CN112955436B

CN112955436B - 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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Publication number: CN112955436B
Application number: CN202080005993.5A
Authority: CN
Inventors: 杨方龙; 郁楠; 池江涛; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2023-08-11
Anticipated expiration: 2040-01-03
Also published as: JP2022515909A; CA3125244A1; WO2020140959A1; EP3907218A4; BR112021012909A2; TW202039443A; AU2020205139A1; CN112955436A; EP3907218A1; US20220073471A1; KR20210112336A; MX2021007970A

Abstract

6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，通式(I)所示的6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为Na_V抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

6-氧代-1，6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种6-氧代-1，6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的6-氧代-1，6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为Na_V抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

背景技术

疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。统计数据显示，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。

疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal rootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，Na_V)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。

Na_V是一类跨膜离子通道蛋白。这些蛋白由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成。根据α亚基的不同可以分为9种亚型，Na_V1.1～Na_V1.9。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征(Rush A.M.，et al.J.Physiol.2007，579，1-14.)。根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.3和Na_V1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23-24，它们在神经元中大量表达。Na_V1.5、Na_V1.8和Na_V1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24。其中，Na_V1.5主要存在于心肌细胞中，Na_V 1.8、Na_V 1.9存在于外周神经系统(GoldinA.L.，et al.Annu.Rev.Physiol.2001，63，871-894.)。Na_V1.4和Na_V1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经系统中大量存在(Fozzard H.A.，etal.Physiol.Rev.1996，76，887-926.)。局部麻醉药利多卡因通过抑制Na_V来止痛。而非选择性的Na_V抑制剂，例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。

Na_V1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征(Dib-Hajj S.D.，etal.Annu.Rev.Neurosci.2010，33，325-347.)。在表达Na_V 1.8的神经元内，动作电位的上升主要由Na_V1.8电流构成。在研究神经性疼痛的一些模型中，神经损伤会使Na_V1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升(Sleeper A.A.，et al.J.Neurosci.2000，20，7279-7289)。使用Na_V1.8反义寡核苷酸在降低Na_V1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛(Yoshimura N.，etal.J.Neurosci.2001，21，8690-8696)。大鼠爪内注射角叉菜胶(carrageenan)后，DRG神经元中Na_V1.8的表达有所上升(Tanaka M.，et al.G.NeuroReport 1998，9，967-972.)。Na_V1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛(Kerr B.J.，et al.NeuroReport 2001，12，3077-3080)。人类的Na_V1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛(Faber C.G.，etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012，109，19444-19449.)。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Na_V1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛等多种疼痛类型的治疗。

临床中使用的Na_V抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。Na_V1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制Na_V1.8可以有效地减少副作用。因此，有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的Na_V1.8抑制剂。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

M选自O原子、CR⁴R⁵和S原子；

环A为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选与环烷基或杂环基稠合；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2、3或4；且

t为0、1或2。

在本公开一些实施方案中，提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

M选自O原子、CR⁴R⁵和S原子；

环A为芳基或杂芳基；

R¹选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R³选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2、3或4；且

t为0、1或2。

在本公开一些实施方案中，提供一种通式(I)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，

其中：

M选自O、CR⁴R⁵和S；

环A为芳基或杂芳基；

R²选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2、3或4；且

t为0、1或2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A选自苯基、和吡啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A为苯基或吡啶基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中M选自O原子、CH₂和S原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中M为O原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，为其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

M选自O原子、CH₂和S原子；

R^1a为卤素；优选选自Cl、Br或F；

R^1b选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；优选为卤代烷基；且

R²、R³、s和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和环烷基氧基；优选地，R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基、C_3-6环烷基和C_3-6环烷基氧基；更优选地，R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氘代C_1-6烷氧基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和环烷基氧基；优选地，R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和环烷基氧基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中s为2。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

R^1a为卤素；

R^1b选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；

R^2a为烷氧基或氘代烷氧基；

R^2b选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且

R³和t如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R³为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R^1a为氯原子，R^1b为三氟甲基。

通式(I)的典型化合物，包括但不限于：

/>

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。

本公开另一方面提供一种通式(IA)所示的化合物，

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

环A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定义。通式(IA)化合物为制备通式(I)化合物的中间体。

本公开另一方面提供一种通式(IIA)所示的化合物，

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

环A、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定义。通式(IIA)化合物为制备通式(II)化合物的中间体。

本公开另一方面提供一种通式(IB)所示的化合物，

其中：

Y为卤素；优选为F；且

R¹、R³、n和t如通式(I)化合物中所定义。通式(IB)化合物为制备通式(I)化合物的中间体。

本公开另一方面提供一种通式(IIIA)所示的化合物，

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定义。通式(IIIA)化合物为制备通式(III)化合物的中间体。

本公开另一方面提供一种通式(IVA)所示的化合物，

/>

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³、s和t如通式(IV)化合物中所定义。通式(IVA)化合物为制备通式(IV)化合物的中间体。

本公开另一方面提供一种通式(IIIB)所示的化合物，

其中：

Y为卤素；优选为F；且

R^1a、R^1b、R³和t如通式(III)化合物中所定义。通式(IIIB)化合物为制备通式(III)化合物的中间体。

中间体的典型化合物，包括但不限于：

/>

本公开的另一方面涉及一种备通式(I)所示的化合物的方法，所述方法包括：

由通式(IA)化合物反应得到通式(I)化合物；

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

环A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定义。

通式(IB)化合物和通式(IC)化合物反应得到通式(I)化合物；

其中：

Y为卤素；优选为F；且

环A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定义。

本公开的另一方面涉及一种备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIA)化合物反应得到通式(II)化合物；

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定义。

本公开的另一方面涉及一种备通式(II)所示的化合物的方法，所述方法包括：

通式(IB)化合物和通式(IIC)化合物反应得到通式(II)化合物；

其中：

Y为卤素；优选为F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定义。

本公开的另一方面涉及一种备通式(III)所示的化合物的方法，所述方法包括：

由通式(IIIA)化合物反应得到通式(III)化合物；

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定义。

通式(IIIB)化合物和通式(IIIC)化合物反应得到通式(III)化合物；

其中：

Y为卤素；优选为F；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定义。

本公开的另一方面涉及一种备通式(IV)所示的化合物的方法，所述方法包括：

由通式(IVA)化合物反应得到通式(IV)化合物；

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定义。

通式(IIIB)化合物和通式(IVC)化合物反应得到通式(IV)化合物；

其中：

Y为卤素；优选为F；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。

本公开还涉及一种如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠离子通道的药物中的用途。所述的电压门控钠离子通道优选为Na_V1.8。

本公开还涉及一种如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。

本公开还涉及一种抑制受试者电压门控钠通道的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。所述的电压门控钠离子通道优选为Na_V1.8。

本公开还涉及一种治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。

本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用作药物。

本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用于作抑制受试者电压门控钠离子通道的药物。所述的电压门控钠通道优选为Na_V1.8。

本公开还涉及一种如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物，其用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。所述的疼痛优选选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。

本公开中所述的神经性疼痛优选选自三叉神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经痛、灼伤综合症、截肢术后疼痛、脊髓损伤后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿(Morton)神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、原发性小纤维神经病变、原发性感觉神经痛和三叉自主神经性头痛。

本公开中所述的肌肉骨骼痛优选选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、灼烧疼痛和牙痛。

本公开中所述的肠痛优选选自发炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

本公开中所述的炎性疼痛优选选自类风湿性关节炎疼痛和外阴痛。

本公开中所述的特发性疼痛包括纤维肌痛。

本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂和崩解剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂或偏酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和哒嗪基等，优选为哒嗪基和吡啶基；更优选哒嗪基。所述杂芳基环包括如上所述的杂芳基环稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、氧代基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，其非限制性实施例包括

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。

术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。

术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中芳基和烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。

术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。

本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用¹⁸F-氟标记(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳标记；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。

本公开的化合物还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

其中：

X为卤素；优选为Cl；

Y为卤素；优选为F；且

环A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定义。

第一步，通式(ID)化合物和通式(IC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(IA)化合物；

第二步，通式(IA)化合物在碱性条件下，反应得到通式(I)的化合物。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案二

其中：

X为卤素；优选为Cl；

Y为卤素；优选为F；且

环A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定义。

第一步，通式(ID)化合物在碱性条件下，反应得到通式(IB)化合物；

第二步，通式(IB)化合物和通式(IC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(I)化合物。

方案三

本公开提供一种通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

其中：

X为卤素；优选为Cl；

Y为卤素；优选为F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定义。

第一步，通式(ID)化合物和通式(IIC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(IIA)化合物；

第二步，通式(IIA)化合物在碱性条件下，反应得到通式(II)的化合物。

方案四

其中：

Y为卤素；优选为F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定义。

通式(IB)化合物和通式(IIC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(II)化合物。

方案五

本公开提供一种通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定义。

通式(IIIA)化合物在碱性条件下，反应得到通式(III)的化合物。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为醋酸钾。

方案六

其中：

Y为卤素；优选为F；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定义。

通式(IIIB)化合物和通式(IIIC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(III)化合物。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为碳酸铯。

方案七

本公开提供一种通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

其中：

X为卤素；优选为Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定义。

通式(IVA)化合物在碱性条件下，反应得到通式(IV)的化合物。

方案八

其中：

Y为卤素；优选为F；且

环A、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定义。

通式(IIIB)化合物和通式(IVC)化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(IV)化合物。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于吡啶、六氢吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为碳酸铯。上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

4，5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺1

第一步

4，5-二氯-2-氟苯甲酰氯1b

将化合物4，5-二氯-2-氟苯甲酸1a(1.5g，7.18mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于氯化亚砜(10mL)，80℃反应16小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物1b(1.6g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

4，5-二氯-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟苯甲酰胺1c

将粗品化合物1b(1.6g，7.03mmol)，6-氯哒嗪-4-胺(500mg，3.86mmol，南京药石科技股份有限公司)溶于吡啶(10mL)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1c(650mg)，白色固体，产率：53％。

MS m/z(ESI)：321.9[M+1]

第三步

4，5-二氯-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺1d

将化合物1c(100mg，0.31mmol)，4-氟-2-甲氧基苯酚(50mg，0.35mmol，韶远科技(上海)有限公司)和碳酸铯(153mg，0.47mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，100℃反应2小时。冷却，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，到标题化合物1d(100mg)，产率：72％。

MS m/z(ESI)：443.7[M+1]

第四步

将化合物1d(100mg，0.22mmol)和醋酸钾(45mg，0.46mmol)加入醋酸(5mL)，120℃反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物1(70mg)，产率：73％。

MS m/z(ESI)：425.8[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，10.85(s，1H)，7.93(s，1H)，7.91(d，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.11(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.82-6.82(m，1H)，5.73(s，1H)，3.73(s，3H)。

实施例2

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2

第一步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸2b

在氩气氛下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(19.2g，135.93mmol，韶远科技(上海)有限公司)加入到四氢呋喃(200mL)中。降温至0℃，滴加正丁基锂(1.6M，85.1mL)，控制温度低于3°℃，约45分钟加完。0℃反应1小时。降温至-78℃，滴加化合物1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯2a(18g，90.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，反应3小时。加入过量干冰，自然升温至0℃，加入150mL冰水。分层，水相用浓盐酸调节pH为5～6，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相减压浓缩。粗品用正己烷(50mL)洗涤，再用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物2b(15g)，产率：68％。

MS m/z(ESI)：241.1[M-1]

第二步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2c

将化合物2b(5g，20.61mmol)加入到氯化亚砜(49.2g，413.55mmol)，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，将得到的油状物滴加入到甲醇(100mL)中，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2c(2.78g)，产率：52％。

第三步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2d

将化合物2c(2.78g，10.83mmol)，4-氟-2-甲基-苯酚(1.5g，11.89mmol上海毕得医药科技有限公司)和碳酸铯(6g，18.41mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，100℃反应1小时。降温抽滤，滤液浓缩，得到目标化合物2d(3.92g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：363.1[M+1]

第四步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸2e

将化合物2d(3.92g，10.81mmol)溶于甲醇(30mL)，加入水(10mL)和氢氧化钠(1.3g，32.5mmol)，反应16小时。反应液浓缩，加入水10mL，用浓盐酸调节pH为1。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物2e(3.67g)，产率：97％。MS m/z(ESI)：346.8[M-1]

第五步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯2f

将化合物2e(3.67g，10.52mmol)加入氯化亚砜(20g，168.1mmol)，80℃反应2小时。反应液浓缩，得到标题化合物2f(3.86g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

第六步

5-氯-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2g

将4-二甲氨基吡啶(130mg，1.05mmol)和6-氯哒嗪-4-胺(1.51g，11.57mmol，南京药石科技股份有限公司)溶于吡啶(40mL)，用分子筛干燥。加入化合物2f(3.86g，10.51mmol)，氩气保护，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2g(1.3g)，产率：39％。

MS m/z(ESI)：460.0[M+1]

第七步

将化合物2g(1.3g，2.82mmol)和乙酸钾(555mg，5.65mmol)加入乙酸(20mL)，130℃反应3小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2(800mg)，产率：64％。

MS m/z(ESI)：442.0[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.83(s，1H)，11.03(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.05-7.25(m，5H)，2.14(s，3H)。

实施例3

4，5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺3

采用实施例1的合成路线，将第三步原料4-氟-2-甲氧基苯酚替换为化合物4-氟-2-甲基苯酚，制备得标题化合物3(20mg)。

MS m/z(ESI)：407.8[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.82(s，1H)，10.92(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(d，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.99(s，1H)，2.14(s，3H)。

实施例4

4，5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺4

采用实施例1的合成路线，将第三步原料4-氟-2-甲氧基苯酚替换为化合物4-氟苯酚，制备得标题化合物4(55mg)。

MS m/z(ESI)：395.8[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，10.89(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.19(s，1H)，7.16-7.13(m，3H)。

实施例5

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(五氟乙基)苯甲酰胺5

第一步

2-氟-4-(五氟乙基)苯甲酸5b

在氩气氛下，将4-溴-2-氟苯甲酸5a(2.19g，10mmol，百灵威科技有限公司)溶于二甲基亚砜(41mL)中。加入铜粉(6.36g，100mmol)，五氟碘乙烷(17.22g，70mmol，8.24mL，四川上氟科技有限公司)，封管120℃反应72小时。冷却，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5b(2.4g)，产率：93％。MS m/z(ESI)：257.0[M-1]

第二步

2-氟-4-(五氟乙基)苯甲酰氯5c

将化合物5b(500mg，l.93mmol)加入氯化亚砜(8.19g，68.8mmol)，80℃反应16小时。反应液浓缩得到粗品标题化合物5c(535mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

第三步

N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟-4-(五氟乙基)苯甲酰胺5d

将粗品化合物5c(535mg，1.93mmol)，6-氯哒嗪-4-胺(150mg，1.16mmol)和吡啶(916mg，11.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，反应16小时。加入50mL乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5d(664mg)，产率：93％。

MS m/z(ESI)：370.0[M+1]

第四步

2-氟-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪)-4-(五氟乙基)苯甲酰胺5e

将化合物5d(400mg，1.08mmol)，乙酸钾(213mg，2.17mmol)加入乙酸(5mL)，130℃反应5小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5e(190mg)，产率：50％。

MS m/z(ESI)：352.0[M+1]

第五步

将化合物5e(190mg，0.54mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(103mg，0.82mmol)和碳酸铯(265mg，0.81mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，100℃反应2小时。冷却，过滤，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物5(89mg)，产率：36％。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.99-7.07(m，2H)，6.93(s，1H)，2.21(s，3H)。

实施例6

2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6

第一步

2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯6b

将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸6a(1.2g，5.76mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)加入氯化亚砜(12mL)，80℃反应16小时。反应液浓缩，得到粗品标题化合物6b(1.3g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6c

将粗品化合物6b(1.3g，5.74mmol)，6-氯-4-氨基哒嗪(300mg，2.31mmol)，吡啶(916mg，11.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，反应16小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物6c(475mg)，产率：64％。

MS m/z(ESI)：320.0[M+1]

第三步

2-氟-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6d

将化合物6c(475mg，1.49mmol)，乙酸钾(292mg，2.98mmol)加入乙酸(5mL)中。120℃反应16小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6d(300mg)，产率：67％。

MS m/z(ESI)：302.0[M+1]

第四步

将化合物6d(100mg，0.33mmol)，2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚(78mg，0.4mmol)和碳酸铯(216mg，0.66mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。100℃反应8小时。冷却，过滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6(60mg)，产率：38％。

MS m/z(ESI)：473.8[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.99-7.07(m，2H)，6.93(s，1H)，2.29(s，3H)。

实施例7

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺7

第一步

2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯7b

将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7a(382mg，1.83mmol，上海毕得医药科技有限公司)加入氯化亚砜(5mL)，80℃反应16小时。反应液浓缩，得到粗品标题化合物7b(400mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺7c

将粗品化合物7b(393mg，1.73mmol)，6-氯-4-氨基哒嗪(150mg，1.15mmol)和吡啶(458mg，5.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，反应24小时。加入50mL乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物7c(90mg)，产率：24％。

MS m/z(ESI)：320.0[M+1]

第三步

N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺7d

将化合物7c(90mg，0.28mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(43mg，0.34mmol)和碳酸铯(183mg，0.56mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，100℃反应1小时。反应液过滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7d(46mg)，产率：37％。

MS m/z(ESI)：426.1[M+1]

第四步

将化合物7d(46mg，0.11mmol)和乙酸钾(21mg，0.21mmol)加入乙酸(1mL)，130℃反应4小时。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7(16mg)，产率：36％。

MS m/z(ESI)：407.9[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.08-8.07(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.89(d，1H)，2.21(s，3H)。

实施例8

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺8

采用实施例6的合成路线，将第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替换为化合物4-氟-2-甲氧基苯酚，制得标题化合物8(20mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.07(d，1H)，7.94(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.26(q，1H)，7.03(dd，1H)，6.97(s，1H)，6.83-6.79(m，1H)，2.89(s，3H)。

实施例9

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺9

采用实施例6的合成路线，将第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替换为化合物4-氟-2-甲基苯酚，制得目标产物9(65mg)。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.54(d，1H)，7.49(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.99-7.07(m，2H)，6.97(s，1H)，2.22(s，3H)。

实施例10

N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺10

采用实施例6的合成路线，将第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替换为化合物4-三氟甲氧基苯酚，制得标题化合物10(18mg)。

MS m/z(ESI)：460.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.03(d，1H)，7.93(d，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.43(d，1H)，7.35-7.32(m，3H)，7.19-7.16(m，2H)。

实施例11

5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺11

第一步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯11a

将化合物2b(5.00g，20.6mmol)加入15mL氯化亚砜，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物11a(5.38g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

第二步

5-氯-2-氟-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺11b

将5-氨基哒嗪-3-酮(3.06g，24.8mmol，上海美迪西生物医药股份有限公司)溶于40mL N-甲基吡咯烷酮中，冷却至0℃，缓慢分批加入氢化钠(2.06g，51.5mmol，60％纯度)，0℃搅拌30分钟。将化合物11a(5.38g，20.6mmol)溶于3mL N-甲基吡咯烷酮，缓慢滴加入上述反应液中，室温搅拌过夜。含有标题化合物11b的反应液不经纯化直接用于下一步。

第三步

5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺11c

向含有化合物11b的反应液中直接加入4-氟-2-甲氧基苯酚(2.34g，16.5mmol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)和碳酸铯(6.71g，20.6mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)。60℃反应过夜，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(250mL)，用水洗涤(100mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物11c(3.0g)，产率：32％。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，11.03(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.87-6.82(m，1H)，3.71(s，3H)。

实施例12

5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺12

第一步

1-溴-2环丙氧基-4-氟苯12b

将2-溴-5-氟苯酚12a(2g，10.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，环丙基溴(5g，41.3mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，碳酸铯(7g，21.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，碘化钾(180mg，1.1mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。置于微波反应器中在130℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物12b(3.0g)，产率：70％。

第二步

2-环丙氧基-4-氟苯酚12c

将化合物12b(1.85g，8mmol)和硼酸三异丙酯(1.96g，10.4mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入20mL四氢呋喃。将反应瓶内空气置换为氩气，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M，7.5mL，12mmol)，20分钟滴加完毕。自然升至室温，搅拌过夜。冰浴降温至0℃，加入50mL甲醇，滴加双氧水(30wt％，11mL)和10％氢氧化钠溶液(50mL)。滴加完毕再加入400mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物12b(1.0g)，产率：74％。

第三步

将化合物11b(700mg，2.1mmol)，化合物12c(300mg，1.78mmol)和碳酸铯(700mg，2.1mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)加入7mL N-甲基吡咯烷酮，80℃反应1小时，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物12(300mg)，产率：30％。

MS m/z(ESI)：484.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.84(s，1H)，10.99(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.30-7.19(m，3H)，6.96(s，1H)，6.85-6.83(m，1H)，3.90-3.88(m，3H)，0.74-0.70(m，1H)，0.40-0.38(m，1H)。

实施例13

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺13

第一步

(4-氟-2-甲基苯基)溴化镁13b

将打磨光亮的镁条(760mg，31.7mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)，剪碎，加入四氢呋喃(80mL)中，氩气保护。室温下，滴入三甲基氯硅烷(345mg，3.17mmol，韶远科技(上海)有限公司)。加入1-溴-4-氟-2-甲基苯13a(1.5g，7.9mmol，韶远科技(上海)有限公司)，加热引发反应后，再加入化合物13a(4.5g，23.7mmol，韶远科技(上海)有限公司)。加热45℃反应1小时，镁条全部消失，形成灰色均匀液体，得到标题化合物13b溶液(0.4M，80mL)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

第二步

2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛13d

将四氢呋喃(100mL)和六甲基二硅基胺基锂(1M，120mL，120mmol，泰坦化学)在氩气保护冷却至-78℃。滴加4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯13c(25g，96.36mmol，韶远科技(上海)有限公司)，保持低温反应2小时。滴加N，N-二甲基甲酰胺(14.1g，192.9mmol，百灵威科技有限公司)，逐渐升至室温反应16小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物13d(3.14g)，产率：28％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(s，1H)。

第三步

(2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟-2-甲基苯基)甲醇13e

将化合物13d(900mg，3.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，滴加现制的化合物13b溶液(7.97mmol，19.92mL)，室温反应1小时。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物13e(900mg)，产率：72％。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.0-7.03(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.17(s，1H)，2.5(s，3H)。

第四步

1-溴-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯13f

将化合物13e(4g，10.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃加入三氟醋酸(10mL，泰坦化学)，滴加三乙基硅烷(6mL，韶远科技(上海)有限公司)，0℃反应1小时。加水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物13f(3.2g)，产率83％。

第五步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯13g

将化合物13f(3.3g，8.64mmol)溶于甲醇(60mL)。加入醋酸钯(388.31mg，1.73mmol，百灵威科技有限公司)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(960mg，1.73mmol，韶远科技(上海)有限公司)，三乙胺(2.63g，25.94mmol，上海国药集团化学试剂有限公司集团化学试剂有限公司)。反应体系连接一氧化碳气球，60℃反应16小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物13g(2.2g)，产率71％。

MS m/z(ESI)：359.1[M-1]

第六步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸13h

将化合物13g(2.2g，6.1mmol)溶于甲醇(40mL)和水(20mL)中，加入氢氧化钠溶液(5M，6mL，30mmol)，升温至40℃反应3小时。冷却，4M盐酸调节pH为2，二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得标题粗品化合物13h(2.1g)，，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：345.1[M-1]

第七步

5-氯-N-(6-氯哒嗪-4基)-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺13i

将化合物13h(300mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却下，滴加氯化亚砜(2mL，上海国药集团化学试剂有限公司集团化学试剂有限公司)，室温下过夜反应。反应液减压浓缩，将残余物溶于吡啶(2mL)中，加入4-氨基-6-氯哒嗪(168mg，1.3mmol，韶远科技(上海)有限公司)。室温下反应过夜，反应液减压浓缩。加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得标题粗品化合物13i(260mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

第八步

将化合物13i(260mg，0.57mmol)溶于乙酸(5mL)，加入乙酸钾(112mg，1.14mmol)，130℃反应过夜。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物13(10mg)，两步产率：2.6％。

MS m/z(ESI)：440.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90-7.91(m，1H)，7.81(m，1H)，7.59(m，1H)，7.39(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，6.78-6.79(m，1H)，4.63(m，1H)，4.19(s，2H)，2.20(s，3H)。

实施例14

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺14

第一步

2-氟-1-硝基-4-(三氟甲氧基)苯14b

将1-氟-3-(三氟甲氧基)苯14a(5g，27.76mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于硫酸(20mL)，冰浴冷却，分批加入硝酸钾(7g，69.2mmol))，冰浴自然升温至室温过夜。反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取三次，硫酸钠干燥，旋干，得到含化合物14b的粗品混合物(5.8g)。

第二步

2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺14c

将化合物14b粗品混合物(5.8g，25.7mmol)溶于甲醇(80mL)，氮气置换，加入钯碳催化剂(1.54g，14.47mmol)，氢气置换三次，室温氢化反应过夜。反应液过滤，浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到含标题化合物14c的粗品混合物(3.5g)。

第三步

1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯14d

将化合物14c混合物(3.4g，17.4mmol)溶于乙腈(40mL)，加入溴化铜(4.67g，20.9mmol，韶远科技(上海)有限公司)，亚硝酸特丁酯(2.16g，20.9mmol)。60℃反应0.5小时，反应液过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到含标题化合物14d混合物(1.3g)。

第四步

2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷14e

将含化合物14d混合物(3g，11.6mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(4.4g，17.3mmol，韶远科技(上海)有限公司)，1，1-双(二-苯基磷基)二茂铁氯化钯(424mg，0.58mmol)，乙酸钾(3.41g，34.7mmol)，氩气置换三次，100℃反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到含标题化合物14e(950mg)混合物。

第五步

2-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚14f

将含化合物14e混合物(950mg，3.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入氢氧化钠溶液(621mg，15.5mmol，5mL)。冰浴冷却，滴加双氧水(3.1mL)，室温反应过夜。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到含标题化合物14f混合物(220mg)。

第六步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯14g

将化合物2c(300mg，1.2mmol)和含化合物14f混合物(229mg，1.2mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入碳酸铯(571mg，1.8mmol)，100℃反应1小时。冷却，反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到含标题化合物14g混合物(440mg)。

第七步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸14h

将化合物14g(400mg，0.92mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入氢氧化锂溶液(194mg，4.6mmol，1mL)，室温反应4小时。反应液减压浓缩，加入水(5mL)，用稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到含标题化合物14h混合物(340mg)，直接用于下一步反应。

第八步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯14i

将化合物14h(80mg，0.19mmol)溶于氯化亚砜(2mL)，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到含标题化合物14i混合物(80mg)，直接用于下一步反应。

第九步

5-氯-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺14j

将4氨基-6-氯哒嗪(31mg，0.24mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(3mL)，冰浴冷却，加入氢化钠(13mg，0.34mmol，60％purity)，反应30分钟。滴加化合物14i的四氢呋喃溶液(2mL)，氩气保护，室温反应过夜。加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到含标题化合物14j混合物(65mg)。

第十步

将含化合物14j混合物(65mg，0.12mmol)溶于乙酸(3mL)，加入乙酸钾(60mg，0.61mmol)，130℃反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQDetecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物14(8mg)，产率：11％。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]

H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.02(d，1H)，8.00(s，1H)，7.43(d，1H)，7.40(s，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.19(d，1H)。

实施例15

5-氯-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺15

第一步

1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯15b

将2-(三氟甲氧基)苯酚15a(5g，28.1mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碘甲烷(4.78g，33.7mmol)和碳酸钾(7.75g，56.1594mmol)，80℃反应1小时。反应液中加入乙酸乙酯和水，水相乙酸乙酯萃取三次，有机相合并水洗四次，硫酸钠干燥，旋干得到标题化合物15b(5.1g)，产率：94％。

第二步

1-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯15c

硝酸钠(2.26g，26.6mmol)溶于三氟乙酸(50mL)，冰浴冷却，加入化合物15b(5.1g，26.5mmol)的三氟乙酸溶液(10mL)，冰浴反应1小时，室温反应3小时。反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物15c(5.3g)，产率：84％。

第三步

4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯胺15d

将化合物15c(5.3g，22.3mmol)溶于甲醇(100mL)，加入浓盐酸(0.5mL)，钯碳催化剂(500mg)，氢气置换三次，室温氢化反应4小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物15d(3.1g)，产率：67％。

第四步

4-氟-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯15e

将化合物15d(800mg，3.9mmol)加入水(15mL)，氟硼酸(1.51g，7.0mmol，40％purity)，盐酸(687mg，7.0mmol)的混合液中。冰浴冷却，滴加亚硝酸钠(280mg，4.06mmol，2mL)溶液，冰浴反应2小时。反应液过滤，滤饼烘干。氮气保护下，固体加热至130℃，逐渐溶解变红，反应1小时。反应体系冷却后，用二氯甲烷溶解，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物15e(600mg)，产率：74％。

第五步

4-氟-2-(三氟甲氧基)苯酚15f

将化合物15e(300mg，1.4mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴冷却，加入三溴化硼溶液(1M，7mL)，自然升至室温过夜。反应液滴加至甲醇中，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物15f(100mg)，产率：36％。

第六步

将化合物15f(300mg，0.89mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(3mL)，再加入化合物11b(140mg，0.71mmol)，碳酸铯(291mg，0.9mmol)，80℃反应1小时。反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物15(40mg)，产率：11％。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]

H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.03(d，1H)，8.01(s，1H)，7.46(d，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.32-7.22(m，3H)。

实施例16

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺16

采用实施例2的合成路线，将第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，第三步原料4-氟-2-甲基-苯酚替换为4-氟-2-甲氧基-苯酚，制得标题化合物16(27mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，10.90(s，1H)，7.95(d，2H)，7.76(d，1H)，7.21-7.33(m，2H)，7.15(d，1H)，6.72-6.90(m，2H)，3.71(s，3H)。

实施例17

5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺17

采用实施例2的合成路线，将第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替换为2-甲氧基苯硫醇，制得标题化合物17(35mg)。

MS m/z(ESI)：474.0[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.90(s，1H)，11.06(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.25(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，3.74(s，3H)。

实施例18

4-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺18

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物4-氯-2，5-二氟苯甲酸，制得标题化合物18(22mg)。

MS m/z(ESI)：408.0[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，10.83(s，1H)，7.90-7.89(d，1H)，7.77-7.75(d，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，3.71(s，3H)。

实施例19

4-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺19

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物4-氯-2，5-二氟苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2-甲基-4氟苯酚，制得标题化合物19(9mg)，白色固体。

MS m/z(ESI)：392.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，10.89(s，1H)，7.87-7.86(d，1H)，7.82-7.80(d，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.04-7.03(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，2.14(s，3H)。

实施例20

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺20

采用实施例2的合成路线，将第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物4-氯-2-氟苯甲酸，制得标题化合物20(40mg)。

MS m/z(ESI)：374.1[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.79(s，1H)，10.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(d，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.00-7.12(m，2H)，6.74(s，1H)，2.13(s，3H)。

实施例21

4-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺21

采用实施例2的合成路线，将第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物4-氯-2-氟苯甲酸，并将第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替换为化合物2-甲氧基-4-氟苯酚，制得标题化合物21(40mg)。

MS m/z(ESI)：390.1[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.79(s，1H)，10.75(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.10(dd，1H)，6.78-6.88(m，1H)，6.64(s，1H)，3.72(s，3H)。

实施例22

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺22

/>

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸，制得标题化合物22(5mg)。

MS m/z(ESI)：440.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.26(q，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.89(d，1H)，6.81-6.77(m，1H)，3.81(s，3H)。

实施例23

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺23

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物5-氯-2-氟苯甲酸，制得标题化合物23(14mg)。

MS m/z(ESI)：374.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.76(d，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.07(d，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.78(d，1H)，2.22(s，3H)。

实施例24

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺24

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸，制得标题化合物24(7mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.05(d，1H)，7.71(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.11-6.97(m，3H)，6.87(d，1H)，2.23(s，3H)。

实施例25

5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺25

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物2，5-二氟苯甲酸，制得标题化合物25(20mg)。

MS m/z(ESI)：374.0[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.78(s，1H)，10.77(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.00-7.32(m，4H)，6.65-6.85(m，2H)，3.70(s，3H)。

实施例26

5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺26

采用实施例1的合成路线，将第一步原料4，5-二氯-2-氟苯甲酸替换为化合物2，5-二氟苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2-甲基-4氟苯酚，制得标题化合物26(20mg)。

MS m/z(ESI)：358.1[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.79(s，1H)，10.85(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，6.80-6.95(m，2H)，2.14(s，3H)。

实施例27

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺27

/>

第一步

1-氯-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯27b

将2-氯-4-氟-1-(三氟甲基)苯27a(3g，15.1mmol，阿达玛斯试剂有限公司)溶于硫酸(30mL)，冷却至-10℃，分批加入硝酸钾(1.83g，18.1mmol)，-10℃反应1小时，室温反应过夜。将反应液倒入冰中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物27b(3.46g)，产率：94％。

第二步

1-氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯27c

将化合物27b(1g，4.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入4-氟-2-甲基苯酚(518mg，4.1mmol)和磷酸钾(2.61g，12.3mmol)，80℃反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物27c(1.27g)，产率：88％。

第三步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯胺27d

将化合物27c(1.2g，3.4mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)，加入还原铁粉(1.15g，20.6mmol)和氯化铵(1.10g，20.6mmol)，80℃反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物27d(900mg)，产率：82％。

第四步

1-溴-4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯27e

将化合物27d(1g，3.1mmol)溶于乙腈(10mL)，加入溴化铜(839mg，3.7mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，亚硝酸特丁酯(387mg，3.7mmol)，回流2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物27e(1g)，产率：83％。

第五步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯27f

将化合物27e(400mg，1.04mmol)溶于甲醇(10mL)，加入醋酸钯(47mg，0.21mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(116mg，0.21mmol)和三乙胺(317mg，3.1mmol)，一氧化碳置换三次。在一氧化碳气氛下，70℃反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物27f(400mg)，产率：42％。

第六步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸27g

将化合物27f(480mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，加入氢氧化锂一水合物(170mg，4.0mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，加入少量水溶解，稀盐酸调节pH＝4。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物27g(430mg)，产率：93％。

第七步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氯27h

将化合物27g(200mg，0.57mmol)加入氯化亚砜(2mL)，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物27h(210mg)粗品，直接用于下一步反应。

第八步

4-氯-N-(6-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺27i

将化合物27h(230mg，0.73mmol)溶于吡啶(3mL)，加入4-氨基-6-氯哒嗪(95mg，0.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物27i(60mg)，产率：20％。

第九步

将化合物27i(60mg，0.13mmol)溶于乙酸(2mL)，加入乙酸钾(25mg，0.25mmol)。130℃反应4小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物27(14mg)，产率：24％。

MS m/z(ESI)：442.1[M+1]

1H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.18(s，1H)，8.06(d，1H)，7.52(d，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，2.21(s，3H)。

实施例28

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酰胺28

采用实施例2的合成路线，将第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸，制得标题化合物28(3mg)。

MS m/z(ESI)：388.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)二δ8.03(d，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.00-6.96(s，2H)，6.72(s，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)。

实施例29

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺29

采用实施例1的合成路线，将第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物2-氟-4，6-二(三氟甲基)苯甲酸，制得标题化合物29(2.4mg)。

MS m/z(ESI)：476.0[M+1]

1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.50(s，1H)，7.00-7.20(m，4H)，2.19(s，3H)。

实施例30

5-氯-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-2-(邻甲苯基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺30

采用实施例2的合成路线，将第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替换为2-甲基苯酚，制得标题化合物30(75mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，11.08(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(d，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.17-7.13(m，3H)，7.02-7.00(m，1H)，2.16(s，3H)。

实施例31

5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺31

第一步

2-环丙基-4-氟苯酚31b

将2-溴-4-氟苯酚31a(1.77g，9.26mmol，上海毕得医药科技有限公司)，磷酸三钾(6.89g，32.46mmol)，三环己基膦(260mg，0.93mmol)和环丙基硼酸(1.20g，13.97mmol，上海毕得医药科技有限公司)置于甲苯(40mL)/水(2mL)混合液中，氩气置换3次。再加入醋酸钯(105mg，0.46mmol)，氩气置换3次，100℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物31b粗品(1.41g)。

MS m/z(ESI)：151.1[M-1]

第二步

将化合物11b(1.03g，3.06mmol)，化合物31b(0.47g，3.08mmol)和碳酸铯(1.01g，3.09mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物31(350mg)，产率：24％。

MS m/z(ESI)：468.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，11.08(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H)，7.21(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.87(dd，1H)，2.01-1.94(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。

实施例32

5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺32

采用实施例12的合成路线，将第一步原料环丙基溴替换为化合物碘乙烷室温反应，制得标题化合物32(200mg)。

MS m/z(ESI)：472.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.83(s，1H)，10.98(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.00-7.28(m，4H)，6.73-6.83(m，1H)，3.99(q，2H)，1.07(t，3H)。

实施例33

5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺33

采用实施例11的合成路线，将第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸反应，制得标题化合物33(126mg)。

MS m/z(ESI)：486.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.84(s，1H)，11.03(s，1H)，8.19(s，1H)，7.86-7.85(d，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.07-7.06(d，1H)，2.13(s，3H)。

实施例34

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺34

采用实施例11的合成路线，将第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替换为化合物5-甲基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2-甲基-4-氟苯酚，制得标题化合物34(15mg)。

MS m/z(ESI)：422.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.83(s，1H)，11.97(s，1H)，7.89-7.88(d，1H)，7.74(d，1H)，7.19-7.18(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，2.44(s，3H)，2.15(s，3H)。

实施例35

5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d₃)苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺35

第一步

1-溴-4-氟-2-(甲氧基-d₃)苯35b

将2-溴-5-氟苯酚12a(1g，5.2mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，氘代碘甲烷(911mg，6.3mmol，萨恩化学技术(上海)有限公司)，碳酸钾(1.45g，10.5mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌反应6小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物35b(840mg)，产率：71％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.49-7.45(m，1H)，6.66-6.57(m，2H)。

第二步

4-氟-2-(甲氧基-d₃)苯酚35c

将化合物35b(840mg，4mmol)和硼酸三异丙酯(987mg，5.25mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入到四氢呋喃/甲苯混合溶液中(150mL/30mL)。将反应瓶内空气置换为氩气，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M，3.8mL，6.1mmol)，20分钟滴加完毕。自然升至室温，搅拌过夜。冰浴降温至0℃，加入甲醇(50mL)，滴加双氧水(30wt％，10mL)和10％氢氧化钠溶液(40mL)，室温搅拌1小时。反应液中缓慢滴加饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物35c(570mg)，产率：97％。

MS m/z(ESI)：144.0[M-1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.89(s，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，6.59-6.54(m，1H)。

第三步

将化合物11b(1g，2.98mmol)，化合物35c(433mg，2.98mmol)和碳酸铯(1.02g，3.13mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)，80℃反应3小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物35(280mg)，产率：20％。

MS m/z(ESI)：461.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，11.03(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，7.01(s，1H)，6.88-6.83(m，1H)。

实施例36

5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺36

第一步

4-氟-2-(1-羟乙基)苯酚36b

将化合物1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮36a(3g，19.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于无水甲醇(20mL)，分批缓慢加入硼氢化钠(1.1g，29.1mmol)，室温反应1小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯及水。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物36b粗品(3.2g)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：155.1[M-1]

第二步

2-乙基-4-氟苯酚36c

将化合物36b(1.5g，9.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(11g，96.5mmol，7.2mL)，滴加三乙基硅烷(11.2g，96.3mmol，15.4mL)，室温反应2小时。减压浓缩，加入二氯甲烷和水。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物36c粗品(1.38g)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：139.1[M-1]

第三步

将化合物11b(100mg，0.3mmol)，化合物36c(42mg，0.3mmol)和碳酸铯(100mg，0.33mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，60℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物36(18mg)，产率：13％。

MS m/z(ESI)：456.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.88(s，1H)，11.09(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90-7.90(d，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14(m，1H)，7.11-7.10(m，2H)，2.58-2.54(m，2H)，1.10-1.06(m，3H)。

实施例37

5-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺37

第一步

2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-甲氧基苯37b

将5-氟-2-甲氧基苯酚37a(1g，7.03mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，二氟氯乙酸钠(2.68g，17.57mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，碳酸铯(4.58g，14.05mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(14mL)/水(1.5mL)混合溶剂中，100℃反应过夜。冷却，向反应液中加入二氯甲烷(100mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物37b粗品(1.35g)。

第二步

2-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚37c

将碘化钠(5.27g，35.15mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)溶于乙腈(20mL)中，加入三甲基氯硅烷(3.82g，35.16mmol，上海国药集团化学试剂有限公司)，室温反应20分钟。再加入化合物37b(1.35g，7.0263mmol)，80℃反应过夜。冷却，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物37c(540mg)，产率：43％。

MS m/z(ESI)：177.1[M-1]

第三步

5-氯-2-(2-二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺37

将化合物11b(1.02g，3.03mmol)，化合物37c(0.54g，3.03mmol)和碳酸铯(0.99g，3.13mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物37(450mg)，产率：30％。

MS m/z(ESI)：493.9[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.86(s，1H)，11.06(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.23(t，1H)，7.22-7.17(m，2H)。

实施例38

5-氯-2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺38

将化合物11(100mg，0.22mmol)置于二氯甲烷(2mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(1M，1.09mL，阿达玛斯贝塔(上海)化学试剂有限公司)，升温至0℃，反应3小时。0℃补加三溴化硼(1M，1.09mL)，室温反应过夜。浓缩，向残余物中滴加入10mL甲醇，搅拌均匀，浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物38(50mg)，产率：51％。

MS m/z(ESI)：444.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.88(s，1H)，10.99(s，1H)，10.47(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.97(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.75-6.70(m，1H)。

实施例39

5-氯-2-((7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺39

第一步

4-氟苯基3-氯丙酸酯39b

将原料4-氟苯酚39a(15g，133.8mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于二氯甲烷(80mL)，加入吡啶(12g，151.7mmol)，冰水浴冷却下缓慢滴加3-氯丙酰氯(18.9g，134mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，滴完后室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物39b(25g)，产率：86％。

MS m/z(ESI)：203.1[M+1]

第二步

4-氟-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮39c

将化合物39b(10g，49.4mmol)和三氯化铝(20g，150mmol，国药集团化学试剂有限公司)均匀混合，加热至100℃，搅拌15分钟。再加热至180℃反应3小时。反应冷却至室温，缓慢加入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌2小时。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物39c(3g)，产率：37％。

MS m/z(ESI)：167.3[M+1]

第三步

7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-醇39d

将化合物39c(8g，48.2mmol)溶于三氟酸(80mL)，加入三乙基硅烷(14g，120.4mmol)，80℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物39d(6g)，产率：82％。

MS m/z(ESI)：151.3[M-1]

第四步

将化合物11b(1.02g，3.03mmol)，化合物39d(0.54g，3.03mmol)和碳酸铯(0.99g，3.13mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物39(400mg)，产率：29％。

MS m/z(ESI)：468.0[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.86(s，1H)，11.03(s，1H)，8.08(s，1H)，7.874-7.868(d，1H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，2.92-2.88(m，2H)，2.77-2.73(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)。

实施例40

5-氯-2-(2-(环戊氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺40

采用实施例35的合成路线，将第一步原料氘代碘甲烷替换为化合物溴代环戊烷，制得标题化合物40(30mg)。

MS m/z(ESI)：511.9[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，10.99(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.77-6.86(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，1.72-1.85(m，2H)，1.35-1.55(m，4H)，1.15-1.35(m，2H)。

实施例41

5-氯-2-(2-环丁氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺41

采用实施例35的合成路线，将第一步原料氘代碘甲烷替换为化合物溴代环丁烷，制得标题化合物41(110mg)。

MS m/z(ESI)：498.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，11.02(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.09(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，4.73-4.70(m，1H)，2.37-2.33(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)。

实施例42

5-氯-2-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺42

采用实施例35的合成路线，将第一步原料氘代碘甲烷替换为化合物碘代异丙烷，制得标题化合物42(100mg)。

MS m/z(ESI)：485.9[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.87(s，1H)，11.00(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.32-7.16(m，3H)，7.01(s，1H)，6.86-6.82(m，1H)，4.67-4.62(m，1H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)。

实施例43

2-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-氯-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺43

采用实施例11的合成路线，将第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2-溴-4-氟苯酚，制得标题化合物43(100mg)。

MS m/z(ESI)：505.7[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.86(s，1H)，11.08(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.17(s，1H)。

实施例44

5-氯-2-(4-氟-2-(甲基-d₃)苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺44

第一步

4-氟-1-甲氧基-2-(甲基-d₃)苯44b

将化合物1-氟-4-甲氧基苯(5g，39.6mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至-10℃，滴加正丁基锂(2.5M，43.7mmol，17.5mL)。自然升温至室温反应1小时。冰浴冷却下，缓慢滴加碘甲烷-d3(5.8g，40mmol，韶远科技(上海)有限公司)，室温反应2小时。缓慢加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物44b(1.5g)，产率：26％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.86-6.85(m，2H)，6.73-6.69(m，1H)，3.78(s，3H)。

第二步

4-氟-2-(甲基-d₃)苯酚44c

将化合物44a(1.5g，10.5mmol)加入二氯甲烷(30mL)，室温滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，21.2mmol，21.2mL)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物44c(900mg)，产率：67％。

第三步

将化合物11b(100mg，0.3mmol)，化合物44c(39mg，0.3mmol)和碳酸铯(100mg，0.33mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，60℃反应过夜。冷却，向反应液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物44(21mg)，产率：16％。

MS m/z(ESI)：445.0[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(s，1H)，7.89-7.88(d，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.18-7.18(dd，1H)，7.13(m，1H)，7.10-7.08(m，2H)

实施例45

5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺45

采用实施例11的合成路线，将第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2-氯-4-氟苯酚，制得标题化合物45(40mg)。

MS m/z(ESI)：461.8[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，11.08(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.17(s，1H)。

实施例46

5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺46

采用实施例11的合成路线，将第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替换为2，4-二氟苯酚，制得标题化合物46(70mg)。

MS m/z(ESI)：445.8[M+1]

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，11.10(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1、本公开化合物对Nav1.8抑制活性的测定

实验的目的是为了调查化合物在离体实验中对Na_V1.8离子通道的影响，Na_V1.8离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在Na_V1.8电流稳定后，比较化合物应用前后Na_V1.8电流的大小，可以得到化合物对Na_V1.8离子通道的影响。

1实验材料及仪器

1)膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp700A(Axon instrument)

2)数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axoninstruments)

3)微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)

4)倒置显微镜：TL4(Olympus)

5)玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)

6)微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)

7)二甲基亚砜(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)

8)TTX AF3014(Affix Scientific)

2实验步骤

2.1化合物配制

配制细胞内外液的化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis，MO)公司购买。细胞外液(mM)为：NaCl，137；KCl，4；CaCl₂，1.8；MgCl₂，1；HEPES，10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)。细胞内液(mM)为天冬氨酸，140；MgCl2，2；EGTA 11；HEPES，10；pH 7.2(CsOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。

测试化合物的保存浓度为9mM，溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。

2.2手动膜片钳测试过程

1)化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。

2)将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。

3)待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。

4)清洗灌流槽。按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20s。最后用细胞外液冲洗1min。

2.3测试电压方程(resting)及结果

将细胞钳制在-80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到Na_V1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。

3.数据分析

资料将存于计算机系统做分析。资料采集和分析将用pCLAMP 10(MolecularDevices，Union City，CA)，管理人员将审查分析结果。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。电流稳定后的大小说用来计算化合物在此溶度的作用。

本公开化合物对Nav1.8的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1。

表1本公开化合物对Nav1.8通道活性抑制的IC₅₀

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结论：本公开中的化合物对Nav1.8通道活性具有明显的抑制效果。

药代动力学评价

测试例2、本公开化合物的药代动力学测试

1、摘要

以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例2化合物、实施例11化合物、实施例12化合物、实施例15化合物、实施例31化合物和实施例33化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品

实施例2化合物、实施例11化合物、实施例12化合物、实施例15化合物、实施例31化合物和实施例33化合物。

2.2试验动物

健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，平均分成6组，每组4只，购自上海杰思捷实验动物有限公司。

2.3药物配制

称取一定量药物，加5％DMSO、5％tween 80和90％生理盐水配制成0.2mg/mL无色澄明溶液。

2.4给药

SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。

3、操作

大鼠灌胃给药实施例2化合物、实施例11化合物、实施例12化合物、实施例15化合物、实施例31化合物和实施例33化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、10000转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。

测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液30μL，乙腈175μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。

4、药代动力学参数结果

本公开化合物的药代动力学参数如下：

结论：本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims

1.一种通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐：

其中：

R^1a为卤素；

R^1b为卤素或卤代C_1-6烷基；

R^2a为C_1-6烷氧基或氘代C_1-6烷氧基；

R^2b为卤素；

R³为氢原子；

t为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐，其中R^2a为氘代C_1-6烷氧基。

3.化合物，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：

4.一种通式(IVA)所示的化合物，或其可药用的盐：

其中：

X为卤素；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如权利要求1中所定义。

5.化合物，或其可药用的盐，其中所述化合物为：

6.一种制备根据权利要求1所述的通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，所述方法包括：

由通式(IVA)化合物反应得到通式(IV)化合物；

其中：

X为卤素；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如权利要求1中所定义。

7.一种制备根据权利要求1所述的通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐的方法，所述方法包括：

通式(IIIB)化合物和通式(IVC)化合物反应得到通式(IV)化合物；

其中：

Y为卤素；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如权利要求1中所定义。

8.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠离子通道的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的电压门控钠离子通道为Na_V1.8。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。