CN101166718A - 雄性激素调节剂 - Google Patents

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V·菲迪耶
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D·M·尤拉
B·A·莱福克
R·K·拉赫加
K·E·塞克斯顿
J·A·范坎普
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Abstract

本发明涉及一种新型的苄腈及其作为雄性激素受体调节剂的用途。本发明其它方面涉及该等化合物减少过量皮脂分泌及刺激毛发生长的用途。

Description

雄性激素调节剂
【发明领域】
本发明涉及一种新型的4-内酰胺苄腈及其作为雄性激素受体调节剂的用途。本发明其它方面涉及该等化合物减少皮脂分泌及刺激毛发生长的用途。
【发明背景】
秃发或秃头是医学仍需缓解的普遍问题。尽管雄性激素与秃头有关，但该脱发发生的生理机制仍不清楚。然而，已知毛发生长在罹患秃发的个体有所不同。
毛发不是连续性生长的，而是经历活动周期，其涉及生长期、静止期及脱落期。人类的头皮通常含有自100,000至350,000个毛发纤维或毛干，其在三个不同阶段经历变形：
(a)在生长相(毛发生长初期)，随着囊细胞在合成角蛋白的过程中快速分裂并分化，囊(即发根)深入穿透皮肤，角蛋白是毛发的主要组份。在未脱发的人类，该生长相持续一年至五年。
(b)过渡相(毛发生长中期)，其由有丝分裂中止加以标记且持续两周至三周；及
(c)静止相(毛发生长终期)，其间毛发在头皮内保留达12周，直至其由来自头皮下部的新的囊生长取代。
在人类，该生长周期是不同步的。个体可在该等三个相的每一者中具有数千个囊。然而，大多数毛囊会处于毛发生长初期。在健康的年轻人，毛发生长初期与毛发生长终期的比可高达9比1。在患有秃发的个体，该比率减少至低至2∶1。
雄性型秃发源于对循环雄性激素的遗传敏感性的活化。其是最普遍类型的秃发。其主要影响具有高加索血统的男性(50％)及女性(30％)。随着时间及年龄增长，毛干宽度及长度逐渐发生改变(此情况在有些人过早地发生)。末端毛逐渐转化为短的、纤细的、无色的柔毛。结果，男性在20多岁，女性在30多岁及40多岁开始注意到其毛发变得更细且更短。在男性，大多数脱发发生于头顶。女性在其整个头皮上经历了变稀。如上所述，毛发生长初期与毛发生长终期的比显著减小导致较少的毛发生长。
敏乐定是一种钾通道开放剂，其可促进毛发生长。敏乐定在美国可以商标Rogaine购得。尽管敏乐定作用的确切机制尚不清楚，但其对毛发生长周期的效果已得以很好地证明。敏乐定促进毛囊的生长并增加毛囊处于生长相的时间段(即增加毛发生长初期与毛发生长终期的比)。
尽管敏乐定促进毛发生长，但该生长的化妆功效可差异很大。例如，Roenigk曾报导涉及83位男性的临床试验结果，其使用3％敏乐定的局部用溶液达19个月的时间。55％的受试者出现了毛发生长。然而，仅有20％的受试者认为生长与化妆有关。(Clin.Res.，33，No.4，914A，1985)。Tosti曾报导其受试者中有18.1％出现了化妆上可接受的再生长。(Dermatologica，173，No.3，136-138，1986)。因此，在该项技术中需要能够在患有秃发的患者产生较高化妆上可接受毛发生长率的化合物。
【发明概述】
根据本发明，已发现一类新型的雄性激素调节剂。该等化合物，其盐类，及其溶剂合物可由如下式I来表示：
Figure S2006800145004D00021
其中：
a)X1表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、卤烷氧基或卤烷基，
b)X2表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、卤烷氧基或卤烷基，
c)A表示为：
Figure S2006800145004D00031
或
Figure S2006800145004D00032
d)n表示整数0或1，
e)R2表示一选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤烷基及卤烷氧基组成的群的取代基，
f)R1表示一选自由下列组成的群的取代基：
i)氢，
ii)(C1-C12)烷基，任选经取代，
iii)(C2-C12)烯基，任选经取代，
iv)(C2-C12)炔基，任选经取代，
v)(C3-C10)环烷基，任选经取代，
vi)(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中该烷基及环烷基部分每一者均可任选经取代，
vii)(C6-C10)芳基，任选经取代，
viii)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中该烷基及芳基部分每一者均可任选经取代，
ix)杂芳基，任选经取代，
x)杂芳基(C1-C12)烷基，其中该杂芳基及烷基部分每一者均可任选经取代，
xi)杂环，任选经取代，
xii)杂环(C1-C12)烷基，其中该烷基及杂环部分每一者均可经取代，
xiii)-SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1，
xiv)-C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1，
xv)-(CH2)z-SR3，
xvi)-(CH2)z-OR3，
xvii)-(CH2)z-NR4R5，
xviii)-(CH2)z-COOR3，
xix)-(CH2)z-CONR3，
xx)-(CH2)z-NCOR3，
xxi)-(CH2)zOCOR3，及
xxii)-(CH2)z-Y1-Y2-Y1
g)z表示一自1至6的整数，
h)t表示一自0至6的整数，
i)每一Y1均不存在，或可表示选自由(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基及杂环组成的群的取代基，其任一者均可任选经取代，
j)Y2表示一选自由下列组成的群的取代基：
a.氢，
b.(C1-C12)烷基，任选经取代，
c.(C2-C12)烯基，任选经取代，
d.(C2-C12)炔基，任选经取代，
e.(C3-C10)环烷基，任选经取代，
f.(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中该烷基及环烷基部分每一者均可任选经取代，
g.(C6-C10)芳基，任选经取代，
h.(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中该烷基及芳基部分每一者均可任选经取代，
i.杂芳基，任选经取代，
j.杂芳基(C1-C12)烷基，其中该杂芳基及烷基部分每一者均可任选经取代，
k.杂环，任选经取代，
l.杂环(C1-C12)烷基，其中该烷基及杂环部分每一者均可经取代，
m.(CH2)z-SR3，
n.(CH2)z-OR3，
o.(CH2)z-NR4R5，
p.(CH2)z-COOR3，
q.(CH2)z-CONR3，
r.(CH2)z-NCOR3，及
s.(CH2)zOCOR3；
k)R3表示一选自由氢、(C1-C12)烷基(其可任选经取代)、任选经取代的(C6-C10)芳基及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基(其中烷基及芳基部分的每一者可任选经取代)组成的群的取代基，
l)R4表示氢、C1-C6烷基或C6-C10芳基，
m)R5表示氢或C1-C6烷基；
n)或R4及R5可与邻近氮原子结合以形成一杂芳基或杂环部分。
式I的化合物是雄性激素受体调节剂。该等化合物具有对雄性激素受体的亲和力，且会由与受体结合而引起一生物效应。通常，该等化合物可作为拮抗剂。在选定的实施方案中，其作为部分激动剂、完全激动剂或组织选择性激动剂。作为雄性激素受体调节剂，该等化合物可用于治疗或缓解与雄性激素受体活性不当相关的病症。用作拮抗剂的此等病症的实例包括，但不限于，痤疮、过量皮脂分泌、雄性型秃发、激素依赖癌，诸如前列腺癌(prostrate cancer)，及多毛症。作为部分激动剂或完全激动剂的彼等化合物可用于治疗骨质疏松症、性腺功能减退症、贫血，或用于刺激肌肉量的增长，尤其用于消耗病。
本发明亦涉及含有至少一种该等化合物的医药组合物，其量可有效地调节雄性激素受体的活性。在另一实施方案中，本发明涉及一种制造物品，其含有经包装以用于零售的至少一种化合物以及说明书，说明书建议消费者如何使用该化合物以缓解与雄性激素受体活性不当相关的病症。一另外的实施方案涉及一种化合物的用途，其作为诊断剂以对雄性激素受体活性不当加以侦测。
在另一实施方案中，该等化合物局部用于诱发和/或刺激毛发生长和/或减慢脱发。该等化合物亦可局部用于治疗皮脂过量和/或痤疮。
在另一实施方案中，该等化合物可用于家畜，诸如牛、猪、鸡、鱼等等。该等化合物可增加生长率并提高动物的精肉脂肪比，并可改良饲料效率。
【发明详述】
该文献的标题仅用于加速读者对其的回顾。其不应解释为以任何方式限制本发明或权利要求。
定义及例证
在该申请案，包括该等权利要求中通篇使用时，如下术语具有下文界定的含义，除非特定地另外指出。复数及单数应看作是可互换的，除了指出数字：
a.″卤素″是指氯、氟或溴原子。
b.″C1-C6烷基″是指一含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等等。
c.″C1-C6烷基，任选经取代″是指一含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等等。此一烷基可任选经取代，其中多达6个氢原子由选自由卤素、卤烷基、羟基、硫醇、氰基及NR6R7(其中R6及R7每一可独立表示氢或C1-C6烷基)组成的群的取代基加以取代。
d.″C1-C12烷基，任选经取代″是指一含有1至12个碳原子的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、己基、辛基、癸基等等。此一烷基可任选经取代，其中多达8个氢原子由选自由卤素、卤烷基、羟基、硫醇、氰基及NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群的取代基加以取代。
e.″C2-C12烯基，任选经取代″是指一含有2至12个碳原子及1或多个碳碳双键的直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、1-己烯基、1，3-辛二烯基等。此一烯基可任选经取代，其中多达8个氢原子由选自由卤素、卤烷基、羟基、硫醇、氰基及NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群的取代基加以取代。
f.″C2-C12炔基，任选经取代″是指一含有2至12个碳原子及1或多个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、辛炔基，等。此一炔基可任选经取代，其中多达8个氢原子由选自由卤素、羟基、卤烷基、硫醇、氰基及-NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群的取代基加以取代。
g.″卤烷基″是指一含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至少一个氢原子由一卤素替代(即C1-C6卤烷基)。适宜卤烷基的实例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-异丙基、3-氯-异丁基等等。
h.″经一或多个卤原子取代的(C1-C2)烷基″是指含有1或2个碳原子的直链烷基，即甲基或乙基，其中至少一个氢原子由一卤素所替代(即，例如三氟甲基、二氯甲基等等)。
i.″经一或多个卤原子取代的(C1-C2)烷氧基″是指含有1或2个碳原子的直链烷氧基，即甲氧基或乙氧基，其中至少一个氢原子由一卤素所替代(即，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基等等)。
j.″C1-C6烷氧基″是指一含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基等等。
k.″卤烷氧基″是指一含有1至6个碳原子的支链或直链烷氧基，其中至少一个氢原子由一卤素替代(即C1-C6卤烷氧基)。适宜卤烷氧基的实例包括氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟-2-氯-乙氧基、5-氟-己氧基、3-二氟-异丙氧基、3-氯-异丁氧基等等。
l.″(C6-C10)芳基，任选经取代″意谓含有6至10个碳原子的环状芳族烃。芳基的实例包括苯基、萘基及联苯基。此一芳基部分可任选由高达4个非氢取代基所取代，每一取代基独立选自由卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、SO2R6及NR6R7组成的群。R6及R7各自独立表示C1-C6烷基或氢。该等取代基可相同或不同且可位于环的化学上允许的任何位置。
m.″(C3-C10)环烷基，任选经取代″是指一饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每一环部分具有3至10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基，等。此一环烷基可任选经取代，其中高达4个氢原子可由一选自由卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、SO2R6及NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群的取代基加以替代。
n.″杂芳基″是指具有一或多个选自氧、氮及硫的杂原子的芳族环。更具体而言，其是指5或6员环，其含有1、2、3或4个氮原子；1氧原子；1硫原子；1氮原子及1硫原子；1氮原子及1氧原子；2个氮原子及1氧原子；或2个氮原子及1硫原子。该5员环具有2个双键且该6员环具有3个双键。术语杂芳基亦包括双环基，其中该杂芳环稠合于一苯环、杂环、一环烷基环或另一杂芳环。此等杂芳环系统的实例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、吲哚基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、苯并呋喃、四唑、异喹啉基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异唑基、三唑基、苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、7-苯并咪唑基或苯并噻唑基。
o.″杂芳基，任选经取代″是指由上文刚界定的杂芳基部分，其中杂芳基部分高达4个碳原子可由取代基所取代，每一取代基独立选自由卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷氧基、SO2R6-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、及NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群。
p.″杂环″是指含有一选自氧、氮及硫的杂原子的任何3或4员环；或5-、6-、7-、8-、9-或10-员环，其含有1、2或3个氮原子；1氧原子；1硫原子；1氮原子及1硫原子；1氮原子及1氧原子；2个在非邻位的氧原子；在非邻位的1氧原子及1硫原子；或在非邻位的2个硫原子。5员环具有0至1双键；6及7员环具有0至2个双键，且8、9或10员环具有0、1、2或3个双键。术语″杂环″亦包括双环基，其中任何上述杂环稠合于苯环、一环己环或环戊环或另一杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。杂环包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、吗啉基、异铬酰基(isochromyl)、喹啉基、四氢三嗪、四氢吡唑、二氢-氧硫唑-4-基(dihydrooxathiol-4-y1)、二氢-1H-异吲哚、四氢-唑基、四氢-嗪基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、二恶喹基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基，及八氢苯并噻唑基。
q.″杂环，任选经取代″是指由上文刚界定的杂环部分，其中杂环部分高达4个碳原子可由取代基所取代，每一取代基独立选自由卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷基、经一或多个卤素取代的(C1-C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、SO2R6及NR6R7(其中R6及R7如上文的界定)组成的群。在此一杂环上的任何氮原子可任选由(C1-C6)烷基所取代，只要此取代在化学上允许。
r.″雄性激素″是指睾酮及其前体及代谢物，及5-α还原雄性激素，包括但不限于二氢睾酮。雄性激素是指来自睾丸、肾上腺及卵巢的雄性激素以及所有形式的天然、合成及经取代或修饰的雄性激素。
s.″医药上可接受″意谓适用于哺乳动物。
t.″盐″希望是指医药学上可接受的盐及适用于工业加工，诸如该化合物的制备的盐。
u.″医药学上可接受的盐″希望是指″医药学上可接受的酸加成盐″或″医药学上可接受的碱加成盐″，其视化合物的实际结构而定。
v.″医药学上可接受的酸加成盐″希望应用于式I表示的碱性化合物或任何其中间物的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成适宜盐的例证性无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸及磷酸及酸式金属盐，诸如正磷酸一氢钠及硫酸氢钾。形成适宜盐的例证性有机酸包括单、二及三羧酸。此等酸的例证是(例如)乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸及磺酸诸如甲磺酸及2-羟基乙磺酸。此等盐可以水合形式或大体无水形式存在。一般而言，该等化合物的酸加成盐可溶于水及多种亲水性有机溶剂，且其与其游离碱形式相比一般表现了较高的熔点。
w.″医药学上可接受的碱加成盐″希望应用于式I表示的化合物或任何其中间物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成适宜盐的例证性碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁，或氢氧化钡；氨及脂肪族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、二甲胺、三甲胺及甲基吡啶。
x.″前药″是指在活体内可快速转化以产生上式的母化合物的化合物，例如通过在血液内水解。一彻底的论述提供于T.Higuchi及V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″美国化学会会议文集的第14卷(Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series)，及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其两者以引用的方式并入本文中。
y.″式I的化合物″、″本发明的化合物″及″化合物″在该申请案中可通篇交替使用且应视为同义。
z.″患者″是指温血动物，诸如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩、短尾猴(stump tail macque)及人类。
aa.″治疗″是指化合物能够舒解、缓解或减慢患者疾病(或病症)的进程或与疾病有关的任何组织损伤。
bb.″家畜″是指适用于人类消费其肉的动物。实例包括猪、牛、鸡、鱼、火鸡、兔等等。
cc.″异构体″意谓下文界定的″立体异构体″及″几何异构体″。
dd.″立体异构体″意谓拥有一或多个手性中心，且每一中心以R或S构型存在的化合物。立体异构体包括所有的非对映性、对映异构性及差向异构体形式以及外消旋物及其混合物。
ee.″几何异构体″意谓以顺、反、抗、对(E)及同(Z)型存在的化合物及其混合物。
某些式(I)的化合物可以几何异构体存在。式(I)的化合物可拥有一或多个不对称中心，因此可以两个或两个以上的立体异构形式存在。本发明包括式(I)的化合物所有的个别立体异构体及几何异构体及其混合物。个别的对映体可通过手性分离或使用合成的相关对映体而获得。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化物以及与医药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。一般而言，为本发明的目的，溶剂化物形式认为是等同于非溶剂化物形式。该等化合物亦可以一或多种晶态即多晶型物存在，或其可作为非晶形固体存在。权利要求包含所有此等形式。
所有式I的化合物含有一苄腈部分。为进一步例示本发明，用于该环的编号系统及其取代模式展示如下：
Figure S2006800145004D00111
该苄腈的1号位由一上述的氰基部分所取代。4号位由一氧原子所取代以形成一醚部分。该苄腈可进一步(如藉由X1描述)在2、3、5或6号位任一者由一卤原子、一氰基、一(C1-C6)烷基、一(C1-C6)烷氧基、一硝基、一卤烷氧基部分或一卤烷基部分加以取代。通常，将是一卤素或卤烷基部分位于2号或6号位。更通常，将是三氟甲基位于该苄腈的2号或6号位。该苄腈可任选进一步(如藉由X2指出)由一选自由卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、一硝基、卤烷氧基及卤烷基组成的群的第三取代基加以取代，其可位于该苄腈的任何剩余的位置。
所有式I的化合物含有一内酰胺部分。为进一步例示本发明，用于该等环的编号系统展示如下。在一实施方案中，该内酰胺是2-氧代吡咯烷(即下文″环(i)″)
Figure S2006800145004D00121
一氮原子位于该内酰胺的1号位。其可任选由上文为R1列举的实体之一加以取代。2号位总是由上述氧代官能基加以取代。该内酰胺可在3、4或5号位的任一者键结于醚键(若编号为0)或亚甲基部分(若n为1)。通常，该内酰胺会经由3号位连接于醚键。该内酰胺可进一步由R2部分在如指出的剩余的位置加以取代。3、4或5号位任一者可是单取代或二取代(若化学上允许)。通常，4号位会由一低碳烷基部分(即C1-C6烷基)加以二取代。更通常，4号位会由两个甲基官能基加以二取代。
在第二实施方案中，该内酰胺部分是如下所示的2-氧代-哌啶(即环ii)：
Figure S2006800145004D00122
一氮原子位于该内酰胺环的1号位。其可任选由上文为R1列举的实体的一加以取代。2号位总是由上述氧代官能基加以取代。该内酰胺可在3、4、5或6号位的任一者键结于醚键(若编号为0)或亚甲基部分(若n为1)。通常，该内酰胺会经由3号为连接于醚键。该内酰胺可进一步由R2部分在如指出的剩余的位置加以取代。3、4、5或6号位任一者可是单取代或二取代(若化学上允许)。
本发明更特定的实施方案包括式I的化合物，其中：
i)X1是氯或三氟甲基且位于苯环的2号位，且X2是氢；
ii)X1是氯或三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，且n为0；
iii)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，且n为0；
iv)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，且A表示环(i)；
v)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，且A表示环(i)，其中R2表示在吡咯烷环4号位的二取代基；
vi)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示在吡咯烷环4号位的二取代基；
vii)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示C1-6烷基，通常为二甲基，其位于吡咯烷环的4号位；
viii)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示位于吡咯烷环4号位的二甲基且R1表示C1-C6烷基；
ix)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示位于吡咯烷环4号位的二甲基且R1表示任选经取代的苄基；
x)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示位于吡咯烷环4号位的二甲基且R1表示SO2-C1-C6烷基；且
xi)X1是三氟甲基且位于苯环的2号位，X2是氢，n为0，其中氧原子键结于该内酰胺的3号位，且A表示环(i)，其中R2表示位于吡咯烷环4号位的二甲基且R1表示SO2-苯基，其中该苯基可任选经取代。
合成
式I的化合物可使用在该项技术中已知的用于制备醚的方法加以制备。读者需注意欧洲专利申请案号(European Patent ApplicationNumber)58932，公布于1982年9月1日，其对制备芳基醚进行了一般描述。
下文流程I提供了一种用于制备化合物(其中A表示环(i)，即2-氧代吡咯烷酮)的此种技术的概观。
流程I
如上所述，步骤A的起始物质的一是由结构1描述的醇。R2表示的取代基应与最终产物中所需要的相同。此等内酯在该项技术中是已知的。多种可购自已知的商业来源。或者，其可如申请于2004年8月31日的美国专利申请案序号60/605,896中的描述加以制备。
用于步骤A的另一起始物质是由结构2描述的4-氟-苄腈。X1及X2的每一者表示的取代基应与最终产物中所需要的相同。该等苄腈在该项技术中是已知的且可如日本专利申请案号(Japanese PatentApplication Number)01097937的描述加以合成。
在步骤A中，具有结构3的内酯经由一该项技术中已知的亲核取代而产生。将具有结构1的醇与稍微过量的碱(诸如氢化钠，叔丁氧化钾等)进行接触以产生醇盐离子。反应在惰性气氛(通常为氮气)在约0℃的温度下在非质子性溶剂，诸如四氢呋喃中执行。将该醇与该碱搅动5至60分钟时间。
然后将一当量具有结构2的4-氟-苄腈加入至反应介质并对反应物搅动足够长的时间以允许醇盐离子置换来自苄腈的氟。此通常需要30分钟至24小时。通常允许该反应温至室温。
由结构3描述的所得内酯可藉由在该项技术中已知的萃取、蒸发或其它技术加以回收。在执行步骤B描述的酰胺化之前，其可任选藉由在该项技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。
或者，可使用弱碱执行醚化，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、膦酸钾、膦酸钠、重碳酸钠等等。与弱碱的反应通常在含水条件(即，水与有机溶剂诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等的混合物)下执行。在碱存在下在一室温至回流之间的温度将具有结构2的4-氟-苄腈与具有结构1的醇进行接触。
在步骤B中，具有结构3的内酯与由结构4描述的胺进行接触，内酯环分裂，导致产生由结构5描述的酰胺。在胺中，R1′表示的取代基可与最终产物中所需要的相同。或者，其可表示一保护基，诸如2，4-二甲氧基-苄基等。本领域技术人员可易于确定在步骤B或任选在步骤E中将所要R1部分并入该分子最终是否可更有效。
步骤B的酰胺化使用在该项技术中已知的技术加以执行。将过量的具有结构4的胺与具有结构3的内酯在周围温度下在诸如四氢呋喃、甲醇等溶剂中进行接触。将反应物在氮气氛中加以搅动直至反应完成(即自1小时至一周)。
具有结构5的所得酰胺可藉由在该项技术中已知的萃取、蒸发或其它技术加以回收。在执行步骤C描述的置换反应的前，其可任选藉由在该项技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。
在步骤C中，羟基官能基的氢原子由一离去基，诸如甲磺酸盐阴离子加以置换。此等置换反应是公知的。例如，将过量的甲烷磺酰氯在降低温度(0℃)下在碱，诸如吡啶存在下与步骤C中产生的酰胺进行接触。反应物通常在降低温度下进行搅动以允许反应继续直至完成，生成具有结构6的甲磺酸盐。所得甲磺酸盐可藉由在该项技术中已知的萃取、蒸发或其它技术加以回收。其可任选藉由在该先前技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。
在步骤D中，使具有结构6的O-甲磺酸化的酰胺经受一环闭合反应，藉此产生具有结构I′的内酰胺。环闭合可按照该项技术中已知的加以执行。将具有结构6的O-甲磺酸化的酰胺在非质子性溶剂，诸如四氢呋喃中与过量的强碱，诸如氢化钠进行接触。反应物通常在室温下进行搅动以允许反应继续直至完成。所得内酰胺可藉由在该项技术中已知的萃取、蒸发或其它技术加以回收。其可任选藉由在该先前技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。
或者，可使用弱碱执行环闭合，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、膦酸钾、膦酸钠、重碳酸钠等等。与弱碱的反应通常在含水条件(即，水与有机溶剂诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等的混合物)下执行。将具有结构6的O-甲磺酸化的酰胺在一室温至回流之间的温度与碱进行接触。
视R1所表示的存在于最终产物中的取代基而定，可有必要执行步骤E描述的脱保护/官能化反应。该反应会将所要的官能基(即R1)置放于该内酰胺的氮原子上。本领域技术人员可易于确定在步骤B或在步骤E中将所要R1取代基引入该分子是否更符合期望。
该脱保护反应会视保护基的特性而有所不同。例如，若利用苄基保护基，则其可藉由将其在加热下与三氟乙酸及三乙基硅烷进行接触而移除。可使用其它保护基。读者需注意T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991，其中进一步论述了潜在的保护基及其移除。
所要R1可使用在该项技术中熟知的合成技术而置放于内酰胺的氮原子上。例如，若R1是磺酰胺，则其通常在步骤E中加入。该磺酰胺化可按照该项技术中已知的加以执行。例如，将具有结构I′的脱保护内酰胺在室温下与过量的强碱，诸如氢化钠进行接触。然后将过量的适当磺酰氯加入至该反应混合物并搅动直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在该项技术中已知的蒸发、萃取等加以回收。其可任选藉由在该先前技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。或者，可使用碱，诸如锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(lithium bis(trimethylsilyl)amide)，其亦称为锂六甲基二甲硅烷基酰胺(lithium hexamethyl  disilyl amide)(″LiHMDS″)。
同样，可在步骤E中加入一酰基键。该酰胺化可按照该项技术中已知的加以执行。例如，将具有结构I′的脱保护内酰胺在室温下与过量的强碱，诸如氢化钠进行接触。然后将过量的适当酰基氯加入至该反应混合物并搅动直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在该项技术中已知的蒸发、萃取等加以回收。其可任选藉由在该先前技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。
一烷基键亦可在步骤E中加入。该烷基键可是一烷基、一芳烷基、一杂环烷基、一杂芳烷基(heteroarylalkyl group)、一环烷基烷基(cycloalkylalkyl group)等等。将具有结构I′的脱保护内酰胺在室温下与过量的强碱，诸如氢化钠进行接触。然后将过量的适当卤烷基部分加入至该反应混合物并搅动直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在该项技术中已知的蒸发、萃取等加以回收。其可任选藉由在该先前技术中已知的层析法、重结晶、蒸馏或其它技术加以纯化。另外的R1部分可使用类似于彼等上述者且在该项技术中熟知的合成程序而置放于内酰胺的氮上。
上述反应流程可同等地应用于A表示环(ii)，即2-氧代-哌啶的彼等化合物。所需的唯一更改是关于在步骤A中利用的起始物质之一。使用下述具有结构1′的2-氧代-吡喃取代上述具有结构1的2-氧代-呋喃。在该取代后，步骤B-E可以与上文描述的相同方式加以执行。
Figure S2006800145004D00171
本领域技术人员将了解，有些用于制备此等上述的化合物的方法可能需要保护特定的官能基，例如预防此官能基干扰分子内其它位点处的反应或保持此官能基的完整性。此保护的需要及类型易于由本领域技术人员加以确定，且其视(例如)官能基的性质及选择的制备方法的条件而有所不同。见，例如，T.W.Greene同上。
有些本发明的化合物是酸性的且其与医学上可接受的阳离子形成盐。有些本发明的化合物是碱性的且与医学上可接受的阴离子形成盐。所有此等盐均在本发明的范畴内且其可藉由习知方法加以制备，诸如在水性、无水或部分水性的适当介质中将酸性与碱性实体通常以一化学计量比例加以组合来进行。若适当，该等盐可藉由过滤、藉由以非溶剂沉淀然后过滤，藉由蒸发溶剂或者在水溶液的情况下，藉由冷冻干燥而加以回收。根据在该项技术中已知的程序，诸如藉由溶解于适当溶剂，诸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中，该等化合物是以结晶形态获得。
医学及化妆用途
式I的化合物是雄性激素受体调节剂。其可用于缓解与雄性激素受体活性不当有关的病症。作为雄性激素拮抗剂起作用的化合物可用于治疗或缓解激素依赖性癌，诸如前列腺癌，前列腺良性增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、秃发、多毛、性早熟、前列腺肥大、男性化及多囊卵巢综合征。作为部分激动剂或完全激动剂而起作用的化合物可用于治疗或缓解男性性腺机能减退、男性性功能障碍(阳痿、男性精源性不育)、性分化异常(男性雌雄同体)、男性青春期迟缓、男性不孕症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰刀细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、肾性贫血、消耗病(术后、恶性肿瘤、外伤、慢性肾病、灼伤或AIDS诱发的)、减轻由女性生殖器残端癌引起的疼痛、不宜动手术的乳癌、乳腺病、子宫内膜异位、女性性功能障碍、骨质疏松症、创伤愈合及肌肉组织修复。
为展示上述治疗特性，投予该等化合物的量需要足以调节雄性激素受体的活性。该量可视经治疗的特定疾病/病症、患者疾病/病症的严重性、患者、投予的特定化合物、投药途径及患者存在的其它潜在疾病病况而有所不同。当全身地投予时，该等化合物对上文列举的任何疾病或病症通常在自约0.1毫克/公斤/天至约100毫克/公斤/天之间的剂量展示其效应。重复性的每日投药可能是理想的且其根据上述病症而有所不同。
本发明的化合物可经由多种途径投予。其可通过口服投予。该等化合物亦可胃肠外(即，皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内或鞘内)、直肠或局部投予。
在一典型的实施方案中，该等化合物局部投予。局部投药尤其适用于多毛症、秃发、痤疮及皮脂过量。剂量会有所不同，但作为一般准则，化合物在皮肤病学上可接受的载剂内存在的量为自约0.01至50w/w％，且更通常自约0.1至10w/w％。皮肤病学制剂每日涂覆于患处1至4次。″皮肤病学上可接受″是指载剂可涂覆于皮肤或毛发，且可允许药物分散于作用部位。更具体地，其是指需要抑制雄性激素受体活性的部位。
在另一实施方案中，局部使用该等化合物来舒解秃发，尤其是雄性型秃发。雄性激素对毛发生长及脱发具有深刻的影响。在大多数身体部位，诸如胡须及阴部皮肤，雄性激素藉由延长毛发周期的生长相(生长初期)并增加囊的尺寸刺激毛发生长。头皮的毛发生长不需要雄性激素，但自相矛盾的是，雄性激素对于出现生长初期持续时间及毛囊尺寸逐渐下降的有遗传倾向的个体(雄性型秃发)的头皮上的秃头是必要的。雄性型秃发在女性亦是普遍，其通常表现为分散性脱发而非展示在男性所见的模式。
尽管该等化合物最常用于缓解雄性型秃发，但本发明并不限于该特定病症。该等化合物可用于缓解任何类型的秃发。非雄性型秃发的实例包括斑秃、归因于放射疗法或化学疗法的秃发、瘢痕秃(scarringalopecia)、与压力相关的秃发等等。在该申请案中使用时，″秃发″是指头皮上的部分或完全脱发。
因此，该等化合物可局部应用于头皮及头发以预防或缓解秃头。此外，该化合物可局部应用以诱发或促进头发在头皮上的生长。
在本发明另一实施方案中，式I的化合物局部应用以预防毛发在不需要此毛发生长的地方生长。此用途之一是缓解多毛症。多毛症是在通常没有毛发的地方(即，女性的脸部)过量的毛发生长。此不当的毛发生长最常发生于女性且常见于绝经期。局部投予该等化合物可缓解该病症，从而导致减少或消除该不当的或不需要的毛发生长。
亦可局部使用该等化合物以减少皮脂产生。皮脂由甘油三酯、蜡酯、脂肪酸、固醇酯及角鲨烯组成。皮脂在皮脂腺的腺泡细胞内产生并随着该等细胞老化而积聚。在成熟时，该等腺泡细胞溶解，释放皮脂进入内腔管以使得其可沉积于皮肤表面。
在有些个体，过量的皮脂分泌至皮肤。此可具有多种不利后果。其可加剧痤疮，因为皮脂是粉刺丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)主要的食物来源，粉刺丙酸杆菌是痤疮的病原体。其可引起皮肤具有多脂外观，此通常认为是在化妆上不吸引人的。
皮脂的形成是由生长因素及多种激素，包括雄性激素进行调节的。雄性激素对皮脂腺实施其影响的细胞及分子机制尚未完全清楚。然而，临床实验证明了雄性激素对皮脂产生的影响。皮脂产生在青春期显著增加，此时雄性激素水平是最高的。抗雄性激素，诸如非那雄胺(finasteride)，已经展示减少了雄性激素的分泌。要获得皮脂产生及雄性激素在皮肤代谢中的作用的额外信息，见Moshell等人，Progressin Dermatology，第37卷，第4号，2003年12月。
因此，式I的化合物抑制了皮脂的分泌且因此减少了皮肤表面皮脂的量。该等化合物可用于治疗多种皮肤病，诸如痤疮或脂溢性皮炎。
除了治疗与过量皮脂产生有关的疾病，该等化合物亦可用于达成一化妆效果。有些消费者认为其罹患有活动过度的皮脂腺。其觉得其皮肤是油性的且因此不吸引人。该等个体可利用式I的化合物以减少其皮肤上皮脂的量。减少皮脂分泌会缓解罹患此等病症的个体的油性皮肤。
亦可使用该等化合物来治疗皮脂腺增生。皮脂腺增生是用于扩大的皮脂腺的术语，该等扩大的皮脂腺见于中年或老年人的皮肤。其最常发生于前额或面颊。尽管该等扩大的腺体没有伤害，但许多个体觉得其在化妆上不吸引人。异维甲酸可减少皮脂分泌，其已经展示可减小该等扩大腺体的尺寸。因此，藉由减少皮脂分泌，该等化合物亦可缓解皮脂腺增生。
在另一实施方案中，作为部分激动剂或完全激动剂的该等化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症。骨质疏松症的特征是骨质流失，其源于骨吸收(破坏)与骨形成之间的不平衡，其开始于四十岁且以每年约1-4％的速度继续直至死亡(Eastell，Treatment of postmenopausalosteoporosis，New Eng.J.Med.338：736，1998)。在美国，现在有约20,000,000人检查有归因于骨质疏松症的椎骨骨折。此外，由于骨质疏松症每年有约250,000髋部骨折，此与头两年内的12％-20％的死亡率有关，同时有30％的患者在骨折后需要在家照养且许多患者变得不再能完全走动。对于绝经后的妇女，在绝经期后，雌激素缺乏立即导致骨吸收增加，此引起椎骨每年约5％的骨质流失。因此，对该病症的首要治疗/预防是藉由双膦酸盐类、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)及降血钙素抑制骨吸收。然而，骨吸收的抑制剂不足以恢复已损失大量骨质的患者的骨量。由双膦酸盐类治疗获得的脊髓BMD的增加在经过7年的阿仑膦酸盐治疗的后可达到11％。此外，骨更换的速率在不同位置有所不同；在椎骨小梁骨中者比在长骨的皮质中者高，骨吸收抑制剂在增加髋部BMD及预防髋部骨折中效率较低。因此，可增加皮质/骨膜骨形成及长骨骨量的骨合成代谢剂将解决治疗骨质疏松症，尤其是治疗具有很高髋部骨折风险的患者的骨质疏松症的未满足需要。
多个研究示范了雄性激素对于女性与男性均是骨合成代谢剂。同化类固醇，诸如癸酸诺龙(nandrolone decanoate)或司坦唑醇(stanozolol)，已经展示可增加绝经后妇女的骨量。雄性激素对绝经期后骨质疏松症的骨的有益效应在近期使用睾酮与雌激素投药的组合的研究中已得到很好的证明(Hofbauer等人，Androgen effects onbone metabolism：recent progress and controversies，Eur.J. Endocrinol.140，271-286，1999)。因此，该等展示激动剂或部分激动剂活性的式I的化合物可用于治疗或缓解骨质疏松症，包括原发性骨质疏松症诸如老年、绝经后及青少年骨质疏松症，以及继发性骨质疏松症，诸如归因于甲状腺机能亢进症或库欣综合征(Cushingsyndrome)(归因于皮质类固醇治疗)的骨质疏松症，肢端肥大症、性腺低能症、骨发育不全及低血磷症(hypophosphatasemia)。可使用雄性激素激动剂加以治疗的其它骨相关适应症包括骨质疏松性骨折、儿童期自发性骨质流失、齿槽骨质流失(alveolar bone loss)、下颌骨质流失、骨折、截骨术、牙周炎或假体内向生长(pros thetic ingrowth)。
作为激动剂或部分激动剂的彼等化合物亦可用于刺激罹患消耗病，诸如AIDS、癌性恶病质、灼伤、肾病等等的患者的肌肉量。患有外伤、褥疮、老化等患者亦可得益于雄性激素的同化效应。
共同投予
在本发明另一实施方案中，式I的化合物可与其它化合物共同投予以进一步增强其活性或使得潜在的副作用最小化。例如，已知钾通道开放剂，诸如敏乐定，可刺激毛发生长并诱发生长初期。其它钾信道开放剂的实例包括(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]哌喃、二轴肼(diaxozide)及P1075，其是由Leo Pharmaceutical开发的。此等化合物可与式I的化合物共同投予以缓解秃发。
亦已知甲状腺素可刺激毛发生长。合成甲状腺素替代品(即，类甲状腺素)亦经展示可刺激毛发生长。此等类甲状腺素已在先前文献中得以描述。读者需注意欧洲专利申请案号(European Patent ApplicationNo.)1262177，其对此等化合物及其在缓解秃发中的用途进行了论述，其内容以引用的方式并入本文中。所关心的一种特定化合物是2-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2 H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮。此等化合物可与式I的化合物共同投予以缓解秃发。
抗雄性激素可以多种不同机制而起作用。例如，有些化合物阻断睾酮向5-α-二氢睾酮的转化，5-α-二氢睾酮负责多个组织的生物效应。5-α-还原酶抑制剂，诸如非那雄胺，已经展示可刺激头发生长并减少皮脂产生。非那雄胺可以商标名Propecia购自Merck。其它5-α-还原酶抑制剂的实例包括度他雄胺(dutasteride)(GlaxoSmithkline)。此等化合物可与式I的化合物共同投予以缓解秃发及/或减少皮脂产生。
蛋白激酶C抑制剂亦经展示可刺激头发生长及诱发生长初期。钙磷酸蛋白C是一种选择性蛋白激酶C的抑制剂，其已经展示可诱发生长初期。其它选择性蛋白激酶C抑制剂，诸如十六烷基磷胆碱、十六酰基-DL-肉碱氯化物(palmitoyl-DL-carnitine chloride)，及硫酸多黏菌素B亦经展示可诱发生长初期。[Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000May-Aug；13(3-4)：133-42]。任何此蛋白激酶C抑制剂可与式I的化合物共同投予以缓解秃发。
免疫亲和素是一家族的胞质蛋白质。其配位体包括环孢素及FK506。其由真菌衍生而得且主要由于其有效的免疫抑制特性而得以开发。环孢素结合于蛋白质、嗜环胞素，而FK506结合于FK结合蛋白(FKBP)。所有该等化合物经展示可刺激头发生长及诱发生长初期。任何此等免疫亲和素配位体可与式I的化合物共同投予以缓解秃发。
首先对酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂对血清胆固醇升高的治疗进行了评估。随后发现，该等化合物减少了皮脂产生(美国专利第6,133,326号)。任何此ACAT抑制剂可与式I的化合物共同投予以减少皮脂产生，缓解油性皮肤等。
已使用抗生素，诸如四环素及克林霉素来缓解痤疮。抗生素根除了微生物粉刺丙酸杆菌，导致患者痤疮的减少。式I的化合物可与任何适用于治疗痤疮的抗生素共同投予。
类视色素，诸如异维甲酸，已经展示可减少皮脂产生且用于治疗痤疮。该等类视色素可与式I的化合物共同投予以减少皮脂产生及/或治疗痤疮。
雌激素及孕酮的每一者已经展示可减少皮脂产生。该等化合物或此等化合物的任何合成激动剂可与式I的化合物共同投予以减少皮脂产生。
使用于该申请案中时，共同投予是指使用一促进所要结果的给药方式投予式I的化合物以及另一种药剂，该药剂通常具有不同的作用机制。此可指同时给药，在一天内不同时间给药或甚至在不同日期给药。该等化合物可单独投予或可与组合为一单一的调配物。用于制备此等调配物的技术描述如下。
制剂
如果需要，该等化合物可直接投予而不用任何载剂。然而，为易于投药，其通常调配入医药载剂。同样，其最常调配入皮肤病学或化妆载剂。在该申请案中，术语″皮肤病学载剂″及″化妆″载剂可交替使用。其是指经设计以直接投予皮肤或毛发的调配物。
医药及化妆组合物可利用在该项技术中已知的技术加以制造。通常有效量的该化合物会与医药学上/化妆上可接受的载剂进行混合。
对于口服投药，该等化合物可调配入固体或液体制剂，诸如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔融剂、粉末、悬浮液或乳液。固体单位剂型可是含有(例如)表面活性剂、润滑剂及惰性填充剂诸如乳糖、蔗糖及玉米淀粉的普通明胶类型的胶囊，或者其可是持续释放制剂。
在另一实施方案中，式I的化合物可藉由习知片剂基质(诸如乳糖、蔗糖及玉米淀粉)以及胶着剂(诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(诸如马铃薯淀粉或褐藻酸)及润滑剂(诸如硬脂酸或硬脂酸镁)而形成片剂。液体制剂可藉由将活性成份溶解于含水或无水医药学上可接受的溶剂而加以制备，其亦可含有该项技术中已知的悬浮剂、甜味剂、调味剂及防腐剂。
对于胃肠外投药，可将该等化合物溶解于生理学上可接受的医药载剂并作为溶液或悬浮液投予。适宜医药载剂的例证是水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或动物油、植物油或合成来源的油。医药载剂亦可含有在该项技术中已知的防腐剂、缓冲剂等。当该等化合物在鞘内投予时，其亦可溶解于在该项技术中已知的脑脊液。
本发明的化合物通常会局部投予。使用于本文时，局部是指直接将该等化合物(及可选载剂)涂覆于皮肤及/或毛发。根据本发明的局部组合物的形式可以是溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷剂(spray)、凝胶、发泡体、滚棒(rollerstick)或通常使用于皮肤病学的任何其它调配物。
因此，另一实施方案是关于化妆或医药组合物，特别是皮肤病组合物，其包含至少一种对应于上文式I的化合物。此等皮肤病组合物将含有与皮肤病学上可接受的载剂进行混合的自0.001％至10％w/w％的该等化合物，且更通常含有自0.1至5w/w％的该等化合物。此等组合物通常每天应用1至4次。读者需注意Remington′s Pharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，其中论述了如何制备此等调配物。
根据本发明的组合物亦可由构成洁面皂或条的固体制剂组成。该等组合物可根据通常的方法加以制备。
该等化合物亦可用于毛发，其是以水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式，或者以乳膏、凝胶、乳液或摩丝的形式，或者以亦包含受压推进剂的气雾剂组合物的形式。根据本发明的组合物亦可是头发护理组合物，且特别是洗发精、定型洗剂(hair-setting lotion)、处理洗剂(treating lotion)、新型设计乳膏(styling cream)或凝胶、染料组合物、用于防止脱发的洗剂或凝胶等。在根据本发明的皮肤病组合物中的多种组份的量是彼等在所考虑领域中习知的使用量。
包含本发明的化合物的药剂及化妆品通常经包装以用于零售(即，一种制造物品)。此等物品会以指导患者如何使用该产物的方式贴上标签并加以包装。此等说明书会包括待治疗的病症、治疗持续时间、给药时程等。
式I的化合物亦可与任何惰性载剂加以混合且可如该项技术中已知的用于实验室检定以测定该等化合物在患者的血清、尿等中的浓度。亦可将该等化合物用作研究工具。
用于家畜
除了上述的治疗及化妆用途，该等化合物亦可用于促进动物，尤其是家畜的生长。该等化合物会增加动物增重的速度、增加所得肉的瘦度及改良饲料利用效率。此可藉由为接收足够营养(即，足够的热量、氨基酸、维生素、矿物质、必需脂肪等)以支持生长的动物投予有效量的式I的化合物而实现。
为简化投药，通常将该化合物与动物饲料混合或以可与动物饲料进行混合的动物饲料预混合料、浓缩物或补充剂的形式加以制备。无关于选定的程序，该化合物在饲料中通常的存在的量为自约0.05至500ppm。
动物饲料预混合料、补充剂或浓缩物可藉由以重量计约0.5至50％的化合物与约50至99.5％的可食用稀释剂加以混合而得以制备。适用于制造动物饲料补充剂、浓缩物及预混合料的稀释剂包括如下：玉米粉、大豆粉、骨粉、苜蓿粉、棉籽油粕粉(cottonseed oil meal)、尿素、糖蜜及其它类似材料。在饲料补充剂、浓缩物及预混合料中使用稀释剂改良了活性成份在成品饲料中分布的均一性。
用于猪、牛、绵羊、鱼及山羊的饲料通常在每吨饲料中含有约0.05至400克的活性成分。家禽及家庭宠物饲料每吨饲料中含有约0.05至400克。
尽管本发明已与其特定实施方案相联是加以描述，但应理解其可作出进一步的修改且该申请案希望覆盖一般而言遵循本发明的原则的本发明的任何更改、用途或改编，且包括此等落入本发明所属技术内的已知或惯常实务中的源自本公开的偏差。呈现如下实施例及生物数据以进一步对本发明进行说明。该公开不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
在实施例1、3-27及68-135中使用的一般分析方法包括：
1)质谱分析：
MS条件：Combi RP3 50×4.6mm管柱，45℃，梯度3.5分钟，保持0.5分钟。
2)高效液相层析
HPLC条件：Supelco Discovery C18，250×4.6mm，流动速度＝1.5mL/分钟，
80/20至10/90 H2O+0.1％TFA/ACN+0.1％TFA经过20分钟，保持5分钟
3)旋光度：
条件：波长：589nm，温度：24.6℃，溶剂：CHCl3
4)熔点：在一毛细管法熔点测定器(Thomas Hoover或Me l-Temp)上测定。
5)液相层析质谱分析″LCMS″：
移动相：50-2％H2O 3.5分钟，保持0.5分钟，运行时间4分钟；稳定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mm管柱；45℃(除非另外指出)。
实施例1
实施例1说明了以上在反应流程I中所述的合成途径之一。其具体而言描述了在酰胺化反应中(即，步骤B)附着所要R1部分。该实施例亦说明了(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈的制备。
步骤A：醚形成：
制备(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。
Figure S2006800145004D00272
向包含溶于四氢呋喃(500mL)的(R)-(-)-泛酸内酯(46.1g；354mmol)的搅动溶液中在-15℃在氮气氛下加入包含溶于四氢呋喃(70mL)的60％氢化钠矿物油分散液(14g；340mmol)经过一小时。向反应混合物中加入另一份四氢呋喃(100mL)以帮助更有力地搅动该浓的混合物。在氢气放出完成时，加入包含4-氟-2-三氟甲基苄腈的溶液(68.9g；364mmol)。允许反应混合物缓慢温至室温过夜。将该反应混合物以饱和氯化铵水溶液中和。将混合物以乙酸乙酯(350mL)进行萃取并分离各层。将有机层以盐水溶液进行洗涤并经由无水硫酸镁进行干燥。将溶液在真空内浓缩可产生102.57g灰白色固体。将该固体自无水乙醇进行重结晶可产生73.3g精细白色结晶固体；产率70.6％；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝8.6，0.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.67(s，3H)，4.17(d，1H，J＝9.0Hz)，4.10(d，1H，J＝9.0Hz)，1.29(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)。
步骤B：酰胺化
制备N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺。
Figure S2006800145004D00281
向包含溶于四氢呋喃(5mL)的(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(1.345g；4.495mmol)的搅动溶液中在室温下在氮气氛中加入(S)-(+)-仲丁基胺(0.4931g；6.742mmol)。将反应混合物搅动8天。将反应混合物以乙酸乙酯进行稀释并以1N氢氯酸水溶液及盐水溶液加以洗涤。将有机相经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩可产生1.633白色固体，其是非对映体的混合物；HPLC UV纯度：94％(两种非对映体)。
步骤C：置换
制备甲磺酸3-仲-丁基氨甲酰基-3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酯。
在氮气下，0℃下，向包含溶于吡啶(10mL)的两种(2)N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺非对映体(1.63g，4.38mmol)的搅动溶液中加入甲磺酰氯(0.75g；6.5mmol)。将反应混合物搅动冷却达3.5小时。将反应混合物以二氯甲烷进行稀释并以1N氢氯酸水溶液及盐水加以洗涤。将有机相经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩(水浴温度不超过23℃)，可产生1.892g发泡物；HPLC UV纯度：99.3％(两种非对映体)。
步骤D：环闭合
制备(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。
Figure S2006800145004D00292
在氮气下，室温下，向包含溶于四氢呋喃(10mL)的甲磺酸3-仲-丁基氨甲酰基-3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酯非对映体的混合物(1.89g；4.2mmol)的搅动溶液中分批加入60％的氢化钠矿物油分散液(0.34g；8.4mmol)。将反应混合物搅动过夜。将该反应混合物谨慎地以饱和氯化铵水溶液进行中和并以乙酸乙酯进行萃取。将有机相以盐水溶液进行洗涤并经由无水硫酸镁进行干燥。将有机溶液在真空内进行浓缩，可产生1.47g包含两种非对映体的粘性残余物；HPLC UV纯度：92％(两种非对映体)。将该等非对映体藉由闪式硅胶管柱层析法(Biotage Horizon层析系统；100g硅胶，Biotage40+M硅胶滤筒)加以分离。以梯度(100％己烷至30％乙酸乙酯，经过3204mL)进行洗脱将提供该等非对映体的完全分离：
(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈，
0.365g；[α]58924℃＝+238°(在二氯甲烷中)；对C18H21F3N2O2的微量分析：％C(计算值/实测值(calc/found))61.01/60.81，％H5.97/6.06，％N7.91/7.66，％F 16.08/16.25。
实施例2
该实施例亦说明了实施例1的产物(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈的制备。
步骤A：醚形成：
制备(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
将固体NaH(溶于矿物油的60wt％分散液，13.80g，345mmol)在N2气氛下经过35分钟分批加入至冷的(0-5℃)溶于600mL无水四氢呋喃(″THF″)的(+/-)-泛酸内酯(42.90g，330mmol)的溶液。在0-5℃搅动2小后(″h″)后，一次性加入4-氟-2-三氟甲基苄腈(56.73g，300mmol)。允许反应混合物缓慢温至20-25℃然后在该温度下搅动16小时。然后将该反应混合物冷却至5-10℃并以500mL饱和NH4Cl水溶液中止。将该等相加以分离并将水相以甲基叔丁基醚(methyl tertbutylether)(″MTBE″)(2×400mL)进行萃取。将有机相在真空内(40-45℃)浓缩成″湿″米色固体。加入乙醇(300mL)并再次在真空内将该浆料浓缩为″较干燥″米色固体。将该固体与500mL EtOH进行组合并加热至70-75℃。过滤该稍微混浊的热溶液并允许滤液冷却至20-25℃(很快发生沉淀)并搅动16小时。将该浆料在冰/水浴中冷却2小时。过滤该冷浆料并将固体以200mL冷EtOH、然后以200mL Hept进行洗涤。吸气干燥该白色粒状固体2小时。
步骤B：酰胺化
制备N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺。
将(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基苄腈(66.00g，221mmol)与330mL无水THF及(S)-(+)-2-丁胺(总共64.5g，882mmol)进行组合，并将反应混合物在一密封容器内加热至40-60℃达124小时。将琥珀溶液在真空内(35-40℃)浓缩为一种琥珀胶状物。将该胶状物重新溶解于500m乙酸乙酯″EtOAc″并重新进行浓缩。将该胶状物重新溶解于500mL″ EtOAc″并通过一硅胶垫。将硅胶以500mL EtOAc进行洗涤并将合并的滤液在真空内浓缩为一种浅色琥珀胶状物。
步骤C：置换反应
制备甲磺酸3-仲-丁基氨甲酰基-3-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酯
将甲磺酰氯(36.45g，318mmol)一次性加入冷的(0-5℃)N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基丁酰胺(5，79.0g，212mmol)溶于200mL吡啶的溶液中。将反应混合物在0-5℃搅动5小时。将反应以800mL饱和NH4Cl水溶液中止并以1000mL CH2Cl2加以萃取。将有机相以2NHCl水溶液(3×300mL)，然后以一半的饱和NaCl水溶液(3×300mL)进行洗涤。将有机相在真空内(35-40℃)浓缩为一种琥珀胶状物。
步骤D：环闭合
制备(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基苄腈。
将固体NaH(溶于矿物油的60wt％分散液，16.6g，416mmol)在N2气氛下经过25分钟分批加入至冷的(0-5℃)甲磺酸3-仲-丁基氨甲酰基-3-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酯(104g，208mmol)溶于400mL无水THF的溶液。允许反应混合物温至20-25℃然后在该温度下搅动90小时。藉由将该反应混合物加入至500mL冷的(5-10℃)饱和NH4Cl水溶液中以中止该反应。将该等相加以分离并将水相以乙酸乙酯(″EtOAc″)(2×500mL)进行萃取。将浅黄色有机相在真空内(40-45℃)浓缩为一种橙黄色油状物/胶状物(83g)。将粗产物以扩展硅胶(230-400网目)管柱层析法(EtOAc/庚烷)然后藉由结晶(EtOAc/庚烷)而进行纯化。将纯净的所要非对映体进行分离，其是白色粒状固体，MS+：355。m.p.101-102℃。旋光度[α]589 25＝+180.10(在甲醇中)。元素分析结果：观察到(理论上)：C，61.03(61.01)；H，6.02(5.97)；N，7.88(7.91)；F，15.98(16.08)。HPLC分析：手性纯度：100％。
实施例3
实施例3说明了上述反应流程I中的另一合成途径。其特别地说明了步骤E的脱保护反应，其产生了其中R1为氢的化合物。随后的实施例亦示范了步骤E的可选官能化反应可如何执行以将不同的官能基(即R1)置放于该内酰胺的氮原子上。该实施例亦示范了(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈的制备，其结构描述如下：
Figure S2006800145004D00321
步骤A：醚形成
制备(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。
Figure S2006800145004D00322
向包含溶于四氢呋喃(625mL)的(R)-(-)-泛酸内酯(44.7g；336mmol)的搅动溶液中在0℃在氮气氛下直接分批加入60％氢化钠矿物油分散液(14.1g；352mmol)。在氢气放出完成时，直接加入4-氟-2-三氟甲基苄腈固体(59.0g；312mmol)。允许反应混合物缓慢温至室温过夜。将该反应混合物以饱和氯化铵水溶液(500mL)中和。将混合物以乙酸乙酯(800mL)进行萃取并分离该等层。将有机层经由无水硫酸镁加以干燥并在真空内进行浓缩可产生99.83g米色固体。将该固体以无水乙醇(300mL)进行重结晶可产生81.56g灰白色结晶固体；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝8.6，0.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.67(s，3H)，4.17(d，1H，J＝9.0Hz)，4.10(d，1H，J＝9.0Hz)，1.29(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)。
步骤B：酰胺化
制备2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺
将包含(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(81.55g；272.5mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(50.40g；295.4mmol)及甲醇(300mL)的悬浮液在周围温度下在氮气氛中搅动过夜。该悬浮液成为一种澄清溶液。将反应混合物在真空内进行浓缩可产生一种混浊的橙色油状物(145g)。将该油状物以乙醚(500mL)经由一蒸气浴进行湿磨直至轻微沸腾。当固体开始缓慢形成时，将该烧瓶自蒸气浴中移除。将该油状物以一刮勺刮掉，此促进了固体形成，并将固体藉由真空过滤加以收集可产生107.25g灰白色非晶形固体。将母液在真空内浓缩以产生28.35g粗制红棕色油状物。将该油状物藉由闪式硅胶管柱层析法(具有Biotage 65i 330g硅胶滤筒的IscoFraction Collector)进行纯化。以梯度(98∶2 v/v己烷-乙酸乙酯至100％乙酸乙酯，经过1小时，12分钟，18×150mm管，每一填充至27mL标记30秒)进行洗脱可产生20g淡黄色固体。将该物质以乙醚进行重结晶可产生9.659g白色结晶固体；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.07(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)，6.58(t，1H，J＝5.6Hz)，6.37(dd，1H，J＝8.4，2.5Hz)，6.28(d，1H，J＝2.4Hz)，4.52(s，1H)，4.37-4.25(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(d，1H，J＝11.7Hz)，3.42(d，1H，J＝11.7Hz)，1.09(s，3H)，0.97(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.70(s，3F)；MS(APCI+)467.3(M+1，100)；(APCI-)465.2(M-1，14)，186.0(100)。
步骤C：置换反应
制备甲磺酸3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)-2，2-二甲基-丙酯
Figure S2006800145004D00341
向在氮气氛下冷却至0℃的包含溶于吡啶(160mL)的2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺(116.42g；250mmol)的澄清无色溶液中加入甲磺酰氯(30.2g；262mmol)。在加入甲磺酰氯5分钟内，该混合物变为具有沉淀物的混浊的黄色。将反应混合物搅动冷却达1小时20分钟。然后将反应烧瓶装载于旋转式汽化器，经由一水浴温至40℃并应用高真空。在旋转两小时后，可忽略容积的吡啶已蒸馏掉并将水浴温度升至54℃。当溶液变为较深的橙色且产生一种深橙色油状物时，吡啶被蒸馏掉了。为避免分解，将烧瓶移除并将其内容在二氯甲烷(1500mL)与2N氢氯酸水溶液(500mL)之间加以分配。将未分离的水(上)层以pH试纸进行检测，其展示pH值为4。藉由将浓氢氯酸水溶液(10mL)加入至该两相混合物将水相酸化至pH值为0。分离该等层并将有机相经由无水硫酸镁进行干燥并进行真空过滤。盖住含有澄清橙色滤液的真空烧瓶并在周围温度下保持三天。该溶液变为深红色。对该溶液进行的薄层层析法(溶剂系统：1∶1 v/v己烷-乙酸乙酯)分析展示，主要存在的是所要物质，还有基线(Rf＝0)物质及两种Rf较高的物质。将水浴温度保持在35℃，将该溶液在真空内进行浓缩以获得159g红色泡沫；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝2.1Hz)，7.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.05(d，1H，J＝2.1Hz)，6.93(dd，1H，J＝2.2，0.7Hz)，6.50(t，1H，J＝1.5Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.1，0.6Hz)，6.26(d，1H，J＝0.6Hz)，5.28(s，1H)，4.45(s，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.11(dd，2H，J＝6.7，2.4Hz)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，2.99(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)；19F-NMR(376 MHz；CDCl3)δ-62.69(s，3F)。
步骤D：环闭合
制备4-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
Figure S2006800145004D00351
向包含溶于四氢呋喃(700mL)的甲磺酸3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)-2，2-二甲基-丙酯(35g；64mmol)的搅动溶液中在0℃在氮气下加入氢化钠矿物油分散液(14.7g；366mmol)。在氢气释放基本完成后(反应时间约5分钟)，对反应混合物进行的质谱分析展示，存在具有所要质谱的产物且存在具有起始物质质谱的物质。加入另一份(8g)氢化钠并移除冰浴，搅动该反应混合物15分钟。将该混合物以冰浴冷却并以饱和氯化铵水溶液缓慢中止。向该混合物中加入乙酸乙酯并将该两相混合物轻轻搅动过夜。分离该等层并将有机相以无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩可产生35g微红色粘性油状物。将该产物以闪式层析法(在Isco Foxy馏份收集器上的Biotage 65i 330-g硅胶滤筒)加以纯化。以一梯度(100％己烷至50％乙酸乙酯，经过1小时，48分钟)进行洗脱可产生30.1g透明玻璃(clearglass)。该产物经由一蒸气浴溶解于沸腾的乙醚中，并将该澄清溶液在冷冻机中冷却四天。一种光亮的白色结晶固体自溶液中形成并藉由真空过滤加以收集(15g)。经由蒸气浴减小滤液的体积并将该溶液在以一些来自初次收获的晶体进行接种后加以冷却隔夜。获得白色结晶固体的第二次收获，藉由真空过滤对其进行收集。将该等晶体与第一批晶体进行合并可产生23.2g白色结晶固体；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝2.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.14(dd，1H，J＝6.2，2.5Hz)，6.45(s，1H)，6.44(dd，1H，J＝6.6，2.5Hz)，4.52(s，1H)，4.44(d，1H，J＝14.3Hz)，4.40(d，1H，J＝14.3Hz)，3.80(s，3H)，3.79 (s，3H)，3.06(d，1H，J＝10.0Hz)，3.01(d，1H，J＝10.0Hz)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.64(s，3F)；MS(APCI+)449.1(M+1，100)；(APCI-)186.0(100)。
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.260分钟，100％
步骤E：脱保护反应
制备4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure S2006800145004D00361
将4-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈(25g；56mmol)溶于三氟乙酸(250mL)及三乙基甲硅烷(20g；169mmol；3eq)的溶液轻微回流隔夜。将反应冷却至周围温度。将反应混合物在真空内进行浓缩以产生一种油状残余物。将该粗产物溶解于二氯甲烷并以饱和重碳酸钠水溶液及盐水溶液进行洗涤。将有机相经由无水硫酸镁加以干燥并在真空内进行浓缩以产生一种深紫色油状残余物。将该产物以闪式硅胶管柱层析法进行纯化。以一梯度(100％己烷至3∶2 v/v乙酸乙酯-己烷，经1小时，12分钟；抽汲速度：1mL/分钟)进行洗脱可产生一种灰白色粉末。经由一蒸气浴用乙醚湿磨可产生14.6g白色粉末；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.75(dd，1H，J＝8.6，0.4Hz)，7.46(d，1H，J＝2.5Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，6.46(s，1H)，4.53(s，1H)，3.21(s，1H)，3.20(s，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.66(s，3F)；MS(APCI+)299.1(M+1，100)；(APCI-)186.0(100)
步骤F：手性分离
制备(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
藉由手性HPLC(Chiralcel AD，250×4.6mm；移动相：8∶2己烷-异丙醇；流动速度：15mL/分钟)对上文步骤E产生的(±)4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈对映异构物加以分离。
MS(APCI，M+1)299.1
HPLC：Chiracel AD，250×21mm，80/20己烷/IPA，254nm，流动速度＝0.8mL/分钟，注射体积＝10μL，16.720分钟，100％
[α]：+272℃(CHCl3)
实施例4
该实施例说明了反应流程I中的步骤E的可选官能化反应之一。其说明了在内酰胺氮原子上的烷基键的布置。其亦说明了4-(4，4-二甲基-2-氧代-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈的制备。
Figure S2006800145004D00371
向包含上文实施例3产生的4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(0.232g；0.78mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的搅动溶液中在周围温度下在氮气氛下直接加入60％氢化钠矿物油分散液(0.037g；0.93mmol)。在氢气放出完成时，直接加入1-溴丙烷(85μL；0.93mmol)。在周围温度下搅动反应混合物三天。将该反应混合物以饱和氯化铵水溶液中和。将混合物以乙酸乙酯进行萃取并分离该等层。将有机层经由无水硫酸镁加以干燥并在真空内进行浓缩可产生一种油状物。将该物质以管柱层析法(10-75％EtOAc/己烷)进行纯化可产生0.138g澄清、无色油状物；
MS(APCI，M+1)341.2
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.187分钟，100％
实施例4A及4B
将4-(4，4-二甲基-2-氧代-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(即，在随后实验中产生的与实施例4的产物相同的化合物)使用手性HPLC(Chiracel AD，80∶20己烷/乙醇，254nm，流动速度＝15mL/分钟，滞留时间E1＝8.755分钟，E2＝22.12分钟，稀释剂＝乙醇)分离为个别的对映异构物。
实施例4A
(+)-4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(E2)
Figure S2006800145004D00381
产物的物理、光谱及纯度资料
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.49(d，1H，J＝2.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，4.53(s，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)-痕量乙醇
19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-62.66(s，3F)
MS(APCI+)382.1(M+1+MeCN，61)，341.1(M+1，100)；(APCI-)186.0(100)
[α]589 23.7℃＝+206.8°(甲醇)；手性HPLC纯度＝100％单一对映异构体
LC/MS：波长(％纯度)214nm(100％)，254nm(100％)，280nm(100％)；滞留时间：2.918分钟；移动相：50-2％H2O 3.5分钟，保持0.5分钟，运行时间4分钟；稳定相：Phenomenex Develosil Combi RP350×4.6mm管柱；45℃。
实施例4B
(-)-4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(E1)
产物的物理、光谱及纯度资料
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.49(d，1H，J＝2.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)，4.53(s，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)-痕量乙醇19F-NMR(376 MHz；CDCl3)δ-62.66(s，3F)
MS(APCI+)382.1(M+1+MeCN，59)，341.1(M+1，100)；(APCI-)186.0(100)
[α]589 24.2℃＝-189.0°(甲醇)；手性HPLC纯度＝100％单一对映异构体LC/MS：波长(％纯度)214 nm(9 9.8％)，254nm(100％)，280nm(100％)；滞留时间：2.887分钟；移动相：50-2％H2O 3.5分钟，保持0.5分钟，运行时间4分钟；稳定相：Phenomenex Develosil Combi RP350×4.6mm管柱；45℃。
实施例5
4-(1-苄基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例5的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤B中使用苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。
MS(APCI，M+1)389.1
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.266分钟，100％
实施例6
(+)-4-(1-苄基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
藉由使实施例5的产物经受手性分离而产生实施例6的产物。
MS(APCI，M+1)389.2
HPLC：Chiracel OD，250×21mm，80/20己烷：EtOH，254nm，流动速度＝0.8mL/分钟，注射体积＝10μL，8.434分钟，100％
[α]：+219℃(CHCl3)
实施例7
4-[1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例7的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤B中使用4-甲氧基苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。MS(APCI，M+1)419.2LCMS：50-2％H2O，214nm，3.187分钟，100％
实施例8
4-[1-(4-羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
将三溴化硼(3eq.)逐滴加入-78℃的4-[1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈(220mg，1_eq.溶于二氯甲烷，即实施例7的产物)溶液中。允许反应逐渐温至周围温度过夜。将水谨慎地加入该反应并将产物萃取入二氯甲烷中。将有机层以水及盐水进行洗涤，以无水硫酸镁进行干燥，过滤并浓缩。将该粗物质以闪式管柱层析法进行纯化。(实施例8的程序将在下文称作″脱甲基化反应″)
MS(APCI，M+1)405.0 LCMS：50-2％H2O，214nm，2.390分钟，100％
实施例9
4-[1-(4-羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
藉由手性分离自实施例8的产物制造实施例9的产物。MS(APCI，M+1)405.1
HPLC：Chiracel OD，250×21mm，80/20己烷：EtOH，254nm，流动速度＝0.8mL/分钟，注射体积＝10μL，13.359分钟，99.8％
[α]：+216℃(CHCl3)
实施例10
4-[1-(2-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例10的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤B中使用2-甲氧基苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。MS(APCI，M+1)419.2
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.345分钟，100％
实施例11
4-[1-(2-羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
藉由使实施例10的产物经受类似于实施例8描述的脱甲基化反应而产生实施例11的产物。MS(APCI，M+1)405.2 LCMS：50-2％H2O，214nm，2.839分钟，100％
实施例12
4-[1-(3-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例12的产物在制备时与实施例4相似，除了在步骤E的官能化反应中使用1-(3-甲氧基苄基)溴化物。
MS(APCI，M+1)419.1
实施例13
4-[1-(3-羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
藉由使实施例12的产物经受类似于实施例8描述的脱甲基化反应而产生实施例13的产物。MS(APCI，M+1)405.2 LCMS：50-2％H2O，214nm，2.460分钟，100％
实施例14
(+)-4-[1-(3-羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
藉由使实施例13的产物经受手性HPLC分离而制备实施例14的产物。
[α]589(24.1℃，CH3OH)：+138.9°MS(APCI，M+1)405.2
LCMS：波长(％纯度)214nm(100％)，254nm(100％)，280nm(100％)；滞留时间：2.485分钟；移动相：50-2％H2O 3.5分钟，保持0.5分钟，运行时间4分钟；稳定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mm管柱；45℃。
实施例15
4-[1-(2-氟-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例15的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤D中使用3-氟苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。
MS(APCI，M+1)407.2 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.293分钟，100％
实施例16
4-[1-(2-氟-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例15的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤B中使用2-氟苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。MS(APCI，M+1)407.2
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.315分钟，100％
实施例17
4-[1-(4-氟-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例17的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用4-氟苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。MS(APCI，M+1)407.2
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.301分钟，100％
实施例18
4-[1-(3，5-二羟基-苄基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例18的产物在制造时与实施例1相似，除了在步骤B中使用3，5-二甲基苄胺作为起始物质；没有进行手性分离。MS(APCI，M+1)421.2
LCMS：50-2％H2O，214nm，1.839分钟，100％
实施例19
4-(1-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例19的产物在制造时与实施例4相似，除了在步骤E的官能化反应中使用1-溴丁烷作为起始物质。
MS(APCI，M+1)355.1
LCMS：50-2％H2O，214nm，2.877分钟，100％
实施例20
(+)-4-(1-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例20的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤D中使用n-丁胺作为起始物质之一。使用手性HPLC对对映异构物进行分离。
[α]589(23.5℃，CH3OH)：+187.4 °
MS(APCI，M+1)355.1
LCMS：波长(％纯度)214nm(100％)，254nm(100％)，280nm(100％)；滞留时间：3.245分钟；移动相：50-2％H2O 3.5分钟，保持0.5分钟，运行时间4分钟；稳定相：Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mm管柱；45℃。
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.242分钟，100％
实施例21
4-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例21的产物在制造时与实施例4相似，除了在步骤E的官能化反应中使用1-溴乙烷作为起始物质。
MS(APCI，M+1)327.2
HPLC：254nm，13.827分钟，99％
实施例22
(±)-4-[4，4-二甲基-1-(4-甲基硫基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例22的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用4-甲基硫基-苄胺作为起始物质；没有进行立体异构体的分离。
MS(APCI，M+1)435
LCMS：254nm，97％
熔点：44.1-44.8℃
实施例23
(+)-4-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈
实施例23的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用1-(3-甲氧基-苯基)-乙胺作为起始物质；追加以氯仿可产生一种澄清无色油状物。
[α]589(周围温度，CH2Cl2)：+49.5 °
MS(APCI，M+1)433LCMS：254nm，97％
实施例24
(+)-4-{1-[1-(3-羟基-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈
实施例2 4的产物藉由将(+)-4-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈(0.456g，实施例23的产物)溶于二氯甲烷中而得以制备。将反应混合物在氮气氛下冷却至-10℃并加入3mL的1.0M三溴化硼溶于二氯甲烷的溶液。15分钟后将反应以甲醇中止并在真空内减小至干。将所得残余物溶解于乙酸乙酯并以饱和重碳酸钠水溶液、水及盐水进行洗涤。将有机相经无水硫酸镁加以干燥并在真空内进行浓缩可产生0.633g白色固体。将产物以乙醇进行重结晶可产生0.1122g的白色微晶固体。
[α]589(周围温度，CH2Cl2)：+34°
MS(APCI，M+1)419 LCMS：254nm，98
熔点：185.1-185.8℃
实施例25
(±)-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
实施例25的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用3-胺基甲基-苯甲酸甲酯作为起始物质；没有进行立体异构体的分离。
MS(APCI，M+1)447
LCMS：214、254，及280nm，100％
实施例26
3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯甲酸
将实施例25中获得的化合物(±)-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(0.128g，0.29mmol)溶解于4mL THF中并加入1.0mL 1M NaOH。将反应在周围温度下搅动过夜。将反应混合物以1N HCl酸化至pH～3并萃取入乙酸乙酯中。将有机层以盐水进行洗涤，以无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩。将该物质用乙醚湿磨并过滤以获得羧酸，其是白色固体(0.105g，85％)。
MS(APCI，M+1)432.9
LCMS：50-2％H2O，214nm，2.406分钟，100％
实施例27
5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-呋喃-2-羧酸异丙酯
将实施例29中获得的化合物5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-呋喃-2-羧酸乙酯(0.461g，1.024mmol)溶解于5mL THF中并加入1.5mL 1M NaOH。将反应在周围温度下搅动过夜。将反应混合物以1N HCl酸化至pH～3并萃取入乙酸乙酯中。将有机层以盐水加以洗涤并经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩以获得羧酸，5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-呋喃-2-羧酸，其是白色固体(0.417g)。
将来自上述的酸(0.179g，0.42mmol)悬浮于7mL异丙醇中并加入一滴浓硫酸。将反应加热至80℃达48小时。将反应冷却至形成沉淀物时的周围温度。将反应在真空内进行浓缩可产生一种白色固体。将该物质溶解于乙酸乙酯并以1N NaOH(用于移除起始酸)、水及饱和氯化钠水溶液加以洗涤。将有机层经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内浓缩。将该固体以乙醇进行重结晶并在50℃真空烘箱内干燥过夜以产生150mg 5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-呋喃-2-羧酸异丙酯。
MS(APCI，M-1)：465.1
LCMS：50-2％H2O，214nm，3.357分钟，100％
实施例28-67
Figure S2006800145004D00461
实施例28-67经由组合化学而产生。如上所述，将一种常用的起始物质4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物)经受一是列官能化反应以将多个官能基(即R1)置放于内酰胺的氮原子上。该等反应以如下方式得以执行。
向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物，60mg；0.2mmol)溶于DMF(1mL)及Nal(10mg，0.07mmol)的0.2M搅动溶液中在周围温度下加入溶于0.5mL DMF的60％氢化钠矿物油分散液(8mg；0.20mmol)。在氢气释放完成后，加入烷基溴化物或氯化物(对应于所要的R1取代基)溶于DMF(0.2mmol；0.5mL/反应)的0.4M溶液。将该等反应加以覆盖并在一震荡器上在周围温度下搅动过夜。将反应混合物以0.5mL MeOH及60mg大孔(MP)对甲苯磺酸中止。将该等反应加以覆盖并在一震荡器上至少搅动30分钟。将该等反应进行过滤、浓缩并藉由HPLC进行纯化。
LCMS(x)：如下报导的分析是藉由下述方法之一执行的：
(1)Xterra-Phenyl，100mm×3mm，5μ，95/5至2/98 H2O+0.5％甲酸/ACN+0.5％甲酸2.0分钟，保持2.0分钟，注射体积：5μL
(2)YMC C8，100mm×3mm，3μ，70/30至2/98 H2O+10mMNH4OH/ACN+0.5％甲酸3.0分钟，保持2.0分钟，注射体积：5μL
(3)Atlantis dC18，5cm×4.6mm，3μ，90/10至2/98 H2O+0.5％甲酸/ACN+0.5％甲酸3.5分钟，保持1.5分钟，注射体积：20μL
样本制剂：900μL 1∶1 ACN/H2O
(4)Atlantis dC18，5cm×4.6mm，3μ，80/20至2/98 H2O+0.5％甲酸/ACN+0.5％甲酸2.5分钟，保持2.5分钟，注射体积：10μL
样本制剂：900μL 1∶1 ACN/H2O
(5)Sunfire C18 19×100mm 5um，流动速度30mL/分钟；25％乙腈及0.1％甲酸/水及0.1％甲酸，保持1分钟；梯度变为100％乙腈及0.1％甲酸6.5分钟，保持4分钟。
(6)Xterra-Phenyl，100mm×3mm，5μ，95/5至15/85 H2O+0.5％甲酸/ACN+0.5％甲酸6.5分钟，保持1.5分钟，注射体积：5μL
(7)Atlantis dC18，5cm×4.6mm，3μ，90/10至2/98 H2O+0.5％甲酸/ACN+0.5％甲酸3.5分钟，保持1.5分钟，注射体积：10μL
样本制剂：900μL 1∶1 ACN/H2O
表I
Figure S2006800145004D00471
Figure S2006800145004D00481
Figure S2006800145004D00511
Figure S2006800145004D00521
Figure S2006800145004D00531
Figure S2006800145004D00541
Figure S2006800145004D00551
实施例68
4-(4，4-二甲基-1-甲基硫基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
Figure S2006800145004D00552
实施例68的产物在制备时与实施例4相似，除了在步骤E中的烷基化反应中使用1-甲基硫基氯化物作为一种反应物。
MS(APCI，M+1)359
LCMS：50-2％H2O；平均214nm，3.02分钟。100％，M+1359.0
实施例69
(+)-4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例6 9的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用(S)-1-苯基-乙胺作为起始物质，没有进行立体异构体的分离。
[α]589(周围温度，CH2Cl2)：+50°
MS(APCI，M+1)403 LCMS：254nm，97.7％
实施例70
(±)-4-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈
实施例70的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用(±)-1-(4-氟-苯基)-乙胺替代(S)-(+)-仲丁基胺。将该非对映体混合物藉由闪式硅胶管柱层析法进行分离(按照体积的溶剂系统：65％己烷，35％乙酸乙酯)以产生(R，R)-及(S，S)-对映异构物的外消旋混合物及(R，S)-及(S，R)-对映异构物的外消旋混合物。
MS(APCI，M+1)421 LCMS：254nm，98.4％熔点：82-83℃
实施例71
(±)-4-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈
Figure S2006800145004D00561
(R，S-与S，R-对映异构物的外消旋混合物)
实施例71的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B的酰胺化反应中是使用1-(4-氟-苯基)-乙胺作为反应物之一。
MS(APCI，M+1)421 LCMS：254nm，98.8％，熔点：114-115℃
实施例72
(±)-4-[4，4-二甲基-1-(1-甲基-丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例7 1的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中是使用(±)-1-甲基-丁胺替代(S)-(+)-仲-丁基胺。将该产物以闪式硅胶管柱层析法(按照体积的溶剂系统：75％己烷，25％乙酸乙酯)进行纯化，以产生四种非对映体的同等混合物。
MS(APCI，M+1)369 LCMS：254nm，98.4％
实施例73-94及99-100F
实施例73-94及99-100进一步说明了一系列磺酰胺、酰基、烷基，及硫醚衍生物的制备。如上所述，将一种常用的起始物质4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物)经受官能化反应，以将多个不同的官能基(即R1′)置放于内酰胺的氮原子上。如下述的两个反应序列A或B中的一可以执行。
方法A
向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物，0.20g；0.67mmol)溶于3mL THF的搅动溶液中在氮气氛下加入氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.030g，0.74mmol)。当气体析出停止后(～10分钟)，加入磺酰氯(对应于所要R1部分)(0.094mL，0.74mmol)并将反应在周围温度下搅动4小时。将该反应混合物以饱和氯化铵水溶液中和。将混合物以乙酸乙酯进行萃取并分离该等层。将有机层以饱和氯化钠进行洗涤，然后经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内进行浓缩。将该物质藉由闪式硅胶管柱层析法(Biotage Horizon系统，25％EtOAc/hex，12+M管柱)加以纯化。将此所产生的产物在50℃的真空烘箱内干燥过夜以产生所要产物。
方法B：
向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物，0.11g；0.37mmol)溶于10mL THF的-30℃搅动溶液中在氮气氛下加入Li HMDS(六甲基二甲硅烷基酰胺锂(lithiumhexamethyl disilyl amide))或NaHMDS(六甲基二甲硅烷基酰胺钠(sodium hexamethyl disilyl amide))(1.0M/THF，0.48mL，0.48mmol)。将反应在-30℃搅动30分钟。加入经取代磺酰氯(对应于所要R1部分)(1.3equiv)并允许反应逐渐温至周围温度过夜。将反应混合物萃取入乙酸乙酯并以饱和重碳酸钠然后以饱和氯化钠水溶液连续洗涤。然后将该材料经由无水硫酸镁进行干燥并在真空内浓缩。将该物质藉由闪式硅胶管柱层析法(Biotage Horizon系统，EtOAc/hex梯度，12+M管柱)加以纯化。将此提供的产物在50℃的真空烘箱内干燥隔夜以产生所要产物。
表II
Figure S2006800145004D00581
Figure S2006800145004D00591
Figure S2006800145004D00611
Figure S2006800145004D00621
Figure S2006800145004D00631
实施例95
4-[1-(3-羟基-苯磺酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
将实施例74中获得的化合物4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈(0.093g，0.20mmol)按照实施例8中描述的通用脱甲基程序加以脱甲基化。
MS(APCI，M-1)：453.0
LCMS：50-2％H2O，214nm，2.642分钟，100％
LCMS：50-2％H2O，254nm，2.642分钟，96.7％
实施例96
(+)-4-(1-甲磺酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
藉由手性HPLC使实施例81中产生的对映异构物拆分制备实施例96的产物。
MS(APCI，M+1)377.0
LCMS：10-2％H2O；214nm，0.859分钟。100％
实施例97
(+/-)4-{1-苯甲酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯啉-3-基氧基}-2-三氟甲基-苄腈}
向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(实施例3的产物，250mg，0.84mmol)溶于无水THF(5mL)的搅动溶液中在N2下在RT(室温)加入NaH(40mg，1mmol)。搅动15分钟后，以溶于THF(1mL)的溶液加入氯化苯甲酰(0.14mL，1mmol)。在RT搅动过夜后，加入饱和NH4Cl(25mL)及乙酸乙酯(150mL)。将经分离的有机相以盐水进行处理并经由MgSO4进行干燥。然后对溶液进行过滤，浓缩并藉由管柱层析法(小的Biotage硅胶管柱，2∶1 Hex/EA)加以纯化。将最清洁的馏份进行合并可产生所要的产物，其是白色固体。
MS(APCI，M+1)401 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.31分钟，100％
实施例98
4-(1-环戊基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例98的产物在制备时与实施例1相似，除了在步骤B中使用环己胺替代(S)-(+)-仲丁基胺。
MS(APCI，M+1)367 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.43分钟，100％
实施例101
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1-苯乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例101的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用苯乙基氯化物(phenethyl chloride)取代氯化苯甲酰。
MS(APCI，M+1)415 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.58分钟，100％
实施例102
4-(1-丁酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
实施例102的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用丁酰氯取代氯化苯甲酰。
MS(APCI，M+1)367 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.44分钟，100％
实施例103
(+)-4-(1-丁酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(单一对映异构物)；
藉由使实施例102的产物经受手性分离而产生实施例103的产物。
MS(APCI，M+1)367 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.44分钟，100％
实施例104
4-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例104的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用4-氰基-苯甲酰氯取代苯甲酰氯。
MS(APCI，M+1)426 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.14分钟，100％
实施例105
(+)-4-(1-苯甲酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈
藉由使实施例97的产物经受手性分离而产生实施例103的产物。
MS(APCI，M+1)401 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.31分钟，100％
实施例106
4-[1-(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例106的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用3，5-二甲基-异唑-4-羰基氯取代苯甲酰氯。
MS(APCI，M+1)422 LCMS：50-2％H2O，214nm，3.06分钟，100％
实施例107
4-[1-(3-氰基-苯甲酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例107的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用氯化3-氰基-苯甲酰取代氯化苯甲酰。
MS(APCI，M+1)426 LCMS：50-2％H2O，214nm，2.96分钟，100％
实施例108
4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-苄腈
实施例108的产物在产生时与实施例97相似，除了在步骤E的官能化反应中使用噻吩-2-羰基氯取代氯化苯甲酰。
LCMS(6)：5.88分钟，100％，408.0
实施例109
3-氯-4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苄腈
步骤A：醚形成
向(+/-)-泛酸内酯(2.8g，21.0mmol，Aldrich)溶于DMF(39mL)的搅动溶液中在0℃在氮气氛下分批加入NaH(887mg，22.2mmol，溶于矿物油的60％分散液)。气体析出停止后，加入3-氯-4-氟苄腈(3.0g，19.3mmol，Aldrich)。允许所得混合物温至周围温度历经19小时。将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液中止并以EtOAc″乙酸乙酯″加以稀释。分离该等层并将有机层以额外的饱和NH4Cl水溶液随后以盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得白色固体藉由闪式层析法(5％至50％EtOAc/己烷)进行纯化可产生2.9g(56％)所要的芳基醚，其是白色固体。MS(AP-)＝264.0；LCMS纯度＝100％，tR＝2.307(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤B酰胺化：
将步骤A的产物(1.0g，3.8mmol)溶解于THF(5mL)并一次性加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(684mg，5.6mmol，0.72mL)。将所得溶液在65℃下加热48小时。将反应混合物冷却至周围温度并以EtOAc进行稀释。将有机层以饱和NH4Cl水溶液(2x)随后以盐水进行洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。藉由闪式层析法(10％至60％EtOAc/己烷)的纯化可产生2-(2-氯-4-氰基-苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基-N-(1-苯基-乙基)-丁酰胺(1.3g，91％)，其是白色泡沫。MS(AP+)＝387.1；MS(AP-)＝385.1；LCMS纯度＝92％，tR＝2.426(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤C：置换
将步骤B的产物(1.3g，3.4mmol)溶解于吡啶(7.1mL)并冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(586mg，5.1mmol，0.4mL)并允许所得溶液温至周围温度历经2.5小时。将反应混合物以1M HCl/EtOAc(100mL，1∶1)进行稀释。分离该等层并将有机层以额外的1M HCl及盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并在真空内浓缩可产生1.5g(96％)甲磺酸3-(2-氯-4-氰基-苯氧基)-2，2-二甲基-3-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酯，其是无色油状物。MS(AP+)＝465.1；MS(AP-)＝464.0；LCMS纯度＝100％，tR＝2.592(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤D：环闭合
将步骤C的产物(1.5g，3.3mmol)在周围温度下在氮气氛中溶解于THF(32mL)。以3份加入NaH(327mg，8.2mmol，于矿物油中的60％分散液)并将所得混合物搅动6天。将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液淬灭并以EtOAc加以稀释。分离该等层并将有机层以额外的饱和NH4Cl水溶液随后以盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。藉由闪式层析法(10％至50％EtOAc/己烷)分离该两种非对映体。所得非对映体是较为非极性的异构体。分离出所要非对映体的后，进一步将该化合物藉由RPHPLC(50∶50至2∶98 H2O/TFA∶CH3CN，254nM)进行纯化。在21∶79收集馏份，tR＝35.3分钟。将馏份进行浓缩可产生3-氯-4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苄腈(440mg，36％)，其是白色固体。MS(AP+)＝369.1；LCMS纯度＝100％，tR＝3.568(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)；[α]25 D＝+43.6(c 0.0066 EtOH)。
实施例110
4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-甲氧基-苄腈
步骤A：醚形成
向(+/-)-泛酸内酯(2.1g，16.0mmol，Aldrich)溶于THF(65mL)的搅动溶液中在0℃在氮气氛下分批加入NaH(790mg，20.0mmol，于矿物油中的60％分散液)。气体析出停止后，加入4-氟-2-甲氧基苄腈(2.0g，13.0mmol，Oakwood Products)。允许所得混合物温至周围温度历经19小时。将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液中止并以EtOAc加以稀释。分离该等层并将有机层以额外的饱和NH4Cl水溶液随后以盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得白色固体藉由闪式层析法(10％至60％EtOAc/己烷)进行纯化可产生2.7g 4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氧基)-2-甲氧基-苄腈，其是白色泡沫。MS(AP+)＝262.1；LCMS纯度＝100％，tR＝1.892(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH 3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤B：酰胺化
将步骤A的产物(856mg，3.3mmol)溶解于THF(5mL)并一次性加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(596mg，4.9mmol，0.63mL)。将所得溶液在80℃下加热48小时。将反应混合物冷却至周围温度并以EtOAc进行稀释。将有机层以饱和NH4Cl水溶液(2x)随后以盐水进行洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。藉由闪式层析法(30％至100％EtOAc/己烷)的纯化可产生2-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-3，3-二甲基-N-(1-苯基-乙基)-丁酰胺(920mg)，其是白色固体。MS(AP+)＝383.2；MS(AP-)＝381.2；LCMS纯度＝100％，tR＝1.975(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤C：置换
将步骤B的产物(920mg，2.4mmol)溶解于吡啶(5.1mL)并冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(413mg，3.6mmol，0.28mL)并允许所得溶液温至周围温度历经2小时。将反应混合物以1M HCl/EtOAc(100mL，1∶1)进行稀释。分离该等层并将有机层以额外的1M HCl及盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并在真空内浓缩可产生1.1g甲磺酸3-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-2，2-二甲基-3-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酯，其是无色油状物。MS(AP+)＝461.1；LCMS纯度＝100％，tR＝2.363(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
步骤D：环闭合
将步骤C的产物(1.0g，2.3mmol)在周围温度下在氮气氛中溶解于THF(23mL)。以3份加入NaH(226mg，5.6mmol，于矿物油中的60％分散液)并将所得混合物温至回流历经18小时。将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液中止并以EtOAc加以稀释。分离该等层并将有机层以额外的饱和NH4Cl水溶液随后以盐水加以洗涤。将有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将该等非对映体藉由RPHPLC(50∶50至10∶90 H2O/TFA∶CH3CN，254nM)进行纯化，不分离。在23∶77收集馏份，tR＝21.0分钟。将馏份进行浓缩并藉由闪式层析法(5％至55％EtOAc/己烷)分离该等非对映体。所得非对映体是较为非极性的异构体。将馏份进行浓缩可产生4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-甲氧基-苄腈(130mg)，其是无色油状物。MS(AP+)＝365.2；LCMS纯度＝100％，tR＝2.945(50％至2％H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H，4分钟运行时间)。
实施例111-127
实施例111-127说明了一系列式I的化合物的制备，其中R1表示一系列二唑。该等化合物藉由下文描述的反应流程加以制备。化合物#1(下文)按照实施例3中的描述而产生。然后如步骤1的描述将该化合物与溴乙酸乙酯(2)进行接触以产生化合物(3)，其在内酰胺的氮原子上负载乙酰基酯。在步骤2中，该酯官能基得以移除，留下了可用于反应的游离酸。自反应混合物中移除化合物3的十七(17)份个别等分试样并使用步骤3描述的程序将其与适当酰基肼(acyl hydrazide)进行反应以产生所要的式I的二唑衍生物。
步骤1：
制备[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯
向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(化合物(1)，实施例3步骤E的产物，5.00g；16.8毫摩尔)溶于100mLTHF的-78℃搅动溶液中在氮气氛下加入锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M，溶于THF，18.4mL，18.4毫摩尔)及溴乙酸乙酯(2)(2.0mL，18.4毫摩尔)。允许冷却浴温至周围温度过夜。加入水(25mL)并将反应混合物在真空内进行浓缩。加入二氯甲烷(100mL)及水(50mL)，搅动该混合物并分离该等层。将有机层在真空内进行浓缩。产物(3)用于下一反应。
步骤2：制备[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸
将氢氧化钠(50％，溶于水，10mL)加入至[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸乙酯(3)(16.8毫摩尔)溶于乙醇(50mL)及水(40mL)的搅动溶液中。将反应在周围温度下搅动过夜。藉由加入氢氯酸(37％，溶于水)将反应混合物的pH调节至2.0。将反应混合物在真空内进行浓缩以移除乙醇。将自残余物沉淀出的所得产物(3′)进行过滤并在一真空烘箱内干燥过夜。
步骤3：二唑组合合成的通用程序
将1，1-羰基二咪唑(1.1当量)加入至[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸(化合物3′，1当量)溶于乙腈(40mL)及二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。将反应在周围温度下搅动45分钟。将一等分试样的反应混合物加入至酰基肼(化合物4，0.150毫摩尔，1当量)并在80℃下将混合物搅动过夜。将反应混合物冷却至周围温度并加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(2-chloro-1，3-dimethylimidazolinium chloride)(3当量)及三乙胺(6当量)。将该混合物在80℃搅动6小时。将反应混合物冷却至周围温度并在真空内移除溶剂。加入二氯甲烷及水，搅动该混合物并分离该等层。将有机层经由硅石SPE进行过滤。将滤液在真空内进行浓缩并藉由制备HPLC进行纯化以产生所要产物(I)。
制备LCMS：称为LCMS(5)Sunfire C18 19×100mm 5um，流动速度30mL/分钟；25％乙腈及0.1％甲酸/水及0.1％甲酸，保持1分钟；梯度变为100％乙腈及0.1％甲酸6.5分钟，保持4分钟。
表III
Figure S2006800145004D00711
Figure S2006800145004D00721
Figure S2006800145004D00731
实施例128-135
实施例128-135亦说明了一系列化合物的制备，其中R1表示经取代的二唑。用于产生该等化合物的反应序列如下展示：
步骤1：制备2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸乙酯
反应按照如前在实施例111-127的步骤1的描述得以执行，使用2-溴丙酸乙酯(ethyl 2-bromopropionate)代替溴乙酸乙酯。将产物(3)的非对映体混合物藉由管柱层析法进行分离可产生非对映体，其是RS或SR化合物或者RR或SS化合物。RS或SR化合物用于下一反应。
步骤2：制备2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸
反应按照如前在实施例111-127的步骤2的描述得以执行以提供酸(3′)。
步骤3：二唑合成的通用程序
将2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-丙酸(化合物3′，1当量)溶于二氯甲烷(3mL)的溶液以1，1-羰基二咪唑(1.1当量)进行处理并将反应在周围温度下搅动1小时。向该混合物中加入酰基肼(化合物4，其中R表示在二唑5号位的取代基，0.150毫摩尔，1eq)并将该混合物在50℃搅动过夜。将反应混合物冷却至周围温度并加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(3当量)及三乙胺(6当量)并将该反应混合物在50℃搅动过夜。将反应混合物冷却至周围温度并在真空内移除溶剂。加入二氯甲烷及水，搅动该混合物并分离该等层。将有机部分在真空内进行浓缩并藉由制备HPLC进行纯化以产生所要产物(I)。
对HPLC纯度进行测定，藉由：(A)一250X4mm Wakosil C-18管柱，其以80/20乙腈/水(0.1％TFA)进行洗脱，1mL/分钟，在214nM及254nM，或(B)一150×60mm Luna C-18管柱，其在80/20乙腈/水(0.1％TFA)至90/10乙腈/水(0.1％TFA)的梯度进行洗脱，经过15分钟，1mL/分钟，在214nM及254nM。
表IV
Figure S2006800145004D00751
Figure S2006800145004D00761
实施例136
式I的化合物具有对于雄性激素受体的亲和力。已使用人类受体示范了经选择化合物的该亲和力。如下描述描述了该分析是如何得以执行的。
在不同浓度的检测剂及固定浓度的作为示踪剂的3H-二氢睾酮(3H-DHT)存在或不存在下，对杆状病毒/Sf9产生的hAR萃取物执行竞争性结合分析。该结合分析方法是一前述协议(Liao S.等人，J.Steroid Biochem.20：11-17 1984)的更改。简言的，将浓度逐渐减小的化合物在hAR萃取物(Chang等人，P.N.A.S.第89卷，第5546-5950页，1992)、羟磷灰石及1nM 3H-DHT存在下于4℃进行培养一小时。随后，将结合反应洗涤三次以完全移除过量的未结合3H-DHT。hAR结合3H-DHT的水平在化合物(即，竞争性结合)存在下进行测定并与不存在竞争者时的结合水平(即，最大结合)进行比较。化合物与hAR的结合亲和力表达为最大结合的一半受到抑制的化合物浓度。下文表I提供了经选择化合物所获得的结果(下文展示的报导数据是多个测验的平均数)。
表V
  实施例     IC50   实施例     IC50
    1     136(c)     68     133(a)
    2     相同     69     258(a)
    3     435(a)     70     52(a)
    4     188(a)     71     104(a)
    5     32(a)     72     203(a)
    6     31(c)     73     206(a)
    7     298(a)     74     106(a)
    8     17(a)     75     64(a)
    9     18(a)     76     430(a)
    10     298(a)     77     246(a)
    11     17(a)     78     103(a)
    12     111(a)     79     305(a)
    13     11(a)     80     80(a)
    14     23(a)     81     139(a)
    15     48(a)     82     47(c)
    16     26(a)     83     50(a)
    17     144(a)     84     85(a)
    18     45(a)     85     233(a)
    19     152(c)     86     140(a)
    20     97(n＝6)     87     115(a)
    21     403(a)     88     110(a)
    22     40(a)     89     281(a)
    23     64(a)     90     309(a)
    24     10(a)     91     508(a)
    25     48(c)     92     334(a)
    26     343(a)     93     82(a)
    27     44(a)     94     150(a)
    28     310(a)     95     8(a)
    29     119(c)     96     12(a)
    30     215(a)     97     311(a)
    31     268(a)     98     169(a)
    32     420(a)     99     113(a)
    33     478(a)     100     12(a)
    34     437(a)     101     174(a)
    35     128(a)     102     418(a)
    36     484(a)     103     130(a)
    37     47(c)     104     248(a)
    38     326(a)     105     252(a)
    39     64(a)     106     342(a)
    40     43(a)     107     68(a)
    41     107(a)     108     370(a)
    42     120(a)     109     203(a)
    43     283(a)     110     87(a)
    44     346(a)     111     239(a)
    45     50(a)     112     85(2)
    46     90(c)     113     224(a)
    47     83(a)     114     41(a)
    48     109(a)     115     142(a)
    49     214(a)     116     206(a)
    50     152(a)     117     259(a)
    51     321(a)     118     170(a)
    52     160(a)     119     80(a)
    53     294(a)     120     347(a)
    54     217(a)     121     131(a)
    55     500(a)     122     271(a)
    56     171(c)     123     61(a)
    57     31(a)     124     404(a)
    58     313(a)     125     250(a)
    59     277(a)     126     191(a)
    60     115(a)     127     198(a)
    61     101(c)     128     82(a)
    62     293(a)     129     63(a)
    63     500(a)     130     85(a)
    64     254(a)     132     52(a)
    65     38(a)     133     60(a)
    66     142(a)     134     76(a)
    67     437(a)     135     44(a)
    100A     242(a)
    4A    230(N＝6)     100B     76(a)
    4B    ＞10000(c)     100C     59(a)
    100D     555(a)
    100E     372(a)
    100F     243(a)
a-2次测验的平均数
b-3次测验的平均数
c-4次测验的平均数
ND-未测定
UA-不可得
实施例137
化合物的拮抗雄性激素对于雄性激素受体的效应的能力在下述全细胞分析中进行测定。
AR拮抗剂细胞分析的实验程序
细胞株：MDA-MB453-MMTV克隆54-19。该细胞株是具有MDA-MB453细胞背景(表达雄性激素受体的人类乳房肿瘤细胞株)的稳定的经转染细胞株。一含有ARE的MMTV最小启动子首先在一萤火虫荧光素酶报导基因的前方得以克隆。然后该级联克隆入转染载体pUV120puro。电穿孔方法用于转染MDA-MB-453细胞。抗嘌呤霉素稳定的细胞株得以选择。
细胞培养基及试剂：
培养基：DMEM(高葡萄糖，Gibco cat#：11960-044)，10％FBS，及1％L-谷胺酰胺
平板培养基：DMEM(无酚红)，10％经木炭处理的HyClone血清，1％L-谷胺酰胺
分析培养基：DMEM(无酚红)，1％经木炭处理的HyClone血清，1％L-谷胺酰胺，及1％青霉素/链霉素
3X荧光素酶缓冲剂：2％β-巯基乙醇，0.6％ATP，细胞分解缓冲剂中的0.0135％虫荧光素(luciferine)
分析程序：
将细胞维持于培养基中，其达到80-90％汇合时分开细胞
要对化合物进行检测，将10,000细胞/孔涂布于处于100ul/孔平板培养基中的不透明96细胞培养板中，在细胞培养恒温箱中在37℃培养过夜
谨慎移除平板培养基，然后加入80ul/孔的预热分析培养基，加入10ul/孔的测试化合物(最终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM，及0.32nM)，在37℃培养30分钟
在每一孔中加入10ul/孔的刚制备的DHT(最终浓度为100pM)，在37℃培养17小时(过夜)
加入50ul/孔的3X荧光素酶缓冲剂，在室温下培养5分钟，然后在光度计下计数
将不存在测试化合物时由100pM DHT在背景下诱发的倍数标准化为100％，实验结果表达为由测试化合物加以抑制的百分数。
结果描述于下文表III。下文描述的该等结果是以多个测试的平均数进行报导的(测试的数目在脚注中指出)。N.D.表示化合物未经测试。
表VI
    实施例     IC50     实施例     IC50
    1     33(c)     68     64(a)
    2     相同     69     331(a)
    3     ND     70     85(a)
    4     26(a)     71     6(a)
    5     12(a)     72     7(a)
    6     136(n＝6)     73     49(a)
    7     ND     74     96(a)
    8     33(a)     75     16(a)
    9     46(a)     76     ND
    10     ND     77     ND
    11     14(a)     78     246(a)
    12     310(a)     79     ND
    13     313(n＝6)     80     ＞1000(a)
    14     99(c)     81     199(a)
    15     71(c)     82     56(a)
    16     43(a)     83     205(a)
    17     214(c)     84     55(a)
    18     8(a)     85     ND
    19     19(a)     86     105(a)
    20     13(n＝6)     87     502(a)
    21     ND     88     134(a)
    22     99(a)     89     ND
    23     58(a)     90     ND
    24     33(a)     91     ND
    25     107(c)     92     ND
    26     ND     93     ＞1000(a)
    27     368(a)     94     ＞1000(a)
    28     317(a)     95     ＞1000(a)
    29     124(c)     96     36(a)
    30     813(a)     97     ND
    31     ND     98     315(a)
    32     ND     99     36(a)
    33     ND     100     12(a)
    34     ND     101     83(a)
    35     486(a)     102     ND
    36     ND     103     125(a)
    37     84(a)     104     37(a)
    38     ND     105     22(a)
    39     74(a)     106     ND
    40     50(a)     107     653(a)
    41     72(a)     108     ND
    42     219(a)     109     14(a)
    43     ND     110     126(a)
    44     ND     111     ND
    45     50(a)     112     198(a)
    46     43(c)     113     651(a)
    47     42(a)     114     656(a)
    48     62(a)     115     415(a)
    49     ND     116     369(a)
    50     35(a)     117     117(a)
    51     NA     118     381(a)
    52     54(a)     119     199(a)
    53     NA     120     ND
    54     ＞1000(a)     121     166(a)
    55     ND     122     ND
    56     735(a)     123     176(a)
    57     ＞1000(a)     124     ND
    58     ND     125     ND
    59     ND     126     542(a)
    60     ＞1000(a)     127     ＞1000(a)
    61     51(c)     128     ND
    62     ND     129     ND
    63     ND     130     198(a)
    64     ND     132     ND
    65     228(a)     133     ND
    66     84(a)     134     ND
    67     NA     135     ND
    4A     92(c)     100A     ND
    4B     ND     100B     24(a)
    100C     38(a)
    100D     ND
    100E     ND
    100F     ND
a-2次测验的平均数
b-3次测验的平均数
c-4次测验的平均数
ND-未测定
UA-不可得
实施例138
用于抑制皮脂产生的动物模型
Luderschmidt等人描述了一用于测试是否化合物能够调节皮脂分泌的动物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。该模型使用了雄性叙利亚仓鼠，其耳朵含有皮脂腺。基于结合数据及细胞分析数据，对经选择的化合物加以选择以用于在该模型中进行筛检。彼等化合物包括实施例1、20、81、82，及109的产物。
对皮脂抑制的检测以如下方式加以执行。将9至10周的雄性叙利亚仓鼠引入实验室环境并在用于研究之前让其适应2周。每一组由5只动物组成且与媒剂及正对照并行地运作。在投药之前，将足够量的每一化合物溶解于1mL的含有乙醇、二乙二醇单乙醚，及丙二醇(60/20/20％v/v/v)的溶剂中以达成下文表VIII所指出的最终浓度。
为动物局部施药，每日两次，每周五天，持续4周。每一剂量由25微升的媒剂对照或药物组成。将该剂量施加于右耳及左耳的腹面。在最终剂量约18-24小时之后将所有动物处死。收集每一动物的右耳并用于皮脂分析。
该等耳以如下方式准备用于HPLC分析。就在耳中解剖学″V″标记的上取一8mm末梢活组织检查钻孔以使得样本区域正规化。将钻出物取下。保留腹侧活组织表面(局部剂量直接施加于皮脂腺的区域)以用于测试，将活组织检查钻出物的背面丢弃。
将组织样本以N2气体进行吹制并在氮存在下在-80℃进行储存直至HPLC分析。除了耳样本，每一药物及媒剂的等分试样(至少250ul)亦在-80℃进行储存以用于包括在HPLC分析中。
对组织样本的萃取物执行HPLC分析。将组织样本与3ml溶剂(4∶1的2，2，4-三甲基戊烷与异丙醇的混合物)进行接触。将该混合物摇动15分钟并在室温下储存过夜，保护其避光。第二天早晨，将1毫升水加入至该样本并摇动15分钟。然后将该样本在约1500rpm离心15分钟。将两毫升该有机相(上层)转移至一玻璃瓶，在氮存在下在37℃干燥约1小时，然后冷冻干燥约48小时。然后将样本自冷冻干燥机移除并将每一瓶以600μl的溶剂A(三甲基戊烷/四氢呋喃99∶1)进行重配。然后将该等样本重新盖上并旋转5分钟。
然后将200μl的每一样本转移至一具有200μL玻璃插入物的预先贴上标签的200μl HPLC瓶。将该等HPLC瓶置放于用于Agilent 1100系列HPLC单元的自动取样器盘中。Agilent 1100HPLC系统由一恒温自动取样器、一四元泵(quarternary pump)、一管柱加热器，及一A/D接口模块组成。所有组件由Agilent ChemStation软件进行控制。藉由Agilent管柱加热器单元将一Waters Spherisorb S3W 4.6×100mm分析管柱维持在30℃。
该HPLC自动取样器经程序化以将样本温度在整个运作中维持在20℃。
将10uL的每一样本一式三份注入该管柱。两种溶剂用于溶剂梯度。溶剂A是三甲基戊烷与四氢呋喃(99∶1)的混合物。溶剂B是乙酸乙酯。该利用的梯度描述于下表：
表VII
  时间(分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％) 流动(mL/分钟)
    0     99     1     2
    2     96     4     2
    6     60     40     2
    7     5     95     2
    10     5     95     2
    10.1     99     1     2
在45℃操作Sedex 75蒸发光散射侦测器(ELSD)，其增益为5，且N2压力维持在3.1bar。将该器具获得的模拟讯号发送至Agilent A/D接口模块，在此其被转化为一数字输出。该转化是基于一10000毫衰减单位/伏特(mAU/volt)设定点且该数据率设定在10Hz(0.03分钟)。然后将所得数字输出馈入Agilent ChemStation软件以用于峰面积的综合。
HPLC分析的结果在下文表VIII得以报导。该等结果报导为与媒剂对照相比时，胆固醇酯(CE)及蜡酯(WE)产生的减少。负值反映了皮脂的增加，而正值反映了减少。
表VIII
实施例#   ％CE减少   ％WE减少   WE&CE的和   经检测的浓度
    1     70     55     125     1％
    20     83     66     149     2％
    81     12     8     20     1％
    82     72     57     129     1％
    109     64     52     116     1％
    4     76     90     166     3％
    4A     76     85     161     1％
实施例139
如下实施例说明了多种适用于人类受试者的局部调配物的制备。
表IX
局部调配物 A  B C D
(3R，S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈。 1％ 1％ 1％ 1％
丙二醇 20％  5％ 5％ 10％
二乙二醇单乙醚 20％
PEG 400 15％
碳酸丙二酯  3％
己二醇 5％
水 30％ 20％
乙醇 q.s  q.s q.s. q.s.
*所有百分比为w/v％
最左列识别了在调配物中存在的组份。随后四(4)列指出了调配物中每一个别组份的量。空白指出该调配物不包含该组份。
该等调配物是藉由称重适当重量的非挥发性组份、水及活性成份而制得。然后加入乙醇以达到调配物的目标体积100ml。按需要搅动该混合物以溶解该等组份。
实施例140
使用实施例139的程序，但代之以实施例4A的化合物及下述组份，如下局部调配物得以制备：
局部调配物 A
(+)-4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈(E2) 1％
丙二醇 10％
水 30％
乙醇 q.s.
*所有百分比为w/v％

Claims (14)

1.一种具有下式的化合物：
Figure S2006800145004C00011
或其医药学上可接受的盐，
其中：
a)X1表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、卤烷氧基或卤烷基，
b)X2表示氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤烷氧基、NO2或卤烷基，
c)A表示：
Figure S2006800145004C00012
或
d)n表示整数0或1，
e)R2表示一选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤烷基及卤烷氧基组成的群的取代基，
f)R1表示一选自由下列各物组成的群的取代基：
i)氢，
ii)(C1-C12)烷基，任选经取代，
iii)(C2-C12)烯基，任选经取代，
iv)(C2-C12)炔基，任选经取代，
v)(C3-C10)环烷基，任选经取代，
vi)(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中该等烷基及环烷基部分每一者均可任选经取代，
vii)(C6-C10)芳基，任选经取代，
viii)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中该等烷基及芳基部分每一者均可任选经取代，
ix)杂芳基，任选经取代，
x)杂芳基(C1-C12)烷基，其中该等杂芳基及烷基部分每一者均可任选经取代，
xi)杂环，任选经取代，
xii)杂环(C1-C12)烷基，其中该等烷基及杂环部分每一者均可经取代，
xiii)-SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1
xiv)-C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1
xv)(CH2)z-SR3，
xvi)(CH2)z-OR3，
xvii)(CH2)z-NR 4R5，
xviii)(CH2)z-COOR3，
xix)(CH2)z-CONR3，
xx)(CH2)z-NCOR3，及
xxi)(CH2)zOCOR3；
xxii)(CH2)z-Y1-Y2-Y1
g)z表示一自1至6的整数，
h)t表示一自0至6的整数，
i)每一Y1均不存在，或独立表示选自由(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基及杂环组成的群的取代基，其任一者均可任选经取代，
j)Y2表示一选自由下列各物组成的群的取代基：
a.氢，
b.(C1-C12)烷基，任选经取代，
c.(C2-C12)烯基，任选经取代，
d.(C2-C12)炔基，任选经取代，
e.(C3-C10)环烷基，任选经取代，
f.(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，其中该等烷基及环烷基部分每一者均可任选经取代，
g.(C6-C10)芳基，任选经取代，
h.(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中该等烷基及芳基部分每一者均可任选经取代，
i.杂芳基，任选经取代，
j.杂芳基(C1-C12)烷基，其中该等杂芳基及烷基部分每一者均可任选经取代，
k.杂环，任选经取代，
l.杂环(C1-C12)烷基，其中该等烷基及杂环部分每一者均可经取代，
m.(CH2)z-SR3，
n.(CH2)z-OR3，
o.(CH2)z-NR 4R5，
p.(CH2)z-COOR3，
q.(CH2)z-CONR3，
r.(CH2)z-NCOR3，及
s.(CH2)zOCOR3；
k)R3表示一选自由下列各物组成的群的取代基：氢、可任选经取代的(C1-C12)烷基、任选经取代的(C6-C10)芳基及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中该等烷基及芳基部分的每一者可任选经取代，
l)R4表示氢、C1-C6烷基或C6-C10芳基；且
m)R5表示氢或C1-C6烷基，或R4及R5可与邻近氮原子加以联合以形成-杂芳基或杂环部分。
2.如权利要求1的化合物，其中X2为氢。
3.如权利要求1或权利要求2的化合物，其中X1为三氟甲基。
4.如权利要求1、2或3的化合物，其中A为
Figure S2006800145004C00041
5.如权利要求4的化合物，其中n为0，醚键位于3号位，R2结合于吡咯烷环的4号位，且R2表示二甲基。
6.如权利要求4或权利要求5的化合物，其中R1表示C1-C6低碳烷基。
7.4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈、其个别的对映异构物，或任一者的医药学上可接受的盐。
8.(+)-4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苄腈，或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项的化合物的用途，其是作为医药品。
10.如权利要求7或权利要求8任一项的化合物的用途，其是用以制造用于皮脂过量、痤疮、油性皮肤或秃发的药剂。
11.一种如权利要求1-8中任一项的化合物的用途，其用以制造用于缓解一选自由下列病症组成的群的病症的药剂：激素依赖性癌症、前列腺良性增生、痤疮、多毛症、皮脂过量、秃发、经前综合征、肺癌、性早熟症、骨质疏松症、性腺功能减低、与年龄相关的肌肉量减少及贫血。
12.一种医药组合物，其包含与一或多种医药学上可接受的赋形剂混合的如权利要求1-8中任一项的化合物。
13.一种局部医药制剂，其包含与一或多种适用于皮肤施用的医药学上可接受的赋形剂混合的如权利要求1-8中任一项的化合物。
14.一种包含如权利要求1-8中任一项的化合物的药盒，该化合物经封装以用于零售，该药盒建议消费者如何利用该化合物以缓解一选自由痤疮、秃发及油性皮肤组成的群的病症。
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