ITMI20131737A1 - Processo per la sintesi industriale di lurasidone - Google Patents

Processo per la sintesi industriale di lurasidone

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ITMI20131737A1
ITMI20131737A1 IT001737A ITMI20131737A ITMI20131737A1 IT MI20131737 A1 ITMI20131737 A1 IT MI20131737A1 IT 001737 A IT001737 A IT 001737A IT MI20131737 A ITMI20131737 A IT MI20131737A IT MI20131737 A1 ITMI20131737 A1 IT MI20131737A1
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lurasidone
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IT001737A
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Tommaso Angelini
Piergiorgio Bettoni
Paolo Paissoni
Jacopo Roletto
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Procos Spa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description

Descrizione
“PROCESSO PER LA SINTESI INDUSTRIALE DI LURASIDONE”
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la sintesi industriale di Lurasidone, a partire da (1R,2R)-cicloesan-1,2-diildimetanolo (1), 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazolo (3) e (3aR,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7atetraidro-4,7-metanoisobenzofuran-1,3-dione (6).
SFONDO DELL’INVENZIONE
Il Lurasidone [(3aR,4S,7S,7aS)-2-(((1R,2R)-2-((4-(benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)metil)cicloesil)metil)esaidro-1H-4,7-metanoisoindolo-1,3(2H)-dione] è un farmaco antipsicotico atipico di nuova generazione utilizzato nel trattamento della schizofrenia, disordini bipolari e altre condizioni psichiatriche. Lurasidone agisce come antagonista dei recettori serotonina/dopamina (5-HT2A/D2).
Il brevetto US5532372 descrive la sintesi di Lurasidone racemo a partire da trans-cicloesan-1,2-diildimetanolo (rac-1) (Schema 1).
SINTESI DI LURASIDONE (da US5532372)
Schema 1
Il Lurasidone può essere ottenuto come singolo enantiomero dopo risoluzione racemica mediante cristallizzazione con acido L-tartarico.
In accordo con il suddetto brevetto, si prevede l’isolamento di ogni singolo intermedio e il processo prevede l’uso di solventi costosi, come l’acetonitrile, o solventi non utilizzabili industrialmente, come il dietiletere. Detto processo prevede inoltre catalizzatori costosi come eteri corona ed una purificazione cromatografica di difficile applicabilità industriale. Il passaggio di mesilazione per dare l’intermedio rac-2 presenta una bassa resa e l’intermedio rac-2 è usato nella reazione successiva in eccesso, comportando un aumento dei costi. Il brevetto riporta resa quantitativa nel passaggio di formazione dell’intermedio rac-4 ma le rese riportate nella successiva letteratura (vedi infra) e le prove sperimentali dimostrano che, nelle stesse condizioni di reazione, si ottengono rese più basse (80-88%), causate dalla decomposizione di rac-2 promossa da basi forti come il potassio carbonato usato in eccesso, a dare prodotti di decomposizione non visibili ai rivelatori UV.
Un altro svantaggio evidente di questo processo consiste nel dover isolare Lurasidone enantiopuro alla fine del processo da una miscela racema con una risoluzione per cristallizzazione, seguita da un’ulteriore salificazione e cristallizzazione, aumentando notevolmente i costi e l’impatto ambientale del processo.
Il brevetto non descrive la sintesi dell’intermedio immidico 5 usato nell’ultimo passaggio di sintesi, in reazione con l’intermedio rac-4, per ottenere Lurasidone racemo.
La sintesi di Lurasidone da composti enantiopuri viene descritta in WO 2012131606 e in IPCOM000204532D, usando le procedure e i reagenti riportati in US5532372, presentando quindi le stesse limitazioni e riportando rese più basse nella formazione dell’intermedio 4 (88%).
Altri brevetti descrivono in particolare il passaggio di formazione dell’intermedio 4, che è un passaggio critico nella sintesi di Lurasidone.
US2011003994 riporta la preparazione dell’intermedio 4 in acetonitrile in presenza di potassio carbonato, con una procedura del tutto analoga a quella di US5532372. Una procedura simile, in cui sono usati acetonitrile come solvente e potassio carbonato come base, viene descritta in IPCOM000205160D. In ambedue questi casi l’intermedio più costoso, ovvero il mesilato 2, viene usato in leggero eccesso (da 1,02 a 1,05 equivalenti molari di intermedio 2 vengono fatti reagire con 1,00 equivalenti molari di intermedio 3) e le rese sono basse (80%).
US20110263847, presentato dal proprietario di US5532372, descrive la preparazione dell’intermedio 4 e la sua successiva reazione con l’intermedio immidico 5 a dare Lurasidone. In questo documento sono evidenziate la bassa resa e la presenza di impurità delle metodiche precedentemente riportate. Secondo l’invenzione rivendicata in US20110263847, il mesilato 2 viene fatto reagire in toluene con un largo eccesso (da 1,5 a 15 equivalenti) di ammina 3.
L’uso di questo eccesso è giustificato con rese e purezze maggiori rispetto alle precedenti metodiche, anche se nessuna procedura comprende l’isolamento di prodotti ma solo lo studio delle miscele di reazione tramite analisi HPLC. L’uso di un largo eccesso di 3, sia come nucleofilo che come base per neutralizzare l’acido metansolfonico che si forma, comporta però un notevole costo economico e l’eccesso rimane nella miscela di reazione come sale d’ammonio, rischiando di contaminare il prodotto finale.
Analogamente, US20110263848, anch’esso presentato dal proprietario di US5532372, descrive la preparazione dell’intermedio 4 e la sua successiva reazione con l’intermedio immidico 5 a dare Lurasidone. In questo documento si evidenzia la bassa resa e la presenza di impurità delle metodiche precedentemente riportate. Secondo l’invenzione rivendicata in US20110263848, il mesilato 2 viene fatto reagire con l’ammina 3 in toluene, in presenza di un fosfato dibasico o tribasico e una piccola quantità d’acqua. Anche in questo caso, non è presentata la procedura di isolamento dei prodotti e le rese e le purezze sono calcolate tramite analisi HPLC delle miscele di reazione. Sebbene anche in questo caso le purezze HPLC delle miscele di reazione siano maggiori di quelle delle procedure precedentemente riportate, questa metodica usa ancora un eccesso di mesilato 2 per poter portare a completezza la reazione. L’uso di tale eccesso non solo è uno svantaggio dal punto di vista economico ma comporta una potenziale contaminazione del prodotto con lo stesso mesilato 2 ed altre impurezze non visibili con i normali rivelatori UV degli strumenti HPLC. La prosecuzione della sintesi del Lurasidone nello stesso solvente di reazione, senza isolamento dell’intermedio 4, comporta quindi un potenziale inquinamento da parte di sostanze non visibili ai rivelatori UV.
La preparazione dell’intermedio immidico 5 non è riportata in nessun brevetto di processo per la sintesi di Lurasidone. Esso può essere preparato per idrogenazione dell’intermedio 7, derivante dall’anidride 6, oppure dalla maleimmide 8 per reazione con il ciclopentadiene 9 (Schema 2).
Schema 2
WO2011062284 riporta la preparazione dell’intermedio 7 dall’anidride 6 in ammoniaca acquosa al 30%. Questa procedura richiede tempi di reazione molto lunghi (circa 5 giorni), l’evaporazione di ingenti quantità d’acqua ed una cristallizzazione e implica rese piuttosto basse, il tutto a scapito dell’economicità e produttività del processo.
In J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 40-4-407 si descrive la sintesi dell’intermedio 7 per reazione di 6 con un eccesso di ammonio carbonato ad alte temperature (200°C) ottenendo l’immide dopo cristallizzazione, con una resa inferiore al 50%. La reazione prevede un’ingente produzione di gas che, unita alle alte temperature richieste, rende tale procedura non adatta ad una produzione industriale sia dal punto di vista economico sia da quello della sicurezza. Nello stesso articolo è descritta la preparazione dell’intermedio 7 per reazione diretta tra l’anidride 6 fusa ed ammoniaca gassosa, seguita da cristallizzazione ad ottenere il prodotto desiderato con basse rese (<50%). Anche questa reazione presenta difficoltà tecniche e di sicurezza nel passaggio su scala industriale.
In Beilstein J. Org. Chem. 2009, 5, No. 81 viene descritta la preparazione del diastereoisomero endo dell’intermedio 7 (endo-7) in presenza di un eccesso di ammonio acetato in acido acetico come solvente (Schema 3). La reazione è condotta a 140°C per quattro giorni e il prodotto viene isolato per estrazione dopo completa evaporazione del solvente. Questa procedura presenta, oltre a tempi molto lunghi, problemi relativi all’evaporazione del solvente e alla sua successiva gestione come rifiuto, che la rendono poco attraente dal punto di vista industriale.
Schema 3
La preparazione di composti analoghi all’intermedio 7 è descritta in Heterocycles, 2006, 88, 2259-2267. Gli autori affermano che immidi cicliche possono essere preparate dalle corrispondenti anidridi per reazione con ammonio cloruro in presenza di quantità considerevoli di N,N-dimetil amminopiridina (DMAP) che agisce da catalizzatore (circa 20-50% molare rispetto al substrato da convertire) o con ammonio acetato, sotto l’effetto di microonde, evidenziando inoltre che la reazione non avviene nel caso si usi un sistema di riscaldamento convenzionale. Gli autori descrivono solo la procedura sperimentale che usa cloruro d’ammonio in presenza di DMAP, mentre non viene descritta la reazione con ammonio acetato. La reazione con NH4Cl/DMAP ha rese medio alte (ca. 80-90%), ma la tecnologia a microonde, le purificazioni tramite colonna cromatografica e l’uso di elevati quantitativi di DMAP come catalizzatore, con notevoli svantaggi in termini di costo e purificazione del prodotto, rendono la procedura poco attraente a livello industriale, sia per i costi, sia per l’impatto ambientale.
L’intermedio 7 può essere ottenuto per reazione di Diels-Alder tra la maleimmide 8 e ciclopentadiene 9, che dà in prevalenza l’isomero endo-7, e numerose successive isomerizzazioni con graduale arricchimento dell’isomero exo tramite cristallizzazioni a discapito della resa finale e dei tempi di produzione. La via di sintesi è riportata in IPCOM000204532D, ma senza dati sperimentali. L’isomerizzazione di composti simili è riportata in EP0297078, e comporta l’uso di elevate temperature.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Nella presente invenzione, si descrive l’uso di basi inorganiche insolubili nel mezzo di reazione in grado di promuovere la completa formazione dell’intermedio 4, neutralizzando l’equivalente di acido che si forma durante la reazione tra 2 e 3. L’impiego di basi inorganiche insolubili, incapaci, perché non presenti in soluzione, di promuovere la decomposizione dell’intermedio 2, permette l’utilizzo di quantità stechiometriche di reagenti, garantendo alte rese e diminuendo notevolmente la presenza di impurità non visibili ai rivelatori UV. Tra le basi inorganiche, gli ossidi e gli idrossidi di magnesio e calcio presentano le caratteristiche idonee ad essere usati per neutralizzare l’acido che si forma nella reazione di formazione dell’intermedio 4, essendo insolubili ed economici.
Nella presente invenzione, viene descritta anche la preparazione dell’intermedio 7 dalla corrispondente anidride 6 in presenza di un carbossilato d’ammonio come sintone dell’ammoniaca in condizione di assenza di solvente e la successiva idrogenazione di 7 a dare l’intermedio 5.
L’uso di carbossilati d’ammonio in assenza di solvente premette di ottenere elevate rese e purezze, eliminando i possibili sottoprodotti in fase di isolamento del prodotto e l’uso di solventi organici. L’impiego di carbossilati di ammonio nella sintesi di 7 permette un risparmio di costi e un ridotto impatto ambientale con una procedura semplice e veloce adatta ad un impianto industriale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di Lurasidone a partire da (1R,2R)-cicloesan-1,2-diildimetanolo 1 che comprende i seguenti passaggi:
a) mesilazione di 1 a dare (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano 2;
b) reazione di 2 con 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazolo 3 in un solvente organico in presenza di un ossido o idrossido di calcio o magnesio, a dare (3aR,7aR)-4’-(benz[d]isotiazol-3-il)ottaidrospiro[2H-isoindol-2,1’piperazinio] metansolfonato 4;
c) reazione di 4 ottenuto nel passaggio b) con (3aR,4S,7R,7aS)esaidro-1H-4,7-metanoisoindolo-1,3(2H)-dione 5 a dare Lurasidone.
Nel passaggio a) la preparazione dell’intermedio 2 avviene in presenza di un solvente organico, quale diclorometano, acetonitrile, acetone, metil isobutil chetone, etil acetato, toluene, preferibilmente diclorometano o metil isobutil chetone, in presenza di un’ammina terziaria, preferibilmente trietilammina, diisopropiletilammina, piridina, lutidina. Come agenti mesilanti si possono impiegare anidride mentansulfonica e mesil cloruro, preferibilmente mesil cloruro.
Il passaggio b) avviene in presenza di un solvente organico come acetonitrile, etanolo, propanolo, isopropanolo, preferibilmente isopropanolo, o di una miscela di metil isobutil chetone, isopropanolo e acetonitrile, in presenza di un ossido o di un idrossido di calcio o magnesio, quali calcio ossido, magnesio ossido, calcio idrossido o magnesio idrossido, preferibilmente calcio idrossido. L’isolamento dell’intermedio 4 avviene in presenza di un solvente quale eptano, diisopropiletere, toluene o xilene, preferibilmente toluene.
Il passaggio c) è condotto in presenza di un solvente organico quale eptano, toluene o xilene, preferibilmente toluene, in presenza di una base inorganica quale potassio carbonato o sodio carbonato, preferibilmente potassio carbonato. Lurasidone è quindi isolato con metodi precedentemente riportati in letteratura.
In una realizzazione dell’invenzione l’intermedio 5 impiegato nel passaggio c) è ottenuto con un procedimento che comprende i seguenti passaggi:
d) reazione di (3aR,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetraidro-4,7-metanoisobenzofuran-1,3-dione 6 in presenza di uno o più carbossilati C1-C6 di ammonio in assenza di solventi, alla temperatura di fusione della miscela, a dare l’intermedio (3aR,4S,7R,7aS)tetraidro-1H-4,7-metanoisoindolo-1,3(2H)-dione 7;
e) idrogenazione di 7 a dare 5.
Nel passaggio d) è preferibilmente impiegato acetato di ammonio come carbossilato C1-C6 di ammonio.
Nel passaggio e) la preparazione dell’intermedio 5 avviene in un solvente organico o miscele di solventi selezionati tra metanolo, etanolo ed etil acetato, preferibilmente metanolo o etanolo, in presenza di idrogeno e di un catalizzatore eterogeneo a base di palladio o platino, preferibilmente palladio, più preferibilmente palladio supportato su carbone.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, la preparazione di Lurasidone è eseguita come di seguito descritto.
Tipicamente 1 equivalente molare di 1 viene fatto reagire con 1,8 ÷ 3,0 equivalenti molari di mesil cloruro, preferibilmente 2,0 ÷ 2,2 equivalenti molari, in presenza di una ammina terziaria, preferibilmente trietilammina, in quantità compresa tra 1,8 ÷ 5,0 equivalenti molari, preferibilmente tra 2,0 ÷ 3,0 equivalenti molari. La reazione è condotta in solvente organico selezionato tra acetonitrile, acetone, metil isobutil chetone, diclorometano o toluene, preferibilmente metil isobutil chetone, all’interno dell’intervallo di temperatura tra -5°C e 15°C, preferibilmente alla temperatura di 0°C ÷ 5°C. Si impiegano 20 ÷ 50 volumi di solvente, preferibilmente 20 ÷ 30 volumi rispetto alla quantità di 1. La reazione è controllata mediante analisi GC. Quando la reazione è terminata, alla miscela di reazione contenente l’intermedio 2 viene aggiunta acqua, tipicamente 1÷2 volumi di acqua rispetto al volume del solvente. La soluzione organica viene separata dalla fase acquosa e concentrata a 3÷5 volumi, preferibilmente 4 volumi e vi si aggiunge 0,9 ÷ 1,1 equivalenti molari di 3, preferibilmente 1,0 equivalenti molari rispetto alla quantità di 2, sciolto in 5 ÷ 20 volumi di un solvente organico come acetonitrile, etanolo, propanolo, isopropanolo, preferibilmente isopropanolo o di una miscela di metil isobutil chetone, isopropanolo e acetonitrile, preferibilmente 5 ÷ 10 volumi di solvente rispetto alla quantità di 3. Alla miscela risultante si aggiungono 0,9 ÷ 5,0 equivalenti molari di un ossido o di un idrossido di calcio o magnesio, quali calcio ossido, magnesio ossido, calcio idrossido o magnesio idrossido, preferibilmente 2,0 ÷ 3,0 equivalenti molari di calcio idrossido. La miscela è quindi portata a riflusso e lasciata a questa temperatura per 12 ÷ 24 ore, preferibilmente 18 ore, controllando la reazione mediante analisi UPLC. A reazione completata, il solido in sospensione viene filtrato e la soluzione risultante concentrata a piccolo volume. L’aggiunta di un solvente apolare quale toluene, xilene, eptano o diisopropiletere, preferibilmente toluene, provoca la precipitazione dell’intermedio 4, che viene isolato con alte rese e alte purezze (>98%) per filtrazione.
L’intermedio 4 viene quindi sospeso in un solvente organico quale toluene, xilene, eptano, preferibilmente toluene, e vengono aggiunti 0,9 ÷ 1,8 equivalenti molari dell’intermedio 5, preferibilmente 1,0 ÷ 1,2 equivalenti molari dell’intermedio 5 rispetto all’intermedio 4, e 1,0 ÷ 2,0 equivalenti molari di una base inorganica come potassio carbonato o sodio carbonato, preferibilmente 1,1 ÷ 1,3 equivalenti molari di potassio carbonato. La miscela è quindi scaldata ad una temperatura compresa tra 95°C e il punto d’ebollizione della miscela, preferibilmente 105°C, e lasciata a questa temperatura per 8 ÷ 18 ore, preferibilmente 15 ore, controllando la reazione mediante analisi UPLC. Quando la reazione è terminata alla miscela di reazione viene aggiunta acqua, tipicamente 0,2 ÷ 0,5 volumi di acqua rispetto al volume del solvente e si separa. La soluzione organica viene quindi concentrata e il residuo trattato con un solvente quale etanolo, propanolo o isopropanolo, tipicamente isopropanolo, a dare Lurasidone o trattata con una soluzione di HCl a dare Lurasidone cloridrato, con rese superiori al 98% e purezze misurate tramite HPLC superiori al 99%.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, la preparazione dell’intermedio 5 è eseguita come di seguito descritto.
Tipicamente 1 equivalente molare di anidride 6 e 0,9 ÷ 10 equivalenti molari di uno o più carbossilati C1-C6 d’ammonio, preferibilmente 1,0 ÷ 5,0 equivalenti molari di acetato d’ammonio, vengono scaldati fino alla temperatura di fusione della massa e alla completa dissoluzione dell’anidride 6. La reazione è controllata mediante analisi GC. Una volta completata la reazione alla miscela viene aggiunta acqua, preferibilmente 2 ÷ 3 volumi rispetto alla quantità di ammonio carbossilato e il solido che precipita viene isolato per filtrazione, ottenendo l’intermedio 7 con rese quantitative (>98%) ed alta purezza (>98%).
L’intermedio 7 viene quindi sciolto in 5 ÷ 50 volumi di un solvente organico quale metanolo, etanolo, isopropanolo ed etil acetato, preferibilmente 8 ÷ 10 volumi di metanolo. A questo soluzione viene aggiunto un catalizzatore metallico eterogeneo, quale PdO, Pd supportato su carbone, Pd supportato su silice, PtO2, Pt supportato su carbone, Pt supportato su silice, preferibilmente 0,01 ÷ 0,03 pesi di Pd supportato su carbone rispetto alla quantità dell’intermedio 7. La miscela viene quindi fatta reagire in atmosfera di idrogeno e la reazione viene controllata mediante analisi GC. A reazione completata, la miscela di reazione viene concentrata e il prodotto 5 viene isolato con rese quantitative (>98%) ed alta purezza (>98%) tramite precipitazione aggiungendo acqua, tipicamente 2 ÷ 5 volumi di acqua rispetto alla quantità iniziale di intermedio 7.
Il processo dell’invenzione è particolarmente vantaggioso in quanto esso è caratterizzato da alte rese ed elevate purezze sia degli intermedi sia del prodotto finale (Lurasidone o Lurasidone cloridrato).
Il processo dell’invenzione utilizza reagenti molto economici e poco tossici, quali ammonio acetato e calcio idrossido, che permettono un facile isolamento degli intermedi di sintesi e una riduzione dell’impatto ambientale del processo.
Nella preparazione dell’intermedio 5 attraverso l’intermedio 7, usando come mezzo di reazione un carbossilato d’ammonio si aumentano le rese e le purezze e diminuiscono i tempi di preparazione dell’intermedio, evitando l’uso di ammoniaca gassosa o di autoclavi ad alta pressione o l’uso di solventi organici costosi e/o inquinanti, semplificando notevolmente le fasi di work-up ed isolamento dei prodotti. La semplicità e la velocità della procedura la rendono adatta ad un impianto industriale.
La sintesi dell’intermedio 4 condotta in presenza di una base inorganica poco solubile e reattiva e poco costosa quale l’idrossido di calcio permette di usare quantità stechiometriche di reagenti, a differenza delle procedure finora pubblicate in cui si impiega o un eccesso del costoso intermedio 2 o un eccesso del derivato piperazinico 3, anch’esso relativamente costoso. La possibilità di separare facilmente la base inorganica, usando un sale di calcio insolubile, e di isolare con elevata purezza l’intermedio 4 (un sale d’ammonio quaternario solubile in acqua) permette di ottenere Lurasidone o Lurasidone cloridrato con purezza superiore al 99% misurata via HPLC.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPI
Esempio 1: sintesi di 7
Una miscela di anidride 6 (39,56 g, 0,241 mol) e acetato d’ammonio (55,73 g, 0,723 mol) viene riscaldata a 135°C. Il liquido risultante viene quindi agitato a 135°C fino al completamento della reazione. Si raffredda e si aggiunge acqua (200 ml) in circa mezz’ora. La sospensione risultante viene quindi raffreddata e il solido bianco viene centrifugato, lavato con 100 ml di acqua ad ottenere l’immide 7 come solido bianco (peso secco 39,34 g, resa 100%, purezza [GC] 99,77%).
Esempio 2: sintesi di 5
In una autoclave, 2 g di palladio su carbone (10% p/p 50% H2O) e l’immide 7 (34,6 g, 0,212 mol) sono sospesi in metanolo (600 ml). L’autoclave viene quindi chiusa, inertizzata con azoto e viene immesso idrogeno (8 atm). La reazione viene monitorata dal consumo di idrogeno e via GC. Una volta completata la reazione, la soluzione viene concertata a piccolo volume e alla sospensione risultante viene aggiunta acqua (200 ml) in circa mezz’ora. La sospensione viene quindi raffreddata e il solido bianco viene quindi filtrato e lavato con 25 ml di acqua ad ottenere l’immide 5 (peso secco 31,8 g, resa 91%, purezza [GC] 99,98%).
Esempio 3: sintesi di 4
L’intermedio 1 (13,5 g, 96,3 mmol) viene sciolto in una miscela di metil isobutil chetone (400 ml) e trietilammina (50 ml). La soluzione è quindi raffreddata tra 0°C e 5°C e mesil cloruro (14,9 ml, 192 mmol) viene aggiunto goccia a goccia. Finita l’aggiunta, la massa è agitata fino a compimento della reazione e viene aggiunta acqua (400 ml). Le due fasi sono quindi separate e la fase organica viene concentrata ottenendo una soluzione contenente 26,10 g di 2, resa 92,8%.
A questa soluzione si aggiunge una soluzione di 3 (19,1 g, 86,9 mmol) in isopropil alcool (300 ml) e calcio idrossido (19,2 g, 260 mmol). La reazione è quindi scaldata a riflusso per 20 ore e monitorata tramite UPLC. A reazione conclusa, la miscela è lasciata raffreddare a temperatura ambiente e i sali sono filtrati su filtro buchner e lavati con isopropil alcool (55 ml). La soluzione organica è quindi concentrata e toluene (85 ml) è aggiunto alla sospensione. Il solido viene quindi filtrato su buchner, lavato con toluene (40 ml) ottenendo 4 come solido bianco, 35,74 g, resa 97,1% rispetto all’intermedio 2, purezza [HPLC] 99,72%.
Esempio 4: sintesi di Lurasidone
L’intermedio 4 (32,2 g, 76,1 mmol), l’intermedio 5 (13,83 g, 83,7 mmol) e potassio carbonato (12,62 g, 91,3 mmol) vengono sospesi in toluene (300 ml) e la sospensione risultante viene scaldata a 105°C per 15 h, monitorando la reazione tramite UPLC. A reazione conclusa, si lascia raffreddare a temperatura ambiente e si aggiunge acqua (100 ml). Le fasi vengono separate, la soluzione organica è concentrata a piccolo volume e Lurasidone è isolato come cloridrato dopo trattamento con HCl in soluzione alcoolica, (39,6 grammi, resa 98.4%, purezza [HPLC] 99,2%).
Esempio 5: sintesi industriale di 7
Una miscela di anidride 6 (70,0 kg, 426,4 mol) e acetato d’ammonio (98,6 kg, 1279,2 mol) viene riscaldata a 135°C. Il liquido risultante viene quindi agitato a 135°C fino al completamento della reazione. Si raffredda e si aggiunge acqua (360 l) in circa mezz’ora. La sospensione risultante viene quindi raffreddata e il solido bianco viene centrifugato, lavato con 180 l di acqua ad ottenere l’immide 7 come solido bianco (peso secco 68,8 kg, resa 98,8%, purezza [GC] 99,84%).
Esempio 6: sintesi industriale di 5
In una autoclave, 3,8 kg di palladio su carbone (10% p/p 50% H2O), l’immide 7 (68,8 k g, 421,3 mol) sono sospesi di metanolo (1000 l). L’autoclave viene quindi chiusa, inertizzata con azoto e viene immesso idrogeno (8 atm). La reazione viene monitorata dal consumo di idrogeno e via GC. Una volta completata la reazione, la soluzione viene concertata a piccolo volume e alla sospensione risultante viene aggiunta acqua (200 ml) in circa mezz’ora. La sospensione viene quindi raffreddata e il solido bianco risultante viene quindi centrifugato e lavato con 50 l di acqua ad ottenere l’immide 5 (peso secco 63,6 kg, resa 91,4%, purezza [GC] 99,99%).
Esempio 7: sintesi industriale di 4
L’intermedio 1 (10,6 kg, 73,5 mol) viene sciolto in una miscela di metil isobutil chetone (315 l) e trietilammina (35 l). La soluzione è quindi raffreddata tra 0°C e 5°C e mesil cloruro (11,7 l, 151 mol) viene aggiunto in 60 minuti. Finita l’aggiunta, la massa è agitata fino a compimento della reazione e viene aggiunta acqua (315 l). Le due fasi sono quindi separate e la fase organica viene concentrata ottenendo una soluzione contenente 20,44 kg di 2, resa 92,6%.
A questa soluzione si aggiunge una soluzione di 3 (14,9 kg, 68,1 mol) in isopropil alcool (235 l) e calcio idrossido (15,1 kg, 204,3 mol). La reazione è quindi scaldata a riflusso per 20 ore e monitorata tramite UPLC. A reazione conclusa, la miscela è lasciata raffreddare a temperatura ambiente e i sali sono centrifugati e lavati con isopropil alcool (43 l). La soluzione organica è quindi concentrata e toluene (65 l) è aggiunto alla sospensione. Il solido viene quindi centrifugato e lavato con toluene (32 l) ottenendo 4 come solido bianco, 28,8 kg, resa 97,3%, purezza [HPLC] 99,87%.
Esempio 8: sintesi industriale di Lurasidone
L’intermedio 4 (28,8 kg, 66,2 mol), l’intermedio 5 (12,0 kg, 72,8 mol) e potassio carbonato (11,0 kg, 79,7 mol) vengono sospesi in toluene (270 l) e la sospensione risultante viene scaldata a 105°C per 15 ore, monitorando la reazione tramite UPLC. A reazione conclusa, si lascia raffreddare a temperatura ambiente e si aggiunge acqua (90 l). Le fasi vengono separate, la soluzione organica è concentrata a piccolo volume e Lurasidone è isolato come cloridrato dopo trattamento con HCl in isopropanolo, (34,4 kg, resa

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Lurasidone a partire da (1R,2R)-cicloesan-1,2-diildimetanolo 1 che comprende i seguenti passaggi: a) mesilazione di 1 a dare (1R,2R)-1,2-bis(metansolfonilossimetil)cicloesano 2; b) reazione di 2 con 3-(piperazin-1-il)benz[d]isotiazolo 3 in un solvente organico in presenza di un ossido o idrossido di calcio o magnesio, a dare (3aR,7aR)-4’-(benz[d]isotiazol-3-il)ottaidrospiro[2H-isoindol-2,1’-piperazinio] metansolfonato 4; c) reazione di 4 ottenuto nel passaggio b) con (3aR,4S,7R,7aS)esaidro-1H-4,7-metanoisoindolo-1,3(2H)-dione 5 a dare Lurasidone.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio b) viene condotto in presenza di idrossido di calcio.
  3. 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui nel passaggio b) vengono utilizzati 0,9 ÷ 1,1 equivalenti molari, preferibilmente 1,0 equivalenti molari, di 3 rispetto a 2.
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3 in cui nel passaggio b) il solvente organico è scelto nel gruppo di acetonitrile, etanolo, propanolo, isopropanolo, preferibilmente isopropanolo, o di una miscela di metil isobutil chetone isopropanolo e acetonitrile.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui l’intermedio 5 impiegato nel passaggio c) viene ottenuto con un procedimento che comprende i seguenti passaggi: d) reazione di (3aR,4R,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetraidro-4,7 metanoisobenzofuran-1,3-dione 6 in presenza di uno o più carbossilati C1-C6 di ammonio in assenza di solventi alla temperatura della fusione della miscela, a dare (3aR,4S,7R,7aS)tetraidro-1H-4,7-metanoisoindolo-1,3(2H)-dione 7; e) idrogenazione di 7 a dare 5.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui nel passaggio d) vengono utilizzati 0,9 ÷ 10 equivalenti molari di uno o più carbossilati C1-C6 d’ammonio, preferibilmente 1,0 ÷ 5,0 equivalenti molari di acetato d’ammonio, per 1 equivalente molare di 6.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016059649A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Jubilant Generics Limited (Formerly Jubilant Life Sciences Division) An improved process for the preparation of lurasidone hydrochloride
EP3242876A4 (en) * 2015-01-08 2019-01-02 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of lurasidone and its intermediate
CN115950695B (zh) * 2021-10-09 2023-07-28 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种制备鲁拉西酮基毒杂质的方法
CN116143771A (zh) * 2021-11-19 2023-05-23 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种高纯度鲁拉西酮中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532372A (en) * 1990-07-06 1996-07-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Imide derivatives, and their production and use
WO2011002103A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A cycloalkane derivative
WO2012131606A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an antipsychotic agent
WO2013132511A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Hetero Research Foundation Novel polymorph of lurasidone hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920002679B1 (ko) 1987-06-26 1992-03-31 몬산토 캄파니 노르보르넨 디카르복스이미드 중합체
US20110124659A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cycloalkane derivative
ES2527545T3 (es) 2010-04-26 2015-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Un procedimiento de preparación de una sal de amonio cuaternario utilizando fosfato
EP2563790B1 (en) 2010-04-26 2016-09-14 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532372A (en) * 1990-07-06 1996-07-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Imide derivatives, and their production and use
WO2011002103A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A cycloalkane derivative
WO2012131606A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an antipsychotic agent
WO2013132511A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Hetero Research Foundation Novel polymorph of lurasidone hydrochloride

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