]。
第四步
5-氯-2-((7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺8
將化合物4e(200mg,0.6mmol)，化合物8c(155mg,0.7mmol)和碳酸銫(389mg,1.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，100℃反應1小時。反應液過濾，濾液用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟醋酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物8(125mg)，產率：42%。
MS m/z(ESI)：495.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.35(s,1H),10.74(s,1H),8.08(s,1H),7.36(d,1H),7.15(s,1H),7.06(t,1H),6.88-6.79(m,2H),6.40(dd,1H),2.91(t,2H),1.93(t,2H),1.22(s,6H)。
實施例9
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺9
Figure 109128086-A0101-12-0064-69
Figure 109128086-A0101-12-0065-70
第一步
4-溴-2-(2,2-二乙氧乙氧基)-1-氟苯9b
將溴乙醛縮二乙醇(11.7mL,100mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和碘化鈉(750mg,5mmol)加入含有2-氟-5-溴苯酚9a(5.48mL,50mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)的溶液中。加入碳酸鉀(13.8g,100mmol)，室溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物9b(12g)。
第二步
4-溴-7-氟苯并呋喃9c
將化合物9b(7g,22.8mmol)溶於氯苯(80mL)中，加入多聚磷酸(14g,45.6mmol)，升溫至130℃，反應3小時。冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟醋酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物9c(1g)，產率：20%。
第三步
2-(7-氟苯并呋喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷9d
將化合物9c(500mg,2.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入聯硼酸頻那醇酯(900mg,3.54mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(600mg,0.71mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和乙酸鉀(460mg,4.68mmol)。氬氣保護，升溫至80℃反應過夜。冷卻反應，濃縮反應液，加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化得到標題化合物9d(600mg)。
第四步
7-氟苯并呋喃-4-酚9e
將化合物9d(600mg,2.3mmol)溶於四氫呋喃，冷卻至0℃，滴加氫氧化鈉溶液(1M,2mL)和雙氧水(0.5mL)。自然升至室溫，反應2小時。冰浴下滴加飽和硫代硫酸鈉溶液至反應液中。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物9e(300mg)，直接用於下一步反應。
第五步
7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-酚9f
將化合物9e(300mg,1.97mmol)溶於醋酸(5mL)中，加入鈀碳(30mg)，氫氣置換三次，在氫氣氣氛下室溫反過夜。過濾濃縮得到標題化合物9f粗品(100mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：153.1[M-1]。
第六步
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺9g
採用實施例3的合成方法，將第三步原料3d替換為化合物9f，得到標題化合物9g(80mg)。
第七步
5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺9
採用實施例3的合成方法，將第五步原料3e替換為化合物9g，得到標題化合物9(60mg)，產率：14%。
MS m/z(ESI)：468.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(br,1H),8.05(s,1H),7.6(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.08-7.11(m,1H),6.70(s,1H),6.50-6.53(m,1H),6.32-6.35(m,1H),4.62-4.66(m,2H),3.08-3.16(m,2H)。
實施例10
5-氯-2-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2--二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺10
Figure 109128086-A0101-12-0068-71
第一步
4-氟-2-(3-甲基-2-烯-1-基)苯酚10a
將化合物7a(1.5g,13.4mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於甲苯(50mL)，加入鈉氫(1.17g,29.4mmol,60% purity)，60℃反應2小時。冷卻至35℃，緩慢滴加1-溴-3-甲基-2-烯(3g,20mmol)，室溫反應16小時。反應液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相。分別用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物10a(1.29g)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：179.0[M-1]。
第二步
4-氟-1-甲氧基-2-(3-甲基-2-烯-1-基)苯10b
將化合物10a(1.29g,7.16mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碘甲烷(2.65g,18.7mmol)和碳酸鉀(2.47g,17.90mmol)，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減 壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物10b(820mg)，產率：59%。
第三步
7-氟-4-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚10c
將化合物10b(770mg,3.96mmol)加入多聚磷酸(14g,41.4mmol)，120℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物10c(540mg)，產率：70%。
第四步
7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-酚10d
將10c(540mg,2.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴冷卻，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,13.9mmol,13.9mL)，室溫反應16小時。反應液冰浴冷卻，滴加水(20mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相。用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物10d(320mg)，產率：64%。
第五步
5-氯-2-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺10
將化合物4e(200mg,0.6mmol)，化合物10d(130mg,0.6mmol)和碳酸銫(292mg,0.9mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，100℃反應1小時。濾液用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：三氟醋酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物10(100mg)，產率：34%。
MS m/z(ESI)：495.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.29(s,1H),10.61(s,1H),8.02(s,1H),7.34(s,1H),7.31(d,1H),6.97(t,1H),6.85-6.82(m,1H),6.54(s,1H),6.31(dd,1H),2.76(t,2H),1.85(t,2H),1.29(s,6H)。
實施例11
5-氯-2-((4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺11
Figure 109128086-A0101-12-0070-72
第一步
7-溴-4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃11b
劇烈攪拌下，將化合物3-氯-2-甲基-1-丙烯(1.81g,20.00mmol，上海阿達瑪斯有限公司)緩慢滴加到化合物11a(7.60g,39.79mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和硫酸(976mg,10mmol)的混合物中，30℃反應30分鐘。反應液用甲基第三 丁基醚(50mL)稀釋，有機相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物置於氫氧化鈉水溶液(20wt%,100mL)中，室溫反應16小時。反應液用甲基第三丁基醚(50mL)萃取，有機相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物11b(700mg)，產率：14%。
第二步
4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-酚11c
將化合物11b(700mg,2.9mmol)，硼酸三異丙酯(699mg,3.72mmol)加入四氫呋喃(5mL)中，氬氣置換3次。反應液冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5M,4.3mmol,1.7mL)。自然升至室溫，反應16小時。冰浴冷卻，緩慢加入甲醇(5ml)淬滅反應。滴加雙氧水(2g)的氫氧化鈉溶液(10wt%,30mL)，室溫反應0.5小時。加入飽和氯化鈉溶液(40mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物11c(270mg)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：183.1[M+1]。
第三步
5-氯-2-((4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺11
參考實施例4的合成方法，將第五步原料4d替換為化合物11c，得到標題化合物11(140mg)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：497.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.35(br,1H),10.68(s,1H),8.01(s,1H),7.34(d,1H),7.15(s,1H),7.05(dd,1H),6.76-6.72(m,2H),6.38(dd,1H),4.28(s,2H),1.39(3,6H)。
實施例12
5-氯-2-((4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺12
Figure 109128086-A0101-12-0072-73
第一步
1-溴-4-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯12b
將化合物2-溴-5-氟苯酚12a(5g,26.2mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入碳酸鉀(5.5g,39.9mmol)，滴加3-氯-2-甲基丙-1-烯(2.4g,26.5mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，60℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有 機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物12b(7.5g)，產率：89%。
第二步
6-溴-3-氟-2-(2-甲基烯丙基)苯酚12c
將化合物12b(600mg,2.45mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(1mL)，微波反應器中在200℃反應1小時。冷卻至室溫，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物12c(250mg)，產率：42%。
第三步
7-溴-4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃12d
將化合物12c(2.5g,10.2mmol)，對甲苯磺酸一水合物(7.8g,41mmol)加入甲苯(50mL)，回流反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物12d(2.5g)，產率：100%。
第四步
4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-酚12e
將化合物12d(1g,4.1mmol)，硼酸三異丙酯(1g,5.3mmol)加入四氫呋喃(20mL)中，氬氣置換3次。反應液冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5M,6.1mmol,2.45mL)。自然升至室溫，反應16小時。冰浴冷卻，緩慢加入甲醇(5ml)淬滅反應。滴加雙氧水(2g)的氫氧化鈉溶液(10wt%,10mL)，室溫反應0.5小時。加入飽和氯化鈉溶液(40mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物12e(350mg)，產率：47%。
第五步
5-氯-2-((4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺12
採用實施例4的合成路線，將第五步原料4d替換為化合物12e，得到標題化合物12(197mg)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：497.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.32(s,1H),10.72(s,1H),8.01(s,1H),7.35-7.33(d,1H),7.12-7.08(m,1H),7.03(s,1H),6.79-6.74(m,1H),6.42-6.41(d,1H),3.14(s,2H),1.40(s,6H)。
實施例13和14
5-氯-2-((7-氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺13
5-氯-2-((2,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺14
Figure 109128086-A0101-12-0074-74
第一步
2,4-二氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮13
將化合物1g(1.44g,8.7mmol)，1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮二環[2.2.2]辛烷二氟硼酸鹽(3.69g,10.4mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，濃硫酸(90mg,0.87mmol)置於甲醇(30mL)中，50℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13a(1.11g)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：183.1[M-1]。
第二步
4-氟-7-羥基-1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-2-基2,2,2-三氟乙酸酯13b
2,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-酚13c
將化合物13a(1g,5.4mmol)溶於三氟醋酸中(10mL)中，冷卻至℃，滴加三乙基矽烷(2.09g,18mmol)，自然升至室溫反應16小時。減壓濃縮，矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13b和化合物13c的混合物(600mg)。
MS m/z(ESI)：263.0[M-1](13b)。
MS m/z(ESI)：169.2[M-1](13c)。
第三步
5-氯-2-((7-氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺13
5-氯-2-((2,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺14
參考實施例4的合成方法，將第五步原料4d替換為化合物13b和13c，得到標題化合物13(220mg)和標題化合物14(90mg)。
化合物13：
MS m/z(ESI)：483.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(br,1H),10.66(s,1H),8.04(s,1H),7.32(d,1H),7.15(s,1H),7.06(t,1H),6.99-6.95(m,1H),6.72(s,1H),6.36(dd,1H),5.01(d,1H),4.54-4.49(m,1H),3.09(dd,1H),2.92(dd,1H),2.78(dd,1H),2.63(dd,1H)。
化合物14：
MS m/z(ESI)：484.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(br,1H),10.66(s,1H),8.06(s,1H),7.31(d,1H),7.23(s,1H),7.12(t,1H),7.03-7.00(m,1H),6.70(s,1H),6.35(dd,1H),5.62-5.57(m,0.5H),5.49-5.44(m,0.5H),3.22-2.95(m,4H)。
實施例15和16
(R)-5-氯-2-((2,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺15
(S)-5-氯-2-((2,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺16
Figure 109128086-A0101-12-0076-75
Figure 109128086-A0101-12-0077-76
將化合物14(90mg，0.18mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OJ,50*250mm,10μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/20/0.1(v/v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物(20mg、40mg)。
單一構型化合物(較長保留時間)：
MS m/z(ESI)：485.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間4.264分鐘，手性純度：>99%(色譜管柱：OJ-H Phenomenex Lux Cellulose-3 150*4.6mm,5μm帶保護管柱；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/20/0.1(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.28(br,1H),10.68(s,1H),8.06(s,1H),7.31(d,1H),7.23(s,1H),7.11(t,1H),7.03-7.00(m,1H),6.70(s,1H),6.35(dd,1H),5.62-5.57(m,0.5H),5.49-5.46(m,0.5H),3.22-2.95(m,4H)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
MS m/z(ESI)：485.0[M+1]
手性HPLC分析：保留時間3.425分鐘，手性純度：>99%(色譜管柱：OJ-H Phenomenex Lux Cellulose-3 150*4.6mm,5μm帶保護管柱；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/20/0.1(v/v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.25(br,1H),10.66(s,1H),8.06(s,1H),7.31(d,1H),7.23(s,1H),7.12(t,1H),7.03-7.00(m,1H),6.72(s,1H),6.38(dd,1H),5.62-5.59(m,0.5H),5.49-5.44(m,0.5H),3.22-2.95(m,4H)。
測試例：
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1、本公開化合物對Nav1.8抑制活性的測定
實驗的目的是為了調查化合物在離體實驗中對NaV1.8離子通道的影響，NaV1.8離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在NaV1.8電流穩定後，比較化合物應用前後NaV1.8電流的大小，可以得到化合物對NaV1.8離子通道的影響。
1 實驗材料及儀器
1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)
2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)
3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)
5)玻璃微電極拉制儀：PC-10(NARISHIGE)
6)微電極玻璃毛系管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
7)二甲基亞碸(DMSO)：D2650(Sigma-Aldrich)
8)河豚毒素(TTX)：AF3014(Affix Scientific)
2 實驗步驟
2.1 化合物配製
配製細胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。細胞外液(mM)為：NaCl，137；KCl，4；CaCl2，1.8；MgCl2，1；HEPES，10；葡萄糖10；pH7.4(NaOH滴定)。細胞內液(mM)為天冬胺酸，140；MgCl2，2；EGTA11；HEPES，10；pH7.2(CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含1μM TTX。
測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。
2.2 手動膜片鉗測試過程
1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。
2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。
3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。
4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。
2.3 測試電壓方程(resting)及結果
將細胞鉗制在-80mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到NaV1.8電流。這一程序每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。
3 數據分析
資料將存於計算機系統做分析。資料採集和分析將用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)，管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小說用來計算化合物在此溶度的作用。
本公開化合物對Nav1.8的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 109128086-A0101-12-0081-77
Figure 109128086-A0101-11-0002-4

Claims (26)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109128086-A0101-13-0001-98
    其中：
    X選自CH、C原子和N原子；
    Y選自CH、C原子和N原子；
    M選自CH2、NH、O原子和S原子；
    環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-CH2ORw、環烷基和雜環基；Rw選自氫原子、烷基、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(O-)2Q+ 2、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+為藥學上可接受的單價陽離子；W2+為藥學上可接受的二價陽離子；
    R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    n為0、1、2、3或4；
    m為0、1、2或3；
    s為0、1、2或3；且
    t為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該X為CH。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該Y為CH。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該M為O原子。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該環A選自環烷基、雜環基和芳基，較佳為環烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R1為氫原子或烷基，較佳氫原子。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R2選自氫原子、鹵素、烷基和至CH2ORw；Rw為至PO(OH)2。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R3選自氫原子、鹵素和烷基，較佳為鹵素。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基，較佳為鹵素或鹵烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R5選自氫原子、烷基、羥基和鹵素，較佳為氫原子或烷基，更佳為氫原子。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該n為2。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該s為1或2，較佳為1。
  13. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0004-99
    其中該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如請求項1中所定義。
  14. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0005-100
    其中該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如請求項1中所定義。
  15. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0005-101
    其中該R1、R2、R3、R4、R5、m、n、s和t如請求項1中所定義。
  16. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0006-103
    其中該R4a或R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    該R1、R2、R3和m如請求項1中所定義。
  17. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0006-104
    其中該R4c或R4d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基和雜環基烷基；
    該X、Y、環A、M、R1、R2、R3、R5、m、s和t如請求項1中所定義。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 109128086-A0101-13-0007-106
  19. 一種通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109128086-A0101-13-0008-107
    其中該Ra為烷基，較佳甲基；
    該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如請求項1中所定義。
  20. 一種通式(VIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109128086-A0101-13-0008-108
    其中Z為鹵素；
    該R4c為鹵素，R4d為鹵烷基，或R4d為鹵素，R4c為鹵烷基；
    該X、Y、R1和m如請求項1中所定義。
  21. 一種製備如請求項13所述的通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109128086-A0101-13-0009-109
    通式(IIA)的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在酸性條件下反應得到通式(II)的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中，該Ra為烷基，較佳甲基；
    該X、Y、M、環A、R1、R3、R4、R5、m、n、s和t如請求項1中所定義。
  22. 一種製備如請求項17所述的通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109128086-A0101-13-0009-110
    通式(VIA)的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽與通式(VIB)的化合物反應得到 通式(VI)的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中，該Z為鹵素；
    M為S原子或O原子；
    該X、Y、環A、R1、R3、R5、m、s和t如請求項17中所定義。
  23. 一種如下所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109128086-A0101-13-0010-111
  24. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  25. 一種如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽或如請求項24所述的醫藥組成物在製備抑制受試者電壓門控鈉通道的藥物中的用途，較佳地，該電壓門控鈉通道為NaV1.8。
  26. 一種如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽或如請求項24所述的醫藥組成物在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏至馬至圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途，較佳地，其中該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117794918A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
KR20240031299A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법
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US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
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TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
AR129116A1 (es) 2022-04-22 2024-07-17 Vertex Pharma Compuestos de heteroarilo para el tratamiento del dolor
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
CN116947713A (zh) * 2022-04-25 2023-10-27 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021003687A (es) * 2013-01-31 2023-01-25 Vertex Pharma Procesos y compuestos intermediarios para preparar piridona amidas útiles como moduladores de canales de sodio para el tratamiento de dolor.
KR102435145B1 (ko) * 2013-12-13 2022-08-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드의 프로드럭
WO2018213426A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CR20200064A (es) * 2017-07-11 2020-08-03 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
EP3907218A4 (en) * 2019-01-04 2022-09-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIDAZINE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARATION AND MEDICAL USE

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