KR20210112336A

KR20210112336A - 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도

Info

Publication number: KR20210112336A
Application number: KR1020217023256A
Authority: KR
Inventors: 팡롱 양; 난 유; 지앙타오 취; 펑 헤; 웨이캉 타오
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드; 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2021-09-14
Also published as: MX2021007970A; TW202039443A; AU2020205139A1; JP2022515909A; EP3907218A1; US20220073471A1; BR112021012909A2; WO2020140959A1; CA3125244A1; CN112955436B; EP3907218A4; CN112955436A

Abstract

본 발명은, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도에 관한 것이고, 특히, 일반식(I)으로 표시된 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 이 유도체를 함유하는 약학적 조성물과, Na_V 억제제로서의 이의 용도, 및 통증 및 통증 관련 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물(drug)의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 일반식(I)의 각 치환기는 상세한 설명에 정의된 것과 동일하다.

Description

6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도

본 개시내용은 의약(medicine) 분야에 속하고, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 식(I)의 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물(pharmaceutical composition), Na_V 억제제로서의 이의 용도, 및 통증 및 통증 관련 질병(pain-related disease)을 치료 및/또는 완화하기 위한 약제(medicament)의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

통증은 복잡한 신체적 및 심리적 활동이고, 가장 흔한 임상 증상 중 하나이다. 국제 통증 연구 협회(International Association for the Study of Pain)는 통증을 "주관적인 느낌인, 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적인 경험"으로 정의한다. 통증은 신체가 잠재적인 위험에 주의를 기울이도록 상기시키는 경고 신호로서 작용할 수 있고, 신체의 정상적인 생활 활동에 없어서는 안 될 보호 효과가 있다. 게다가, 통증은 또한 흔한 임상 증상이다. 통증을 유발하는 외부 자극이 사라진 후, 강하거나 지속적인 통증은 생리적인 기능 장애를 일으키고, 생명체의 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 통계에 따르면 전 세계 인구의 약 5분의 1이 중등도에서 중증의 만성 통증(chronic pain)을 앓고 있다.

통증은 말초신경계(peripheral nervous system)의 통각수용기(nociceptor)에서 비롯된다. 통각수용기는 일종의 자유신경 종말(free nerve ending)이고, 전신의 피부, 근육, 관절 및 내장 조직에 널리 분포된다. 통각수용기는 열적, 기계적 또는 화학적 자극을 신경 임펄스(nerve impulse){활동 전위(action potential)}로 변환하고, 이를 구심신경 섬유(afferent nerve fiber)를 통해 배근신경절(dorsal root ganglia, DRG)의 세포체(cell body)로 전달하고, 궁극적으로, 상위의 신경 중추(advanced nerve center)로 전달하여 통증을 유발할 수 있다. 뉴런에서 활동 전위의 생성 및 전도는 세포막(cytomembrane)에 위치한 전압 개폐 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel)(Na_V)에 좌우된다. 세포막이 탈분극되면, 나트륨 이온 채널이 활성화된다. 채널이 열리면서 나트륨 이온이 유입되고, 세포막은 더 탈분극되어, 활동 전위를 생성한다. 따라서, 비정상적인 나트륨 이온 채널 활동의 억제는 통증의 치료 및 완화에 기여한다.

Na_V는 막횡단 이온 채널 단백질(transmembrane ion channel protein)의 한 종류이다. 단백질은 분자량이 260 kD인 알파 서브유닛(subunit)과 분자량이 30~40 kD인 베타 서브유닛으로 이루어진다. 상이한 α 서브유닛에 따라, 9개의 아류형(subtype), 즉, Na_Vl.l 내지 Na_V1.9로 나누어질 수 있다. 상이한 아류형은 상이한 조직 분포와 전기 생리학적 및 약리학적 특징을 나타낸다(Rush A.M., et al. J. Physiol. 2007, 579, 1-14.). 나노몰의 테트로도톡신(tetrodotoxin, TTX)에 의해 효과적으로 억제될 수 있는지 여부에 따라, 나트륨 이온 채널은 TTX-민감성 유형(TTX-S)과 TTX-저항성 유형(TTX-R)으로 나누어진다. 이들 중에서, Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3 및 Na_V1.7은 TTX-S 유형이고, 이의 코딩 유전자(coding gene)는 인간 염색체 2q23-24에 위치하고, 뉴런에서 다량으로 발현된다. Na_V1.5, Na_V1.8 및 Na_V1.9는 TTX-R 유형이고, 이의 코딩 유전자는 인간 염색체 3p21-24에 위치한다. 이들 중에서, Na_V1.5는 주로 심근세포(cardiomyocyte)에 존재하고, Na_V 1.8과 Na_V 1.9는 말초신경계에 존재한다(Goldin A.L., et al. Annu. Rev. Physiol. 2001, 63, 871-894.). Na_V1.4와 Na_V1.6은 TTX-S 유형이고, 골격근과 중추신경계에 각각 다량으로 존재한다(Fozzard H.A., et al. Physiol. Rev. 1996, 76, 887-926.). 국소 마취제인 리도카인(lidocaine)은 Na_V를 억제함으로써 통증을 완화한다. 라모트리진(lamotrigine), 라코사미드(lacosamide) 및 멕실레틴(mexiletine)과 같은 비선택적 Na_V 억제제는 만성 통증을 치료하는 데 성공적으로 사용되었다.

Na_V1.8은 TTX-R 유형이고, 이의 코딩 유전자는 SCN10A이다. 이는 주로 삼차신경절 뉴런(trigeminal ganglion neuron)과 DRG 뉴런에 존재하고, 느린 비활성화와 신속한 회복의 전기 생리학적 특징을 갖는다(Dib-Hajj S.D., et al. Annu. Rev. Neurosci. 2010, 33, 325-347.). Na_V1.8을 발현하는 뉴런에서, 활동 전위의 상승은 주로 Na_V1.8 전류로 이루어진다. 신경병증성 통증(neuropathic pain)의 연구를 위한 일부 모델에서, 신경 손상은 축삭(axon) 및 신경 세포체에서 Na_V1.8의 발현 수준을 증가시킬 수 있다(Sleeper A.A., et al. J.Neurosci. 2000, 20, 7279-7289). Na_V1.8 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide)의 사용은 Na_V1.8의 발현을 줄이면서 통증을 상당히 완화할 수 있다(Yoshimura N., et al. J.Neurosci. 2001, 21, 8690-8696). 카라기난(carrageenan)을 쥐의 발에 주입한 후, DRG 뉴런에서 Na_V1.8의 발현이 증가하였다(Tanaka M., et al. G. NeuroReport 1998, 9, 967-972.). Na_V1.8 녹아웃(knockout) 마우스는 정상적인 내장 염증 통증(visceral inflammation pain)을 나타낼 수 없다(Kerr B.J., et al. NeuroReport 2001, 12, 3077-3080). 인간 Na_V1.8 유전자가 기능이득 돌연변이(functional gain mutation)를 갖게 되면, 말초신경통을 유발할 것이다(Faber C.G., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 19444-19449.). 일련의 동물 실험과 인간 유전자 증거에 따르면, Na_V1.8의 선택적 억제는 염증성 통증(inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 수술 후 통증(postoperative pain) 및 암 통증(cancer pain)과 같은 다양한 유형의 통증을 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 유형의 진통제 요법(analgesic therapy)이 될 가능성이 있다.

임상적으로 사용되는 Na_V 억제제는 아류형 선택성(subtype selectivity)의 부족으로 인해 심장 및 중추신경계에서 발현되는 나트륨 채널을 억제할 수 있다. 따라서, 치료 영역(therapeutic window)이 좁고 적용 범위가 제한된다. Na_V1.8은 주로 말초신경계에 분포되어 있어, Na_V1.8의 선택적인 억제가 부작용을 효과적으로 줄일 수 있다. 따라서, 더 높은 활성, 더 나은 선택성, 더 나은 약동학적 특성 및 더 적은 부작용을 갖는 Na_V1.8 억제제를 개발하는 것이 필요하다.

본 개시내용의 목적은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이고:

상기 식에서:

M은 O 원자, CR⁴R⁵ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 선택적으로 접합되고;

각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 중수소화 알콕시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 중수소화 알킬, 중수소화 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R³은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴와 R⁵는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

t는 0, 1 또는 2이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고:

상기 식에서:

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R¹은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R³은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁴와 R⁵는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

t는 0, 1 또는 2이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 식(I)의 화합물:

또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,

상기 식에서:

M은 O, CR⁴R⁵ 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

t는 0, 1 또는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 페닐,

및 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, M은 O 원자, CH₂ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, M은 O 원자이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

M은 O 원자, CH₂ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^1a는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl, Br 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^1b는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 할로알킬이고;

R², R³, s 및 t는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 중수소화 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, 중수소화 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 중수소화 C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알콕시, 하이드록시, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 더 바람직하게는, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 및 중수소화 C_1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 중수소화 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, s는 2이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^1a는 할로겐이고;

R^1b는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^2a는 알콕시 또는 중수소화 알콕시이고;

R^2b는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R³과 t는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R³은 수소 원자이다.

본 개시내용의 일부 구현예에서, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R^1a는 염소 원자이고, R^1b는 트리플루오로메틸이다.

식(I)의 전형적인 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IA)의 화합물,

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IA)의 화합물은 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IIA)의 화합물,

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

고리 A, R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(II)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IIA)의 화합물은 식(II)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IB)의 화합물,

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

R¹, R³, n 및 t는 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IB)의 화합물은 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IIIA)의 화합물,

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

M, R^1a, R^1b, R², R³, s 및 t는 식(III)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IIIA)의 화합물은 식(III)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IVA)의 화합물,

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, s 및 t는 식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IVA)의 화합물은 식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 식(IIIB)의 화합물,

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

R^1a, R^1b, R³ 및 t는 식(III)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 식(IIIB)의 화합물은 식(III)의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

전형적인 중간체 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IA)의 화합물을 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IB)의 화합물과 식(IC)의 화합물을 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IIA)의 화합물을 반응시켜 식(II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(II)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IB)의 화합물과 식(IIC)의 화합물을 반응시켜 식(II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(II)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IIIA)의 화합물을 반응시켜 식(III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(III)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

M, R^1a, R^1b, R², R³, s 및 t는 식(III)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IIIB)의 화합물과 식(IIIC)의 화합물을 반응시켜 식(III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(III)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IVA)의 화합물을 반응시켜 식(IV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ 및 t는 식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 다음의 단계:

식(IIIB)의 화합물과 식(IVC)의 화합물을 반응시켜 식(IV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고:

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물(pharmaceutical composition)에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 전술한 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 피험자(subject)의 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 전압 개폐 나트륨 채널은 바람직하게는 Na_V1.8이다.

본 개시내용은 또한 통증 및 통증 관련 질병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 증후군(Charcot-Marie-Tooth syndrome), 실금(incontinence) 또는 심장 부정맥(cardiac arrhythmia)을 치료 및/또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 통증은 바람직하게는 만성 통증, 급성 통증(acute pain), 염증성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증(musculoskeletal pain), 원발성 통증(primary pain), 장 통증(intestinal pain) 및 특발성 통증(idiopathic pain)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 또한 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 전술한 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자의 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 전압 개폐 나트륨 채널은 바람직하게는 Na_V1.8이다.

본 개시내용은 또한 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 전술한 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 및 통증 관련 질병, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심장 부정맥을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 통증은 바람직하게는 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 원발성 통증, 장 통증 및 특발성 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 또한 약제로서 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 피험자의 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 약학적 조성물에 관한 것이다. 전압 개폐 나트륨 채널은 바람직하게는 Na_V1.8이다.

본 개시내용은 또한 통증 및 통증 관련 질병, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심장 부정맥을 치료 및/또는 완화하는 데 사용하기 위한, 전술한 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 약학적 조성물에 관한 것이다. 통증은 바람직하게는 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 근골격 통증, 원발성 통증, 장 통증 및 특발성 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용에서 신경병증성 통증은 바람직하게는 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병성 신경통(diabetic neuralgia), 통증성 HIV-연관 감각신경병증(sensory neuropathy), 작열감 증후군(burning syndrome), 절단후 통증(post-amputation pain), 척수 손상후 통증(post spinal cord injury pain), 환상통(phantom pain), 통증성 신경종(painful neuroma), 외상성 신경종(traumatic neuroma), 모튼 신경종(Morton neuroma), 신경 압좌 손상(nerve crush injury), 척추관 협착증(spinal canal stenosis), 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome), 신경근통(radicular pain), 좌골 신경통(sciatica pain), 신경 박리(nerve avulsion), 상완 신경총 박리 손상(brachial plexus avulsion injury), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 약물 요법으로 인한 신경통, 항암 화학 요법으로 인한 신경통, 항레트로바이러스 요법(antiretroviral therapy)으로 인한 신경통, 원발성 소섬유 신경병증(primary small fiber neuropathy), 원발성 감각신경통(primary sensory neuralgia) 및 삼차자율신경 두통(trigeminal autonomic headache)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용에서 근골격 통증은 바람직하게는 골관절염 통증(osteoarthritis pain), 요통(back pain), 냉통(cold pain), 작열통(burning pain) 및 치통(dental pain)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용에서 장 통증은 바람직하게는 염증성 장내 질환 통증(inflammatory bowel disease pain), 크론병 통증(Crohn's disease pain) 및 간질성 방광염 통증(interstitial cystitis pain)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용에서 염증성 통증은 바람직하게는 류머티스성 관절염 통증(rheumatoid arthritis pain)과 외음부 통증(vulvar pain)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 개시내용에서 특발성 통증은 섬유근육통(fibromyalgia)을 포함한다.

본 개시내용의 치료 방법에 사용되는 화합물 또는 조성물의 투약량(dosage)은 일반적으로 질병의 중증도(severity), 환자의 체중 및 화합물의 상대적인 효능에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량(unit dose)은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.

활성 화합물 이외에, 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등을 포함하는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 투여 방식에 따라, 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)일 수 있다. 경구 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 이 기술분야의 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 만족스럽고 입에 맞는 약학적 제제(pharmaceutical formulation)를 제공하기 위해 감미료, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분(들)을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕해제 및 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 약물 맛을 가리거나 위장관(gastrointestinal tract)에서 활성 성분의 붕해와 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되어, 장기간에 걸쳐 지속적인 방출을 제공할 수 있다.

경구 제제는 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제와 혼합되어 있거나, 활성 성분이 수용성 담체, 오일 매질(oil medium) 또는 올리브 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 에틸 파라벤 또는 n-프로필 파라벤과 같은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.

오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 전술한 감미료와 향미제가 첨가되어 입에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.

분산제 또는 습윤제, 현탁화제 또는 하나 이상의 방부제와 혼합되어 있는 활성 성분은 물을 첨가하여 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립으로서 제조될 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 위에서 이미 언급한 것들에 의해 예시된다. 감미료, 향미제 및 착색제와 같은 추가 부형제가 또한 첨가될 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 또는 미네랄 오일(유동 파라핀(liquid paraffin)과 같은), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제(emulsifying agent)는 자연 발생하는 인지질 또는 부분 에스테르(partial ester)일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제(sweetening agent), 향미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 주사 가능한 멸균 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클(vehicle) 또는 용매는 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액이다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 활성 성분이 오일 상에 용해되어 있는 주사 가능한 멸균 수중유 마이크로에멀션(oil-in-water micro-emulsion)일 수 있다. 주사 가능한 용액 또는 마이크로에멀션은 국소 볼루스 주사(local bolus injection)에 의해 환자의 혈류 안으로 주입될 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 위에 기술된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제로 제제화될 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매로 제조되는 주사 가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 더욱이, 멸균 고정 오일(fixed oil)은 용매 또는 현탁화 매질(suspending medium)로서 용이하게 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 직장 투여(rectal administration)를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장에서는 액체인 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 이에 의해서 직장에서 녹아 약물을 방출한다.

약물의 투약량은 다음의 요인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 좌우된다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 행동, 환자의 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설률(excretion rate), 약물 조합(drug combination) 등. 또한, 치료 방식, 식(I)의 화합물의 1일 용량 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유형과 같은 최적의 치료는 전통적인 치료 요법(therapeutic regimen)에 의해 검증될 수 있다.

용어 정의

달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구범위에 사용된 용어는 아래 기술된 의미를 갖는다.

"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인, 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 더 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.

"알콕시"라는 용어는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.

"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자), 및 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형(monocyclic) 또는 다중고리형(polycyclic) 탄화수소 치환기를 나타낸다. 단일고리형 사이클로알킬의 비제한적인 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다중고리형 사이클로알킬은 스피로 고리(spiro ring), 접합 고리(fused ring) 또는 다리걸친 고리(bridged ring)를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.

"스피로 사이클로알킬"이라는 용어는 하나의 공유된 탄소 원자(스피로 원자로 지칭)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원(membered)의 다중고리형 기로서, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않는 것을 나타낸다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 사이클로알킬(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10 원의 스피로 사이클로알킬)이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나누어질 수 있고, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"접합 사이클로알킬"이라는 용어는 5 내지 20 원의 모두 탄소인 다중고리형 기(all-carbon polycyclic group)로서, 여기에서 계 내의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않는 것을 나타낸다. 접합 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 접합 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 접합 사이클로알킬이다. 구성 고리(membered ring)의 수에 따라, 접합 사이클로알킬은 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic), 사중고리형(tetracyclic) 또는 다중고리형 접합 사이클로알킬로 나누어질 수 있고, 접합 사이클로알킬은 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 이중고리형 접합 사이클로알킬이다. 접합 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"다리걸친 사이클로알킬"이라는 용어는 5 내지 20 원의 모두 탄소인 다중고리형 기로서, 여기에서 계 내의 모든 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않는 것을 나타낸다. 다리걸친 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원의 다리걸친 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 다리걸친 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 다리걸친 사이클로알킬은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 다리걸친 사이클로알킬로 나누어질 수 있고, 다리걸친 사이클로알킬은 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 사이클로알킬이다. 다리걸친 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

사이클로알킬(사이클로알킬, 스피로 사이클로알킬, 접합 사이클로알킬 및 다리걸친 사이클로알킬 포함) 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함하고, 바람직하게는 벤조사이클로펜틸, 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.

"헤테로사이클릴"이라는 용어는 3 내지 20 원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 치환기로서, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)_m(여기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 제외하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 것을 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 4개의 원자가 헤테로 원자이고; 가장 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자이고; 가장 바람직하게는, 5 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 2개 또는 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자이다. 단일고리형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하고, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 포함한다. 다중고리형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 접합 고리 또는 다리걸친 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다.

"스피로 헤테로사이클릴"이라는 용어는 하나의 공유된 원자(스피로 원자로 지칭)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의 다중고리형 헤테로사이클릴기로서, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)_m(여기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않는 것을 나타낸다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 스피로 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있고, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원의 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"접합 헤테로사이클릴"이라는 용어는 5 내지 20 원의 다중고리형 헤테로사이클릴기로서, 여기에서 계 내의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하고, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)_m(여기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 것을 나타낸다. 접합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 접합 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 접합 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 접합 헤테로사이클릴은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 접합 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있고, 접합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원의 이중고리형 접합 헤테로사이클릴이다. 접합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"다리걸친 헤테로사이클릴"이라는 용어는 5 내지 14 원의 다중고리형 헤테로사이클릴기로서, 여기에서 계 내의 모든 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖지 않고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)_m(여기에서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 것을 나타낸다. 다리걸친 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원의 다리걸친 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원의 다리걸친 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 다리걸친 헤테로사이클릴은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 다리걸친 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있고, 다리걸친 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 헤테로사이클릴이고, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 헤테로사이클릴이다. 다리걸친 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로사이클릴(헤테로사이클릴, 스피로 헤테로사이클릴, 접합 헤테로사이클릴 및 다리걸친 헤테로사이클릴 포함) 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.

"아릴"이라는 용어는 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖는 6 내지 14 원의 모두 탄소인 단일고리형 고리 또는 다중고리형 접합 고리(즉, 계 내의 각 고리는 계 내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유한다), 바람직하게는 6 내지 10 원의 아릴, 예를 들어, 페닐과 나프틸을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14 원의 헤테로 방향족계(heteroaromatic system)를 나타낸다. 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 등이고, 바람직하게는 피리다지닐과 피리디닐이고, 더 바람직하게는 피리다지닐이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고, 이의 비제한적인 예는

을 포함한다:

"하이드록시알킬"이라는 용어는 하이드록시(들)로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 나타내고, 여기에서 알콕시는 위에 정의된 바와 같다.

"중수소화 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"중수소화 알콕시"라는 용어는 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알콕시기를 나타내고, 여기에서 알콕시는 위에 정의된 바와 같다.

"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 하나 이상의 사이클로알킬로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 사이클로알킬과 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"사이클로알킬옥시"라는 용어는 -O-사이클로알킬기를 나타내고, 여기에서 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로사이클릴로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 헤테로사이클릴과 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"아릴알킬"이라는 용어는 하나 이상의 아릴로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 아릴과 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.

"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

"아미노"라는 용어는 -NH₂ 기를 나타낸다.

"시아노"라는 용어는 -CN 기를 나타낸다.

"니트로"라는 용어는 -NO₂ 기를 나타낸다.

"카르복시"라는 용어는 -C(O)OH 기를 나타낸다.

"알콕시카르보닐"이라는 용어는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬) 기를 나타내고, 여기에서 알킬과 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"할로겐화 아실"이라는 용어는 -C(O)-할로겐 기를 함유하는 화합물을 나타낸다.

본 개시내용의 화합물은 또한 이의 동위원소 유도체(isotropic derivative)를 포함할 수 있다. "동위원소 유도체"라는 용어는 하나 이상의 동위원소 농축 원자(isotopically enriched atom)의 존재에 있어서만 구조가 상이한 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 수소를 "중수소" 또는 "삼중수소"로 대체하거나, 플루오르를 ¹⁸F-플루오르 라벨링(¹⁸F 동위원소)으로 대체하거나, 탄소를 ¹¹C-,　¹³C-, 또는　¹⁴C-농축 탄소(¹¹C-,　¹³C-, 또는　¹⁴C-탄소 라벨링;　¹¹C-,　¹³C-, 또는　¹⁴C-동위원소)로 대체하는 것을 제외하고는 본 개시내용의 구조를 갖는 화합물은, 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정(biological assay)에서 분석 도구 또는 프로브(probe)로서, 또는 질병의 생체내 진단적 영상 검사(in vivo diagnostic imaging)를 위한 추적자(tracer)로서, 또는 약력학(pharmacodynamics), 약동학(pharmacokinetics) 또는 수용체 연구를 위한 추적자로서 사용될 수 있다.

본 개시내용은 또한 다양한 중수소화 형태의 식(I)의 화합물을 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 사용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화 형태로 식(I)의 화합물을 합성할 수 있다. 중수소화 형태의 식(I)의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 중수소화 원료를 사용하여 제조될 수 있거나, 중수소화 보란, 테트라하이드로퓨란 중의 삼중-중수소화 보란(trideuterated borane), 중수소화 리튬 알루미늄 수소화물, 중수소화 요오도에탄(deuterated iodoethane), 중수소화 요오도메탄(deuterated iodomethane) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 중수소화 시약을 사용하는 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤이어 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되고 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우가 포함된다.

"치환된"은 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된, 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자를 나타낸다. 치환기가 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시와 불포화 결합(올레핀과 같은)을 갖는 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.

"약학적 조성물"이라는 용어는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 다른 화학 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은, 활성 성분의 흡수에 도움이 되어 생물학적 활성을 나타내는, 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은, 포유동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는, 본 개시내용의 화합물의 염을 나타낸다.

본 개시내용의 화합물의 합성 방법

본 개시내용의 목적을 이루기 위해, 본 개시내용은 다음의 기술적 해결 방안을 적용한다:

방안(Scheme) I

본 개시내용은, 다음 단계를 포함하는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공하고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고;

단계 1에서, 식(ID)의 화합물과 식(IC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(IA)의 화합물을 수득하고;

단계 2에서, 식(IA)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득한다.

알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 피리딘, 헥사하이드로피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

위의 반응은 바람직하게는 용매에서 실행된다. 사용되는 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 석유 에테르(petroleum ether), 아세트산에틸, n-헥산, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 물, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

방안 II

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

단계 1에서, 식(ID)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(IB)의 화합물을 수득하고;

단계 2에서, 식(IB)의 화합물과 식(IC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득한다.

위의 반응은 바람직하게는 용매에서 실행된다. 사용되는 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 아세트산에틸, n-헥산, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 물, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

방안 III

본 개시내용은, 다음 단계를 포함하는, 식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공하고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

R¹, R², R³, n, s 및 t는 식(II)의 화합물에서 정의된 바와 같고;

단계 1에서, 식(ID)의 화합물과 식(IIC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(IIA)의 화합물을 수득하고;

단계 2에서, 식(IIA)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(II)의 화합물을 수득한다.

방안 IV

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

식(IB)의 화합물과 식(IIC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(II)의 화합물을 수득한다.

방안 V

본 개시내용은, 다음 단계를 포함하는, 식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공하고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

M, R^1a, R^1b, R², R³, s 및 t는 식(III)의 화합물에서 정의된 바와 같고;

식(IIIA)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(III)의 화합물을 수득한다.

알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 피리딘, 헥사하이드로피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 아세트산칼륨을 포함한다.

방안 VI

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

식(IIIB)의 화합물과 식(IIIC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(III)의 화합물을 수득한다.

알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 피리딘, 헥사하이드로피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 탄산세슘을 포함한다.

방안 VII

본 개시내용은, 다음 단계를 포함하는, 식(IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공하고:

상기 식에서:

X는 할로겐이고, 바람직하게는 Cl이고;

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ 및 t는 식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같고;

식(IVA)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(IV)의 화합물을 수득한다.

방안 VIII

상기 식에서:

Y는 할로겐이고, 바람직하게는 F이고;

고리 A, R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ 및 t는 식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같고;

식(IIIB)의 화합물과 식(IVC)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 반응시켜 식(IV)의 화합물을 수득한다.

알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 피리딘, 헥사하이드로피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 탄산 세슘을 포함한다.

본 개시내용은 다음 실시예를 참조하여 추가로 기술될 것이지만, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

실시예

화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(mass spectrometry)(MS)으로 확인하였다. NMR 이동(shift)(δ)은 10^-6(ppm) 단위로 제공하였다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기기로 측정하였다. 측정용 용매는 중수소화-디메틸 설폭시드(DMSO-d₆), 중수소화-클로로포름(CDCl₃) 및 중수소화-메탄올(CD₃OD)이고, 내부 표준물질(internal standard)은 테트라메틸실란(TMS)이다.

MS는 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage MAX)로 측정하였다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래프로 측정하였다.

키랄(Chiral) HPLC는 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프로 측정하였다.

분취 크로마토그래피(preparative chromatography)는 Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson-281 분취 크로마토그래프로 수행하였다.

키랄 분취(Chiral preparation)는 Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프로 수행하였다.

사용된 CombiFlash 신속 분취 기기(rapid preparation instrument)는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.

Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 박층 실리카겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로 사용하였다. TLC에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이었다.

Yantai Huanghai 200 내지 300 메시 실리카겔을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피용 담체로 일반적으로 사용하였다.

평균 키나아제 억제율(kinase inhibition rate)과 IC₅₀ 값은 NovoStar 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(BMG 사, 독일)로 측정하였다.

본 개시내용의 공지된 출발 물질은 이 기술분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari Chemical Company 등으로부터 구입할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기하에 실행하였다.

"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1 L)이 장착되어 있음을 의미한다.

"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 풍선(약 1 L)이 장착되어 있음을 의미한다.

고압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기와 Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 기기로 수행하였다.

수소화 반응에서, 반응계를 일반적으로 진공화하고 수소로 충전하였으며, 위의 작업을 세 번 반복하였다.

CEM Discover-S 908860 유형 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.

달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.

실시예에서 반응 공정은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 반응에 사용된 전개 용매(developing solvent), 칼럼 크로마토그래피의 용리액계(eluent system) 및 화합물의 정제를 위한 박층 크로마토그래피의 전개 용매계(developing solvent system)는: A: 디클로로메탄/메탄올계, B: n-헥산/아세트산에틸계, C: 석유 에테르/아세트산에틸계, D: 아세톤, E: 디클로로메탄/아세톤계, F: 아세트산에틸/디클로로메탄계, G: 아세트산에틸/디클로로메탄/n-헥산, 및 H: 아세트산에틸/디클로로메탄/아세톤을 포함하였다. 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조정하였고, 조정을 위해 트리에틸아민과 같은 알칼리성 시약이나 아세트산과 같은 산성 시약도 소량 첨가될 수 있다.

실시예 1

4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 1

단계 1

4,5-디클로로-2-플루오로벤조일 염화물 1b

화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산 1a(1.5 g, 7.18 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 염화티오닐(10 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1b(1.6 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 2

4,5-디클로로-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-플루오로벤즈아미드 1c

미정제 화합물 1b(1.6 g, 7.03 mmol)와 6-클로로피리다진-4-아민(500 mg, 3.86 mmol, Pharmablock Sciences(Nanjing), Inc.)을 피리딘(10 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 1c(650 mg, 수득률: 53%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 321.9 [M+1]

단계 3

4,5-디클로로-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미드 1d

화합물 1c(100 mg, 0.31 mmol), 4-플루오로-2-메톡시페놀(50 mg, 0.35 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 탄산세슘(153 mg, 0.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 규조토(diatomaceous earth)를 통해 여과하였다. 여과액(filtrate)을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1d(100 mg, 수득률: 72%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 443.7 [M+1]

단계 4

화합물 1d(100 mg, 0.22 mmol)와 아세트산칼륨(45 mg, 0.46 mmol)을 아세트산(5 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 120℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1(70 mg, 수득률: 73%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 425.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81(s, 1H), 10.85(s, 1H),7.93(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 6.82-6.82(m, 1H), 5.73(s, 1H), 3.73(s, 3H).

실시예 2

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2

단계 1

5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 2b

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(19.2 g, 135.93 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 아르곤 분위기하에 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, n-부틸 리튬(1.6 M, 85.1 mL)을 3℃ 미만의 제어된 온도에서 약 45분 이내에 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. 화합물 1-클로로-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 2a(18 g, 90.66 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)를 적가하였고, 반응 용액을 3시간 동안 반응시켰다. 과량의 드라이아이스(dry ice)를 첨가하였고, 반응 용액을 자연적으로 0℃로 가온한 뒤에, 150 mL의 얼음물을 첨가하였다. 반응 용액을 두 개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 진한 염산으로 pH 5 내지 6으로 조정하였고 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였고, 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 n-헥산(50 mL)으로 세척한 다음, 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2b(15 g, 수득률: 68%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 241.1 [M-1]

단계 2

메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 2c

화합물 2b(5 g, 20.61 mmol)를 염화티오닐(49.2 g, 413.55 mmol)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 메탄올(100 mL)에 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2c(2.78 g, 수득률: 52%)를 수득하였다.

단계 3

메틸 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 2d

화합물 2c(2.78 g, 10.83 mmol), 4-플루오로-2-메틸-페놀(1.5 g, 11.89 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) 및 탄산세슘(6 g, 18.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표적 화합물 2d(3.92 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

MS m/z(ESI): 363.1 [M+1]

단계 4

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 2e

화합물 2d(3.92 g, 10.81 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시킨 다음, 물(10 mL)과 수산화나트륨(1.3 g, 32.5 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시킨 다음, 10 mL의 물을 첨가하였고, 진한 염산으로 pH를 1로 조정하였다. 생성된 용액을 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2e(3.67 g, 수득률: 97%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 346.8 [M-1]

단계 5

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 2f

화합물 2e(3.67 g, 10.52 mmol)를 염화티오닐(20 g, 168.1 mmol)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜 표제 화합물 2f(3.86 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 6

5-클로로-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2g

4-디메틸아미노피리딘(130 mg, 1.05 mmol)과 6-클로로피리다진-4-아민(1.51 g, 11.57 mmol, Pharmablock Sciences(Nanjing), Inc.)을 피리딘(40 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 분자체(molecular sieves)로 건조시켰다. 화합물 2f(3.86 g, 10.51 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 16시간 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2g(1.3 g, 수득률: 39%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 460.0 [M+1]

단계 7

화합물 2g(1.3 g, 2.82 mmol)와 아세트산칼륨(555 mg, 5.65 mmol)을 아세트산(20 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 130℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2(800 mg, 수득률: 64%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 442.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.83(s, 1H), 11.03(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.05-7.25(m, 5H), 2.14(s, 3H).

실시예 3

4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 3

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 4-플루오로-2-메톡시페놀을 화합물 4-플루오로-2-메틸페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 3(20 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 407.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.82(s, 1H), 10.92(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.99(s, 1H), 2.14(s, 3H).

실시예 4

4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 4

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 4-플루오로-2-메톡시페놀을 화합물 4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 4(55 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 395.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81(s, 1H), 10.89(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.16-7.13(m, 3H).

실시예 5

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드 5

단계 1

2-플루오로-4-(퍼플루오로에틸)벤조산 5b

4-브로모-2-플루오로벤조산 5a(2.19 g, 10 mmol, J&K Scientific Ltd.)를 아르곤 분위기하에 디메틸 설폭시드(41 mL)에 용해시켰다. 구리 분말(6.36 g, 100 mmol)과 펜타플루오로요오도에탄(17.22 g, 70 mmol, 8.24 mL, Sichuan Shang Fluoro Technology Co., Ltd.)을 첨가하였고, 반응 용액을 튜브 안에 밀봉하고 120℃에서 72시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 다음, 100 mL의 물과 100 mL의 아세트산에틸을 첨가하였고, 잘 교반하고 여과하였다. 여과액을 두 개의 상으로 분리하였고, 수성 상을 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5b(2.4 g, 수득률: 93%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 257.0 [M-1]

단계 2

2-플루오로-4-(퍼플루오로에틸)벤조일 염화물 5c

화합물 5b(500 mg, 1.93 mmol)를 염화티오닐(8.19 g, 68.8 mmol)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜 미정제 표제 화합물 5c(535 mg)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 3

N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-플루오로-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드 5d

미정제 화합물 5c(535 mg, 1.93 mmol), 6-클로로피리다진-4-아민(150 mg, 1.16 mmol) 및 피리딘(916 mg, 11.58 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 16시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 아세트산에틸을 첨가하였고, 반응 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5d(664 mg, 수득률: 93%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 370.0 [M+1]

단계 4

2-플루오로-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드 5e

화합물 5d(400 mg, 1.08 mmol)와 아세트산칼륨(213 mg, 2.17 mmol)을 아세트산(5 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 130℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5e(190 mg, 수득률: 50%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 352.0 [M+1]

단계 5

화합물 5e(190 mg, 0.54 mmol), 4-플루오로-2-메틸페놀(103 mg, 0.82 mmol) 및 탄산세슘(265 mg, 0.81 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시켰고, 여과하였고, 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 5(89 mg, 수득률: 36%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 458.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 6.93(s, 1H), 2.21(s, 3H).

실시예 6

2-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 6

단계 1

2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 6b

2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 6a(1.2 g, 5.76 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 염화티오닐(12 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜 미정제 표제 화합물 6b(1.3 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 2

N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 6c

미정제 화합물 6b(1.3 g, 5.74 mmol), 6-클로로-4-아미노피리다진(300 mg, 2.31 mmol) 및 피리딘(916 mg, 11.58 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6c(475 mg, 수득률: 64%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 320.0 [M+1]

단계 3

2-플루오로-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 6d

화합물 6c(475 mg, 1.49 mmol)와 아세트산칼륨(292 mg, 2.98 mmol)을 아세트산(5 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6d(300 mg, 수득률: 67%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 302.0 [M+1]

단계 4

화합물 6d(100 mg, 0.33 mmol), 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페놀(78 mg, 0.4 mmol) 및 탄산세슘(216 mg, 0.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6(60 mg, 수득률: 38%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI):473.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 6.93(s, 1H), 2.29(s, 3H).

실시예 7

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 7

단계 1

2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 7b

2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 7a(382 mg, 1.83 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 염화티오닐(5 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜 미정제 표제 화합물 7b(400 mg)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 2

N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 7c

미정제 화합물 7b(393 mg, 1.73 mmol), 6-클로로-4-아미노피리다진(150 mg, 1.15 mmol) 및 피리딘(458 mg, 5.79 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 24시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 아세트산에틸을 첨가하였고, 반응 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7c(90 mg, 수득률: 24%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 320.0 [M+1]

단계 3

N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 7d

화합물 7c(90 mg, 0.28 mmol), 4-플루오로-2-메틸페놀(43 mg, 0.34 mmol) 및 탄산세슘(183 mg, 0.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7d(46 mg, 수득률: 37%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 426.1 [M+1]

단계 4

화합물 7d(46 mg, 0.11 mmol)와 아세트산칼륨(21 mg, 0.21 mmol)을 아세트산(1 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 130℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7(16 mg, 수득률: 36%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 407.9 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.08-8.07(m, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.89(d, 1H), 2.21(s, 3H).

실시예 8

2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 8

실시예 6의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 화합물 4-플루오로-2-메톡시페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 8(20 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 424.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.07(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.26(q, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.97(s, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 2.89(s, 3H).

실시예 9

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 9

실시예 6의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 화합물 4-플루오로-2-메틸페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 9(65 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 408.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 6.97(s, 1H), 2.22(s, 3H).

실시예 10

N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 10

실시예 6의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 화합물 4-트리플루오로메톡시페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 10(18 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 460.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.03(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35-7.32(m, 3H), 7.19-7.16(m, 2H).

실시예 11

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 11

단계 1

5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 11a

화합물 2b(5.00 g, 20.6 mmol)를 15 mL의 염화티오닐에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 11a(5.38 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 2

5-클로로-2-플루오로-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 11b

5-아미노피리다진-3-온(3.06 g, 24.8 mmol, Shanghai Medicilon Inc.)을 40 mL의 N-메틸피롤리돈에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰고, 수소화나트륨(2.06 g, 51.5 mmol, 순도: 60%)을 천천히 회분식으로(in batches) 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 11a(5.38 g, 20.6 mmol)를 3 mL의 N-메틸피롤리돈에 용해시켰고, 생성된 용액을 위의 반응 용액에 천천히 적가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물 11b를 함유하는 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 3

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 11c

4-플루오로-2-메톡시페놀(2.34 g, 16.5 mmol, Tokyo Chemical Industry(Shanghai) Co., Ltd.)과 탄산세슘(6.71 g, 20.6 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 화합물 11b를 함유하는 반응 용액에 곧바로 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(250 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 물(100 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11c(3.0 g, 수득률: 32%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI):458.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87(s, 1H), 11.03(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.00(s, 1H), 6.87-6.82(m, 1H), 3.71(s, 3H).

실시예 12

5-클로로-2-(2-사이클로프로폭시-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 12

단계 1

1-브로모-2-사이클로프로폭시-4-플루오로벤젠 12b

2-브로모-5-플루오로페놀 12a(2 g, 10.5 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 브롬화사이클로프로필(5 g, 41.3 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.), 탄산세슘(7 g, 21.5 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 요오드화칼륨(180 mg, 1.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 물(20 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12b(3.0 g, 수득률: 70%)를 수득하였다.

단계 2

2-사이클로프로폭시-4-플루오로페놀 12c

화합물 12b(1.85 g, 8 mmol)와 붕산트리이소프로필(1.96 g, 10.4 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 첨가하였다. 반응 플라스크 안의 공기를 아르곤으로 대체하였다. 반응 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(1.6 M, 7.5 mL, 12 mmol)을 20분 이내에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 자연적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 빙욕(ice bath)에서 0℃로 냉각시켰다. 50 mL의 메탄올을 첨가하였고, 과산화수소(30 중량%, 11 mL)와 10% 수산화나트륨 용액(50 mL)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 400 mL의 포화 염화나트륨 용액을 첨가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL)으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12b(1.0 g, 수득률: 74%)를 수득하였다.

단계 3

화합물 11b(700 mg, 2.1 mmol), 화합물 12c(300 mg, 1.78 mmol) 및 탄산세슘(700 mg, 2.1 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 7 mL의 N-메틸피롤리돈에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(20 mL)를 첨가하였고, 반응 용액을 물(10 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12(300 mg, 수득률: 30%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI):484.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.84(s, 1H), 10.99(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.30-7.19(m, 3H), 6.96(s, 1H), 6.85-6.83(m, 1H), 3.90-3.88(m, 3H), 0.74-0.70(m, 1H), 0.40-0.38(m, 1H).

실시예 13

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 13

단계 1

(4-플루오로-2-메틸페닐)마그네슘 브롬화물 13b

연마된 마그네슘 바(polished magnesium bar)(760 mg, 31.7 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)를 작은 조각으로 자르고 아르곤 분위기하에 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 첨가하였다. 트리메틸클로로실란(345 mg, 3.17 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 실온에서 적가한 뒤에, 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠 13a(1.5 g, 7.9 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 가열에 의해 반응이 시작된 후, 추가 화합물 13a(4.5 g, 23.7 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 반응 용액을 45℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 마그네슘 바가 완전히 사라지고, 회색의 균질한 액체, 즉, 표제 화합물 13b의 용액(0.4 M, 80 mL)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 2

2-브로모-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 13d

테트라하이드로퓨란(100 mL)과 리튬 헥사메틸디실라지드(1 M, 120 mL, 120 mmol, Titan Scientific Co., Ltd.)를 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 4-브로모-2-클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 13c(25 g, 96.36 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 적가하였고, 반응 용액을 이 저온에서 유지하고 2시간 동안 반응시켰다. N,N-디메틸포름아미드(14.1 g, 192.9 mmol, J&K Scientific Ltd.)를 적가하였고, 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고 16시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13d(3.14 g, 수득률: 28%)를 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.32(s, 1H), 8.23(s, 1H),7.87(s, 1H).

단계 3

(2-브로모-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄올 13e

화합물 13d(900 mg, 3.13 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시켰다. 새로 제조된 화합물 13b 용액(7.97 mmol, 19.92 mL)을 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13e(900 mg, 수득률: 72%)를 수득하였다.

¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.04(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.0-7.03(m, 1H), 6.87-6.90(m, 2H), 6.17(s, 1H), 2.5(s, 3H).

단계 4

1-브로모-5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 13f

화합물 13e(4 g, 10.1 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰고, 트리플루오로아세트산(10 mL, Titan Scientific Co., Ltd.)을 첨가한 다음, 트리에틸실란(6 mL, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고 반응 용액을 아세트산에틸(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13f(3.2 g, 수득률: 83%)를 수득하였다.

단계 5

메틸 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 13g

화합물 13f(3.3 g, 8.64 mmol)를 메탄올(60 mL)에 용해시켰다. 아세트산팔라듐(388.31 mg, 1.73 mmol, J&K Scientific Ltd.), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(960 mg, 1.73 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 트리에틸아민(2.63 g, 25.94 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 첨가하였다. 반응계(reaction system)를 일산화탄소 풍선에 연결하였고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13g(2.2 g, 수득률: 71%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 359.1[M-1]

단계 6

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 13h

화합물 13g(2.2 g, 6.1 mmol)를 메탄올(40 mL)과 물(20 mL)에 용해시킨 뒤에, 수산화나트륨 용액(5 M, 6 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40℃로 가온하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시켰고, 4 M 염산으로 pH 2로 조정하였고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 13h(2.1 g)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

MS m/z(ESI): 345.1[M-1]

단계 7

5-클로로-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 13i

화합물 13h(300 mg, 0.87 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시킨 뒤에, 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 염화티오닐(2 mL, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)를 빙욕에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 피리딘(2 mL)에 용해시킨 뒤에, 4-아미노-6-클로로피리다진(168 mg, 1.3 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 물(20 mL)을 첨가하였고, 생성된 용액을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 13i(260 mg)를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

MS m/z(ESI): 458.1[M+1]

단계 8

화합물 13i(260 mg, 0.57 mmol)를 아세트산(5 mL)에 용해시킨 뒤에, 아세트산칼륨(112 mg, 1.14 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 130℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 13(10 mg, 두 단계의 수득률: 2.6%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 440.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.90-7.91(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.78-6.79(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.19(s, 2H), 2.20(s, 3H).

실시예 14

5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 14

단계 1

2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 14b

1-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 14a(5 g, 27.76 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 황산(20 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 질산칼륨(7 g, 69.2 mmol)을 회분식으로 첨가하였고, 반응 용액을 자연적으로 실온으로 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물에 부었고, 30분 동안 교반하였고, 아세트산에틸로 세 번 추출하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 농축 건조시켜 화합물 14b를 함유하는 미정제 혼합물(5.8 g)을 수득하였다.

단계 2

2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 14c

화합물 14b를 함유하는 미정제 혼합물(5.8 g, 25.7 mmol)을 메탄올(80 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 질소로 퍼지(purge)하였고, Pd/C 촉매(1.54 g, 14.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 수소로 세 번 퍼지하였고, 수소화 반응을 실온에서 밤새 실행하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14c를 함유하는 미정제 혼합물(3.5 g)을 수득하였다.

단계 3

1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 14d

화합물 14c를 함유하는 혼합물(3.4 g, 17.4 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)에 용해시킨 뒤에, 브롬화구리(4.67 g, 20.9 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)와 아질산tert-부틸(2.16 g, 20.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14d를 함유하는 혼합물(1.3 g)을 수득하였다.

단계 4

2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 14e

화합물 14d를 함유하는 혼합물(3 g, 11.6 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시킨 뒤에, 피나콜 디보레이트(4.4 g, 17.3 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(424 mg, 0.58 mmol) 및 아세트산칼륨(3.41 g, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14e를 함유하는 혼합물(950 mg)을 수득하였다.

단계 5

2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 14f

화합물 14e를 함유하는 혼합물(950 mg, 3.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시킨 뒤에, 수산화나트륨 용액(621 mg, 15.5 mmol, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 과산화수소(3.1 mL)를 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14f를 함유하는 혼합물(220 mg)을 수득하였다.

단계 6

메틸 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 14g

화합물 2c(300 mg, 1.2 mmol) 및 화합물 14f를 함유하는 혼합물(229 mg, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가한 뒤에, 탄산세슘(571 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰고, 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14g를 함유하는 혼합물(440 mg)을 수득하였다.

단계 7

5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 14h

화합물 14g(400 mg, 0.92 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 뒤에, 수산화리튬 용액(194 mg, 4.6 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 반응시키고 감압하에 농축시킨 뒤에, 물(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 묽은 염산으로 pH = 4로 조정하였고, 아세트산에틸로 세 번(20 mL×3) 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 14h를 함유하는 혼합물(340 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 8

5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 14i

화합물 14h(80 mg, 0.19 mmol)를 염화티오닐(2 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 14i를 함유하는 혼합물(80 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 9

5-클로로-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 14j

4-아미노-6-클로로피리다진(31 mg, 0.24 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(13 mg, 0.34 mmol, 순도: 60%)을 첨가하였고, 반응 용액을 30분 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 화합물 14i 용액(2 mL)을 적가하였고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(10 mL)과 아세트산에틸(20 mL)를 첨가하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14j를 함유하는 혼합물(65 mg)을 수득하였다.

단계 10

화합물 14j를 함유하는 혼합물(65 mg, 0.12 mmol)을 아세트산(3 mL)에 용해시킨 뒤에, 아세트산칼륨(60 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 130℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 14(8 mg, 수득률: 11%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 512.0 [M+1]

H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.02(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.37-7.27(m, 2H), 7.19(d, 1H).

실시예 15

5-클로로-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 15

단계 1

1-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 15b

2-(트리플루오로메톡시)페놀 15a(5 g, 28.1 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 뒤에, 요오드화메틸(4.78 g, 33.7 mmol)과 탄산칼륨(7.75 g, 56.1594 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 아세트산에틸과 물을 반응 용액에 첨가하였고, 수성 상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기 상을 합하였고, 물로 네 번 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켜 표제 화합물 15b(5.1 g, 수득률: 94%)를 수득하였다.

단계 2

1-메톡시-4-니트로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 15c

질산나트륨(2.26 g, 26.6 mmol)을 트리플루오로아세트산(50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰고, 트리플루오로아세트산 중의 화합물 15b(5.1 g, 26.5 mmol)의 용액(10 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 빙욕에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(50 mL)과 아세트산에틸(50 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 중성이 되도록 하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 15c(5.3 g, 수득률: 84%)를 수득하였다.

단계 3

4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 15d

화합물 15c(5.3 g, 22.3 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시킨 뒤에, 진한 염산(0.5 mL)과 Pd/C 촉매(500 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 수소로 세 번 퍼지하였고, 수소화 반응을 실온에서 4시간 동안 실행하였다. 반응 용액을 규조토를 통해 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15d(3.1 g, 수득률: 67%)를 수득하였다.

단계 4

4-플루오로-1-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 15e

화합물 15d(800 mg, 3.9 mmol)를 물(15 mL), 플루오로붕산(1.51 g, 7.0 mmol, 순도: 40%) 및 염산(687 mg, 7.0 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 아질산나트륨 용액(280 mg, 4.06 mmol, 2 mL)을 적가하였고, 반응 용액을 빙욕에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 여과 케이크(filter cake)를 건조시켰다. 고체를 질소 분위기하에 130℃로 가열하였고, 이는 서서히 녹아서 적색으로 변하였고, 이를 1시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 생성된 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 15e(600 mg, 수득률: 74%)를 수득하였다.

단계 5

4-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페놀 15f

화합물 15e(300 mg, 1.4 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 용액(1 M, 7 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 자연적으로 실온으로 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적가하였고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15f(100 mg, 수득률: 36%)를 수득하였다.

단계 6

화합물 15f(300 mg, 0.89 mmol)를 N-메틸피롤리돈(3 mL)에 첨가한 뒤에, 화합물 11b(140 mg, 0.71 mmol)와 탄산세슘(291 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물(10 mL)과 아세트산에틸(20 mL)을 반응 용액에 첨가하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 15(40 mg, 수득률: 11%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 512.0 [M+1]

H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.03(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.32-7.22(m, 3H).

실시예 16

2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 16

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 2의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하였고, 단계 3의 출발 화합물 4-플루오로-2-메틸-페놀을 4-플루오로-2-메톡시-페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 16(27 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 424.1[M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.21-7.33(m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.72-6.90(m, 2H), 3.71(s, 3H).

실시예 17

5-클로로-2-((4-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 17

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-플루오로페놀을 2-메톡시벤젠티올로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 17(35 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 474.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.90(s, 1H), 11.06(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16-7.13(m, 2H), 6.93-6.89(m, 1H), 3.74(s, 3H).

실시예 18

4-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 18

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 18(22 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 408.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81(s, 1H), 10.83(s, 1H), 7.90-7.89(d, 1H), 7.77-7.75(d, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.90-6.81(m, 1H), 6.81-6.77(m, 1H), 3.71(s, 3H).

실시예 19

4-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 19

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 4-클로로-2,5-디플루오로벤조산으로 대체하였고, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2-메틸-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 19(9 mg)를 백색의 고체로서 제조하였다.

MS m/z(ESI): 392.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81(s, 1H), 10.89(s, 1H), 7.87-7.86(d, 1H), 7.82-7.80(d, 1H), 7.18-7.14(m, 2H),7.04-7.03(m, 2H), 7.00-6.93(m, 1H), 2.14(s, 3H).

실시예 20

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 20

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 2의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 4-클로로-2-플루오로벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 20(40 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 374.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.79(s, 1H), 10.83(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.00-7.12(m, 2H), 6.74(s, 1H), 2.13(s, 3H).

실시예 21

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 21

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 2의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 4-클로로-2-플루오로벤조산으로 대체하였고, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-플루오로페놀을 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 21(40 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 390.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.79(s, 1H), 10.75(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.18-7.30(m, 3H), 7.10(dd, 1H), 6.78-6.88(m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.72(s, 3H).

실시예 22

2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 22

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 22(5 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 440.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.41-7.38(m, 1H), 7.26(q, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81-6.77(m, 1H), 3.81(s, 3H).

실시예 23

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 23

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 5-클로로-2-플루오로벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 23(14 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 374.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.01-6.98(m, 2H), 6.78(d, 1H), 2.22(s, 3H).

실시예 24

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 24

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 24(7 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 424.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.05(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.11-6.97(m, 3H), 6.87(d, 1H), 2.23(s, 3H).

실시예 25

5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 25

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 2,5-디플루오로벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 25(20 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 374.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.78(s, 1H), 10.77(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.00-7.32(m, 4H), 6.65-6.85(m, 2H), 3.70(s, 3H).

실시예 26

5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 26

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 4,5-디클로로-2-플루오로벤조산을 화합물 2,5-디플루오로벤조산으로 대체하였고, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2-메틸-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 26(20 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 358.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.79(s, 1H), 10.85(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.08-7.19(m, 2H), 6.95-7.05(m, 1H), 6.80-6.95(m, 2H), 2.14(s, 3H).

실시예 27

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 27

단계 1

1-클로로-5-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 27b

2-클로로-4-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 27a(3 g, 15.1 mmol, Adamas Reagent, Co., Ltd.)를 황산(30 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 질산칼륨(1.83 g, 18.1 mmol)을 회분식으로 첨가하였고, 반응 용액을 -10℃에서 1시간 동안, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 얼음에 붓고 아세트산에틸(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 27b(3.46 g, 수득률: 94%)를 수득하였다.

단계 2

1-클로로-5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 27c

화합물 27b(1 g, 4.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 뒤에, 4-플루오로-2-메틸페놀(518 mg, 4.1 mmol)과 인산칼륨(2.61 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27c(1.27 g, 수득률: 88%)를 수득하였다.

단계 3

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 27d

화합물 27c(1.2 g, 3.4 mmol)를 에탄올(20 mL)과 물(10 mL)에 용해시킨 뒤에, 환원된 철 분말(1.15 g, 20.6 mmol)과 염화암모늄(1.10 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27d(900 mg, 수득률: 82%)를 수득하였다.

단계 4

1-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤젠 27e

화합물 27d(1 g, 3.1 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시킨 뒤에, 브롬화구리(839 mg, 3.7 mmol, Adamas Reagent, Co., Ltd.)와 아질산tert-부틸(387 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 27e(1 g, 수득률: 83%)를 수득하였다.

단계 5

메틸 4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 27f

화합물 27e(400 mg, 1.04 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시킨 뒤에, 아세트산팔라듐(47 mg, 0.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(116 mg, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(317 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 일산화탄소로 세 번 퍼지하였다. 반응 용액을 일산화탄소 분위기하에 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27f(400 mg, 수득률: 42%)를 수득하였다.

단계 6

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 27g

화합물 27f(480 mg, 1.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시킨 뒤에, 수산화리튬 일수화물(170 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 소량의 물을 첨가하여 생성된 잔류물을 용해시켰고, 묽은 염산으로 pH를 4로 조정하였다. 생성된 용액을 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 27g(430 mg, 수득률: 93%)를 수득하였다.

단계 7

4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물 27h

화합물 27g(200 mg, 0.57 mmol)를 염화티오닐(2 mL)에 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 27h(210 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 8

4-클로로-N-(6-클로로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 27i

화합물 27h(230 mg, 0.73 mmol)를 피리딘(3 mL)에 용해시킨 뒤에, 4-아미노-6-클로로피리다진(95 mg, 0.73 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27i(60 mg, 수득률: 20%)를 수득하였다.

단계 9

화합물 27i(60 mg, 0.13 mmol)를 아세트산(2 mL)에 용해시킨 뒤에, 아세트산칼륨(25 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 130℃에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 27(14 mg, 수득률: 24%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 442.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.18(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.87(s, 1H), 2.21(s, 3H).

실시예 28

5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-메틸-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈아미드 28

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 2의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 28(3 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 388.2 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 8.03(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 7.00-6.96(s, 2H), 6.72(s, 1H), 2.33(s, 3H), 2.22(s, 3H).

실시예 29

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 29

실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 2-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 29(2.4 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 476.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.02(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.00-7.20(m, 4H), 2.19(s, 3H).

실시예 30

5-클로로-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 30

실시예 2의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메틸-4-플루오로페놀을 2-메틸페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 30(75 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 424.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.87(s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.17-7.13(m, 3H), 7.02-7.00(m, 1H), 2.16(s, 3H).

실시예 31

5-클로로-2-(2-사이클로프로필-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 31

단계 1

2-사이클로프로필-4-플루오로페놀 31b

2-브로모-4-플루오로페놀 31a(1.77 g, 9.26 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), 제3인산칼륨(6.89 g, 32.46 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(260 mg, 0.93 mmol) 및 사이클로프로필보론산(1.20 g, 13.97 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)을 톨루엔(40 mL)/물(2 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 아세트산팔라듐(105 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 31b(1.41 g)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 151.1 [M-1]

단계 2

화합물 11b(1.03 g, 3.06 mmol), 화합물 31b(0.47 g, 3.08 mmol) 및 탄산세슘(1.01 g, 3.09 mmol)을 N-메틸피롤리돈(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 31(350 mg, 수득률: 24%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 468.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87(s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.08-7.03(m, 2H), 6.87(dd, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 0.87-0.83(m, 2H), 0.71-0.67(m, 2H).

실시예 32

5-클로로-2-(2-에톡시-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 32

실시예 12의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 브롬화사이클로프로필을 화합물 요오도에탄으로 대체하여 실온에서 반응시켰고, 이에 따라, 표제 화합물 32(200 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 472.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.83(s, 1H), 10.98(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.00-7.28(m, 4H), 6.73-6.83(m, 1H), 3.99(q, 2H), 1.07(t, 3H).

실시예 33

5-브로모-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 33

실시예 11의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 33(126 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 486.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.84(s, 1H), 11.03(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.86-7.85(d, 1H), 7.21-7.16(m, 2H), 7.07-7.06(d, 1H), 2.13(s, 3H).

실시예 34

2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-메틸-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 34

실시예 11의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 5-메틸-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하였고, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2-메틸-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 34(15 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 422.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.83(s, 1H), 11.97(s, 1H), 7.89-7.88(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.15(s, 3H).

실시예 35

5-클로로-2-(4-플루오로-2-(메톡시-d ₃)페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 35

단계 1

1-브로모-4-플루오로-2-(메톡시-d ₃)벤젠 35b

2-브로모-5-플루오로페놀 12a(1 g, 5.2 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 중수소화 요오드화메틸(911 mg, 6.3 mmol, Sun Chemical Technology(Shanghai) Co., Ltd.) 및 탄산칼륨(1.45 g, 10.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 교반하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 물(20 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35b(840 mg, 수득률: 71%)를 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.49-7.45(m, 1H), 6.66-6.57(m, 2H).

단계 2

4-플루오로-2-(메톡시-d ₃)페놀 35c

화합물 35b(840 mg, 4 mmol)와 붕산트리이소프로필(987 mg, 5.25 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 테트라하이드로퓨란/톨루엔(150 mL/30 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크 안의 공기를 아르곤으로 대체하였다. 반응 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(1.6 M, 3.8 mL, 6.1 mmol)을 20분 이내에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 자연적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 메탄올(50 mL)을 첨가하였고, 과산화수소(30 중량%, 10 mL)와 10% 수산화나트륨 용액(40 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 용액(50 mL)을 천천히 적가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL)으로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35c(570 mg, 수득률: 97%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 144.0 [M-1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.89(s, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 6.59-6.54(m, 1H).

단계 3

화합물 11b(1 g, 2.98 mmol), 화합물 35c(433 mg, 2.98 mmol) 및 탄산세슘(1.02 g, 3.13 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 N-메틸피롤리돈(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 반응시켰고, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 물(10 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35(280 mg, 수득률: 20%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 461.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87(s, 1H), 11.03(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.29-7.23(m, 2H), 7.16-7.13(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.88-6.83(m, 1H).

실시예 36

5-클로로-2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 36

단계 1

4-플루오로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 36b

화합물 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 36a(3 g, 19.5 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 무수 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨(1.1 g, 29.1 mmol)을 천천히 회분식으로 첨가하였고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 36b(3.2 g, 수득률: 100%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 155.1[M-1]

단계 2

2-에틸-4-플루오로페놀 36c

화합물 36b(1.5 g, 9.6 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시킨 뒤에, 트리플루오로아세트산(11 g, 96.5 mmol, 7.2 mL)을 첨가하였다. 트리에틸실란(11.2 g, 96.3 mmol, 15.4 mL)을 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 디클로로메탄과 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 36c(1.38 g, 수득률: 100%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 139.1[M-1]

단계 3

화합물 11b(100 mg, 0.3 mmol), 화합물 36c(42 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘(100 mg, 0.33 mmol)을 N-메틸피롤리돈(2 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 36(18 mg, 수득률: 13%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 456.0[M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.88(s, 1H), 11.09(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.90-7.90(d, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 7.14(m, 1H), 7.11-7.10(m, 2H), 2.58-2.54(m, 2H), 1.10-1.06(m, 3H).

실시예 37

5-클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 37

단계 1

2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-메톡시벤젠 37b

5-플루오로-2-메톡시페놀 37a(1 g, 7.03 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 디플루오로클로로아세트산나트륨(2.68 g, 17.57 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 탄산세슘(4.58 g, 14.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(14 mL)/물(1.5 mL)의 혼합 용매에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 37b(1.35 g)를 수득하였다.

단계 2

2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페놀 37c

요오드화나트륨(5.27 g, 35.15 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 뒤에, 트리메틸클로로실란(3.82 g, 35.16 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 화합물 37b(1.35 g, 7.0263 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 물(50 mL)을 첨가하였고, 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37c(540 mg, 수득률: 43%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 177.1 [M-1]

단계 3

화합물 11b(1.02 g, 3.03 mmol), 화합물 37c(0.54 g, 3.03 mmol) 및 탄산세슘(0.99 g, 3.13 mmol)을 N-메틸피롤리돈(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 37(450 mg, 수득률: 30%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 493.9 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.86(s, 1H), 11.06(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(t, 1H), 7.22-7.17(m, 2H).

실시예 38

5-클로로-2-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 38

화합물 11(100 mg, 0.22 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰고, 삼브롬화붕소(1 M, 1.09 mL, Adamas Beta(Shanghai) Reagent, Co., Ltd.)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온하고 3시간 동안 반응시켰다. 추가 삼브롬화붕소(1 M, 1.09 mL)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 10 mL의 메탄올을 생성된 잔류물에 적가하였다. 생성된 용액을 잘 교반하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 38(50 mg, 수득률: 51%)을 수득하였다.

MS m/z(ESI): 444.1 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88(s, 1H), 10.99(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 6.97(s, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.75-6.70(m, 1H).

실시예 39

5-클로로-2-((7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 39

단계 1

4-플루오로페닐 3-클로로프로파노에이트 39b

출발 화합물 4-플루오로페놀 39a(15 g, 133.8 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 디클로로메탄(80 mL)에 용해시킨 뒤에, 피리딘(12 g, 151.7 mmol)을 첨가하였다. 3-클로로프로피오닐 염화물(18.9 g, 134 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 빙욕하에 천천히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(60 mL)을 첨가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(80 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39b(25 g, 수득률: 86%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 203.1[M+1]

단계 2

4-플루오로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 39c

화합물 39b(10 g, 49.4 mmol)와 삼염화알루미늄(20 g, 150 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 잘 혼합하였고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 천천히 얼음물에 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하였고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39c(3 g, 수득률: 37%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 167.3 [M+1]

단계 3

7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올 39d

화합물 39c(8 g, 48.2 mmol)를 트리플루오로아세트산(80 mL)에 용해시킨 뒤에, 트리에틸실란(14 g, 120.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39d(6 g, 수득률: 82%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 151.3 [M-1]

단계 4

화합물 11b(1.02 g, 3.03 mmol), 화합물 37d(0.54 g, 3.03 mmol) 및 탄산세슘(0.99 g, 3.13 mmol)을 N-메틸피롤리돈(10 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 39(400 mg, 수득률: 29%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 468.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86(s, 1H), 11.03(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.874-7.868(d, 1H), 7.27(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 2.92-2.88(m, 2H), 2.77-2.73(m, 2H), 2.05-1.99(m, 2H).

실시예 40

5-클로로-2-(2-(사이클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 40

실시예 35의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 중수소화 요오드화메틸을 화합물 브로모사이클로펜탄으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 40(30 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 511.9 [M+1].

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.87(s, 1H), 10.99(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.98(s, 1H), 6.77-6.86(m, 1H), 4.80-4.90(m, 1H), 1.72-1.85(m, 2H), 1.35-1.55(m, 4H), 1.15-1.35(m, 2H).

실시예 41

5-클로로-2-(2-사이클로부톡시-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 41

실시예 35의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 중수소화 요오드화메틸을 화합물 브로모사이클로부탄으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 41(110 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 498.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87(s, 1H), 11.02(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.29-7.23(m, 2H), 7.09(s, 1H), 6.95-6.92(m, 1H), 6.92-6.83(m, 1H), 4.73-4.70(m, 1H), 2.37-2.33(m, 2H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.68-1.52(m, 2H).

실시예 42

5-클로로-2-(4-플루오로-2-이소프로필페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 42

실시예 35의 합성 경로에 따라, 단계 1의 출발 화합물 중수소화 요오드화메틸을 화합물 요오도이소프로판으로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 42(100 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 485.9 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87(s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.32-7.16(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.86-6.82(m, 1H), 4.67-4.62(m, 1H), 1.08(s, 3H), 1.06(s, 3H).

실시예 43

2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-클로로-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 43

실시예 11의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2-브로모-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 43(100 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 505.7 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86(s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.17(s, 1H).

실시예 44

5-클로로-2-(4-플루오로-2-(메틸-d ₃)페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 44

단계 1

4-플루오로-1-메톡시-2-(메틸-d ₃)벤젠 44b

화합물 1-플루오로-4-메톡시벤젠(5 g, 39.6 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시켰고, n-부틸리튬(2.5 M, 43.7 mmol, 17.5 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 자연적으로 실온으로 가온하고 1시간 동안 반응시켰다. 요오도메탄-d3(5.8 g, 40 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 빙욕하에 천천히 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(50 mL)을 천천히 첨가하였고, 반응 용액을 아세트산에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44b(1.5 g, 수득률: 26%)를 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 6.86-6.85(m, 2H), 6.73-6.69(m, 1H), 3.78(s, 3H).

단계 2

4-플루오로-2-(메틸-d ₃)페놀 44c

화합물 44a(1.5 g, 10.5 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 용액(1 M, 21.2 mmol, 21.2 mL)을 실온에서 적가하였고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44c(900 mg, 수득률: 67%)를 수득하였다.

단계 3

화합물 11b(100 mg, 0.3 mmol), 화합물 44c(39 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘(100 mg, 0.33 mmol)을 N-메틸피롤리돈(2 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 뒤에, 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하였고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰고, 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 44(21 mg, 수득률: 16%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 445.0 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09(s, 1H), 7.89-7.88(d, 1H), 7.23-7.21(d, 1H), 7.18-7.18(dd, 1H), 7.13(m,1H), 7.10-7.08(m, 2H).

실시예 45

5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 45

실시예 11의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2-클로로-4-플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 45(40 mg)를 제조하였다.

MS m/z(ESI): 461.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.87(s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.33-7.26(m, 3H), 7.17(s, 1H).

실시예 46

5-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 46

실시예 11의 합성 경로에 따라, 단계 3의 출발 화합물 2-메톡시-4-플루오로페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하였고, 이에 따라, 표제 화합물 46(70 mg)을 제조하였다.

MS m/z(ESI): 445.8 [M+1]

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.87(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.18-7.12(m, 2H).

생물학적 검정(Biological Assay)

본 개시내용은 다음 시험예를 참조하여 추가로 기술될 것이지만, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

시험예 1. Na_V1.8에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성 측정

실험의 목적은 시험관내(in vitro) 실험에서 Na_V1.8 이온 채널에 대한 화합물의 효과를 조사하는 것이고, 여기에서 Na_V1.8 이온 채널은 HEK293 세포 상에 안정적으로 발현된다. Na_V1.8 전류가 안정된 후, 화합물 투여 전후의 Na_V1.8 전류를 비교하여 Na_V1.8 이온 채널에 대한 화합물의 효과를 얻는다.

1. 실험 재료 및 기기

1) 패치 클램프 증폭기(Patch clamp amplifier): 패치 클램프 PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)

2) 디지털-아날로그 변환기: Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)

3) 미세조작기(Micro-manipulator): MP-225(SUTTER instrument)

4) 도립 현미경(Inverted microscope): TL4(Olympus)

5) 유리 미세 전극 풀러(Glass microelectrode puller): PC-10(NARISHIGE)

6) 미세 전극 유리 모세관: B12024F(Wuhan Weitan Scientific Instrument Co., Ltd.)

7) 디메틸 설폭시드(DMSO) D2650(Sigma-Aldrich)

8) TTX AF3014(Affix Scientific)

2. 실험 절차

2.1 화합물의 제제화(Formulation)

산 적정과 염기 적정에 사용된 NaOH 및 KOH를 제외하고, 세포 외액(extracellular fluid)과 세포 내액(intracellular fluid)을 제제화하는 데 사용된 모든 화합물은 Sigma(St. Louis, MO)에서 구입하였다. 세포 외액(mM): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl₂, 1.8; MgCl₂, 1; HEPES, 10; 포도당, 10; pH 7.4(NaOH 적정). 세포 내액(mM): 아스파르트 산, 140; MgCl₂, 2; EGTA, 11; HEPES, 10; pH 7.2(CsOH 적정). 시험 화합물과 대조 화합물의 모든 용액은 1 μM TTX를 함유하였다.

시험 화합물을 9 mM의 스톡 농도(stock concentration)로 디메틸 설폭시드(DMSO)에 용해시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(stock solution)을 시험 당일 세포 외액에 용해시키고 필요한 농도로 제제화하였다.

2.2 수동 패치 클램프(manual patch clamp)의 시험 공정(test process)

1) 화합물을 특정 농도의 용액으로 제제화하였고, 용액을 저농도에서 고농도 순으로 각각 파이프 라인에 첨가하였고, 파이프 라인을 표시하였다.

2) 세포를 관류 탱크(perfusion tank)로 옮겼다. 전극에 양압(positive pressure)을 가하였다. 전극의 끝을 세포에 접촉시켰다. 공기 추출 장치(air extracting device)의 3 방향 밸브를 3 방향 상태로 조정하였다. 전극에 음압(negative pressure)을 가해서 전극과 세포 사이에 고저항 시일(high-resistance seal)을 형성하였다. 음압을 계속 가해서 세포막을 파열시키고 전류 경로를 형성하였다.

3) 세포막을 파열시키는 전류가 안정된 후, 상이한 농도의 관류를 순차적으로 실행하였다. 전류가 적어도 1분 동안 안정되면, 다음 농도의 관류를 실행하였다. 각 농도에 대한 관류 시간은 5분을 초과하지 않았다.

4) 관류 탱크를 청소하였다. 고농도에서 저농도 순의 약물 용액으로 관류 탱크를 헹구었고, 각 농도의 약물 용액에 대한 헹굼 시간은 20초였다. 관류 탱크를 최종적으로 세포 외액으로 1분 동안 헹구었다.

2.3 시험 전압 방정식(resting) 및 결과

세포를 -80 mV로 고정하였다. 세포를 10 밀리초 동안 지속되는 방형파(square wave)로 10 mV로 탈분극하여 Na_V1.8 전류를 얻었다. 이 절차를 5초마다 반복하였다. 방형파에 의해 발생한 최대 전류를 측정하였다. 전류가 안정된 후, 시험 화합물을 관류시켰다. 반응이 안정된 후, 차단 강도(blocking intensity)를 계산하였다.

3. 데이터 분석

데이터를 분석을 위해 컴퓨터 시스템에 저장하였다. 데이터 수집 및 분석을 pCLAMP 10(Molecular Devices, Union City, CA)으로 실행하였고, 분석 결과를 관리자가 검토하였다. 안정된 전류는, 시간이 지남에 따라 전류가 제한된 범위 내에서 변한다는 것을 의미한다. 안정된 전류의 크기를 그 농도에서 화합물의 효과를 계산하는 데 사용하였다.

Na_V1.8에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성을 위의 시험으로 측정하였고, 측정된 IC₅₀ 값이 표 1에 나타나 있다.

[표 1] Na_V1.8 채널 활성 억제에 대한 본 개시내용의 화합물의 IC₅₀

결론: 본 개시내용의 화합물은 Na_V1.8 채널 활성에 대해 상당한 억제 효과를 갖는다.

약동학 평가(Pharmacokinetics Evaluation)

시험예 2. 본 개시내용의 화합물의 약동학 검정

1. 요약

래트를 시험 동물로 사용하였다. 실시예 2, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 15, 실시예 31 및 실시예 33의 화합물을 래트에 위내 투여한 후 LC/MS/MS 방법으로 상이한 시점에 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다. 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 래트에서 연구하고 평가하였다.

2. 시험 프로토콜(Test protocol)

2.1 시험 화합물

실시예 2, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 15, 실시예 31 및 실시예 33의 화합물.

2.2 시험 동물

24마리의 건강한 성체 SD 래트(수컷 절반과 암컷 절반, 군당 4 마리씩, 동등하게 6개의 군으로 나누어짐)를 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD.에서 구입하였다.

2.3 시험 화합물의 제조

일정량의 시험 화합물을 칭량하였고, 여기에 5%의 DMSO, 5%의 tween 80, 및 90%의 생리 식염수를 첨가하여 0.2 mg/mL의 무색의 맑고 투명한 용액을 제조하였다.

2.4 투여

밤새 먹이를 주지 않은 후, SD 래트에게 2.0 mg/kg의 투여 용량 및 10.0 mL/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 위내 투여하였다.

3. 프로세스

래트에게 실시예 2, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 15, 실시예 31 및 실시예 33의 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0시간에 0.2 ml의 혈액을 안와(orbit)에서 채취하였다. 샘플을 헤파린 처리된 시험관에 보관하였고, 10000 rpm 및 4℃에서 10분 동안 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플은 -20℃에서 보관하였다. 투여 2시간 후에 래트에게 먹이를 주었다.

상이한 농도로 시험 화합물을 위내 투여한 후 래트의 혈장에서 시험 화합물의 함량을 측정하였다: 투여 후 각 시점에서 25 ㎕의 래트 혈장을 채취하였고, 여기에 30 ㎕의 내부 표준 용액과 175 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 볼텍스(vortex) 혼합하였고, 10분 동안 원심 분리(3700 rpm)하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 샘플에서 0.5 ㎕의 상청액(supernatant)을 채취하였다.

4. 약동학적 파라미터의 결과

본 개시내용의 화합물의 약동학적 파라미터는 아래에 나타나 있다:

결론: 본 개시내용의 화합물은 잘 흡수되고, 상당한 약동학적 이점이 있다.

Claims

식(I)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

상기 식에서:
M은 O 원자, CR⁴R⁵ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 선택적으로 접합되고;
각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 중수소화 알콕시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 중수소화 알킬, 중수소화 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R³은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴와 R⁵는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1 또는 2인, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
고리 A는 페닐,
및 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
M은 O 원자, CH₂ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R¹, R², R³, n, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
M은 O 원자, CH₂ 및 S 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R^1a는 할로겐이고;
R^1b는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R², R³, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 중수소화 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, 중수소화 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 중수소화 C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알콕시, 하이드록시, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 더 바람직하게는, 각각의 R²는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 및 중수소화 C_1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
s는 2인, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
식(IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^1a는 할로겐이고;
R^1b는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R^2a는 알콕시 또는 중수소화 알콕시이고;
R^2b는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R³과 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 수소 원자인, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

로
이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
식(IA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

상기 식에서:
X는 할로겐이고;
고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(IA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제12항에 있어서,

로
이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(IA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
식(IB)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

상기 식에서:
Y는 할로겐이고;
R¹, R³, n 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(IB)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제14항에 있어서,

로
이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(IB)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IA)의 화합물을 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
X는 할로겐이고;
고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제1항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IB)의 화합물과 식(IC)의 화합물을 반응시켜 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
Y는 할로겐이고;
고리 A, M, R¹, R², R³, n, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
약학적 조성물(pharmaceutical composition)에 있어서,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과,
하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)를
포함하는, 약학적 조성물.
피험자(subject)의 전압 개폐 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel)을 억제하기 위한 약제(medicament)의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제18항에 따른 약학적 조성물의 용도에 있어서,
전압 개폐 나트륨 채널은 바람직하게는 Na_V1.8인, 용도.
통증 및 통증 관련 질병(pain-related disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 증후군(Charcot-Marie-Tooth syndrome), 실금(incontinence) 또는 심장 부정맥(cardiac arrhythmia)을 치료 및/또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제18항에 따른 약학적 조성물의 용도에 있어서,
통증은 바람직하게는 만성 통증(chronic pain), 급성 통증(acute pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 암 통증(cancer pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 근골격 통증(musculoskeletal pain), 원발성 통증(primary pain), 장 통증(intestinal pain) 및 특발성 통증(idiopathic pain)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도.