CN103958484B - 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的用途和在制备治疗动脉粥样硬化等疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的用途和在制备治疗和预防动脉粥样硬化等疾病的药物中的用途。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(coronaryheartdisease，CHD)，是由于冠状动脉粥样硬化、痉挛等因素造成的冠状动脉狭窄甚至完全堵塞，引起心肌供血、供氧不足，导致心绞痛乃至心肌梗死等临床症状的疾病。据估计，全球每年约有1700多万人死于CHD，随着CHD患病人群平均年龄的增长以及由于肥胖症和糖尿病的发病率大幅上升，这个数字仍在不断上升。虽然众多制药公司在冠心病药物领域的研发竞争异常激烈，然而鲜有能接受时间考验的药物问世。目前全球有许多新的冠心病药物正在进行临床试验。
长期研究认为，哺乳动物循环系统中的多种脂蛋白与动脉粥样硬化、CHD发生风险有一种对应关系。流行病学和临床试验也已证实，血脂障碍是诱发CHD的最重要危险因素，而血脂障碍中最关键的因素是低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)水平升高及高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C)水平降低。对冠状动脉疾病而言，低水平的HDL-C是一个重要的影响因子，升高HDL-C的水平要比降低LDL-C的水平更能减少冠脉疾病的发生，因此近年来把升高HDL-C水平作为减少CHD发生的重要途径之一。
脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人体内一个重要的代谢调控蛋白是胆固醇酯转运蛋白(cholesterylestertransferprotein，CETP)，它是一个高度疏水的糖蛋白，包含476个氨基酸，非极性氨基酸占45％。CETP在肝、小肠、脾、脂肪组织及巨噬细胞中均有表达。游离胆固醇与HDL结合后，被卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT)酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，并可通过CETP转移给极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein，VLDL)、LDL，再被肝脏LDL及VLDL受体摄入肝细胞。在这一逆向胆固醇转运中，CETP促进胆固醇酯从HDL转运到含载脂蛋白B(apoB)的脂蛋白颗粒中，同时逆向转运甘油三脂，因参与了血浆脂蛋白胆固醇水平的调控和脂蛋白颗粒的重塑，CETP在脂蛋白代谢中的作用近年来倍受重视。在人体内，外周组织中多余的胆固醇需要通过HDL，运送回肝脏并进一步代谢，CETP在这一逆转运过程中起作用。许多动物不具备CETP这种蛋白，包括一些体内HDL水平较高并具备抗CHD能力动物，比如啮齿类动物。现在已有许多关于CETP活性的自然变异的流行病学研究正在进行中，包括已知的少数无效突变。这些研究清楚地表明血液HDL-C浓度和CETP活性呈负相关关系，得出假设，通过抑制CETP的脂质转移活性，提高HDL-C水平同时降低LDL，进而发挥在人体内的效用，成为治疗CHD的一个靶点。
尽管一些他汀类药物，如辛伐他汀表现出显著的治疗进展，但在动脉粥样硬化和随后的动脉粥样硬化性疾病事件的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。目前，这些他汀类和贝特类药物对HDL-C水平提高有限，鲜有药物治疗能够达到治疗需要。临床显示，烟酸能明显提高HDL-C水平，但由于一些副作用遇到了患者的依从性问题。因此，需要开发一个安全有效的药物，通过较好地升高HDL-C水平，显著改善血脂分布，满足现有的治疗需求。CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。当前尚无CETP抑制剂药物上市，Pfizer公司CETP抑制剂托彻普(torcetrapib)III期临床试验因严重的不良反应被迫停止。有几个制药公司正在研究CETP抑制剂或者处于临床试验中，以寻找更安全、有效的CETP抑制剂。
目前公开了一系列的CETP抑制剂的专利申请，其中包括WO0140190、WO2005037796、WO2007005572或WO2007041494等。
尽管目前已公开了一系列的治疗动脉粥样硬化疾病CETP抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式或可药用的盐，以及代谢产物或代谢前体或前药。
其中：
A为CH或氮原子；
R或R1各自独立地选自烷基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
R3选自取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
当R3选自杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代时，R2选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
当R3为环烷基，其中所述环烷基进一步被一个或多个-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代时，R2为烷基；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基或卤素；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基或卤素；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
n或z各自独立为1、2或3；
p为0、1或2；且
m为0、1或2。
在本发明的一个具体实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：R，R1～R5、A、n、z的定义如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：R3为杂环基，其中所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、-OR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)2R6、-C(O)R6或-C(O)OR6的取代基所取代，且R6选自氢原子或烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、烷基、环烷基或-C(O)R6，其中所述烷基或环烷基各自独立地任选进一步被-C(O)OR6所取代，且R6选自氢原子或烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：R3为环烷基，其中所述环烷基进一步被一个或多个-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代；R6选自氢原子或烷基；p为0或1；且R2为烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中A为CH。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5为烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为一个或多个独立地选自烷基、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R为一个或多个独立地选自烷基、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R为三氟甲基或三氟甲氧基。
在本发明的优选实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中所述的杂环基为饱和或部分不饱和的3元至20元，含一个或多个杂原子的单环或多环环状烃取代基；其中所述的杂环基优选为3元至12元的杂环基，更优选3元至10元的杂环基，最优选5元至6元的单环杂环基；其中所述的杂原子优选为1-4个选自氮或氧的杂原子，更优选为1-2个选自氮或氧的杂原子。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐。
本发明涉及一种通式(IA)所示的化合物：
可作为合成通式(I)所示的化合物的中间体，其中：
A为CH或氮原子；
R1为一个或多个独立地选自烷基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
R3选自取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
当R3选自杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-(CH2)pC(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6或-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代时，R2选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；
当R3为环烷基，其中所述环烷基进一步被一个或多个-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代时，R2为烷基；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
n为1、2或3；
p为0、1或2；且
m为0、1或2；
X为离去基团，优选为卤素。
本发明的另一方面涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶剂中，碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：X为离去基团，优选为卤素；其中R、R1～R5、A、n、z的定义如通式(I)中所定义。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备胆固醇酯转移蛋白抑制剂中的用途。所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂导致LDL-胆固醇的减少。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为调控CETP活性的药物，优选作为抑制CETP活性的药物，其中所述的CETP活性的调控导致LDL-胆固醇的减少。
本发明的另一方面涉及一种调控CETP活性，优选抑制CETP活性的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗或预防哺乳动物血脂障碍的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，在制备降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇水平的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备提高哺乳动物血浆HDL-胆固醇水平的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防哺乳动物动脉粥样硬化疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防哺乳动物血脂障碍疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇水平的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种提高哺乳动物血浆HDL-胆固醇水平的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗或预防哺乳动物动脉粥样硬化疾病的药物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗或预防哺乳动物动脉血脂障碍的药物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇水平的药物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为提高哺乳动物血浆HDL-胆固醇水平的药物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
“三氟甲氧基”指甲氧基在甲基被三个氟取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m和R6～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤：
(一)：
卤素、羧基取代的化合物(a)与氨基化合物(b)在碱性条件下溶剂中反应得到氨基、羧基取代的化合物(c)，氨基、羧基取代的化合物(c)在甲醇中与氯化亚砜反应得到甲酸酯化合物(d)，甲酸酯化合物(d)在碱性条件下溶剂中与卤代化合物反应得到氨基化合物(e)，氨基化合物(e)在溶剂中与还原剂如氢化铝锂反应得到羟甲基化合物(i)；或者卤素、甲酰基取代的化合物(f)在碱性条件下溶剂中，与氨基化合物(g)反应得到氨基、甲酰基取代的化合物(h)，氨基、甲酰基取代的化合物(h)在溶剂中与还原剂如硼氢化钠反应得到羟甲基化合物(i)。进而羟甲基化合物(i)在溶剂中与氯化亚砜反应得到化合物(j)，化合物(j)与噁唑酮类化合物(k)在碱性条件下溶剂中反应，得到通式(I)化合物。其中X为离去基团，优选为卤素，更优选为氯；A、n、z、R、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基胺基钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、叔丁醇钾、四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
还原剂包括但不限于氢化铝锂或硼氢化钠。
所用溶剂包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环或水。
(二)：
碘代化合物(m)与噁唑酮类化合物(k)在碱性条件下溶剂中反应，得到化合物(n)。化合物(n)与氨基化合物(g)在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催化进行反应，得到通式(I)化合物。其中A、n、z、R、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基胺基钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
所用溶剂包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环或水。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG、AcrosOrganics、AldrichChemicalCompany、韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEMDiscover-S908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基) 苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步
(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(560mg，2.70mmol，采用公知的方法“专利US2009306423”制备而得)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(S)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(700mg，2.70mmol)和无水碳酸钾(1.86g，13.50mmol)，100℃搅拌反应12小时。冷却至室温，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸1b粗品(743mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸1b粗品(743mg，2.70mmol)溶解于15mL甲醇中，滴加氯化亚砜(0.4mL，5.40mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1c粗品(818mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：290.2[M+1]
第三步
(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将(S)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1c粗品(818mg，2.70mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(432mg，10.80mmol)，搅拌反应1小时，再加入碘乙烷(4.20g，27mmol)，继续反应12小时。加入10mL水淬灭反应，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1d(400mg，淡黄色油状物)，产率：40.0％。
第四步
(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇
将(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1d(331mg，1.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(46mg，2.40mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇1e粗品(350mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：290.2[M+1]
第五步
(S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺
将(S)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基甲醇1e粗品(350mg，1.20mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(186mg，1.56mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺1f粗品(370mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
第六步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
将(S)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺1f粗品(370mg，1.20mmol)溶解于8mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(340mg，1.10mmol，采用公知的方法“JournalofMedicinalChemistry，2011，54(13)，4880-4895”制备而得)和无水碳酸钾(456mg，3.30mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1(120mg，白色固体)，产率：17.2％。
MSm/z(ESI)：585.2[M+1]
实施例2
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸
第一步
反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(576mg，3mmol)和反式-4-(乙胺)环己甲酸甲酯(667mg，3.60mmol，采用“专利申请WO200971509”公开的方法制备而得)溶解于10mL甲苯中，加入无水碳酸钾(622mg，4.50mmol)，150℃微波下反应2小时，100℃继续搅拌反应12小时。过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯2a(390mg，黄色油状物)，产率：36.4％。
MSm/z(ESI)：358.3[M+1]
第二步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯2a(390mg，1.09mmol)溶解于30mL乙醇中，加入硼氢化钠(50mg，1.31mmol)，搅拌反应2小时。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯2b粗品(420mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：360.3[M+1]
第三步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯2b粗品(392mg，1mmol)溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(259mg，2mmol)，搅拌反应4小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯2c粗品(460mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯2c粗品(412mg，1.09mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(313mg，1mmol)和无水碳酸钾(415mg，3mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯2d(400mg，白色固体)，产率：61.1％。
MSm/z(ESI)：655.4[M+1]
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯2d(400mg，0.61mmol)溶解于25mL甲醇和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(51mg，1.22mmol)，搅拌反应72小时。滴加饱和柠檬酸溶液至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸2(15mg，白色固体)，产率：29.7％。
MSm/z(ESI)：641.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.79(s，2H)，7.62(s，1H)，7.54(d，1H)，7.26(d，1H)，5.74(d，1H)，4.80(d，1H)，4.56(d，1H)，3.98(t，1H)，3.15(t，2H)，2.72(t，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.88(t，1H)，1.55-1.47(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，0.96-0.93(m，4H)，0.69(d，3H)
实施例3
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基) 苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步
(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(416mg，2mmol)溶解于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(R)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(247mg，2mmol)和无水碳酸钾(1.38g，10mmol)，置于封管中，100℃搅拌反应12小时。冷却至室温，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸3a粗品(400mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：276.1[M+1]
第二步
(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸3a粗品(400mg，1.45mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(290mg，7.26mmol)，搅拌反应1小时，再加入碘乙烷(2.84g，18.20mmol)，继续反应12小时。用20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯3b粗品(500mg，黄色粘稠物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：332.2[M+1]
第三步
(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醇
冰浴下，将(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯3b粗品(500mg，1.45mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(114mg，2.90mmol)，升至室温搅拌反应1小时。用0.3mL饱和氯化铵淬灭反应，过滤，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醇3c(150mg，无色油状物)，产率：35.8％。
第四步
(R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺
将(R)-2-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲醇3c(150mg，0.52mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入氯化亚砜(93mg，0.78mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺3d粗品(190mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
将(R)-N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-乙基四氢呋喃-3-胺3d粗品(190mg，0.52mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(163mg，0.52mmol)和无水碳酸钾(143mg，1.04mmol)，70℃搅拌反应48小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮3(100mg，白色固体)，产率：32.9％。
MSm/z(ESI)：585.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.80(s，2H)，7.59(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(s，1H)，5.77(d，1H)，4.85(d，1H)，4.51(d，1H)，4.03-3.85(m，4H)，3.76(dd，1H)，3.63(dd，1H)，3.10(dd，2H)，2.06(m，1H)，1.81(m，1H)，0.92(t，3H)，0.71(d，3H)
实施例4
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
第一步
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(2.08g，10mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(1.52g，15mmol)和无水碳酸钾(4.15g，30mmol)，置于封管中，90℃搅拌反应96小时。冷却至室温，倒入冰水中，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，析出固体，过滤，得到标题产物2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(2.38g，白色固体)，产率：82.4％。
MSm/z(ESI)：288.1[M+1]
第二步
2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(1.45g，5mmol)溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(600mg，15mmol)，搅拌反应10分钟，再加入碘甲烷(2.13g，15mmol)，继续反应12小时。向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯4b粗品(2g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：318.2[M+1]
第三步
(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
冰浴下，将2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯4b粗品(1.59g，5mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(480mg，12.50mmol)，恢复至室温搅拌反应2小时。向反应液中加入1mL水，过滤，滤液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇4c粗品(1.96g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：290.2[M+1]
第四步
N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺
将(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇4c粗品(95mg，0.33mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(79mg，0.66mmol)，搅拌反应1.5小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺4d粗品(150mg，淡黄色液体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
将N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺4d粗品(102mg，0.33mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.90mmol)，70℃搅拌反应3小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮4(42mg，类白色固体)，产率：24.0％。
MSm/z(ESI)：643.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.78(s，2H)，7.62(s，1H)，7.54(d，1H)，7.26(d，1H)，5.72(d，1H)，4.79(d，1H)，4.50(d，1H)，4.04-3.93(m，3H)，3.42-3.29(m，2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.70(s，3H)，1.79-1.59(m，4H)，0.70(d，3H)
实施例5
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟 甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
第一步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(9.21g，29.40mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，冷却到-10℃～-15℃，滴加六甲基二硅基胺基钠(38.2mL，38.20mmol)，搅拌反应30分钟。加入2-(氯甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯5a(9.40g，29.40mmol，采用公知的方法“专利CN102372605”制备而得)，继续搅拌30分钟。升到室温，搅拌反应36小时。向反应液中加入30mL水，滴加3M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮5b(13.24g，浅黄色液体)，产率：75.3％。
MSm/z(ESI)：598.1[M+1]
第二步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮5b(180mg，0.30mmol)溶解于2mL甲苯中，依次加入4-氨基四氢吡喃(101mg，1mmol)，碳酸铯(200mg，0.60mmol)，18-冠-6(36mg，0.06mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.70mg，0.015mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(13.80mg，0.024mmol)。130℃微波下反应30分钟。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮5(80mg，黄色固体)，产率：46.8％。
MSm/z(ESI)：571.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.73(s，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.24(d，1H)，6.69(d，1H)，5.65(d，1H)，5.45-5.31(m，1H)，4.72(d，1H)，4.13(d，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.55(d，3H)，2.04(s，2H)，1.72-1.59(m，2H)，0.80(d，3H)
实施例6
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-三氟 甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步
2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛
将3-溴-2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.6g，10mmol，韶远(货号SY012284))和N，N-二甲基甲酰胺(950mg，13mmol)溶解于50mL甲苯中，冷却至-78℃，再滴加正丁基锂，滴加完毕，-78℃下搅拌反应1.5小时，用1MHCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛6a(2.30g，橙色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛
将粗品2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛6a(2.10g，10mmol)溶解于50mL甲苯中，加入N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺6b(1.68g，13mmol，采用“专利申请WO9907702”公开的方法制备而得)和无水碳酸钾(4.15g，30mmol)，90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛6c(950mg，橙色油状物)，产率：31.5％。
第三步
(2-(乙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛6c(1.10g，3.64mmol)溶于50mL乙醇中，加入硼氢化钠(0.17g，4.37mmol)，搅拌反应12小时。用50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×1)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2-(乙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇6d粗品(1.15g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：305.5[M+1]
第四步
3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将(2-(乙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇6d粗品(110mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(86mg，0.72mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺6e粗品(130mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：333.4[M+1]
第五步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
将3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺6e(116mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.90mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮6(117mg，白色固体)，产率：65.0％。
MSm/z(ESI)：600.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，2H)，5.74(d，1H)，4.80(d，1H)，4.40(d，1H)，4.05-3.94(m，3H)，3.52-3.26(m，5H)，1.96-1.87(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.64(d，1H)，0.96(t，3H)，0.66(d，3H)
实施例7
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
第一步
2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛
将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛6a(650mg，3.11mmol)溶解于5mL甲苯中，加入N-环丙基四氢-2H-吡喃-4-胺7a(570mg，4.04mmol，采用“专利申请WO2009072649”公开的方法制备而得)和无水碳酸钾(640mg，4.67mmol)，150℃微波下反应3小时。过滤，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛7b(400mg，黄色油状物)，产率：40.8％。
MSm/z(ESI)：315.4[M+1]
第二步
(2-(环丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛7b(400mg，1.27mmol)溶于20mL乙醇中，加入硼氢化钠(58mg，1.53mmol)，搅拌反应12小时。用20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2-(环丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇7c粗品(440mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：317.4[M+1]
第三步
3-(氯甲基)-N-环丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将(2-(环丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇7c粗品(114mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(86mg，0.72mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(氯甲基)-N-环丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺7d粗品(130mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：331.5[M+1]
第四步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
将3-(氯甲基)-N-环丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺7d粗品(121mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.90mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮7(55mg，淡黄色固体)，产率：30.1％。
MSm/z(ESI)：612.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，2H)，5.73(d，1H)，4.83(d，1H)，4.31(d，1H)，4.02(t，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.48-3.40(m，3H)，2.86-2.83(m，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.90(d，1H)，1.79(d，1H)，0.80-0.77(m，2H)，0.66(d，3H)，0.44-0.41(m，1H)，0.22-0.21(m，1H)
实施例8
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噁唑-2-酮
第一步
2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛
将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛6a(650mg，3.11mmol)溶解于5mL甲苯中，加入N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺8a(580mg，4.04mmol，采用“专利申请WO9907702”公开的方法制备而得)和无水碳酸钾(640mg，4.67mmol)，150℃微波下反应3小时。过滤，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛8b(424mg，黄色油状物)，产率：43.1％。
MSm/z(ESI)：317.5[M+1]
第二步
(2-(丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)烟碱醛8b(424mg，1.34mmol)溶于20mL乙醇中，加入硼氢化钠(61mg，1.61mmol)，搅拌反应12小时。加入30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(2-(丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇8c粗品(410mg，黄色粘性油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：377.4[M+1]
第三步
3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将(2-(丙基(四氢-2H吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇8c粗品(115mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(86mg，0.72mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺8d粗品(130mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
将3-(氯甲基)-N-丙基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺8d粗品(121mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.90mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮8(115mg，类白色固体)，产率：62.5％。
MSm/z(ESI)：614.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，2H)，5.75(d，1H)，4.76(d，1H)，4.35(d，1H)，4.07-3.91(m，3H)，3.50-3.30(m，3H)，3.25-3.19(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，1.99-1.81(m，2H)，1.76(d，1H)，1.60(d，1H)，1.39-1.29(m，2H)，0.83(t，3H)，0.64(d，3H)
实施例9
N-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-4-(三氟 甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
第一步
(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
冰浴下，将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸4a(1.45g，5mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(190mg，5mmol)，升至室温搅拌反应12小时。加入0.4mL水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇9a(1g，淡黄色固体)，产率：73.0％。
第二步
2-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯
将(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇9a(350mg，1.27mmol)溶解于5mL乙酰氯中，50℃搅拌反应12小时。冰浴下，缓慢用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯9b粗品(456mg，无色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
N-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵
将2-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)乙酸苄酯9b粗品(456mg，1.27mmol)溶解于8.8mL甲醇和水(V/V＝10∶1)混合溶剂中，加入无水碳酸钾(500mg，3.80mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵9c(190mg，白色固体)，产率：47.5％。
MSm/z(ESI)：318.4[M+1]
第四步
N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵
将N-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵9c(63mg，0.20mmol)溶解于1mL二氯甲烷中，加入氯化亚砜(26mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵9d粗品(67mg，淡黄色固体)，直接用于下步反应
第五步
N-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
冰浴下，将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(62mg，0.20mmol)溶解于1mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入六甲基二硅基胺基钠(0.24mL，0.24mmol)，搅拌反应20分钟。再加入N-(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸铵9d(67mg，0.20mmol)，恢复至室温搅拌反应3小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-噁唑烷酮-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺9(40mg，白色固体)，产率：32.8％。
MSm/z(ESI)：613.2[M+1]
实施例10
4-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
第一步
4-(乙基(3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛6a(1.05g，5mmol)溶解于10mL甲苯中，加入4-(乙氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10a(1.48g，6.50mmol，采用公知的方法“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2008，18(1)，336-343”制备而得)和无水碳酸钾(1.04g，7.5mmol)，150℃微波下反应3小时。过滤，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(乙基(3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10b(370mg，黄色油状物)，产率：18.4％。
MSm/z(ESI)：402.3[M+1]
第二步
4-(乙基(3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(乙基(3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10b(370mg，0.92mmol)溶于20mL乙醇中，加入硼氢化钠(42mg，1.11mmol)，搅拌反应12小时。用20mL水液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(乙基(3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10c粗品(374mg，黄色粘性油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：404.3[M+1]
第三步
4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将-4-(乙基(3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10c粗品(145mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(43mg，0.36mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10d粗品(160mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
4-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(乙基(3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10d粗品(152mg，0.36mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(94mg，0.30mmol)和无水碳酸钾(124mg，0.90mmol)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10(60mg，类白色固体)，产率：28.6％。
MSm/z(ESI)：699.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，2H)，5.74(d，1H)，4.78(d，1H)，4.38(d，1H)，4.25-4.05(m，2H)，4.00-3.85(m，1H)，3.57-3.39(m，1H)，3.28-3.12(m，2H)，2.82-2.52(m，2H)，1.86-1.69(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.45(s，9H)，0.95(t，3H)，0.74-0.56(m，3H)
实施例11
3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯
第一步
3-((3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯
将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛6a(420mg，2mmol)溶解于8mL甲苯中，加入3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11a(600mg，3mmol，采用“专利申请WO2009067547”公开的方法制备而得)和无水碳酸钾(553mg，4mmol)，置于封管中，100℃搅拌反应48小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-((3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11b(160mg，黄色油状物)，产率：21.4％。
MSm/z(ESI)：375.1[M+1]
第二步
3-((3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯
将3-((3-甲酰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11b(160mg，0.43mmol)溶于6mL乙醇中，加入硼氢化钠(20mg，0.51mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-((3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11c粗品(140mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：377.2[M+1]
第三步
3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯
将3-((3-羟甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11c粗品(140mg，0.37mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入氯化亚砜(57.5mg，0.48mmol)，搅拌反应1.5小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11d粗品(146mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯
冰浴下，将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(116mg，0.37mmol)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入六甲基二硅基胺基钠(0.45mL，0.45mmol)，搅拌反应30分钟。再加入3-((3-氯甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11d粗品(146mg，0.37mmol)，恢复至室温搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11(25mg，白色固体)，产率：10.0％。
MSm/z(ESI)：672.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60-8.50(m，1H)，8.03-7.89(m，1H)，7.82(s，3H)，5.91-5.72(m，1H)，4.83-4.66(m，1H)，4.42-4.24(m，1H)，4.07(s，4H)，3.96-3.75(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.48-3.26(m，2H)，3.15-2.96(m，1H)，2.46-2.26(m，2H)，2.16-1.82(m，2H)，1.79-1.47(m，2H)，1.26(m，4H)，0.69(s，3H)
实施例12
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮
将4-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷酮-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10(47mg，67μmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入1M盐酸乙酸乙酯溶液3mL，搅拌反应6小时。反应液减压浓缩，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(40mg，淡黄色固体)，产率：93.7％。
MSm/z(ESI)：599.3[M+1]
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.56(s，1H)，8.04-7.97(m，4H)，5.99(d，1H)，4.70(d，1H)，4.51(d，1H)，4.36-4.21(m，1H)，3.78-3.56(m，1H)，3.56-3.39(m，4H)，3.18-3.03(m，2H)，2.19-2.02(m，4H)，1.39-1.26(m，2H)，1.02(t，3H)，0.67(m，3H)
实施例13
(4S，5R)-3-((2-((1-乙酰哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3，5- 双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(13mg，20μmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(10mg，99μmol)和乙酰氯(5mg，59μmol)，搅拌反应2小时。反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，得到标题产物(4S，5R)-3-((2-((1-乙酰哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮13(10mg，淡黄色固体)，产率：79.4％。
MSm/z(ESI)：641.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，2H)，5.75(d，1H)，4.73(d，1H)，4.32(d，1H)，4.01-3.59(m，1H)，3.60-3.33(m，1H)，3.15-3.08(m，4H)，2.61-2.43(m，1H)，2.06(d，3H)，1.88-1.72(m，5H)，1.42(t，3H)，0.65(t，3H)
实施例14
(4S，5R)-3-((2-((1-乙酰哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3，5- 双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噁唑-2-酮12(13mg，21μmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(11mg，104μmol)和氯甲酸甲酯(6mg，62μmol)，搅拌反应2小时。反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，得到标题产物(4S，5R)-3-((2-((1-乙酰哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮14(11mg，淡黄色固体)，产率：80.3％。
MSm/z(ESI)：657.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，2H)，5.74(d，1H)，4.77(d，1H)，4.39(d，1H)，4.36-3.99(m，1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.33(m，1H)，3.32-3.18(m，2H)，2.88-2.65(m，2H)，1.89-1.56(m，5H)，0.94(t，3H)，0.65(d，3H)
实施例15
3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸
将3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸乙酯11(13mg，0.02mmol)溶解于1mL甲醇中，加入2M氢氧化锂溶液0.1mL，搅拌反应2小时。滴加2M盐酸是反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-((3-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙酸15(10mg，白色固体)，产率：80.2％。
实施例16
(4S，5R)-3-(2-((1-(2H-四氮唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3，5- 双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷酮-2-酮
第一步
2-((1-(叔丁氧碳基)哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1a(1g，5mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.50mmol，采用公知的方法文献“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2011_21_983-988”制备而得)和无水碳酸钾(2g，15mmol)，置于封管中，100℃搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((1-(叔丁氧碳基)哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸16a粗品(1.94g，褐色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-((1-(叔丁氧碳基)哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸16a粗品(1.94g，5mmol)溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(2g，50mmol)，搅拌反应5小时，再加入碘乙烷(8mL，100mmol)，继续反应12小时。冷却至0℃，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16b粗品(2.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((2-(乙酯基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16b粗品(2g，4.50mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂(342mg，9mmol)，搅拌反应2小时。用100mL水铵淬灭反应，过滤，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16c(300mg，无色油状物)，产率：16.6％。
MSm/z(ESI)：403.2[M+1]
第四步
4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16c粗品(300mg，0.75mmol)溶解于7mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(54mg，0.75mmol)，搅拌反应4小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16d粗品(313mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(乙基(2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16d(313mg，0.75mmol)溶解于6mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(235mg，0.75mmol)和无水碳酸钾(310mg，2.25mmol)，75℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16e(190mg，白色固体)，产率：36.3％。MSm/z(ESI)：698.4[M+1]
第六步
(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮
将4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16e(100mg，0.14mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.11mL，1.40mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮16f粗品(83mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第七步
4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-乙腈
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基噁唑-2-酮16f粗品(73mg，0.12mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，碳酸氢钠(42mg，0.50mmol)用4mL水稀释后加入反应液，再加入溴化氰(14mg，0.13mmol)，搅拌反应12小时。用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-乙腈16g(60mg，白色固体)，产率：80.0％。
MSm/z(ESI)：623.2[M+1]
第八步
(4S，5R)-3-(2-((1-(2H-四氮唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮
将4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-乙腈16g(62mg，0.10mmol)溶解于1mL甲苯中，加入叠氮化钠(7.8mg，0.12mmol)和三乙胺盐酸盐(17mg，0.12mmol)，100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，向反应液中加入5mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为6～7，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5R)-3-(2-((1-(2H-四氮唑-5-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮16(30mg，白色固体)，产率：45.4％。
MSm/z(ESI)：666.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.88(m，1H)，7.87-7.75(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，5.88-5.72(m，1H)，4.85-4.71(m，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.13-2.95(m，3H)，2.86-2.58(m，3H)，1.82-1.67(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)，10.91-0.78(m，3H)，0.73-0.59(m，3H)
实施例17
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸
第一步
反式-4-((2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(460mg，2.40mmol)和反式-4-(甲胺)环己甲酸甲酯(600mg，3.50mmol，采用“专利EP1582521”公开的方法制备而得)混合后，加入无水碳酸钾(500mg，3.60mmol)，130℃下反应2小时。冷却至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17a粗品(824mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：344.2[M+1]
第二步
反式-4-((2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-((2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17a粗品(800mg，2.33mmol)溶于20mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入硼氢化钠(97mg，2.50mmol)，搅拌反应1.5小时。向反应液中加入30mL水，减压浓缩去除大部分溶剂，再用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17b粗品(800mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：346.2[M+1]
第三步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-((2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17b(800mg，2.33mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(0.25mL，3.50mmol)，搅拌反应4小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17c粗品(847mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯
冰浴下，将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(720mg，2.33mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(111mg，2.80mmol)，搅拌反应1小时，加入3mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17c粗品(847mg，2.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，加毕，升至室温，搅拌反应30分钟。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17d(320mg，白色固体)，产率：21.5％。
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸甲酯17d(320mg，0.50mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己甲酸17(100mg，白色固体)，产率：31.9％。
MSm/z(ESI)：627.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.81(s，2H)，7.64(s，1H)，7.61-7.51(m，1H)，7.29(s，1H)，5.76(d，1H)，4.91-4.78(m，1H)，4.65-4.43(m，1H)，4.08-3.88(m，1H)，2.76(s，4H)，2.35-2.23(m，1H)，2.21-2.05(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.93-1.76(m，1H)，1.51(d，4H)，0.91-0.96(m，1H)，0.72(d，3H)
实施例18
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸
第一步
反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯
将2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.08g，10mmol，采用公知的方法“专利US2006128691”制备而得)和反式-4-(乙胺)环己甲酸甲酯(2.22g，12mmol，采用“专利申请WO200971509”公开的方法制备而得)混合后，加入无水碳酸钾(2.07g，15mmol)，130℃下反应4小时。冷却至室温，过滤，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯18a(820mg，黄色油状物)，产率：22.0％。
MSm/z(ESI)：374.5[M+1]
第二步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯18a(820mg，2.20mmol)溶于50mL甲醇中，加入硼氢化钠(100mg，2.64mmol)，搅拌反应2小时。用20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯18b粗品(814mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：434.5[M+1]
第三步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己甲酸甲酯18b粗品(230mg，0.61mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(87mg，0.74mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯18c粗品(240mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：390.3[M+1]
第四步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(192mg，0.61mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(29mg，0.74mmol)，搅拌反应1小时，加入3mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯18c粗品(240mg，0.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应0.5小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯18d粗品(490mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：671.4[M+1]
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯18d粗品(411mg，0.61mmol)溶解于9mL四氢呋喃和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(129mg，3.07mmol)，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸18(160mg，淡黄色固体)，产率：39.8％。
MSm/z(ESI)：657.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.82(s，2H)，7.20(d，2H)，7.16-7.13(m，1H)，5.74(d，1H)，4.88-4.70(m，1H)，4.69-4.50(m，1H)，4.15-3.95(m，1H)，3.24-3.01(m，2H)，2.80-2.60(m，1H)，2.23-1.89(m，4H)，1.55-1.34(m，4H)，0.95(m，4H)，0.72(d，3H)
实施例19
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4- 苯甲腈)(乙基)氨基)环己甲酸
第一步
反式-4-((4-氰基-2-甲酰苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将4-氟-3-甲酰苯甲腈(400mg，2.70mmol，毕得，货号B5661)和反式-4-(乙胺)环己甲酸甲酯(500mg，2.70mmol，采用“专利申请WO200971509”公开的方法制备而得)混合后，加入无水碳酸钾(560mg，4.05mmol)，90℃下反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((4-氰基-2-甲酰苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19a(550mg，黄色固体)，产率：64.8％。
MSm/z(ESI)：315.2[M+1]
第二步
反式-4-((4-氰基-2-(羟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-((4-氰基-2-甲酰苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19a(550mg，1.74mmol)溶于20mL甲醇中，加入硼氢化钠(72mg，1.91mmol)，搅拌反应1小时。用20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((4-氰基-2-(羟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19b粗品(550mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将反式-4-((4-氰基-2-(羟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19b粗品(550mg，1.74mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(310mg，2.60mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19c粗品(580mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(532mg，1.70mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(82mg，2mmol)，搅拌反应1小时，加入反式-4-((2-(氯甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19c粗品(580mg，1.70mmol)，搅拌反应0.5小时。向反应液中加入20mL水，固体析出，过滤，用20mL甲醇和水(V/V＝1∶1)混合溶剂冲洗滤饼、干燥，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19d(650mg，白色固体)，产率：65.0％。
MSm/z(ESI)：612.2[M+1]
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯甲腈)(乙基)氨基)环己甲酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯腈基)(乙基)氨基)环己甲酸甲酯19d(150mg，0.25mmol)溶解于3mL四氢呋喃和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(51mg，1.23mmol)，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-苯甲腈)(乙基)氨基)环己甲酸19(85mg，白色固体)，产率：58.2％。
MSm/z(ESI)：598.4[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.78(s，2H)，7.68(s，1H)，7.57(d，1H)，7.23(d，1H)，5.79(d，1H)，4.80(d，1H)，4.46(d，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.29-3.08(m，2H)，2.79-2.68(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.63-1.45(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)，1.00-0.83(m，4H)，0.68(d，3H)
实施例20
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
第一步
反式-4-(乙胺)环己乙酸乙酯
将反式-4-(氨基)环己乙酸乙酯盐酸盐(1.1g，5mmol，韶远，货号SY008639)溶解于20mL乙醇中，加入40％乙醛溶液(660mg，6mmol)和钯/碳(200mg，1mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液浓缩后，滴加氨水至PH为7～8，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙胺)环己乙酸乙酯20a粗品(1.0g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯
将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛1a(600mg，3.12mmol，采用“专利US2006128691”公开的方法制备而得)和反式-4-(乙胺)环己乙酸乙酯20a粗品(1.0g，4.68mmol)混合后，加入无水碳酸钾(650mg，4.68mmol)，130℃下反应2小时。冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯20b粗品(1.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：386.2[M+1]
第三步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯
将反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯20b粗品(1.20g，3.11mmol)溶于30mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入硼氢化钠(210mg，5.60mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，减压浓缩去除大部分溶剂，再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯20c粗品(1.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯20c粗品(1.20g，3.11mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(558mg，4.65mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯20d粗品(630mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯
冰浴下，将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(485mg，1.55mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(74mg，1.86mmol)，搅拌反应1小时，加入反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯20d粗品(630mg，1.55mmol)，搅拌反应0.5小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯20e粗品(600mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：683.3[M+1]
第六步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯20e粗品(300mg，0.29mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(24mg，0.60mmol)，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸20(80mg，淡黄色固体)，产率：41.9％。
MSm/z(ESI)：[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-7.90(m，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.70-7.62(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，5.84-5.72(m，1H)，4.88-4.74(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，4.09-3.90(m，1H)，3.27-3.07(m，2H)，2.78-2.60(m，1H)，2.27-2.21(m，2H)，2.01-1.70(m，4H)，1.68-1.40(m，4H)，0.92(m，5H)，0.76-0.64(m，3H)
实施例21
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲 基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
第一步
反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯
将2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛21a(416mg，2mmol)和反式-4-(乙胺)环己乙酸乙酯20a粗品(426mg，2mmol)混合后，加入无水碳酸钾(276mg，2mmol)，130℃下密封反应12小时。冷却至室温，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯21b粗品(890mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯
将反式-4-(乙基(2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯21b粗品(800mg，2mmol)溶于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(90mg，2.40mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，减压浓缩去除大部分溶剂，再用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯21c(70mg，黄色油状物)，产率8.9％。
第三步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)环己乙酸乙酯21c(70mg，0.17mmol)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(31mg，0.26mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯21d粗品(72mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(53mg，0.17mmol)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入60％的氢化钠(8mg，0.20mmol)，搅拌反应1小时，加入1mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯21d粗品(71mg，0.17mmol)的DMF溶液，搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯21e粗品(120mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：699.2[M+1]
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯21e粗品(80mg，0.11mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入2M氢氧化锂一水合物(0.6mL，1.10mmol)的水溶液，30℃搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)环己乙酸21(40mg，黄色固体)，产率：54.8％。
MSm/z(ESI)：671.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δδ7.89(s，1H)，7.78(s，2H)，7.19(d，2H)，7.11(s，1H)，5.74(d，1H)，4.69(d，1H)，4.54(d，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.11-3.05(m，2H)，2.60-2.54(m，1H)，2.21(d，2H)，1.92-1.78(m，4H)，1.48-1.42(m，1H)，1.31-1.25(m，3H)，0.91-0.71(m，4H)，0.70(d，3H)
实施例22
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4- 甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
第一步
反式-4-((4-溴-2-甲酰基苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯
将2-氟-5-溴-苯甲醛22a(500mg，2.46mmol)和反式-4-(乙胺)环己乙酸甲酯(524mg，2.46mmol，采用“专利WO200971509”公开的方法制备而得)混合后，加入无水碳酸钾(339mg，2.46mmol)，120℃下密封反应12小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((4-溴-2-甲酰基苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯22b(400mg，黄色油状物)，产率41％。
MSm/z(ESI)：396.1[M+1]
第二步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯
将反式-4-((4-溴-2-甲酰基苯基)(乙基)氨基)环己乙酸乙酯22b(400mg，1mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入三甲基环三硼氧烷(332mg，2.65mmol)、四三苯基膦钯(115mg，0.10mmol)和碳酸钾(366mg，2.65mmol)，90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯22c(700mg，黄色油状物)，产率60.6％。
MSm/z(ESI)：332.1[M+1]
第三步
反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯22c(200mg，0.60mmol)溶于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(27mg，0.72mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL丙酮淬灭反应，减压浓缩去除大部分溶剂，加入20mL乙酸乙酯，有机相依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯22d(200mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MSm/z(ESI)：334.1[M+1]
第四步
反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯
将反式-4-(乙基(2-(羟甲基)-4-甲苯基)氨基)环己乙酸甲酯22d(700mg，0.60mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化亚砜(107mg，0.90mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯21e粗品(210mg，无色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第五步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯
将(4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑-2-酮1g(188mg，0.60mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入60％的氢化钠(29mg，0.72mmol)，搅拌反应1小时，加入2mL反式-4-((2-(氯甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯21e粗品(210mg，0.60mmol)的DMF溶液，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL×3)和用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯21f(300mg，黄色油状物)，产率79.6％。
第六步
反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸
将反式-4-((2-(((4S，5R)-5-((3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸甲酯21f(300mg，0.47mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入2M氢氧化锂一水合物(2.4mL，4.70mmol)的水溶液，30℃搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物反式-4-((2-(((4S，5R)-5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-4-甲苯基)(乙基)氨基)环己乙酸22(100mg，白色固体)，产率：35.5％。
MSm/z(ESI)：601.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.77(s，2H)，7.16(s，1H)，7.07(s，2H)，5.76(d，1H)，4.68(d，1H)，4.53(d，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.34(s，3H)，2.21(d，2H)，1.92-1.78(m，4H)，1.48-1.42(m，1H)，1.31-1.25(m，3H)，0.91-0.71(m，4H)，0.70(d，3H)
测试例：
生物学评价
测试例1荧光法检测CETP抑制剂的生物活性
首先制备荧光底物。将FLC12标记的胆固醇(MolecularProbes，D-3822)，胆固醇油酸(SigmaC-9253)，甘油三油酸脂(SigmaT-7140)，POPC(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，AvantiPolarLipids850457)按摩尔百分比15∶33∶8∶44混合。以氮气吹干原先溶剂后，溶入二噁烷(dioxane，AlliedSignal087-1)中。最后用注射器将混合的二噁烷溶液缓缓加入37℃的40kHz超声中水浴的缓冲液(7.4pHTris，NaCl，EDTA)中。底物制成后在4℃保存(8个月保存期)。
接着制备血浆。抽取新鲜人类血液，2000转/分钟离心10分钟，取上清分装后低温冰箱保存，使用前37℃水浴解冻，血浆澄清方可使用，有絮状沉淀需离心去除。
实验前，需要将本发明化合物用二甲亚砜稀释成需要的浓度梯度(如8个浓度梯度：1000nM、333.33nM、111.11nM、37.03nM、12.34nM、4.11nM、1.37nM和0.46nM)，然后将96μl人类血浆，1μl各梯度化合物混合，37℃孵育10分钟。再各加入3μl荧光底物，总共100μl的反应体系充分混合后荧光检测：激发光544nm，放射光595nm。37℃密封孵育16小时后，再次荧光检测。两次荧光信号的差值反映了体系内CETP的活性，从而可以计算出IC50值。
化合物编号 IC50(CETP)/(nM)
实施例2 34
实施例3 143
实施例4 61
实施例6 48
实施例8 155
实施例14 106
实施例16 27
实施例17 81
实施例18 37
实施例20 32
实施例21 17
实施例22 21
结论：本发明化合物对CETP具有明显的抑制活性。
药代动力学评价
测试例2、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例2化合物和实施例18化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例2化合物和实施例18化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na，超声制成0.5mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃给药实施例2化合物和实施例18化合物，于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心5min分离血浆，于20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围均为1.00～2000ng/ml；血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A为CH；
R或R1各自独立地选自C1-6烷基和-OR6，其中所述C1-6烷基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素的取代基所取代；
R3为环已基，其中所述环已基进一步被一个或多个-(CH2)pC(O)OR6的取代基所取代；
R2为C1-6烷基；
R4选自氢原子；
R5选自C1-6烷基；
R6选自氢原子、C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素取代基所取代；
n或z各自独立为1、2或3；
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R、R1～R5、A、n、z的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6选自氢原子；p为0或1。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为甲基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R选自C1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
9.下列所示的化合物或其可药用的盐，其中化合物为：
10.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶剂中，碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：X为离去基团；其中R、R1～R5、A、n、z的定义如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10所述的通式(I-A)化合物中，X为卤素。
12.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备胆固醇酯转移蛋白抑制剂中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的胆固醇酯转移蛋白抑制剂导致LDL-胆固醇的减少。
15.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物中的用途。
16.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物血脂障碍的药物中的用途。
17.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备降低哺乳动物血浆LDL-胆固醇水平的药物中的用途。
18.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备提高哺乳动物血浆HDL-胆固醇水平的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432232A (zh) * 2016-09-18 2017-02-22 苏州汉德创宏生化科技有限公司 1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101599009B1 (ko) * 2013-03-29 2016-03-14 동아에스티 주식회사 Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007081571A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
CN101212966A (zh) * 2005-07-01 2008-07-02 默克公司 合成cetp抑制剂的方法
CN101365689A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 默克公司 作为cetp抑制剂的1,3－唑烷－2－酮衍生物
CN102304096A (zh) * 2004-07-02 2012-01-04 默沙东公司 Cetp抑制剂
WO2012058187A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102304096A (zh) * 2004-07-02 2012-01-04 默沙东公司 Cetp抑制剂
CN101212966A (zh) * 2005-07-01 2008-07-02 默克公司 合成cetp抑制剂的方法
WO2007081571A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007081569A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
CN101365689A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 默克公司 作为cetp抑制剂的1,3－唑烷－2－酮衍生物
WO2012058187A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432232A (zh) * 2016-09-18 2017-02-22 苏州汉德创宏生化科技有限公司 1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法

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