CN106432232A - 1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法 - Google Patents

1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法。以4‑哌啶酮盐酸盐为起始原料，依次经反应生成N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮、4‑氨基‑1‑叔丁氧羰基哌啶，最后由2‑(4‑氨基)哌啶基‑3‑吡啶羧酸与叠氮试剂经库尔提斯重排反应（Curtius重排反应）得式V化合物1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮，该合成方法低成本、易操作、安全、绿色、产率高。可用于工业扩大生产。

Description

1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法。
背景技术
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮及其衍生物是一类非常重要的医药中间体,因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注(WO2011021678，WO2012061337，WO2012135571)。如用于合成治疗炎症(如肺炎、肝炎、关节炎等)，免疫性疾病(如强直性脊椎炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少等)，消耗性疾病(如过敏性肠症候群等)等各类疾病的药物。
目前，关于1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成文献报道并不多。文献中(Journal of Medicinal Chemistry,1987,30,814-819；Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2006,16,5052-5056)报道的主要方法是以2-氯-3-硝基吡啶为原料与4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯发生取代反应得到4-(3-硝基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(有文献报道需要在微波下反应)。再经过瑞尼镍氢化或者锌/盐酸还原得到4-(3-氨基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯，再与羰基化试剂(如光气，尿素，羰基二咪唑等)反应得到关环产物，最后氢氧化钠水解脱保护得到1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮。
这类方法收率低，且反应条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高，产生三废多，不宜在工厂进行生产放大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，该合成方法低成本、易操作、安全、绿色、产率高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物，即4-哌啶酮盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应以形成式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化得式Ⅲ化合物；
(3)将式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶与化合物A反应后酸化得式Ⅳ化合物；
其中，化合物A中X选自F、Cl、Br、I；
(4)将式Ⅳ化合物，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸与叠氮试剂经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)得式V化合物；
优选的，步骤(1)还包括步骤：
a1：将式Ⅰ化合物、碱A、溶剂A和二碳酸二叔丁酯加入反应容器中，室温搅拌反应；
a2：a1反应完成后的反应体系分层后，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。进一步优选的，式Ⅰ化合物，即4-哌啶酮盐酸盐与碱A和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1～3:1～3。
优选的，步骤(2)还包括步骤：
b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物、溶剂B和氨的混合溶液及四异丙醇钛三种原料加入反应器中，室温搅拌至原料溶解；
b2：在不超过30℃下，向b1的反应体系中分批加入还原剂A，添加完成后室温反应；
b3：反应3-8h后，进一步优选4h，加入浓氨水终止反应，过滤，洗涤，浓缩得式Ⅲ化合物。进一步优选的，溶剂B和氨的混合溶液与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的体积重量比((mL/g)为5～30：1，
优选的，步骤(3)还包括步骤：
c1：惰性气体保护下，将步骤(2)得到的式Ⅲ化合物、化合物A、碱B、碘化钾和溶剂C加入反应器中，加热反应；
c2：反应完成后，将c1的反应体系冷却至室温，加酸调节PH＝4-5，有白色固体析出，然后过滤、洗涤、浓缩、干燥，得式Ⅳ化合物的粗品，将Ⅳ化合物的粗品用溶剂E重结晶，得式Ⅳ化合物。进一步优选的，式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶、化合物A、碱B和碘化钾的摩尔比为1:1～3:1～3:0.005～0.5。
优选的，步骤(4)还包括步骤：
d1：惰性气体保护下，将步骤(3)得到的式Ⅳ化合物与叠氮试剂、碱C溶于溶剂D中，回流4-8h，进一步优选5h；
d2：减压除去溶剂D，得式V化合物粗品，将式V化合物粗品用20％的醋酸水溶液洗涤:；
d3：用溶剂F重结晶，得式V化合物。
优选的，步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合；所述碱A选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种。
优选的，步骤(2)中溶剂B选自甲醇、乙醇、乙腈、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚中的任意一种；还原剂A选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂中的任意一种。
优选的，步骤(3)中所述碱B选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；溶剂C选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合，溶剂E选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。
优选的，步骤(4)中叠氮试剂选自叠氮化钠、三甲基硅叠氮、叠氮二苯基磷酸酯中的任意一种；所述碱C选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；所述溶剂D选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯的任意一种或多种的混合；所述溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。
优选的，步骤(1)所述式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～3；步骤(3)中式Ⅲ化合物与化合物A的摩尔比为1:1～3。
本发明中，惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气等常用性质不活泼的保护气体；
本发明中室温指常压下，20-40℃的温度，优选为25-30℃。
本发明所达到的有益效果：
本发明所述的1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过利用叠氮二苯基磷酸酯实现库提斯重排从而得到关环产物，填补了该领域的空白。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无(极)低温操作，无氢化还原操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱纯化。本发明极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1是本发明合成路线图。
图2是本发明最终产物(式V)的氢谱谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示，1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：将原料4-哌啶酮盐酸盐、碳酸氢钠以及50％的丙酮水溶液依次加至反应瓶中，丙酮水溶液与2-哌啶酮盐酸盐的体积重量比(mL/g)为5～20：1，再加入碳酸二叔丁酯。所述的4-哌啶酮盐酸盐、碳酸氢钠和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1～3:1～3。室温搅拌24小时。反应完全后，停止搅拌，反应体系分层、萃取、洗涤、有机层干燥、减压浓缩得到白色固体产品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，摩尔收率为93％；
(2)4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：氮气保护下将步骤(1)得到的N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、乙醇氨溶液以及四异丙醇钛依次加至反应瓶中，室温搅拌至原料消失。乙醇氨溶液与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的体积重量比(mL/g)为5～30：1，再分批加入硼氢化钠并控制内温不超过30℃，加毕，室温反应4小时。再加入浓氨水终止反应，浓氨水与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的体积重量比(mL/g)为1～10：1。过程中有大量白色固体析出。过滤，滤液浓缩。滤饼用乙酸乙酯洗涤。将浓缩的滤液和乙酸乙酯滤液合并后再用1N稀盐酸洗涤。水相用乙酸乙酯洗涤后再加入10％的氢氧化钠水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶，摩尔收率为82％；
(3)2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：氮气保护下，将步骤(2)得到的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶，2-氯-3-吡啶羧酸，碳酸钠，碘化钾和二甲亚砜加至反应瓶中，并加热至100℃。4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶、2-氯-3-吡啶羧酸、碳酸钠和碘化钾的摩尔比为1:1～3:1～3:0.005～0.5；4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶与二甲亚砜的体积质量比(mL/g)为3～20：1。原料反应完全后，将反应体系冷却到室温，加入2N的稀盐酸，调节pH＝4-5，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，将所得粗品在异丙醇/水中重结晶得到白色固体，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸，粗品与异丙醇与水的质量体积比(g/mL/mL)为1:5～20：1～100，摩尔收率为71％；
(4)1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：氮气保护下，将步骤(3)所得的2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸，叠氮二苯基磷酸酯和三乙胺溶于甲苯中，回流5小时后，原料基本反应完全。减压除去甲苯，所得固体粗品用20％的醋酸水溶液洗涤，再用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到目标产物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮，摩尔收率为78％。
实施例2
N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：
将原料4-哌啶酮盐酸盐100克、碳酸氢钠60克以及50％的丙酮水溶液600毫升依次加至反应瓶中，再加入碳酸二叔丁酯156克。室温搅拌24小时。反应完全后，停止搅拌，反应体系分层、乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)、饱和食盐水洗涤、有机层用无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到白色固体产品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮134克，摩尔收率为91％。
实施例3
N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：
将原料4-哌啶酮盐酸盐200克、碳酸氢钠120克以及50％的丙酮水溶液1200毫升依次加至反应瓶中，再加入碳酸二叔丁酯310克。室温搅拌24小时。反应完全后，停止搅拌，反应体系分层、乙酸乙酯萃取(200毫升x 3)、饱和食盐水洗涤、有机层用无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到白色固体产品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮277克，摩尔收率为94％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.72(t,4H,J＝6.4Hz),2.44(t,4H,J＝6.4Hz),1.49(s,9H)。
实施例4
N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：
将原料4-哌啶酮盐酸盐200克、碳酸氢钠120克以及50％的丙酮水溶液1200毫升依次加至反应瓶中，再加入碳酸二叔丁酯310克。室温搅拌24小时。反应完全后，停止搅拌，反应体系分层、乙酸乙酯萃取(200毫升x 3)、饱和食盐水洗涤、有机层用无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到白色固体产品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮275克，摩尔收率为93％。
实施例5
4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：
氮气保护下将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮50克、2N的乙醇氨溶液650毫升以及四异丙醇钛160毫升依次加至三口圆底烧瓶中，室温搅拌至原料消失。再分批加入硼氢化钠20克并控制内温不超过30℃，加毕，室温反应4小时。再加入浓氨水750毫升终止反应，淬灭过程中有大量白色固体析出。过滤，滤液浓缩。滤饼用乙酸乙酯洗涤。将浓缩的滤液和乙酸乙酯滤液合并后再用1N稀盐酸洗涤。水相用乙酸乙酯洗涤(50毫升x 3)后再加入10％的氢氧化钠水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗涤(20毫升x 3)，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶41克，摩尔收率为82％，1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.05(brs,2H),2.85-2.70(m,3H),1.81-1.73(m,4H),1.43(s,9H),1.31-1.22(m,2H)。
实施例6
4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：
氮气保护下将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮50克、2N的乙醇氨溶液650毫升以及四异丙醇钛160毫升依次加至三口圆底烧瓶中，室温搅拌至原料消失。再分批加入硼氢化钠20克并控制内温不超过30℃，加毕，室温反应4小时。再加入浓氨水750毫升终止反应，淬灭过程中有大量白色固体析出。过滤，滤液浓缩。滤饼用乙酸乙酯洗涤。将浓缩的滤液和乙酸乙酯滤液合并后再用1N稀盐酸洗涤。水相用乙酸乙酯洗涤(50毫升x 3)后再加入10％的氢氧化钠水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗涤(20毫升x 3)，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶40克，摩尔收率为81％。
实施例7
2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：
氮气保护下，将4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶37克，2-氯-3-吡啶羧酸29克，碳酸钠20克，碘化钾0.3克和二甲亚砜100毫升加至三口烧瓶中，并加热至100℃。原料反应完全后，将反应体系冷却到室温，加入2N的稀盐酸，调节pH＝4～5，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，将所得粗品在200毫升的异丙醇/水(体积比为1:2)中重结晶得到白色固体，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸29克，摩尔收率为71％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.27(d,1H,J＝9Hz),7.77(d,2H,J＝9Hz),6.90(dd,1H,J＝9Hz),4.73-4.60(m,1H),3.61-3.45(m,2H),2.98-2.75(m,4H),2.14-1.71(m,2H)。
实施例8
2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：
氮气保护下，将4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶110克，2-氯-3-吡啶羧酸87克，碳酸钠60克，碘化钾0.9克和二甲亚砜300毫升加至三口烧瓶中，并加热至100℃。原料反应完全后，将反应体系冷却到室温，加入2N的稀盐酸，调节pH＝4～5，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，将所得粗品在600毫升的异丙醇/水(体积比为1:2)中重结晶得到白色固体，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸90克，摩尔收率为73％。
实施例9
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：
氮气保护下，将2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸110克，叠氮二苯基磷酸酯165克和三乙胺76克溶于甲苯600毫升中，回流5小时后，原料基本反应完全。减压除去甲苯，所得固体粗品用20％的醋酸水溶液500毫升洗涤，再用300毫升的乙酸乙酯/甲醇(体积比为2:1)重结晶得到目标产物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮85克，摩尔收率为78％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,1H,J＝8Hz),7.34(d,1H,J＝8Hz),6.99(dd,1H,J＝8Hz),4.63-4.57(m,1H),3.36(d,2H,J＝12Hz),2.88-2.71(m,4H),1.86(d,2H,J＝12Hz)。
实施例10
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：
氮气保护下，将2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸110克，叠氮二苯基磷酸酯165克和三乙胺76克溶于甲苯600毫升中，回流5小时后，原料基本反应完全。减压除去甲苯，所得固体粗品用20％的醋酸水溶液500毫升洗涤，再用300毫升的乙酸乙酯/甲醇(体积比为2:1)重结晶得到目标产物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮87克，摩尔收率为79％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，
该方法包括步骤：
(1)使式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以形成式Ⅱ化合物；
(2)将式Ⅱ化合物还原胺化得式Ⅲ化合物；
(3)将式Ⅲ化合物与化合物A反应后酸化得式Ⅳ化合物；
其中，化合物A中X选自F、Cl、Br、I；
(4)将式Ⅳ化合物与叠氮试剂经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)得式V化合物；
2.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(1)还包括步骤：
a1：将式Ⅰ化合物、碱A、溶剂A和二碳酸二叔丁酯加入反应容器中，室温搅拌反应；
a2：a1反应完成后的反应体系分层后，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(2)还包括步骤：
b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物、溶剂B和氨的混合溶液及四异丙醇钛三种原料加入反应器中，室温搅拌至原料溶解；
b2：在不超过30℃下，向b1的反应体系中分批加入还原剂A，添加完成后室温反应；
b3：反应3-8h后加入浓氨水终止反应，过滤，洗涤，浓缩得式Ⅲ化合物。
4.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(3)还包括步骤：
c1：惰性气体保护下，将步骤(2)得到的式Ⅲ化合物、化合物A、碱B、碘化钾和溶剂C加入反应器中，加热反应；
c2：反应完成后，将c1的反应体系冷却至室温，加酸调节PH＝4-5，有白色固体析出，然后过滤、洗涤、浓缩、干燥，得式Ⅳ化合物的粗品，将Ⅳ化合物的粗品用溶剂E重结晶，得式Ⅳ化合物。
5.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(4)还包括步骤：
d1：惰性气体保护下，将步骤(3)得到的式Ⅳ化合物与叠氮试剂、碱C溶于溶剂D中，回流4-8h；
d2：减压除去溶剂D，得式V化合物粗品，将式V化合物粗品用20％的醋酸水溶液洗涤:；
d3：用溶剂F重结晶，得式V化合物。
6.根据权利要求2所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合；所述碱A选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(2)中溶剂B选自甲醇、乙醇、乙腈、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚中的任意一种；还原剂A选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂中的任意一种。
8.根据权利要求4所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(3)中所述碱B选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；溶剂C选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合，溶剂E选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。
9.根据权利要求5所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(4)中叠氮试剂选自叠氮化钠、三甲基硅叠氮、叠氮二苯基磷酸酯中的任意一种；所述碱C选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；所述溶剂D选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯的任意一种或多种的混合；所述溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。
10.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(1)所述式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～3；步骤(3)中式Ⅲ化合物与化合物A的摩尔比为1:1～3。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125102A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 杭州高光制药有限公司 1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶化合物的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
CN1842526A (zh) * 2003-06-26 2006-10-04 麦克公司 苯并二氮杂䓬cgrp受体拮抗剂
CN101495480A (zh) * 2006-05-03 2009-07-29 百时美施贵宝公司 作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂的受限化合物
CN102036558A (zh) * 2008-03-20 2011-04-27 森林实验室控股有限公司 作为硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的新颖哌啶衍生物
CN103958484B (zh) * 2012-07-19 2015-11-25 上海恒瑞医药有限公司 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
CN1842526A (zh) * 2003-06-26 2006-10-04 麦克公司 苯并二氮杂䓬cgrp受体拮抗剂
CN101495480A (zh) * 2006-05-03 2009-07-29 百时美施贵宝公司 作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂的受限化合物
CN102036558A (zh) * 2008-03-20 2011-04-27 森林实验室控股有限公司 作为硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂的新颖哌啶衍生物
CN103958484B (zh) * 2012-07-19 2015-11-25 上海恒瑞医药有限公司 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125102A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 杭州高光制药有限公司 1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶化合物的合成方法

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