CN102898452A - 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途 - Google Patents
作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102898452A CN102898452A CN2011102144973A CN201110214497A CN102898452A CN 102898452 A CN102898452 A CN 102898452A CN 2011102144973 A CN2011102144973 A CN 2011102144973A CN 201110214497 A CN201110214497 A CN 201110214497A CN 102898452 A CN102898452 A CN 102898452A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- halogen
- alkyl
- independently
- group
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC*C(C)(CCCCC1)CN1NC Chemical compound CC*C(C)(CCCCC1)CN1NC 0.000 description 11
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一类新的具有药用价值的杂环化合物及其药学上可接受的盐或水合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症等。还公开了包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在制备药物中的用途，以及使用该等化合物和组合物治疗TRPV1介导的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及阻断瞬时感受器电位香草酸受体1(TRPV1)的杂环化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物、以及该化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途。
背景技术
香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织，包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPV1受体更明确地位于Aδ子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。该通道分子水平的特征使它作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterina et al.Nature 389，816-824，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器活性的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的、机械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共同特征烈属括通过温度(＞43℃)刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸类例如N-arachidonoy1-多巴胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起的感受性和活化作用。此外，炎症的介导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体外使TRPV1敏感的功能。该证据说明TRPV1对多种形式的有毒刺的检测有着必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用(reviewed in Di Marzo et al.，Curr.0pin.Neurobiol.12，372-379，2002)。
TRPV1在疼痛刺激的检测中的作用也推断自基因消除小鼠的数据。无TRPV1小鼠在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al.，Science 288，306-313，2000，Davis et al.，Nature 405，183-187，2000)。这些动物的小直径感觉神经元也显示出对温度和酸刺激变化的反应。
在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的刺激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果(reviewed in Bley，Exp.Opin Investig Drugs.13，1445-1456，2004)。这导致了TRPV1激动剂作为潜在的镇痛化合物的发展。然而，这些化合物遭受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧感。最近TRPV1拮抗剂包括capsazepine(Walker et al.，J.Pharm.Exp.Ther._304，56-62，2003)和 BCTC(Pomonis et al.，J.Phar.Exp.Ther.306，387-393，2004)证明对各种炎症和神经痛的临床前动物模型有活性。
除了在疼痛传导中起作用，更多证据表明TRPV1在调控感觉神经的输入和输出功能和非神经元的细胞功能上起作用。事实上，在TRPV1KO小鼠中观察到改变后的膀胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱收缩无效和膀胱容量的增加(Birder et al.，Nat.Neurosci.5，856-860，2002)。这可能涉及尿路上皮细胞的神经元TRPV1和TRPV1的表达。因此，有清楚的证据说明调节TRPV1活性的药物不仅对疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有效，而且对涉及主要感觉纤维的活性过高的病症(即膀胱活性过高和压迫失禁)有效。
国际专利申请公开WO2008133973公开具有以下通式(i)结构的化合物和含有它们的组合物，它们被用于治疗或预防动物疼痛以及其它疾病。
国际专利申请公开WO2009023539公开具有以下通式(ii)结构的氨基化合物和含有它们的组合物，它们被作为TRPV1拮抗剂，用于治疗或预防动物TRPV1介导的病症，如疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS等疾病。
然而，本领域中仍然需要新的对治疗TRPV1介导的病症有用的其他化合物。
本申请前述所引用的任何参考文献并不能理解为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类新的具有药用价值的化合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症，例如炎性或神经性疼痛 和牵涉感觉神经功能的疾病，例如哮喘、类见湿性关节炎、骨关节炎、炎症肠病、过敏性肠病、尿失禁、溃疡、偏头痛和牛皮癣等。更具体地，本发明化合物可用于治疗包括急性、炎性与神经病性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、簇性头痛、混合型血管性与非血管性综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿疾病、骨关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑郁、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、牛皮癣、炎性因素的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、神经病性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、交感性持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域内脏运动性紊乱、伤口、灼伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般性胃肠障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性因素诱发的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管障碍或膀胱障碍等。
本发明另一目的在于提供包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。
本发明再一目的在于提供该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能，制备用于治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的药物中的用途。
本发明还一目的在于使用上述化合物和组合物治疗TRPV1介导的疾病的方法，提供治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的方法。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
其中：
L是： 
Ar是：
A1，A2和A3独立地选自C(R4)或N，但A1和A2、A2和A3或者A1、A2和A3不能同时为N；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为1或2；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
桥、或一个 
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2- N(RC)2、或-CH2N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤 素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
本发明的一个方面还涉及式(II)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述实施方式，R1为：-卤素。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述实施方式，R1为：Cl。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述实施方式，R1为：F
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述实施方式，R1为：-CF3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C3)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的R2为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的R2为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
桥、或一个 
桥。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2- C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2- N(RC)2、或-CH2- N(RC)S(O)2-RC。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-苯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH＝CH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。
本发明的一个方面涉及式(III)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物：
其中，Ar、R1、R2、R3、m、n均同以上所定义。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-Cl。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-F。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为：
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个 
桥或一个 
桥。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2- N(RC)2、或-CH2- N(RC)S(O)2RC。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3C8)环烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、 -NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、S(O)R7、S(O2)R7；
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、平共处-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH＝CH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为CH＝CH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
本发明的一个方面涉及式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物： 
其中，Ar、R1、R2、R3、R4、m、n均同以上所定义。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ar是： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，m为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，n为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为0。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为1。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，p为3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-卤素。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-Cl。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-F。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R1为：-CF3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R2独立的为：
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，R2为：
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R3独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，两个R3形成：一个-CH2 -N(Ra)-CH2-桥、一个 
桥，或一个 桥。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2- N(RC)2、或-CH2- N(RC)S(O)2RC。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个Rb独立的为：-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷 基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R4独立的为：-H。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为：-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O2)R7；
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每个Rd独立的为： 
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-(C2-C6)烯基。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R5独立的为：-C2H3。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，其中两个R5分别为-CH3、另一个R5为-CH＝CH2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R7独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2。
在一种实施方式中，连同任何一种上述和下述的实施方式，每一个R10独立的为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
本发明的另一方面涉及式(V)的化合物或其药学可接受的盐或水合物： 
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R21为：-H或 
其中 可以是：
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-卤素。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-F。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-Cl。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为：-CF3。
在一种实施方式中，式(V)中的R21为：-H。
在一种实施方式中，式(V)中的R21为：
在一种实施方式中，式(V)中的R21为：
在一种实施方式中，式(V)中的R21为： 
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环 烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-H。
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，式(V)中的每一个R5独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R21为-H；R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R21为 
R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-F；R21为 
R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R21为-H；R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R21为 
R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-Cl；R21为 
R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R21为-H；R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R21为 
R5为-CH3。
在一种实施方式中，式(V)中的R1为-CF3；R21为 
R5为-CH3。
本发明的另一方面涉及式(VI)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R22为：-H或 
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-卤素。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-F。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-Cl。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-CH3。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为：-CF3。
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为：-H。
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为： 
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为： 
在一种实施方式中，式(VI)中的R22为：
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(VI)中每一个R5独立的为：-H。
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，式(VI)中的每一个R5独立的为：-CH3。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为-H。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-F；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为-H。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-Cl；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为-H。
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为 
在一种实施方式中，式(VI)中的R1为-CF3；R5为-CH3；R22为 
本发明的另一方面涉及式(VII)的化合物或其药学可接受的盐或水合物： 
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R23为：-H或 
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-卤素。
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-F。
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-Cl。
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-CH3。
在一种实施方式中，式(VII)中的R1为：-CF3。
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为：-H。
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
在一种实施方式中，式(VII)中的R23为： 
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代。
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-H。
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-(C1-C6)烷基。
在一种实施方式中，式(VII)中的每一个R5独立的为：-CH3。
上述化合物及其药学上可接受的盐或水合物具有结构确定、性质稳定、活性强、毒副作用小、无皮肤和肌肉刺激性、易被动物或人体吸收等优点。它们可抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能，可用于治疗或预防TRPV1介导的病症，例如：急性、炎性与神经病性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、簇性头痛、混合型血管性与非血管性综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿疾病、骨关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑郁、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、牛皮癣、炎性因素的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、神经病性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、交感性持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域内脏运动性紊乱、伤口、灼伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般性胃肠障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性因素诱发的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管障碍或膀胱障碍、成瘾性病症、帕金森氏疾病、帕金森氏综合症、癫痫症、中风、癫痫发作、精神病、认知障碍、记忆缺失、限制性脑功能、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌肉痉挛、呕吐、运动功能障碍等(每种均为“病症”)。
本发明还涉及药物组合物，包含有效量的上述任一项化合物或其药学可接受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在一种实施方式中本发明药物组合物至少还包括有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
在一种实施方式中本发明药物组合物是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能。
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗疼痛。
本发明还涉及上述任一项化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病。
本发明还涉及治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的对象施以有效量的上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
在一种实施方式中治疗疼痛的方法为在向需要治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
本发明还涉及治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法，包括向需要该治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
在一种实施方式中治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法为在向需要治疗的对象施以有效量上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
上述对疾病和障碍的治疗给药也包括含有本发明化合物及其药学上可接的盐或水合物的药物组合物。上述需要治疗的对象可以是动物或人，优选哺乳动物或人，最优选人。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、注射、局部给药、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要治疗的对象。药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，然后将其制成所需的剂型。药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-95％的活性成分。
本发明所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括但不限于：稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂等。另外还可以在组合物中加入其它的辅剂，如香味剂、甜味剂等。本发明化合物可以与一种或多种适合于所示给药途径的载体合并，如：可将本发明化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬酯酸、滑石、硬酯酸镁、氧化镁、磷酸与硫酸的钠盐与钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，压片或包封供常规给药；可将本发明化合物溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液；等等。此外，还可以是药学领域熟知的其它载体和给药方式。载体还可以包括延时材料，例如甘油单硬脂 酸酯或甘油二硬脂酸酯单独或者与蜡的混合物，或者本领域熟知的其他材料。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物的施用量基于多种因素，包括疾病类型、患者的年龄、体重、性别、医学条件、病症的严重性、给药的途径和所采用的特定化合物。因此，剂量的选择可以各不相同，但是可以利用标准方法按照惯例加以确定，约0.01mg至50mg/kg/kg体重每天的剂量水平可用于本文公开的所有使用方法，优选约0.1mg-30mg/kg体重。可以一次或多次施用。
可以按照常规药学方法加工本发明的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，制成对患者，包括人和其他哺乳动物给药的药剂。如，本发明化合物及其药学上可接受的盐或水合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、注射、局部给药或直肠或肠胃外给药等方式施用于需要治疗的对象。药物组合物可以被制成固体形式(包括但不限于颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬液或乳液)。药物组合物可以受到常规药学操作，例如灭菌，和/或可以含有常规助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。
关于口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正如在正常实践中，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如润滑剂，例如硬酯酸镁，在胶囊剂、片剂和丸剂的性况下，剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂可以另外带有肠溶衣。
关于口服给药液体剂型可以包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂，含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物也可以包含助剂，例如湿润、甜味、矫味或香味剂等。
活性成分也可以被注射给药。注射给药时，组合物含有适合的载体，包括盐水、葡萄糖或水。每日肠胃外剂量约.1-30mg/kg总体重，优选约0.1-10mg/kg总体重，更优选约0.025-1mg/kg总体重。使用适合的分散或温润剂和悬浮剂，可以按照已知方法配制可注射的制备物，例如无菌可注射的水或油悬液。无菌可注射剂的制备也可以是在无毒性、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸、例如油酸可用于注射剂的制备。
将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，可以制备直肠给药栓剂，可以举出的此类赋形剂的例子包括：可可脂和聚乙二醇，它们在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放药物。
适合于局部给药的制剂包括：适合于穿透皮肤的液体或半液体制备物，如搽剂、洗剂、软膏剂、贴剂、霜剂或糊剂；和适合于对眼、耳或鼻给药的滴剂。
尽管本发明化合物可以作为唯一活性药物成分给药，不过它们还可以与一种或多种其他活性药物成分联合使用。在作为组合物给药时，治疗剂可以被配制成独立的组合物，在相同时间或不同时间给药，也可以作为单一的组合物给以治疗剂。
同样，本发明化合物可以存在异构体，它是分子式相同，但原子排列不同于彼此的化合物。
本发明化合物可能具备一个或多个不对称的手性碳原子，因而能够存在光学旋光异构体的形式以及外消旋或非外消旋混合物的形式。按照常规过程拆分外消旋混合物，可以得到旋光异构体。如，用旋光活性酸或碱处理生成非对映异构盐。适当的酸的实例有酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸，然后结晶分离非对映异构体混合物，继之以从这些盐中释放旋光活性碱。一种不同的分离旋光异构体的过程牵涉手性色谱柱使用，通过优化选择以最大化对映体的分离。另一种可用的方法牵涉共价非对映异构分子的合成，使本发明化合物与光学纯的酸的活化形式或者光学纯的异氰酸酯反应。可以借助常规手段分离所合成的非对映异构体，例如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解递送对映体纯的化合物。使用活性原料，同样可以得到旋光活性的本发明化合物。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。在正常本领域技术人员将领会到，本发明化合物的这些异构体形式被解释为涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物可以使用从无机或有机酸衍生的盐的形式。盐包括但不限于如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二萄葡酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。而且，碱性含氮基团可以被下列试剂季铵化，例如低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二 烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物；等等。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。
可以用于生成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸，和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它实例包括含有碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾、钙或镁的盐，或者有机碱盐。
进而，本发明化合物可以存在结晶性固体，它们可以从常见溶剂中结晶，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、水等。因而，本发明化合物的结晶形式可以存在母体化合物或其药学上可接受的盐的多晶型、溶剂化物和/或水合物。所有这类形式同样被解释为落入本发明的范围。
除非另有指定，下列定义适用于说明书和权利要求书中的术语：
1、“-(C1-C10)烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
2、“-(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支链-(C1-C6)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
3、“-(C1-C4)烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
4、“-(C2-C10)烯基”是指具有2-10个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
5、“-(C2-C6)烯基”是指具有2-6个碳原子并包含至少一个碳碳双键的的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
6、“-(C2-C10)炔基”是指具有2-10个碳原子并包含至少一个碳碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
7、“-(C2-C6)炔基”是指具有2-6个碳原子并包含至少一个碳碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链或支链-(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
8、“-(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和环烃。代表性的-(C3-C8)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
9、“-(C5-C8)环烯基”是指具在环状体系中至少具有一个碳-碳双键并具有5-8个碳原子的环状非芳香烃。代表性的-(C5-C8)环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基等。
10、-苯基包括取代的、未取代的苯基。
11、-吡啶基包括取代的、未取代的吡啶基。
12、-萘基包括取代的、未取代的萘基。
14、当第一基团“被一个或多个”第二基团“取代”时，第一基团中的一个或多个氢原子被相应数值的第二基团取代。当第二基团的数目是 2或更多时，每个第二基团可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，第二基团的数目是1或2。在另一个实施方案中，第二基团的数目是1。
15、本发明“药学上可接受的盐”表示借助常规手段制备的盐，是本领域技术人员熟知的。其中，“药学上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱盐，酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。若本发明化合物包括酸性官能团，例如羧基，则适合于羧基的药学上可接受的阳离子对本领域技术人员是熟知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。关于“药理学上可接受的盐”的另外实例，参见下文和Berge et al.，J.Pharm.SCi.66：1(1977)。
以下结合具体的示例性实施例，对本发明予以详细说明。这些实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
除非另有说明，本发明提及的所有原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯化即可使用。所有份数均按重量计，温度为摄氏度，另有指示除外。使用下列缩写：
-Me：-甲基
-SiMe3：-三甲基硅烷基
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DIPEA：二异丙基乙胺
Ac2O：乙酸酐
THF：四氢呋喃
EtOAc：乙酸乙酯
TFA：三氟乙酸
nBuLi：正丁基锂
Pd(PPh3)4：四三苯基膦钯
POCl3：三氯氧磷
KMnO4：高锰酸钾
CH3CN：乙腈
HNO3：硝酸
Na2CO3：碳酸钠
AcOH：醋酸
min：分钟
h：小时
本发明的化合物可采用常规的有机合成方法或通过以下示例性的合成路线制得。
1、具有通式(VIII)的化合物的合成
具有通式(VIII)的化合物可按合成路线1所示的示例性合成路线，通过以下方法合成。
式(VIII)：
合成路线1
步骤1：制备化合物2
将化合物1溶在乙腈/水(100∶6)中，加入1.2当量的对甲基苯硼酸和1.5当量的碳酸钠，并通入5-10分钟的氮气置换空气，然后再加入0.05-0.1当量的四三苯基膦钯。混合液在氮气保护下升温到80℃反应12小时。反应混合物冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物2。
步骤2：制备化合物3
化合物2溶解在四氢呋喃/硝酸(5∶1)中，加热到60℃反应3小时。冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物3。过柱纯化得到纯的化合物3(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤3：制备化合物4
化合物3溶解在1，4-二氧六环/水(1∶1)中，加入10当量的吡啶和10当量的高锰酸钾，混合物加热回流反应12-15小时。冷却到室温，用1N的盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物4。过柱纯化得到纯的化合物4(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤4：制备化合物5
化合物4溶在甲醇中并转移到高压釜里，加入10％质量分数的钯碳催化剂，通入0.5MP压力的氢气，常温反应3-5小时。反应完毕后用硅藻土过滤掉钯碳，蒸干甲醇得到产物5。
步骤5：制备化合物6
化合物5溶在乙二醇甲醚中，加入3当量的脲或脒的醋酸盐，然后加热到125℃反应12小时。反应完毕后蒸干溶剂得到粗产物6。过柱纯化得到纯的化合物6(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤6：制备化合物7
化合物6溶在三氯氧磷中加热回流反应4小时，反应完毕后将反应液倒入冰水中搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物7。过柱纯化得到纯的化合物7(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤7：制备式(VIII)化合物
化合物7溶解在DMF中，加入2当量的DIPEA，并加入1.1当量的4-三甲硅基苯胺，加热到80℃反应6小时。反应混合物冷却到室温，加水 稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物-式(VIII)化合物。过柱纯化得到纯的式(VIII)化合物(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
2：具有通式(VIIII)的化合物的合成
具有通式(VIIII)的化合物可以按合成路线2所示的示例性合成路线，通过以下方法合成：
式(VIIII)的化合物：
合成路线2
步骤1：制备化合物9
将化合物8溶在DMF或DMSO中，加入1-3当量的碱(如三乙胺)，然后再加入1-2当量的化合物1，加热到100-150度反应2-5小时。反应混合物冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物9。过柱纯化得到纯的化合物9(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤2：制备化合物10
将化合物9溶解在的乙醇或者叔丁醇中，加入3当量的乙醇钠溶液，然后加入1.5当量的脲或脒，回流加热混合物2-5小时，然后浓缩，混合物溶在水中，通过加入50％氢氧化钠水溶液使呈碱性，水相用甲苯萃取，然后用酸酸化到中性，生成沉淀，过滤得到粗产物。将此产物溶解在乙腈中，加入1.5当量的三氯氧磷，将反应混合物加热到90度反应2小时，然后浓缩蒸干过量的三氯氧磷，冷却，用乙酸乙酯稀释并缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液猝灭，有机相干燥并浓缩，得到粗产物10。过柱纯化得到纯的化合物10(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤3：制备具有通式(VIIII)的化合物
将化合物10溶解在DMF中，加入2当量的碱(如DIPEA)，并加入1.1当量的4-三甲硅基苯胺，加热到100-150度反应2-5小时。反应混合物冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物。过柱纯化得到纯的化合物，即具有通式(VIIII)的化合物(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
3、具有通式(X)的化合物的合成
式(X)： 
具有通式(X)的化合物可以按合成路线3所示的示例性合成路线，按合成路线3所示的示例性合成路线，通过以下方法合成。
合成路线3
步骤1：制备化合物12
将化合物11溶在DMF或DMSO中，加入1-3当量的碱(如三乙胺)，然后再加入1-2当量的化合物1，加热到100-150度反应2-5小时。反应混合物冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物12。过柱纯化得到纯的化合物12(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤2：制备化合物13
将产物12溶解在的乙醇或者叔丁醇中，加入3当量的乙醇钠溶液，然后加入1.5当量的脲或脒，回流加热混合物2-5小时，然后浓缩，混合物溶在水中，通过加入50％氢氧化钠水溶液使呈碱性，水相用甲苯萃取，然后用酸酸化到中性，生成沉淀，过滤得到粗产物。将此产物溶解在乙腈中，加入1.5当量的三氯氧磷，将反应混合物加热到90度反应2小时，然后浓缩蒸干过量的三氯氧磷，冷却，用乙酸乙酯稀释并缓慢滴加饱和碳 酸氢钠溶液猝灭，有机相干燥并浓缩，得到粗产物13。过柱纯化得到纯的化合物13(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
步骤3：制备具通式(X)的化合物
将产物13溶解在DMF中，加入2当量的碱(如DIPFA)，并加入1.1当量的4-三甲硅基苯胺，加热到100-150度反应2-5小时。反应混合物冷却到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干有机相得到粗产物--式(X)的化合物。过柱纯化得到纯的式(X)的化合物(洗脱剂为一定比例的乙酸乙酯/石油醚)。
实施例1
7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲硅基)苯基喹唑啉-4-胺(以下简称A-01)的合成。
A-01的结构式： 
下面参考合成路线4，详细介绍合成A-01的的方法。
合成路线4
步骤一：合成2-对甲苯基-3-三氟甲基吡啶
在N2的保护下将含有2-氯-3-氟甲基吡啶(0.5g，3.68mmol)、对甲基苯硼酸(0.67g，3.68mmol)、Pd(PPh3)4(212mg)、Na2CO3(1.17g，11mmol)、MeCN(50ml)、H2O(3ml)的反应液加热至80℃，搅拌反应12个小时。反应完毕后用水萃取，干燥蒸干后得到的粗产品2-对甲苯基-3-三氟甲基吡啶直接用于下一步反应。
步骤二：合成2-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基吡啶
将含有步骤一所获得的2-对甲苯基-3-三氟甲基吡啶、HNO3(10ml)、THF(50ml)的反应液加热至60℃，搅拌反应3个小时。反应完毕后用水萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得2-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基吡啶(400mg，51％)。
步骤三：合成2-硝基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸
将含有步骤二所获得的粗产品2-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基吡啶(0.4g，4.8mmol)、高锰酸钾(0.25g，48mmol)、吡啶(0.125g，48mmol)的H2O和1，4-二氧六环溶液加热回流反应过夜。反应完毕后用1N盐酸酸化，萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得2-硝基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(400mg，92％)。
步骤四：合成2-氨基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸
将溶有步骤三所获得的粗产品2-硝基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(0.4g，48mmol)、Pd/C(50mg)的甲醇溶液，在通入0.5MPa的氢气的条件下搅拌反应两小时，然后过夜。反应完毕后过滤蒸干得到的粗产品合成2-氨基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(360mg，100％)，直接用于下一步反应。
步骤五：合成7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉-4酮
将溶有步骤四所获得的化合物6(0.36g，1.3mmol)、醋酸甲脒(0.2g，5.1mmol)的乙酸溶液加热回流反应过夜。反应完毕后蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉-4酮(210mg，0.58％)。
步骤六：合成4-氯-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉
将溶有步骤五所获得的7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉-4酮(0.21g，0.8mmol)的三氯氧磷溶液加热回流反应4小时。反应完毕后将反应液倒入冰水中搅拌半小时，萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得4-氯-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉(200mg，91％)。
步骤七：合成化合物A-01
将含有4-氯-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉(0.02g，0.06mmol)、4-(三甲硅基)苯胺(0.015g，0.065mmol)、DIPEA(0.2ml)的DMF溶液加热至80℃，搅拌反应6个小时。反应完毕后用水萃取，蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得到化合物A-01(20mg，82％)。
其中，4-(三甲硅基)苯胺参考合成路线5，按以下方法制备：
合成路线5
将对二三甲硅基苯(5g)溶解在30ml乙酸酐中，浓硝酸(10ml)在强烈搅拌下缓慢加入，加入过程中反应液会速度升温至80～100℃。加料完成后加热至回流过夜。冷却至室温后在乙酸乙酯和2N NaOH水溶液中分层。有机层用水洗后再用饱和食盐水洗，浓缩后得到粗品。粗品用纯石油醚过柱得到2.3g对三甲硅基硝基苯纯品。
将对三甲硅基硝基苯(200mg)溶解在甲醇中，加入10mg 10％Pd/C催化剂，用氢气球加氢半小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干得到4-(三甲硅基)苯胺(160mg)。
使用1H NMR鉴定式A-01化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.0-8.9(d，1H)，8.9-8.8(s，1H)，8.2-8.1(d，1H)，8.1-8.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.6-7.4(m，4H).
MS：439(M+1)+
实施例2
7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(二甲乙烯硅基)苯基-喹唑啉-4-胺(以下简称A-02)的合成
A-02的结构式： 
下面参考合成路线6，详细介绍合成A-02的的方法。
合成路线6
在0℃，将氯甲酸异丁酯(4.7g，34mmol)缓慢滴入溶有对溴苯胺(5g，29mmol)，K2CO3(8g，58mmol)的MeCN(50ml)，H2O(20ml)的反应液中，搅拌反应2个小时。反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得N-4-溴苯氨基甲酸异丁酯(6g，75％)。
步骤二：制备N-(4-(二甲基乙烯基硅基)苯基)-氨基甲酸异丁酯
在-78℃，将BuLi(4.8ml，48mmol)缓慢滴入溶有N-4-溴苯氨基甲酸异丁酯(6g，22mmol)的THF反应液中.低温搅拌反应2个小时，缓慢滴入二甲基乙烯基氯硅烷(5.2，44mmol)。反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得N-(4-(二甲基乙烯基硅基)苯基)-氨基甲酸异丁酯(4g，65％)。
步骤三：制备4-(二甲基乙烯基硅基)苯胺
将溶有N-(4-(二甲基乙烯基硅基)苯基)-氨基甲酸异丁酯(4g，14.5mmol)、NaOH(5.8g，140mmol)的水和1，4-二氧六环溶液加热回流反应过夜。反应完毕后用乙醚萃取，干燥蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得4-(二甲基乙烯基硅基)苯胺(1.5g，60％)。
步骤四：制备A-02
将溶有4-(二甲基乙烯基硅基)苯胺(0.2g，1.1mmol)，4-氯-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-喹唑啉(0.4g，1.2mmol)，DIPEA(0.2ml)的DMF溶液加热至80℃，搅拌反应6个小时。反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，蒸干后得到的粗产品使用硅胶色谱提纯，得A-02(170mg，34％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.0-8.9(d，1H)，8.9-8.8(s，1H)，8.2-8.1(d，1H)，8.1-8.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.6-7.4(m，4H)，6.4-6.2(m，1H)，6.1-6.0(m，1H)，5.9-5.7(m，1H).
MS：451(M+1)+
实施例3
体外活性的鉴定
化合物对TRPV1受体的功能的活性使用Ca2+敏感的荧光染料和稳定地表达人TRPV1的CHO细胞系，用根据Ca2+流量分析的Molecular Devices Flexstation II确定。
在DMSO中制备测试化合物作为储备溶液并测试几个log单位(范围在100μM-100pM)的活性。在分析中用试样缓冲液中进一步稀释化合物需要确定IC50。
在CMV启动子的控制下，在分析前24小时，将CHO-K1细胞，稳定地表达的重组人TRPV1，接种(30，000个细胞/孔)与黑透明底的96孔平板分析板(Costar)中。细胞被维持在37℃/5％C02在正常生长介质中(Dulbecco’s Modified Eagles介质(DMEM/NUT.MIX.F-12GLUTA-MAX-1(1∶1)含PYRIDOXINE)，其中补充了10％胎儿克隆II血清和0.4mg/mlG418，均为Invitrogen)。在分析前，细胞用分析缓冲液(150μl，Hepes-缓冲盐水pH7.4，补充10mM葡萄糖，2mM CaCl2，1mM MgCl2和0.5mM Probenicid)洗涤一次。然后用在分析缓冲液中制备的100μl，5μM的Fluo-3AM(Calbiochem)在黑暗中于37℃/5％CO2孵育细胞1小时。用合适浓度的测试化合物或单独缓冲液预孵化(10分钟，RT)前，用过量的缓冲液洗涤细胞两次以上以除去过多染料。在Flexstation II中以EC80浓度加入激动剂(辣椒素)后，评估VR1反应，Ca2+内流通过测量荧光发射(488nm/525nm)来评估。在辣椒素加入前测量基线荧光反应约20秒(每间隔1.28秒读16次)。加入辣椒素后检测到又40秒(每间隔1.28秒读31次)的增加的荧光放射。在最大-最小荧光时记录反应。相对于在相同板上的孔中在不存在拮抗剂下加入辣椒素(即，在单独缓冲液中预孵化)的情况，评价了TRPV1介导的细胞内[Ca2+]的增加被拮抗剂诱导抑制。
根据上述方法，本发明化合物体外分析测定的典型的IC50值是1μM或更小。如A-01化合物的IC50值是0.6nM；A-02化合物的IC50值是2.3nM。
上文仅仅是发明的说明，不打算限制发明于所公开的化合物。对本领域技术人员而言显而易见的变化和改变打算属于由权利要求所限定的发明范围和属性。
鉴于上述说明，本领域技术人员能够容易确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下能够对发明进行各种变化和修改，以适应各种用途和条件。
Claims (25)
1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中：
L是：
Ar是：
A1，A2和A3独立地选自C(R4)或N，但A1和A2、A2和A3或者A1、A2和A3不能同时为N；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为1或2；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、-SR7、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-CH2-OR7、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个桥、或一个
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2- N(RC)2、或-CH2N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(C)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、或-S(O2)R7；或
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(II)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
其中：
Ar是：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基或-N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个
桥，或一个
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2或-CH2N-(RC)S(O)2RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)R7、-OC(O)OR7、-S(O2)R7；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-NO2、-N(R7)2、-NR7OH、-N3、-OH、-OR7、-C(O)R7、-SR7、-卤素、-CH＝NR7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(III)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
其中：
Ar是：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个
桥、或一个
桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)-(C3-C8)环烷基、或-N(RC)2；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、-S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代，或者被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(IV)的化合物或其任何药学上可接受的盐或水合物：
其中：
Ar是：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；
每一个R2独立的为：
(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；
(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或
(d)式Q的官能团，其中Q为：
其中：
Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；
Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；
每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；
Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；
J为-OR10、-SR10、-N(R10)2、或-CN；
每一个R3独立的为：
(a)-H、-CH2-OR7、-(C1-C6)烷基、-卤素、-CN、-OH、-NO2、或-NH2；
(b)两个R3形成一(C2-C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2-C6)桥内可选择包含-HC＝CH-；
(c)两个R3形成：一个-CH2-N(Ra)-CH2-桥、一个
桥、或一个桥；
Ra为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-RC、-CH2-C(O)-ORC、-CH2-C(O)-N(RC)2、-(CH2)2-O-RC、-(CH2)2-S(O)2-N(RC)2、或-CH2-N(RC)S(O)2-RC、；
每一个Rb独立的为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-N(RC)2、或-N(RC)-(C3-C8)环烷基；
(b)-苯基、-吡啶基、或-萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；
每一个RC独立的为-H或(C1-C4)烷基；
每一个R4独立的为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；
(c)-H、-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、N3、-NO2、-NH2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7、S(O2)R7、或-R7；
每个Rd独立的为：
(a)-N(R7)2、-NR7OH、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-S(O)R7、-SR7、-OR7、或-S(O2)R7；
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
R7为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)羟烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-N(R10)2、或-CON(R10)2；
R10为：-H、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤烷基、-(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R5为甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：-H或
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
8.根据权利要求1至4所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：-H或
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R2为：
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
11.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-卤素、甲基、或-CF3。
12.根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(V)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R21为：-H或
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
13.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VI)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中，R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R22为：-H或
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或-苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
14.根据权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物为式(VII)的化合物或其药学可接受的盐或水合物：
其中，
R1为：-卤素、-CH3、或-CF3；
R23为：-H或
每一个R5独立的为：
(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、或苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-苯基、-(C3-C8)环烷基、或-(C5-C8)环烯基，其中的每个基团均可被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：
(i)-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、-SC(卤素)3、-SCH(卤素)2、-SCH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-N(R7)2、-NR7OH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7、或-S(O)2)R7；或
15.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R1为：-F、-Cl或-CF3。
16.根据权利要求12至14任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其特征在于：
所述R5为甲基。
17.药物组合物，包含有效量的前述权利要求1至16任意一项的化合物或其药学可接受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，至少还包括有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
19.根据权利要求17或18任一项所述的药物组合物，是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
20.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能。
21.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗疼痛。
22.权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途，所制备的药物用于治疗小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病。
23.治疗疼痛的方法，包括向需要治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
24.根据权利要求23所述治疗疼痛的方法，在向需要治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的同时，还施以有效量的第二种药学上可接受的治疗剂。
25.治疗尿失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病的方法，包括向需要该治疗的对象施以有效量的权利要求1至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110214497.3A CN102898452B (zh) | 2011-07-29 | 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110214497.3A CN102898452B (zh) | 2011-07-29 | 作为trpv1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102898452A true CN102898452A (zh) | 2013-01-30 |
| CN102898452B CN102898452B (zh) | 2016-12-14 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109789154A (zh) * | 2016-08-03 | 2019-05-21 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1237963A (zh) * | 1996-09-25 | 1999-12-08 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子如vegf的作用的喹啉衍生物 |
| CN1856489A (zh) * | 2003-09-22 | 2006-11-01 | 欧洲凯尔特公司 | 用于治疗疼痛的苯甲酰胺化合物 |
| WO2009109710A1 (fr) * | 2008-01-23 | 2009-09-11 | Sanofi-Aventis | Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2010092342A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organosilicon compounds and their use as the modulators of the trpv1 receptor |
| CN102030771A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 孙群 | 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1237963A (zh) * | 1996-09-25 | 1999-12-08 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子如vegf的作用的喹啉衍生物 |
| CN1856489A (zh) * | 2003-09-22 | 2006-11-01 | 欧洲凯尔特公司 | 用于治疗疼痛的苯甲酰胺化合物 |
| WO2009109710A1 (fr) * | 2008-01-23 | 2009-09-11 | Sanofi-Aventis | Derives d'indole 2-carboxamides et d'azaindole 2-carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2010092342A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organosilicon compounds and their use as the modulators of the trpv1 receptor |
| CN102030771A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 孙群 | 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAYKEA TAFESSE等，: "Synthesis and evaluation of pyridazinylpiperazines as vanilloid receptor 1 antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 14, 22 September 2004 (2004-09-22), pages 5513 - 5519, XP002445725, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2004.09.010 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109789154A (zh) * | 2016-08-03 | 2019-05-21 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
| CN109789154B (zh) * | 2016-08-03 | 2021-05-14 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112955436B (zh) | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR102662215B1 (ko) | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 | |
| DE69815008T2 (de) | Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JP5608655B2 (ja) | Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター | |
| CN102459202B (zh) | 作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉 | |
| DE60309057T2 (de) | Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors | |
| DE10229777A1 (de) | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate | |
| TW202115038A (zh) | 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2020151728A1 (zh) | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN103635458A (zh) | Trpv1拮抗剂 | |
| JP2019518754A (ja) | フッ素化２−アミノ−４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体 | |
| CN103804358A (zh) | 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 | |
| DE19730989A1 (de) | Piperazin-Derivate | |
| MXPA06003951A (es) | Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso. | |
| DE10300099A1 (de) | Indol-Phenylsulfonamid-Derivate | |
| WO2000061558A1 (fr) | Remedes pour douleurs neurogenes | |
| CA3129600A1 (en) | 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine | |
| TW202210488A (zh) | 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用 | |
| CN102030771B (zh) | 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 | |
| CN101166718A (zh) | 雄性激素调节剂 | |
| CN101006087B (zh) | 作为p38MAP激酶抑制剂的三唑并吡啶基硫烷基衍生物 | |
| JPS60243090A (ja) | ベンゾ‐（ピラノおよびチオピラノ）‐ピリジンおよびその製法ならびに該化合物を含む医薬製剤 | |
| TWI755418B (zh) | 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法 | |
| CN111635373B (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
| CN103709097A (zh) | 1,3-取代脲或硫脲化合物、其制备方法、药物组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHUHAI BEIHAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SUN QUN Effective date: 20140613 |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 519000 ZHUHAI, GUANGDONG PROVINCE TO: 519085 ZHUHAI, GUANGDONG PROVINCE |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140613 Address after: Four, A6, unit 10, sub building, No. 519085, science and technology road, Harbour Road, Tang Wan Town, Zhuhai, Guangdong Applicant after: ZHUHAI BEIHAI BIOTECH CO.,LTD. Address before: 519000 Guangdong city in Zhuhai Province before the Mountain Road Bridge No. 55 Jinli building 904 times 16 Applicant before: Sun Qun |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 519090 zone a, floor 3, plant 2, No. 6366, Zhuhai Avenue, Jinwan District, Zhuhai City, Guangdong Province Patentee after: ZHUHAI BEIHAI BIOTECH CO.,LTD. Address before: Unit A6, 4th Floor, Auxiliary Building, No. 10 Keji 1st Road, Gangwan Avenue, Tangjiawan Town, Zhuhai City, Guangdong Province, 519085 Patentee before: ZHUHAI BEIHAI BIOTECH CO.,LTD. |