CN112996774B - 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112996774B CN112996774B CN202080005989.9A CN202080005989A CN112996774B CN 112996774 B CN112996774 B CN 112996774B CN 202080005989 A CN202080005989 A CN 202080005989A CN 112996774 B CN112996774 B CN 112996774B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- tautomer
- acceptable salt
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 215
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 12
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 16
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 11
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000654356 Homo sapiens Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 6
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 6
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 3
- 102100031374 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1Br KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC=N1 SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(O)=O IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1CO YSULUXOLTMBSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFDAIJZICZYEB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethyl-4-fluorobenzene Chemical compound CCC1=CC(F)=CC=C1Br CJFDAIJZICZYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYXKRGMSUHYCY-FIBGUPNXSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(trideuteriomethoxy)benzene Chemical group BrC1=C(C=C(C=C1)F)OC([2H])([2H])[2H] KGYXKRGMSUHYCY-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- VDGNRWJWSRDWHV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloro-2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)Cl)C(F)(F)F)CC1=C(C=C(C=C1)F)C VDGNRWJWSRDWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150050629 1.8 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALHNNIRMJOKSNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(=C(CC2=C(C(=O)Cl)C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=C1)C ALHNNIRMJOKSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SINIIFNWZPCJGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Br SINIIFNWZPCJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITYLWUUMGFPSW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=C(Br)C=C1Cl CITYLWUUMGFPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJANWAMBKVZTRG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1Cl FJANWAMBKVZTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCFIKGEGWFWEA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C=O ADCFIKGEGWFWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIHDICXNGEKIA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3H-pyridin-4-amine Chemical compound NC1(CC=NC=C1)OC VKIHDICXNGEKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJSBJALHRBADG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)C)C(F)(F)F SOJSBJALHRBADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAJWLJHJHGTQY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CC(C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C2)=C2C(C(C=CN2CP(O)(O)=O)=CC2=O)=O)C=CC(F)=C1 Chemical compound CC1=C(CC(C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C2)=C2C(C(C=CN2CP(O)(O)=O)=CC2=O)=O)C=CC(F)=C1 XPAJWLJHJHGTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRPPBJNQMVPLG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CC(C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C2)=C2C(NC(C=CN2CP(O)(O)=O)=CC2=O)=O)C=CC(F)=C1 Chemical compound CC1=C(CC(C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C2)=C2C(NC(C=CN2CP(O)(O)=O)=CC2=O)=O)C=CC(F)=C1 BGRPPBJNQMVPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- PPWVYRJVNWRWCZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)C1CC1)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)C1CC1)C(F)(F)F PPWVYRJVNWRWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFCVQIFGONCLJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)C1CC1)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)C1CC1)C(F)(F)F XUFCVQIFGONCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKXUYMVTWUYHO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F MVKXUYMVTWUYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QMYKVJKTISERMG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C(C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C(F)(F)F)O)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C(F)(F)F)O)C QMYKVJKTISERMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURPBAGLIRYQNH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C1OC(C2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)=O)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C1OC(C2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)=O)C TURPBAGLIRYQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTSLOHMLKLNLB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(CC2=C(C(=O)O)C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=C1)C Chemical compound FC1=CC(=C(CC2=C(C(=O)O)C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=C1)C VCTSLOHMLKLNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002262 Litsea cubeba Species 0.000 description 1
- 235000012854 Litsea cubeba Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000010261 Small Fiber Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010073928 Small fibre neuropathy Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108091008708 free nerve endings Proteins 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical class CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OCGINFOPBMDLBD-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-fluoro-3-methylbenzene-4-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC(F)=CC=[C-]1 OCGINFOPBMDLBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- ZOTZLVIRCVWECQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)CC1=C(C=C(C=C1)F)O)C(F)(F)F ZOTZLVIRCVWECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZITALOYKTUNN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)Cl)C(F)(F)F)CC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O MFZITALOYKTUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000007084 physiological dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M potassium;ditert-butyl phosphate Chemical compound [K+].CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(IG)所示的2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶类衍生物或其前药、其制备方法及含有该衍生物或其前药的药物组合物，以及其作为NaV抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。其中通式(IG)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种2-氧代-1，2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的2-氧代-1，2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为NaV抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。统计数据显示，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal rootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，NaV)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
NaV是一类跨膜离子通道蛋白。这些蛋白由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成。根据α亚基的不同可以分为9种亚型，NaV1.1～NaV1.9。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征(Rush A.M.，et al.J.Physiol.2007，579，1-14)。根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23-24，它们在神经元中大量表达。NaV1.5、NaV1.8和NaV1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24。其中，NaV1.5主要存在于心肌细胞中，NaV 1.8、NaV 1.9存在于外周神经系统(GoldinA.L.，et al.Annu.Rev.Physiol.2001，63，871-894)。NaV1.4和NaV1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经系统中大量存在(Fozzard H.A.，etal.Physiol.Rev.1996，76，887-926)。局部麻醉药利多卡因通过抑制NaV来止痛。而非选择性的NaV抑制剂，例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。
NaV1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征(Dib-Hajj S.D.，etal.Annu.Rev.Neurosci.2010，33，325-347)。在表达NaV 1.8的神经元内，动作电位的上升主要由NaV1.8电流构成。在研究神经性疼痛的一些模型中，神经损伤会使NaV1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升(Sleeper A.A.，et al.J.Neurosci.2000，20，7279-7289)。使用NaV1.8反义寡核苷酸在降低NaV1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛(Yoshimura N.，etal.J.Neurosci.2001，21，8690-8696)。大鼠爪内注射角叉菜胶(carrageenan)后，DRG神经元中NaV1.8的表达有所上升(Tanaka M.，et al.G.NeuroReport 1998，9，967-972)。NaV1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛(Kerr B.J.，et al.NeuroReport 2001，12，3077-3080)。人类的NaV1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛(Faber C.G.，etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012，109，19444-19449)。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制NaV1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛、癌痛等多种疼痛类型的治疗。
临床中使用的NaV抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。NaV1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制NaV1.8可以有效地减少副作用。因此，有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的NaV1.8抑制剂。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R0为氢原子或-CH2O-Rx；
M为CR7R8或S原子；
环A为芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，所述R7和R8与相连接的碳原子一起形成羰基、环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rx选自氢原子、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(ORy)2、-PO(OH)O-Q+、-PO(O-)22Q+和-PO(O-)2W2+；Q+为药学上可接受的单价阳离子；W2+为药学上可接受的二价阳离子；
Ry为氢原子或烷基；
n为0、1、2、3、4或5；且
t为0、1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
M为CR7R8或S原子；
环A为芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，所述R7和R8与相连接的碳原子一起形成羰基、环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2、3、4或5；且
t为0、1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为苯基或吡啶基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，进一步为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
M、R1、R3～R6和t如通式(I)化合物中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，进一步为通式(IIG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
Rx、M、R1、R3～R6和t如通式(IG)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选氢原子、卤素和卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R3和R6为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、环烷基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选氢原子、卤素和烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选氢原子、卤素和烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，进一步为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
M、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(II)化合物中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中M为CR7R8；R7和R8如通式(IG)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，进一步为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(II)化合物中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，进一步为通式(IVG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
Rx、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IG)化合物中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R4为卤素，优选为氯；且R5为卤代烷基，优选为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中Rx为-PO(OH)2。
通式(I)的典型化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。
本公开另一方面提供一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
M、环A、R1～R6、n和t如通式(I)化合物中所定义。通式(IA)化合物为制备通式(I)化合物的中间体。
通式(IA)的典型化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。
本公开另一方面提供一种通式(IIGA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
X为卤素；优选为Cl；且
M、R1、R3～R6、R9～R13和t如通式(IIG)化合物中所定义。通式(IIGA)化合物为制备通式(IIG)化合物的中间体。
本公开另一方面提供一种通式(IVGA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
X为卤素；优选为Cl；
R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IVG)化合物中所定义。通式(IVGA)化合物为制备通式(IVG)化合物的中间体。
通式(IIGA)或通式(IVGA)的典型化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
由通式(IA)化合物反应得到通式(I)化合物；
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；且
M、环A、R1～R6、n和t如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐方法，该方法包括：
由通式(IIA)化合物反应得到通式(II)化合物；
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；且
M、R1、R3～R6、R9～R13和t如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIG)所示的化合物的或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐方法，该方法包括：
通式(IIGA)化合物与Rx-ORp反应得到通式(IIG)化合物；
其中：
X为卤素；优选为Cl；
Rp为氢原子或Q+；Q+为药学上可接受的单价阳离子，优选为K+；且
M、Rx、R1、R3～R6、R9～R13和t如通式(IIG)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐方法，该方法包括：
由通式(IIIA)化合物反应得到通式(III)化合物；
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；且
M、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(III)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物的或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐方法，该方法包括：
由通式(IVA)化合物反应得到通式(IV)化合物；
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IV)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IVG)所示的化合物的或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐方法，该方法包括：
通式(IVGA)化合物与Rx-ORp反应得到通式(IVG)化合物；
其中：
X为卤素；优选为Cl；
Rp为氢原子或Q+；Q+为药学上可接受的单价阳离子，优选为K+；且
Rx、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IVG)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本公开还涉及一种如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠离子通道的药物中的用途。其中所述的电压门控钠离子通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、手术后疼痛、内脏痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开还涉及一种抑制受试者电压门控钠离子通道的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。所述的电压门控钠离子通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、手术后疼痛、内脏痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开还涉及一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用作抑制受试者电压门控钠通道的药物。所述的电压门控钠离子通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常。其中所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、手术后疼痛、内脏痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开中所述的神经性疼痛优选选自三叉神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经痛、灼伤综合症、截肢术后疼痛、脊髓损伤后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿(Morton)神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经痛和三叉自主神经性头痛。
本公开中所述的肌肉骨骼痛优选选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、灼烧疼痛和牙痛。
本公开中所述的肠痛优选选自发炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛和间质性膀胱炎疼痛。
本公开中所述的炎性疼痛优选选自类风湿性关节炎疼痛和外阴痛。
本公开中所述的特发性疼痛优选选自纤维肌痛。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂和崩解剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂或偏酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本申请提供了一种如通式(IG)所示的新型结构的NaV抑制剂或其前药，其对Nav1.8通道活性具有明显的抑制效果，特别是通式(IG)中R4为卤素，R5为卤代烷基时，整个分子的生物活性有显著提高。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和哒嗪基等，优选为哒嗪基和吡啶基；更优选吡啶基。所述杂芳基环包括如上所述的杂芳基环稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、氧代基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中芳基和烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羰基”指C＝O。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
术语“药学上可接受的单价阳离子”(Q+)包括(例如N(Ry)4，其中Ry为H或C1-C4烷基)、碱金属离子(例如钾、钠及锂离子)、二环己胺离子及N-甲基D-还原葡糖胺离子。
术语“药学上可接受的二价阳离子”(W2+)包括碱土金属离子，例如钙及镁离子，以及二价铝离子。还包括氨基酸阳离子，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的单价或二价离子。药学上可接受的二价阳离子(W2+)可以被两个药学上可接受的单价阳离子(Q+)替换。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开的化合物还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开提供了一种具有通式(I)结构的新型NaV抑制剂，具有此类结构的化合物对NaV1.8具有优异的抑制效果。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
M、环A、R1～R6、n和t如通式(I)化合物中所定义。
第一步，通式(I-1)化合物和通式(I-2)化合物在碱性条件下，在氯化试剂的存在下，发生反应得到通式(IA)化合物；
第二步，通式(IA)化合物在酸性条件下，反应得到通式(I)化合物。
所述氯化试剂包括但不限于三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜和五氯化磷，优选三氯氧磷。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸和硫酸，优选吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
M、R1、R3～R6、R9～R13和t如通式(II)化合物中所定义。
第一步，通式(II-1)化合物和通式(I-2)化合物在碱性条件下，在氯化试剂的存在下，发生反应得到通式(IIA)化合物；
第二步，通式(IIA)化合物在酸性条件下，反应得到通式(II)化合物。
所述氯化试剂包括但不限于三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜和五氯化磷，优选三氯氧磷。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸和硫酸，优选吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
M、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(III)化合物中所定义。
第一步，通式(III-1)化合物和通式(I-2)化合物在碱性条件下，在氯化试剂的存在下，发生反应得到通式(IIIA)化合物；
第二步，通式(IIIA)化合物在酸性条件下，反应得到通式(III)化合物。
所述氯化试剂包括但不限于三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜和五氯化磷，优选三氯氧磷。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸和硫酸，优选吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案四
本公开通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
其中：
Ra为烷基，优选为甲基；
R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IV)化合物中所定义。
第一步，通式(IV-1)化合物和通式(I-2)化合物在碱性条件下，在氯化试剂的存在下，发生反应得到通式(IVA)化合物；
第二步，通式(IVA)化合物在酸性条件下，反应得到通式(IV)化合物。
所述氯化试剂包括但不限于三氯氧磷、三氯化磷、二氯亚砜和五氯化磷，优选三氯氧磷。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、氢溴酸、乙酸、盐酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三氟乙酸和硫酸，优选吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本公开通式(IIG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIGA)化合物与Rx-ORp在相转移催化剂(优选为四丁基碘化铵)存在下，反应得到通式(IIG)化合物；当Rx为磷酸酯(优选为磷酸叔丁酯)时，可进一步在弱酸性(优选为乙酸)条件下水解得到最终化合物，
其中：
X为卤素；优选为Cl；
Rp为氢原子或Q+；Q+为药学上可接受的单价阳离子，优选为K+；
M、Rx、R1、R3～R6、R9～R13和t如通式(IIG)化合物中所定义。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案六
本公开通式(IVG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IVGA)化合物与Rx-ORp在在相转移催化剂(优选为四丁基碘化铵)存在下，反应得到通式(IVG)化合物；当Rx为磷酸酯(优选为磷酸叔丁酯)时，可进一步在弱酸性(优选为乙酸)条件下水解得到最终化合物，
其中：
X为卤素；优选为Cl；
Rp为氢原子或Q+；Q+为药学上可接受的单价阳离子，优选为K+；
Rx、R1、R4、R5、R9、R11和t如通式(IVG)化合物中所定义。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1
第一步
(4-氟-2-甲基苯基)溴化镁1b
将打磨光亮的镁条(760mg，31.7mmol，药)，剪碎，加入四氢呋喃(80mL)中，氩气保护。室温下，滴入三甲基氯硅烷(345mg，3.17mmol，韶远科技(上海)有限公司)。加入1-溴-4-氟-2-甲基苯1a(1.5g，7.9mmol，韶远科技(上海)有限公司)，加热引发反应后，再加入化合物1a(4.5g，23.7mmol，韶远科技(上海)有限公司)。加热45℃反应1小时，镁条全部消失，形成灰色均匀液体，得到标题化合物1b溶液(0.4M，80mL)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第二步
2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛1d
将四氢呋喃(100mL)和六甲基二硅基胺基锂(1M，120mL，120mmol，泰坦化学)在氩气保护冷却至-78℃。滴加4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯1c(25g，96.36mmol，韶远科技(上海)有限公司)，保持低温反应2小时。滴加N，N-二甲基甲酰胺(14.1g，192.9mmol，百灵威科技有限公司)，逐渐升至室温反应16小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1d(3.14g)，产率：28％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(s，1H)。
第三步
2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟-2-甲基苯基)甲醇1e
将化合物1d(900mg，3.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，滴加现制的化合物1b溶液(7.97mmol，19.92mL)，室温反应1小时。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1e(900mg)，产率72％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.0-7.03(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.17(s，1H)，2.5(s，3H)。
第四步
1-溴-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯1f
将化合物1e(4g，10.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃加入三氟醋酸(10mL，泰坦化学)，滴加三乙基硅烷(6mL，韶远科技(上海)有限公司)，0℃反应1小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1f(3.2g)，产率83％。
第五步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1g
将化合物1f(3.3g，8.64mmol)溶于甲醇(60mL)。加入醋酸钯(388.31mg，1.73mmol，百灵威科技有限公司)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(960mg，1.73mmol，韶远科技(上海)有限公司)，三乙胺(2.63g，25.94mmol，国药集团化学试剂有限公司)。反应体系连接一氧化碳气球，60℃反应16小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1g(2.2g)，为白色固体，产率71％。
MS m/z(ESI)：359.1[M-1]。
第六步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸1h
将化合物1g(2.2g，6.1mmol)溶于甲醇(40mL)和水(20mL)中，加入氢氧化钠溶液(5M，6mL，30mmol，国药集团化学试剂有限公司)，升温至40℃反应3小时。冷却，4M盐酸调节pH为2，二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得标题粗品化合物1h(2.1g)，，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：345.1[M-1]。
第七步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1i
化合物1h(1.1g，3.17mmol)溶于吡啶(20mL)，冷却至-20℃，滴加三氯氧磷(4.86g，31.7mmol，国药集团化学试剂有限公司)。滴加完毕，再加入4-氨基-2-甲氧基吡啶(788mg，6.34mmol，韶远科技(上海)有限公司)，-20℃反应半小时。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物1i(1.4g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：451.2[M-1]。
第八步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1
将化合物1i(1.4g，3.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入吡啶氢溴酸盐(2.5g，15.7mmol，韶远科技(上海)有限公司)，升温至100℃，反应1.5小时。冷却，过滤，滤液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物1(1g)，产率74％。
MS m/z(ESI)：439.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.53(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(s，1H)，7.27(d，1H)，6.88-6.98(m，3H)，6.88(s，1H)，6.28(d，1H)，4.08(s，2H)，2.10(s，3H)。
实施例2
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2
第一步
5-氯-2-(4-氟-2-羟基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2b
采用实施例1的合成路线，将第一步原料4-氟-2-甲基溴苯替换为化合物4-氟-2-甲氧基溴苯，制得5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2a(250mg)。将化合物2a(250mg，0.66mmol)溶于四氢呋喃，冰水浴冷却，滴加三溴化硼(3.33g，13.3mmol，国药集团化学试剂有限公司)，室温下反应过夜。加入甲醇反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2b(120mg)，产率：50％。
第二步
5-氯-2-(4-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2c
冰浴下，将化合物2b(120mg，0.33mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)(178mg，0.49mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于二氯甲烷(3mL)和乙腈(3mL)的混合溶剂(v/v＝1/1)。加入碳酸铯(216mg，0.66mmol)，升至室温反应3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2c(130mg)，产率：79％。
第三步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2d
将化合物2c(130mg，0.26mmol)溶于甲苯(5mL)，加入四三苯基膦钯(32mg，0.03mmol，百灵威科技有限公司)，氟化钾(60mg，1.03mmol，国药集团化学试剂有限公司)，溴化钾(44mg，0.37mmol，国药集团化学试剂有限公司)和环丙基硼酸(44mg，0.51mmol，韶远科技(上海)有限公司)，充入氩气，置于微波反应器中，100℃反应1小时。减压浓缩，得到粗品标题化合物2d(120mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第四步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸2e
将化合物2d(120mg，0.31mmol)溶于甲醇(4mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(25mg，0.625mmol)，升温至40℃反应3小时。冷却，用稀盐酸调节至pH＝2，二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物2e(115mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第五步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苄基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2f
化合物2e(115mg，0.31mmol)溶于吡啶(3mL)，冷却至-20℃，滴加三氯氧磷(142mg，0.93mmol，国药集团化学试剂有限公司)。滴加完毕，再加入4-氨基-2-甲氧基吡啶(77mg，0.62mmol，韶远科技(上海)有限公司)，-20℃反应半小时。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物2f(143mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第六步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2
将化合物2f(143mg，0.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入吡啶氢溴酸盐(300mg，1.89mmol，韶远科技(上海)有限公司)，升温至100℃，反应1.5小时。冷却，过滤，滤液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物2(30mg)。
MS m/z(ESI)：463.1[M-1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.40(m，1H)，6.98-6.99(m，2H)，6.80-6.81(m，1H)，6.73(m，1H)，6.63-6.65(m，1H)，4.36(s，2H)，1.79(m，1H)，0.84-0.87(m，2H)，0.57-0.59(m，2H)。
实施例3
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1-溴-4-氟-2-甲基苯替换为1-溴-4-氟-2-甲氧基苯，制得标题化合物3(150mg)。
MS m/z(ESI)：455.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(s，2H)，7.44(d，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.70-6.66(m，2H)，6.55-6.51(m，1H)，4.12(s，2H)，3.69(s，3H)。
实施例4
5-氯-2-(2-乙基-4-氟苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺胺4
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1-溴-4-氟-2-甲基苯替换为化合物1-溴-4-氟-2-乙基苯，制得标题化合物4(50mg)。
MS m/z(ESI)：451.2[M-1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.77(m，1H)，7.54(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.61-6.63(m，1H)，4.21(s，2H)，2.55-2.61(m，2H)，1.11-1.14(m，3H)。
实施例5
2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5
第一步
2-((4-氟-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸5c
将化合物2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸5a(1g，3.72mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M，6mL，14.9mmol，百灵威科技有限公司)。保持-78℃反应1小时，将4-氟-2-甲基苯甲醛5b(771mg，5.58mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(10mL)，滴入上述反应液中。升温至-20℃，反应1小时。少量甲醇反应，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物5c(1g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第二步
3-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮5d
将化合物5c(1g)溶于乙酸(50mL)，加入氢溴酸(2mL，国药集团化学试剂有限公司)，90℃反应过夜。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5d(600mg)，产率52％。
第三步
2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸5e
将醋酸钯(44mg，0.2mmol，百灵威科技有限公司)和钠氢(78mg，3.4mmol，国药集团化学试剂有限公司)置于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，氩气保护下，反应10分钟。将化合物5d(310mg，1mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，滴入上述的反应液中，室温反应2.5小时。将稀盐酸加入到反应液中，滤去残渣，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5e(200mg)，产率67％。
第四步
2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯5f
将化合物5e(100mg，0.32mmol)溶于氯化亚砜(2mL)，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物5f(105mg)，直接用于下一步反应。
第五步
2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5g
将化合物5f(105mg，0.32mmol)，4-氨基-4-甲氧基吡啶(79mg，0.64mmol，韶远科技(上海)有限公司)，吡啶(1mL)加入二氯甲烷(5mL)。室温反应过夜，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5g(130mg)，产率97％。
第六步
2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5
将化合物5g(130mg，0.31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入溴化氢吡啶(150mg，0.94mmol，韶远科技(上海)有限公司)，100℃反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5(30mg)，产率24％。
MS m/z(ESI)：405.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(s，2H)，7.54-7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.22(s，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.76-6.79(m，2H)，4.21(s，2H)，2.19(s，3H)。
实施例6
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苄基)-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1-溴-4-氟-2-甲基苯替换为1-溴-4-氟-2-(甲氧基-d3)苯，制得标题化合物6(20mg)。
MS m/z(ESI)：458.1[M+1]。
实施例7
(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基磷酸二氢酯7
第一步
5-氯-N-(1-(氯甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺7a
将化合物1(50mg，0.11mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(6.40mg，0.06mmol，韶远科技(上海)有限公司)置于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(15mL)中。氩气保护下，滴加氯甲酸氯甲酯(22mg，0.17mmol，韶远科技(上海)有限公司)，60℃反应3小时，室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品标题化合物7a(55mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：487.0[M+1]。
第二步
((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)磷酸二叔丁酯7b
化合物7a(55mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入磷酸二叔丁酯钾盐(56mg，0.22mmol，国药集团化学试剂有限公司)，四丁基碘化铵(3.76mg，0.011mmol，韶远科技(上海)有限公司)，70℃反应3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物7b粗品(70mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：659.2[M-1]。
第三步
(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基磷酸二氢酯7
化合物7b(70mg，0.1mmol)溶于乙腈(1mL)，乙酸(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，70℃反应3小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物7(15mg)。
MS m/z(ESI)：548.8[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，1H)，7.49(s，1H)，7.18(br，2H)，6.76-6.96(m，3H)，6.28(d，1H)，5.31(d，2H)，4.05(s，2H)，2.09(s，3H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本公开化合物对Nav1.8抑制活性的测定
实验的目的是为了调查化合物在离体实验中对NaV1.8离子通道的影响，NaV1.8离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在NaV1.8电流稳定后，比较化合物应用前后NaV1.8电流的大小，可以得到化合物对NaV1.8离子通道的影响。
1实验材料及仪器
1)膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp700A(Axon instrument)
2)数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axoninstruments)
3)微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置显微镜：TL4(Olympus)
5)玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)
6)微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
7)二甲基亚砜(DMSO)：D2650(Sigma-Aldrich)
8)河豚毒素(TTX)：AF3014(Affix Scientific)
2实验步骤
2.1化合物配制
配制细胞内外液的化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis，MO)公司购买。细胞外液(mM)为：NaCl，137；KCl，4；CaCl2，1.8；MgCl2，1；HEPES，10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)。细胞内液(mM)为天冬氨酸，140；MgCl2，2；EGTA 11；HEPES，10；pH 7.2(CsOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。
测试化合物的保存浓度为9mM，溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
2.2手动膜片钳测试过程
1)化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。
2)将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。
3)待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。
4)清洗灌流槽。按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20s。最后用细胞外液冲洗1min。
2.3测试电压方程(resting)及结果
将细胞钳制在-80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
3数据分析
资料将存于计算机系统做分析。资料采集和分析将用pCLAMP 10(MolecularDevices，Union City，CA)，管理人员将审查分析结果。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。电流稳定后的大小说用来计算化合物在此溶度的作用。
本公开化合物对Nav1.8的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物对Nav1.8通道活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 1.6 |
| 2 | 0.36 |
| 3 | 0.41 |
| 4 | 1.31 |
| 5 | 43.9 |
结论：本公开中的化合物对Nav1.8通道活性具有明显的抑制效果。
药代动力学评价
测试例2、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例3化合物和实施例7化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例3化合物和实施例7化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，每组4只，购自上海杰思捷实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加5％DMSO、5％tween 80和90％生理盐水配制成0.2mg/mL无色澄明溶液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例3化合物和实施例7化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液30μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3600转/分钟)，血浆样品取上清液2μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数如下：
结论：上述研究结果证实，在大鼠中，实施例7化合物在体内转化为实施例1化合物。并且，本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
Claims (29)
1.一种通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
R0为氢原子或-CH2O-Rx；
M为CR7R8；
环A为苯基或6元杂芳基；
R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；
R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Rx为-PO(ORy)2；
Ry为氢原子或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4或5；且
t为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
M、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和t如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中环A为苯基或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；且
M、R1、R3至R6和t如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(IIG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；且
Rx、M、R1、R3至R6和t如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中R3和R6为氢原子。
7.根据权利要求4所述的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中R9、R10、R11、R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基。
8.根据权利要求4所述的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
M、R1、R4、R5、R9、R11和t如权利要求4中所定义。
9.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
R1、R4、R5、R9、R11和t如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其为通式(IVG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
Rx、R1、R4、R5、R9、R11和t如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
12.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中R4为卤素；且R5为C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中Rx为-PO(OH)2。
14.根据权利要求8至10中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中R9和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
15.根据权利要求1所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，所述化合物选自：
16.一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
Ra为C1-6烷基；
M、环A、R1至R6、n和t如权利要求2中所定义。
17.根据权利要求16所述的通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，所述化合物选自：
18.一种通式(IIGA)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，
其中：
X为卤素；且
M、R1、R3至R6、R9至R13和t如权利要求5中所定义。
19.根据权利要求18所述的通式(IIGA)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，其中X为Cl。
20.根据权利要求18所述的通式(IIGA)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，所述化合物选自：
21.一种制备根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
由通式(IA)化合物反应得到通式(I)化合物；
其中：
Ra为C1-6烷基；且
M、环A、R1至R6、n和t如权利要求2中所定义。
22.一种制备根据权利要求5所述的通式(IIG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIGA)化合物与Rx-ORp反应得到通式(IIG)化合物；
其中：
X为卤素；
Rp为氢原子或Q+；Q+为药学上可接受的单价阳离子；且
M、Rx、R1、R3至R6、R9至R13和t如权利要求5中所定义。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中X为Cl。
24.根据权利要求22所述的制备方法，其中Q+为K+。
25.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
26.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，或根据权利要求25所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠离子通道的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述的电压门控钠离子通道为NaV1.8。
28.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IG)所示的化合物，或其互变异构体，或其可药用的盐，或根据权利要求25所述的药物组合物在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、手术后疼痛、内脏痛、肠痛和特发性疼痛。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019100724326 | 2019-01-25 | ||
| CN201910072432 | 2019-01-25 | ||
| PCT/CN2020/073668 WO2020151728A1 (zh) | 2019-01-25 | 2020-01-22 | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112996774A CN112996774A (zh) | 2021-06-18 |
| CN112996774B true CN112996774B (zh) | 2022-11-22 |
Family
ID=71735671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080005989.9A Active CN112996774B (zh) | 2019-01-25 | 2020-01-22 | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112996774B (zh) |
| TW (1) | TW202043200A (zh) |
| WO (1) | WO2020151728A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3221788A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels |
| CA3221960A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| CN117794919A (zh) | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂 |
| CA3221938A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels |
| KR20240031299A (ko) | 2021-06-04 | 2024-03-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법 |
| PE20241335A1 (es) | 2021-06-04 | 2024-07-03 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
| CN116462662A (zh) | 2022-01-18 | 2023-07-21 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途 |
| TW202404969A (zh) | 2022-04-22 | 2024-02-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療疼痛之雜芳基化合物 |
| WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
| WO2024123815A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105026373A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺 |
| CN105814067A (zh) * | 2013-12-13 | 2016-07-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 |
| WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
| WO2019014352A1 (en) * | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS |
-
2020
- 2020-01-22 TW TW109102572A patent/TW202043200A/zh unknown
- 2020-01-22 CN CN202080005989.9A patent/CN112996774B/zh active Active
- 2020-01-22 WO PCT/CN2020/073668 patent/WO2020151728A1/zh active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105026373A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺 |
| CN105814067A (zh) * | 2013-12-13 | 2016-07-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 |
| WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
| WO2019014352A1 (en) * | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202043200A (zh) | 2020-12-01 |
| CN112996774A (zh) | 2021-06-18 |
| WO2020151728A1 (zh) | 2020-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112996774B (zh) | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112390745B (zh) | 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112955436B (zh) | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202115038A (zh) | 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN112996776B (zh) | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类前药衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202144340A (zh) | 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| ES2668721T3 (es) | Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo | |
| BR112019011121A2 (pt) | compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos | |
| JP2021535134A (ja) | ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用 | |
| CN111511745A (zh) | 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113874367B (zh) | 吲唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115594695A (zh) | 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2024041613A1 (zh) | 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112574212B (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202144342A (zh) | 芳甲醯胺類化合物及其製備方法和醫藥用途 | |
| TW202114989A (zh) | 吡啶苯甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| RU2791534C2 (ru) | Производное 6-оксо-1,6-дигидропиридазина, способ его получения и его применение в медицине | |
| CN113912608B (zh) | 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2024046409A1 (zh) | 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230512 Address after: 222047 No. 7 Kunlun Shan Road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd. Patentee after: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 222047 No. 7 Kunlun Shan Road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee before: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |