JP6904519B2 - 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体 - Google Patents

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本願は出願日が２０１７年１０月１３日の中国特許出願ＣＮ２０１７１０９５３９４９．７の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。

本発明は、抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法およびその中間体に関する。具体的に、本発明は抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体である（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンと（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを合成するための製造方法およびその中間体に関する。

ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、ＣＡＳ：１０３８９１５−６０−４）はＴｅｓａｒｏ社によって開発された新型のＰＡＲＰ遺伝子に対する標的阻害剤で、主にＢＲＣＡ１／２遺伝子の突然変異による癌、たとえば卵巣癌や乳癌を治療するために使用される。２０１７年３月にＦＤＡによってニラパリブの市販が許可され、白金系薬物による治療を受けた後、完全にまたは部分的に応答したが、疾患が再発した成人上皮性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌の患者の維持治療（腫瘍成長の遅延）に使用される。その臨床データは患者の無増悪生存期間の中央値を２８０％延長させ、２２ヶ月に達する。そのため、当該薬物は癌治療の面で大いに応用されている。
ニラパリブの化学名は２−［４−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボアミドで、具体的な構造は式（Ｉ）で表される。

現在、ニラパリブの製造経路について、既にいくつかの合成経路が報告されたが、これらの合成経路において、（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルは重要な中間体で、具体的な構造は式（ＩＩ）で表される。

文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１１， １５， ８３１−８４０）では、（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを合成する方法であって、ピリジン−３−ボロン酸を原料とし、まず４−ニトロブロモベンゼンとカップリングさせて３−（４−ニトロフェニル）ピリジンを得、さらに酸化白金で触媒還元し、４−（ピペリジン−３−イル）アニリンを得、Ｂｏｃ酸無水物でアミノ基を保護した後、メタノールにおいて、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸を分割剤とし、３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを分割し、（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得る方法が報告されている。合成経路は以下の通りである。

文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１４， １８， ２１５−２２７）では、３−（４−ニトロフェニル）ピリジンを原料とし、酸化白金で触媒還元し、４−（ピペリジン−３−イル）アニリンを得、Ｂｏｃ酸無水物でアミノ基を保護した後、キラルＨＰＬＣによって分割して（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得る方法が報告されている。

ＣＮ１０６４３２０５６Ａでは、Ｄ−フェニルグリシン誘導体を分割剤とし、３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのラセミ体を原料として分割し、分離して分割によって塩になった産物を得、さらに加水分解してニラパリブの中間体である（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得る製造方法が報告されている。
ＣＮ１０６４３２０５７Ａでは、（Ｒ）−（−）−リン酸水素１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルを分割試薬とし、３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのラセミ体を分割し、ニラパリブの中間体である（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得る製造方法が報告されている。
（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンおよび（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを製造する過程において、既存技術のこれらの方法は貴金属触媒による還元およびキラル分割を使用する工程が多く、設備に対する要求が高く、操作が複雑で、工業化生産に不利で、コストが高く、そして産物のｅｅ値が高くないといった問題が存在する。
本発明の製造方法は貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割を使用する工程がなく、設備に対する要求が低く、操作が簡単で、工業化生産に有利で、重金属やリンを含有する廃液の発生が避けられ、コストが低く、そして産物のｅｅ値が高い。

本発明の解決しようとする技術課題は、既存技術における（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンおよび（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを製造する方法は、貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割の工程があることで、設備に対する要求が高く、操作が複雑で、工業化生産に不利で、重金属やリンを含有する廃液が発生することがあり、コストが高く、そして産物のｅｅ値が高くないといった問題が存在することを克服し、抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法およびその中間体を提供することである。本発明の製造方法は貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割を使用する工程がなく、設備に対する要求が低く、操作が簡単で、工業化生産に有利で、重金属やリンを含有する廃液の発生が避けられ、コストが低く、そして産物のｅｅ値が高い。

本発明は主に下記技術方案によって上記技術課題を解決する。
本発明は、化合物ｆを製造する方法であって、溶媒において、塩基の作用下で、化合物ｅに以下で示される環化反応をさせて化合物ｆを得る工程を含む方法を提供する。

ただし、Ａは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基である。置換基はＨ、Ｄ、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基である。Ｒ^２はＨ、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である。Ｘは脱離基で、好ましくはハロゲン（たとえばＣｌ、ＢｒまたはＩ）、メチルスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ_２ＣＨ_３）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基（−ＯＴｓ）である。ここで、置換基の個数は１〜６、好ましくは１〜３である。置換基が２、３、４、５または６個の場合、置換基は同じでもよく、異なってもよい。）

本発明の一つの好適な実施形態において、Ａは下記Ｓｕｂ-１で表される基が好ましく、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは独立にＨ、Ｄ、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基で、Ｒ^２はＨ、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは独立にＨ、アルコキシ基またはハロゲンが好ましく、Ｒ^２はＨ、アルキル基またはヒドロキシ基である。

本発明の一つの好適な実施形態において、Ａは上記Ｓｕｂ-１で表される基で、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｄはＨで、Ｒ^１ｃはＨ、アルコキシ基またはハロゲン（たとえばＨ、メトキシ基またはＦ）で、Ｒ^２はＨ、アルキル基またはヒドロキシ基（たとえばＨ、メチル基またはヒドロキシ基）である。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄはＨで、Ｒ^２はＨである。

前記の化合物ｆの製造方法では、前記の有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、反応の進行に影響を与えなければよく、アミド類溶媒および／またはニトリル類溶媒が好ましく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および／またはアセトニトリルが挙げられる。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記の塩基はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、たとえば炭酸カリウムが挙げられる。前記の塩基および前記化合物ｅの使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、過剰量の塩基、すなわち、前記の塩基と前記化合物ｅのモル比が１：１以上であることが好ましい。前記の環化反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、３０〜５０℃が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、化合物ｅが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。

本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物ｆの製造方法では、塩基と溶媒の混合溶液を、化合物ｅと溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含むことが好ましい。塩基と溶媒の混合溶液に化合物ｅと溶媒の混合溶液を入れることが好ましい。

前記の化合物ｆの製造方法では、前記の環化反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよいが、たとえば再結晶が挙げられる。前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒（好ましくはＭＴＢＥ）、ニトリル類溶媒（たとえばアセトニトリル）、エステル類溶媒（好ましくは酢酸エチル）、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒が好ましい。前記のアルカン類溶媒は本分野の通常のアルカン類溶媒でもよいが、たとえばＣ_５−Ｃ_８のアルカン類溶媒が挙げられる。前記の再結晶の温度は０〜６０℃（たとえば３０〜５０℃）が好ましい。再結晶の温度は、通常、熱量を提供し、物質の溶解速度を加速させ、そして物質の溶媒における溶解度を向上させるためのもので、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の回数は必要によって選択することができるが、１〜５回でもよい。

再結晶の操作を行う前、反応溶媒によって、前記の環化反応終了後の反応液に対してろ過または抽出の操作を行ってもよい。たとえば、反応溶媒がアミド類溶媒の場合、再結晶の操作を行う前、前記の環化反応終了後の反応液に対して抽出の操作を行ってもよい。反応溶媒がニトリル類溶媒の場合、再結晶の操作を行う前、前記の環化反応終了後の反応液に対してろ過の操作を行ってもよい。

本発明の一つの好適な実施形態において、前記抽出操作では、抽出有機溶媒は本分野の通常の有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素類溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル類溶媒（好ましくはＭＴＢＥ）あるいはエステル類溶媒（好ましくは酢酸エチル）である。
前記の環化反応終了後の抽出の操作を経て得られた有機層は、減圧で濃縮して一部の抽出有機溶媒を除去するか、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮し、さらに再結晶の操作を行ってもよい。

本発明は、以下の工程を含むことが好ましい：
（ａ）環化反応終了後の反応液に対して抽出操作を行った後、有機層を得、有機層から一部の有機溶媒を除去し、混合溶液Ａを得る工程で、ここで、抽出用有機溶媒はハロゲン化炭化水素類溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル類溶媒（好ましくはＭＴＢＥ）あるいはエステル類溶媒（好ましくは酢酸エチル）が好ましく、前記の混合溶液Ａと化合物ｅの体積質量比は１ ｍＬ／ｇが好ましい；
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合溶液Ａを有機溶媒と混合し、再結晶させ、ろ過する工程で、ここで、前記有機溶媒は前記再結晶の溶媒と同様であることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、工程（ｂ）は気体（たとえば窒素ガス）の保護下で行われることが好ましい。

前記の化合物ｆの製造方法における後処理の操作は、さらに以下の工程を含むことが好ましい：
（１）環化反応終了後の反応液を水と混合し（好ましくは水に注ぎ）、有機溶媒（たとえばエーテル類溶媒、好ましくはＭＴＢＥ、またはエステル類溶媒、好ましくは酢酸エチル）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（たとえば無水硫酸ナトリウム）、１Ｖ（たとえば化合物ｅ＝１００ｇであれば、１Ｖ＝１００ｍＬで、すなわち、１Ｖとは混合液Ａと化合物ｅの体積質量比が１ ｍＬ／ｇであることをいう）になるまで有機層を減圧で濃縮し、混合溶液Ａを得る；（２）気体（たとえば窒素ガス）の保護下で、工程（１）で得られた混合溶液Ａ与を有機溶媒（たとえばエーテル類溶媒またはエーテル類とアルカン類の混合溶媒、好ましくはＭＴＢＥ）と混合し、ろ過し、ケーキを有機溶媒で洗浄し（たとえばエーテル類溶媒またはエーテル類とアルカン類の混合溶媒、好ましくはＭＴＢＥで洗浄し）、乾燥（たとえば真空乾燥）する。ここで、前記の混合の温度は０〜６０℃（たとえば３０〜５０℃）が好ましい。前記のろ過の温度は−５〜５℃、たとえば０〜５℃が好ましい。

本発明の一つの好適な実施形態において、化合物ｆの製造方法では、同時に化合物ｆの異性体である化合物ｆ１を得、すなわち、化合物ｆ１の製造方法は化合物ｆと同様で、ここで、化合物ｆ１の構造は以下の通りである。

ただし、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。
本発明において、化合物ｆと化合物ｆ１は物理的性質の差が大きく、エタノール、アセトンなどの溶媒では結晶できず、結晶性に差がない。しかし、特定の溶媒では、化合物ｆは溶解度が化合物ｆ１よりも低く、よって固体として析出する。また、本願の発明者らは、さらに、化合物ｆと化合物ｆ１の混合物において、化合物ｆが析出し続けると、動的平衡になるように、化合物ｆ１は化合物ｆに変換し続ける。もちろん、化合物ｆが析出した後、そのままろ過の操作を行うことによって、化合物ｆを得、化合物ｆ１は母液に残ってもよい。本発明の一つの好適な実施形態において、母液における化合物ｆ１は本分野の通常の異性化方法（たとえば、酸の作用または塩基の作用などで、ここで、前記の酸および前記の塩基は有機合成分野の異性化方法における通常の酸または塩基でもよいが、化合物ｆ１を異性化させることができればよい）によって部分的に化合物ｆに変換してもよい。化合物ｆと化合物ｆ１のモル比が１：１の場合、混合物は化合物ｆｆで表示してもよい。化合物ｆと化合物ｆ１の混合物は環化反応の後処理の操作によって、さらに化合物ｆを得ることができる。化合物ｆ１の全部または大半が化合物ｆに変換するまで繰り返すことによって、合計収率はさらに向上する。ここで、化合物ｆｆの構造は以下の通りである。

ただし、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。
また、本発明は、化合物ｆの製造方法であって、化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒からなる混合液から固体を析出させる工程を含む方法を提供する。前記の溶媒はニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒のうちの１種または複数である。ここで、前記のニトリル類溶媒は有機合成分野の通常のニトリル類溶媒でもよいが、アセトニトリルが好ましい。前記のエステル類溶媒は有機合成分野の通常のエステル類溶媒でもよいが、酢酸エチルが好ましい。前記のエーテル類溶媒は有機合成分野の通常のエーテル類溶媒でもよいが、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が好ましい。前記のアルカン類溶媒は本分野の通常のアルカン類溶媒、たとえばＣ_５〜Ｃ_８のアルカン類溶媒でもよい。

ただし、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。
ここで、前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物における化合物ｆと化合物ｆ１のモル比は任意の比率で存在してもよいが、１：２〜２：１が好ましく、ＨＰＬＣやＴＬＣなどの通常の検出方法によって両者のモル比を確認することができる。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物は、化合物ｆと化合物ｆ１からなるもの、あるいは化合物ｆおよび化合物ｆ１のＨＰＬＣ含有量が７０％以上（たとえば７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上）のものでもよい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物がほかの物質を含有する場合、当該物質が化合物ｆの溶媒における固体の析出に影響しなければよい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒は０℃〜常圧における溶媒還流温度、好ましくは３０℃〜常圧における溶媒還流温度、より好ましくは３０℃〜５０℃の温度で混合することが好ましい。前記固体を析出させる温度は氷浴から室温の条件（たとえば−５℃〜３０℃）が好ましく、−５℃〜５℃がより好ましい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒を混合する時間は、具体的に限定されなくてもよい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒は、気体、たとえば窒素ガスの保護下で混合することが好ましい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒の混合液において、前記の溶媒の使用量は、具体的に限定されなくてもよいが、化合物ｆを氷浴から室温の条件下で固体として析出させることができればよい。溶媒の使用量が多すぎると、有機合成分野の通常の溶媒を除去する方法、たとえば減圧で蒸留し、一部の溶媒を除去することによって、化合物ｆが氷浴から室温の条件下で固体として析出できるようにすればよい。

前記の化合物ｆの製造方法は、終了後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の操作は本分野の通常の操作でもよいが、反応終了後の反応液をろ過し（好ましくは０℃〜室温の温度でろ過し）、ケーキを洗浄することが好ましい（洗浄用溶媒は固体を析出させる時に使用される溶媒が好ましい）。
前記の化合物ｆの製造方法は、終了後、析出した固体に対してさらに再結晶の操作を行ってもよい。前記の化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物の製造方法および条件は前記化合物ｆの製造方法および条件と同様である。前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒（好ましくはＭＴＢＥ）、ニトリル類溶媒（たとえばアセトニトリル）、エステル類溶媒（好ましくは酢酸エチル）、エーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒が好ましい。前記のアルカン類溶媒は分野の通常のアルカン類溶媒でもよいが、たとえばＣ_５〜Ｃ_８のアルカン類溶媒が挙げられる。前記の再結晶の温度は０℃〜常圧における溶媒還流温度が好ましく、０℃〜６０℃（たとえば３０℃〜５０℃）がより好ましい。再結晶の温度は、通常、熱量を提供し、物質の溶解速度を加速させ、そして物質の溶媒における溶解度を向上させるためのもので、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、実際の操作に応じて選択することができる。前記の再結晶の回数は必要によって選択することができるが、１〜５回でもよい。

本発明の一つの好適な形態において、前記の化合物ｆの製造方法では、固体を析出させる溶媒および再結晶の溶媒がエーテル類とアルカン類の混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類の混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類の混合溶媒である場合、前記の混合溶媒において、各溶媒の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、実際の必要に応じ、化合物ｆが氷浴から室温の条件下（たとえば−５℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃）で固体として析出できるようにすればよい。
前記の化合物ｆの製造方法は、さらに、溶媒において、縮合剤の作用下で、化合物ｃまたは化合物ｃの酸性塩に、化合物ｄと以下で示されるアミド化反応をさせ、前記の化合物ｅを得る工程を含んでもよい。

ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。Ｘは脱離基で、ハロゲン（たとえばＣｌ、ＢｒまたはＩ）、メチルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。Ｚは脱離基で、ヒドロキシ基、ハロゲン（たとえばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アルコキシ基、Ｎ−オキシスクシンイミド基、Ｎ−オキシフタルイミド基または１−オキシベンゾトリアゾール基が好ましい。

前記の化合物ｅの製造方法では、前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、ハロアルカン類溶媒および／またはエステル類溶媒が好ましく、たとえばジクロロメタン（ＤＣＭ）および／または酢酸イソプロピルが挙げられる。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記の縮合剤は、本分野のこのような反応の縮合剤でもよいが、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が好ましい。前記の縮合剤および前記化合物ｃの使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の化合物ｃと化合物ｄ、または前記の化合物ｃの酸性塩と化合物ｄの使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記のアミド化反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、−５〜５０℃、たとえば０℃〜５℃が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、化合物ｃが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。

本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物ｅの製造方法では、−５〜５０℃、たとえば０℃〜５℃で、化合物ｃまたは前記の化合物ｃの酸性塩、化合物ｄおよび溶媒の混合溶液を、縮合剤および溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含むことが好ましい。化合物ｃまたは前記の化合物ｃの酸性塩、化合物ｄおよび溶媒の混合溶液に縮合剤および溶媒の混合溶液を滴下することが好ましい。

前記の化合物ｅの製造方法では、前記のアミド化反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、ｐＨ値＝１になるようにアミド化反応終了後の反応液を調整し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、有機層を減圧で溶媒がなくなるまで濃縮する工程を含むことが好ましい。
前記の化合物ｆの製造方法は、さらに、溶媒において、化合物ａと化合物ｂに、以下で示される置換反応をさせ、前記の化合物ｃを得る工程を含んでもよい。

ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。ＸおよびＹは脱離基で、それぞれ独立にハロゲン（たとえばＣｌ、ＢｒまたはＩ）、メチルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。中では、ＹはＸよりも脱離しやすい。
本発明において、化合物ｃは文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７７（１６），７０２８−７０４５， ２０１２における方法を参照して製造することができる。
また、本発明は、化合物ｅ、化合物ｆ、化合物ｇ、化合物ｆ１または化合物ｆｆを提供する。

ただし、Ｘ、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。

また、本発明は、（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンを製造する方法であって、溶媒において、パラジウム／炭素および水素ガスの作用下で、化合物ｇに以下で示される脱保護・水素化還元の反応をさせ、（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンを得る工程を含む方法を提供する。

ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。
前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法では、前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、アルコール類溶媒が好ましい。前記のアルコール類溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノールのうちの１種または複数が好ましく、メタノールがより好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のパラジウム／炭素は水酸化パラジウム炭素が好ましく、２０％の水酸化パラジウム炭素がより好ましく、ここで、百分率とは水酸化パラジウム炭素の全質量におけるパラジウムの質量が占める百分率をいう。前記のパラジウム／炭素が水酸化パラジウム炭素である場合、前記の反応は酢酸の作用下で行われることが好ましい。前記の反応の圧力は本分野のこのような反応の通常の圧力でもよいが、１．０ ＭＰａ〜１．５ ＭＰａが好ましい。前記の反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、４５〜５０℃が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、化合物ｇが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。

前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法では、反応を行う前、反応装置を水素ガスで置換し（たとえば３回）、そして圧力を負荷する（たとえば１．０ ＭＰａ〜１．５ ＭＰａになるように圧力を負荷する）ことが好ましい。
前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法は、化合物ｇを溶媒と混合した後、パラジウム／炭素を入れ、さらに水素ガスで反応装置を置換して圧力を負荷し、前記の触媒水素化反応を行う工程を含むことが好ましい。
前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法では、前記の反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、前記反応終了後の反応液を固液分離し（たとえばろ過し）、ろ液における溶媒を除去し（たとえば減圧で濃縮し）、産物１を得る工程と、得られた産物１を水と混合し、ｐＨ値＝１０になるように調整し（たとえば３０％のアルカリ水溶液で）、さらに有機溶媒（たとえば酢酸エチル）で抽出し（抽出の回数は１〜２回でもよい）、有機層を食塩水で洗浄し、有機層の溶媒を除去し（たとえば減圧で濃縮し）、産物２を得る工程と、前記産物２を再結晶させ（再結晶の溶媒は酢酸エチル−ｎ−ヘプタンが好ましい）、得られた固体を乾燥（たとえば真空乾燥）する工程とを含むことが好ましい。
前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法は、さらに、気体の保護下で、溶媒において、ルイス酸の存在下で、化合物ｆにアルカリ金属ホウ水素化物の還元剤の作用下で以下で示される還元反応をさせ、前記の化合物ｇを得る工程を含んでもよい。

ＡおよびＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物ｆは前記方法によって製造されたものが好ましい。
前記の化合物ｇの製造方法では、前記の気体の保護における気体は反応装置の空気を置換することができ、かつ反応に関与しないものであればよいが、窒素ガスが好ましい。前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、エーテル系溶媒が好ましい。前記のエーテル系溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のルイス酸は三塩化アルミニウムが好ましい。前記の還元剤は水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。前記のルイス酸および前記の還元剤の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の化合物ｆと前記の還元剤の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、０〜３０℃（たとえば氷浴）が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、化合物ｆが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。

本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物ｇの製造方法では、気体の保護下で、−５〜５℃（たとえば０℃）で、溶媒、ルイス酸および還元剤の混合溶液を、化合物ｆおよび溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含むことが好ましい。化合物ｆおよび溶媒の混合溶液を溶媒、ルイス酸および還元剤の混合溶液に滴下することが好ましい。ここで、前記の溶媒、ルイス酸および還元剤の混合溶液は−５〜５℃（たとえば０℃）で、溶媒にルイス酸を分けて入れ、そして−５〜１０℃（たとえば０℃）で、窒素ガスの保護下で還元剤を分けて入れることが好ましい。

前記の化合物ｇの製造方法では、前記の還元反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、−５〜５℃（たとえば０〜５℃）で、前記の還元反応終了後の反応液を塩酸水溶液（塩酸水溶液の調製方法は、たとえば、４００ ｇの水を２３５ ｇの濃塩酸に入れてなる）と混合し、水を入れ、ｐＨ値＝１１〜１２になるように系を調整し（たとえば３０％のアルカリ水溶液で）、さらに混合物を有機溶媒で抽出し（たとえば酢酸エチルで２回抽出し）、有機層を食塩水で洗浄し、減圧で濃縮する工程とを含むことが好ましい。

また、本発明は、化合物ｈを製造する方法であって、溶媒において、前記製造方法によって製造された（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンにアミノ基保護試薬と以下で示される反応をさせ、化合物ｈを得る工程を含む方法を提供する。

ただし、Ｍは本分野の通常のアミノ保護基、たとえばアルコキシカルボニル系アミノ保護基（通常の基として、たとえばＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基）やアシル系アミノ保護基（通常の基として、たとえばＰｈｔ、ＴｏｓやＴｆａ）である。

前記の化合物ｈの製造方法では、前記の溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、ハロアルカン類溶媒が好ましく、たとえばジクロロメタン（ＤＣＭ）が挙げられる。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されてよいが、反応の進行に影響しなければよい。前記のアミノ基保護試薬は本分野のこのような反応の通常のアミノ基保護試薬でもよいが、Ｂｏｃ_２Ｏが好ましい。前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンおよびアミノ基保護試薬の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。前記の反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、−５〜５℃（たとえば０℃）が好ましい。前記の反応の進行は本分野の通常の検出方法（たとえばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＨＮＭＲなど）でモニタリングしてもよいが、（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンが無くなる時点を反応の終点とすることが好ましい。

本発明の一つの好適な実施形態において、前記の化合物ｈの製造方法では、−５〜５℃（たとえば０℃）で、（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンおよび還元剤の混合溶液を、アミノ基保護試薬および溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含むことが好ましい。（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンおよび溶媒の混合溶液にアミノ基保護試薬およびと溶媒の混合溶液を入れることが好ましい。
前記の化合物ｈの製造方法では、前記の反応が終了した後、さらに後処理の操作を含んでもよい。前記の後処理の方法および条件は本分野の後処理の通常の方法および条件でもよい。本発明は、反応終了後の反応液を水と混合し、撹拌して１５〜２５℃に昇温させ、静置して分液し、１Ｖ（たとえば（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリン＝１００ ｇの場合、１Ｖ＝１００ ｍＬ）になるように有機層を減圧で濃縮し（たとえば減圧で濃縮する温度は４５〜５０℃である）、濃縮液１を得る工程と、気体（たとえば窒素ガス）の保護下で、得られた濃縮液１をアルコール類溶媒（たとえばイソプロパノール）と混合し、溶液が清澄になるまで撹拌し（たとえば５５〜６０℃で撹拌し）、混合溶液を得る工程と、得られた混合溶液を水と混合し、撹拌し（まず５５〜６０℃で撹拌し、さらに−５〜５℃、たとえば０℃で撹拌し）、ろ過し（−５〜５℃、たとえば０℃でろ過し）、ケーキを水／アルコール類溶媒（たとえばイソプロパノール）で洗浄し、乾燥（たとえば真空乾燥）する工程とを含むことが好ましい。
本発明において、前記の（Ｓ）−４−（ピペリジン−３−イル）アニリンの製造方法の経路は、以下のものが好ましい。

本発明において、用語のアルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が好ましく、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基やｔ−ブチル基が挙げられる。
本発明において、用語のアルコキシ基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基が好ましく、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基やｔ−ブトキシ基が挙げられる。
本発明において、特別に説明しない限り、前記のハロゲンはＣｌ、ＢｒまはたＩが好ましい。

本発明において、用語のアリール基は、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基が好ましく、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基がより好ましい。ここで、前記のアリール基とは、通常、任意の安定した各環に多くとも７個の原子があってもよい単環式または二環式の炭素環で、そのうちの少なとも１つの環は芳香環である。上記アリール基の実例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３−インダニル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基やアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。もちろん、アリール置換基が二環式置換基で、かつその１つの環が非芳香環の場合、連結は芳香環を介するものである。

本発明において、用語のヘテロアリール基は、ヘテロ原子がＯ、ＮおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個のＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアリール基が好ましく、ヘテロ原子がＯ、ＮおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個のＣ_２〜Ｃ_６ヘテロアリール基がより好ましい。前記のヘテロアリール基とは、通常、各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。
本発明において、前記の「任意に置換された」とは、前記のアリール基または前記のヘテロアリール基に置換基が含まれているか、あるいは含まれていないということで、置換基が含まれている場合、置換基の個数は置換可能な位置によって調整すればよい。

用語「アリーロキシ基」は酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有するアリール基を表す。よって、「アリーロキシ基」は以上のアリール基の定義を含む。
用語「シクロアルキル基」とは、全炭素の単環または多環の基であって、各環に１つまたは複数の二重結合が含まれているが、完全共役のπ電子系を有する環がない基を指す。前記のシクロアルキル基は３〜２０個の炭素からなる１〜３個の環を有するシクロアルキル基が好ましく、３〜１０個の炭素がより好ましい。前記のシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基やシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。本発明において、前記シクロアルキル基は、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリーロキシ基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、オキシ、アシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基およびメルカプト基のうちの任意の１〜４種の置換基で置換された。置換基が２、３または４個の場合、置換基は同じでもよく、異なってもよい。

用語「シクロアルケニル基」とは、全炭素の単環または多環の基であって、各環に１つまたは複数の二重結合が含まれているが、完全共役のπ電子系を有する環がない基を指す。前記のシクロアルケニル基は３〜２０個の炭素からなる１〜３個の環を有するシクロアルケニル基が好ましく、３〜１０個の炭素がより好ましい。前記のシクロアルケニル基は、たとえば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロデセニル基やシクロドデセニル基でもよい。前記のシクロアルケニル基は、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリーロキシ基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、オキシ、カルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基およびメルカプト基のうちの任意の１種または複数（好ましくは１〜４種）の本発明で定義された置換基で置換された。シクロアルケニル基の置換基で炭素−炭素二重結合が置換され、かつ二重結合が飽和になると、シクロアルキル基になる。

用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜４個のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素および硫黄のうちの１種または複数）を含む、４〜１２員の単環または多環の基であって、各環に１つまたは複数の二重結合が含まれているが、完全共役のπ電子系を有する環がない基を指す。前記ヘテロシクロアルキル基は１〜４個の置換基、たとえばアルキル基、ハロゲンやオキソ基を含んでもよい。また、任意のヘテロシクロアルキル基の環はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の環に縮合してもよい。本明細書で定義された範囲内にあるヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジル基、１，４−ジオキサニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジル基、テトラヒドロフリル基やテトラヒドロチエニル基およびそのＮ−オキシドを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、その中の炭素原子またはヘテロ原子を介してほかの基と連結してもよい。

用語「アルケニル基」とは指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、かつ多くとも４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。本発明において、用語のアルケニル基とはＣ_２−１２アルケニル基で、Ｃ_２−６アルケニル基が好ましく、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２−メチルブテニル基やヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環の部分に二重結合を含んでもよく、かつ置換アルケニル基と表示する場合、置換基は独立にアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリーロキシ基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基およびメルカプト基から選ばれる１種または複数（好ましくは１〜４種）以下の基でもよい。置換基が２、３または４個の場合、置換基は同じでもよく、異なってもよい。
用語「アルキニル基」とは指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。多くとも３個の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。本発明において、用語のアルキニル基はＣ_２−１２アルキニル基が好ましく、Ｃ_２−６アルキニル基がより好ましく、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基や３−メチルブチニル基などを含む。

用語「ハロアルキル基」はハロゲンで任意の位置に置換されたアルキル基を表す。よって、「ハロアルキル基」は以上のハロゲンおよびアルキル基の定義を含む。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。

本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明において、常圧における溶媒還流温度とは、１標準大気圧における溶媒の還流温度である。
本発明において、室温とは１０〜３０℃、好ましくは２５℃をいう。氷浴とは−５〜５℃、好ましくは０℃をいう。一晩とは８〜１６時間、好ましくは１２時間をいう。
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
本発明の製造方法は貴金属触媒による還元または貴金属によるカップリングおよびキラル分割を使用する工程がなく、設備に対する要求が低く、操作が簡単で、工業化生産に有利で、重金属やリンを含有する廃液の発生が避けられ、コストが低く、そして産物のｅｅ値が高い。

実施例２の方法１における各段階のＴＬＣプレートによる検出の蛍光画像である。図１ａ、は反応開始前の反応液のＴＬＣプレートの蛍光画像である。図１ｂは、反応が完了した時の反応液のＴＬＣプレートの蛍光画像である。図１ｃは、最後に得られた黄色の固体であるＮＩＲ３０ＡのＴＬＣプレートの蛍光画像である。

下記実施例において、室温とは１０〜３０℃、好ましくは２５℃をいう。氷浴とは−５〜５℃、好ましくは０℃をいう。一晩とは８〜１６時間、好ましくは１２時間をいう。

［実施例１］

ＮＩＲ０５Ａは文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７７（１６），７０２８−７０４５， ２０１２）に従って製造された。
反応瓶に順にＮＩＲ０５Ａ（２３．４ｇ）、ＮＩＲ０１（１８．１ｇ）およびジクロロメタン１００ｍＬを投入し、撹拌して氷浴で冷却した。
混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７．０ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下し、反応が完了した後、ｐＨ＝１になるように希塩酸を入れて調整し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮し、赤色の油状物としてＮＩＲ１０Ａを３２．５ｇ得たが、収率は９０．０％であった。
ＮＩＲ１０Ａ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５３， １．５９ （３Ｈ， ｄ， ｄ， Ｈ−８）； １．４７−１．５４， １．８４−１．９１ （２Ｈ， ｍ， ｍ， Ｈ１０）； ３．１４−３．５０ （４Ｈ， ｍ， Ｈ９，１１）； ３．８７， ３．９２ （２Ｈ， ｓ， ｓ， Ｈ１３）； ５．１４， ６．０３ （１Ｈ， ｔ， ｔ， Ｈ７）； ７．１５−７．５０ （７Ｈ， ｍ， Ｈ２，３，４，５，１５，１９）； ８．１８−８．２０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ１６，１８）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １６．７， １８．６ （Ｃ８）； ３１．６， ３３．４ （Ｃ１０）； ４０．５， ４１．０ （Ｃ１３）； ４１．７， ４２．４， ４３．２ （Ｃ９，１１）； ５１．７， ５６．２ （Ｃ７）； １２３．９ （Ｃ１６，１８）； １２６．７， １２７．７， １２７．９， １２８．１， １２８．７， １２９．１ （Ｃ２−６）； １３０．２ （Ｃ１５，１９）； １３９．９， １４０．５ （Ｃ１）； １４２．８， １４２．９ （Ｃ１４）； １４７．１ （Ｃ１７）； １６９．８ （Ｃ１２）． ＭＳ： ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例２］

方法１：三口反応瓶に炭酸カリウム（７．７ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れ、温度を５０度に維持し、撹拌しながらＮＩＲ１０Ａ（１０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を入れた。反応完了後、水に入れて撹拌し、さらにＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、３回抽出し、静置して上層の有機相を取った。有機相を合併し、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で有機相を１Ｖ（すなわち１０ｍＬ）になるように濃縮した。４０ｍＬのＭＴＢＥを入れ、窒素ガスの保護下で、５０度に昇温させて撹拌し、さらにすこしずつ０℃に降温させ、ろ過し、ケーキを５ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。ケーキを真空乾燥し、黄色の固体としてＮＩＲ３０Ａを２．７ｇ得たが、収率は３０％で、ｄｅ＞９８％であった。ＴＬＣによって化合物ＮＩＲ１０Ａを検出し、反応しなくなる時点を反応完了の終点とした。ＴＬＣのビヒクルはｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ：Ｖ）であった。各段階のＴＬＣプレートによる検出の蛍光画像は図１を参照する。ここで、図１ａは反応開始前の反応液のＴＬＣプレートの蛍光画像で、図１ｂは反応が完了した時の反応液のＴＬＣプレートの蛍光画像で、図１ｃは最後に得られた黄色の固体であるＮＩＲ３０ＡのＴＬＣプレートの蛍光画像である。

方法２：反応瓶にＮＩＲ１０Ａ（２．０ｇ）、炭酸カリウム（１．５３ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れ、温度を５０度に維持し、１８時間撹拌した。反応完了後、３０ｍＬの水に入れて撹拌し、さらに酢酸エチルで２回抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去したろ液を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、ＮＩＲ３０Ａ（３７０ｍｇ，２９％）およびＮＩＲ３０Ｂ（３４３ｍｇ，２６％）を得た。ここで、化合物ＮＩＲ３０Ｂの構造は以下の通りである。

方法３：反応瓶に炭酸カリウム（２４．９ｇ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）を入れ、５０度に昇温させ、撹拌しながらＮＩＲ１０Ａ（３２．５ｇ）のアセトニトリル溶液（６５ｍＬ）を入れた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を収集し、合併した後、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（２３０ｍＬ）を入れ、残留物が溶解するまで５０度に加熱し、室温に冷却し、ろ過してケーキを得た。ケーキをさらにＭＴＢＥ（６５ｍＬ）で１回再結晶させ（方法１における工程と同様である）、ＮＩＲ３０Ａを１０．４ｇ得たが、収率は３５％で、ｄｅ＞９８％であった。
ＮＩＲ３０Ａ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５９ （３Ｈ， ｄ）； １．６５−１．７６ （１Ｈ， ｍ）； １．８４−１．９８ （２Ｈ， ｍ）； ２．１５−２．２３ （１Ｈ， ｍ）； ２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．１８ （１Ｈ， ｑ）， ７．２９−７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）． ［α］^２５ _Ｄ −１６６．１° （ｃ １．０， ＣＨＣｌ_３）．
ＮＩＲ３０Ｂ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ）； １．７４−１．９１ （３Ｈ， ｍ）； ２．１５−２．２３ （１Ｈ， ｍ）； ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．１８ （１Ｈ， ｑ）， ７．３１−７．４１ （７Ｈ， ｍ）， ８．１９ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例３］

氷浴において、反応瓶に６００ｇのテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスの保護下で、１３５．９ｇの無水三塩化アルミニウムを分けて入れた。温度を０〜１０℃に制御し、窒素ガスの保護下で３５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを分けて入れ、そして１時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、ＮＩＲ３０Ａ（１００ｇ）を３００ｇのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、完全に反応するまで室温で撹拌した。
別の反応瓶に４００ｇの水および２３６ｇの濃塩酸を入れ、撹拌して０〜５℃に冷却し、上記反応液を滴下し、滴下終了後、続いて撹拌して１ｈ反応させた。反応瓶に水を５００ｍＬ入れ、反応液を３０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１１〜１２になるように調整した。酢酸エチルを入れて２回抽出し、上層の有機層を取った。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、減圧で溶媒がなくなるまで濃縮してＮＩＲ４０Ａを得た。
ＮＩＲ４０Ａ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．４０ （３Ｈ， ｄ）， １．６２−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．８９ （１Ｈ， ｄ）， １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄ）， ３．５２ （１Ｈ， ｑ）， ７．２０−７．４０ （７Ｈ， ｍ）， ８．０９ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３１１．２ （Ｍ＋Ｈ）．

ＮＩＲ４０Ａをメタノール１１００ｇで溶解させた後、オートクレーブに入れ、２０％水酸化パラジウム炭素１０ｇおよび酢酸１０ｇを入れた。水素ガスでオートクレーブを３回置換した後、水素ガスで１．０〜１．５ＭＰａになるように加圧した。４５〜５０℃に昇温させ、１．０〜１．５ＭＰａで完全に反応するまで撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で溶媒がなくなるまで濃縮した。
濃縮物に水２００ｇを入れ、撹拌しながら３０％アルカリ液でｐＨ＝１０になるように調整した後、酢酸エチルを入れて２回抽出し、有機層を合併し、食塩水で洗浄した。有機層を減圧で溶媒がなくなるまで濃縮した。
濃縮物を酢酸エチル−ｎ−ヘプタンで再結晶させ、真空乾燥した後、ＮＩＲ６０Ａを３０ｇ得たが、２つの工程の収率は５５％で、ＨＰＬＣ純度は９７％で、ｅｅ＝９８．５％であった。
ＮＩＲ６０Ａ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５２−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．６３ （３Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （２Ｈ， ｄ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： １７７．２ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例４］

氷浴において、ＮＩＲ６０（５０ｇ）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（５９．４７ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）を入れ、反応完了後、水（５００ ｍＬ）を入れて撹拌し、そして１５〜２５℃に昇温させた。静置して分液し、減圧で（４５〜５０℃）画分が顕著に減少する（約１体積）まで濃縮した。２００ ｍＬのイソプロパノールを入れ、窒素ガスで置換し、５５〜６０℃に昇温させ、溶液が清澄になるまで半時間撹拌し、続いて２時間撹拌した。ゆっくり４００ｍＬの水を滴下し、続いて温度を維持しながら５時間撹拌した。少しずつ０度に降温させ、続いて撹拌した。０度でろ過し、ケーキを水／イソプロパノール（３／１＝Ｖ：Ｖ）で２回洗浄した。真空乾燥してピンク色の固体としてＮＩＲ７０を６６．６ｇ得たが、収率は８５％で、ＨＰＬＣ純度は９８％で、ｅｅ＝９８．４％であった。
ＮＩＲ７０： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， ２９８Ｋ， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７６ （１Ｈ， ｄ）， １．９５−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６９ （３Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｍ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ２２１．１ （Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ）． ［α］^２５ _Ｄ −７２．７° （ｃ １．０， ＣＨＣｌ_３）．

［実施例５］

ＮＩＲ０５Ｂは文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（１６），７０２８−７０４５，２０１２）に従って製造された。
反応瓶にＮＩＲ０５Ｂ（１９ｇ，８４ｍｍｏｌ）、ＮＩＲ０１（１８．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｇ，１６８ｍｍｏｌ）および２００ ｍＬのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（３３．５ｇ，８８ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応系を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、２００ｍＬの水を入れた後、４Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるように調整した。混合物を３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、１００ｍＬの水で洗浄し、有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１（Ｖ：Ｖ））によって精製し、ＮＩＲ３０Ｂを得たが、赤色の油状物（２９ｇ，収率：８９％）であった。
ＮＩＲ１０Ｂ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．４９， １．５４ （３Ｈ， ｄ， ｄ）； １．７５−１．８９ （２Ｈ， ｍ）； ３．１６−３．４８ （４Ｈ， ｍ）； ３．８１ （３Ｈ， ｓ）； ３．８６， ３．９３ （２Ｈ， ｓ， ｓ）； ５．０９， ５．９８ （１Ｈ， ｔ， ｔ）； ６．８４−６．８８ （２Ｈ， ｍ）； ７．０５−７．２４ （２Ｈ， ｄ， ｄ）； ７．４３−７．５１ （２Ｈ， ｄ， ｄ）； ８．１９ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例６］

反応瓶にＮＩＲ１０Ｂ（１３．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（９．６ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）および１３０ｍＬのＤＭＦを投入した。反応系を窒素ガスの保護下で５０℃に昇温させ、温度を維持しながら一晩撹拌した。反応系を室温に降温させた後、５００ｍＬの水を入れ、さらに酢酸エチルで２回抽出した（３００ｍＬ×２）。有機相を減圧で濃縮してＮＩＲ３０Ｂの粗製品を得、粗製品を６０℃の加熱条件で１８ｍＬのＭＴＢＥに溶解させた。溶液をゆっくり撹拌しながら、ゆっくり室温に降温させ、一晩撹拌し、ろ過し、ケーキを８ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。乾燥してＮＩＲ３０Ｂの精製品を得たが、黄色の固体（２．７ｇ、収率：２２％）で、ｄｅ＝１００％（ＨＮＭＲ）であった。
ＮＩＲ３０Ｂ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５８ （３Ｈ， ｄ）； １．６５−１．７３ （１Ｈ， ｍ）； １．８３−１．９７ （２Ｈ， ｍ）； ２．１２−２．２１ （１Ｈ， ｍ）； ２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ６．１３ （１Ｈ， ｑ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３５４．９ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例７］

ＮＩＲ０５Ｃは文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（１６），７０２８−７０４５，２０１２）に従って製造された。
反応瓶にＮＩＲ０５Ｃ（１６ｇ，７４ｍｍｏｌ）、ＮＩＲ０１（１４．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｇ，１４８ｍｍｏｌ）および１７０ｍＬのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（２９．５ｇ，７８ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応系を室温で４時間撹拌した。反応完了後、２００ｍＬの水を入れた後、４Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるように調整した。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、１５０ｍＬの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝２：１）によって精製し、ＮＩＲ１０Ｃを得たが、赤色の油状物（２２．２ｇ，収率：７９％）であった。
ＮＩＲ１０Ｃ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５１−１．６４ （３Ｈ， ｍ）； １．８２−１．９３ （２Ｈ， ｍ）； ３．１１−３．５１ （４Ｈ， ｍ）； ３．８６， ３．９２ （２Ｈ， ｓ， ｓ）； ５．１２， ５．９９ （１Ｈ， ｔ， ｔ）； ７．００−７．０７ （２Ｈ， ｍ）； ７．０８−７．３０ （２Ｈ， ｍ， ｍ）； ７．４２−７．５０ （２Ｈ， ｍ）； ８．１９ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３７８．９ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例８］

反応瓶にＮＩＲ１０Ｃ（１０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。撹拌しながら、無水炭酸カリウム（７．３ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスの保護下で５０℃に昇温させ、温度を維持しながら一晩撹拌した。反応系を室温に降温させた後、３００ｍＬの水を入れ、さらに酢酸エチルで３回抽出した（３００ｍＬ×３）。有機相を減圧で濃縮した。粗製品を６０℃の加熱条件で１５ｍＬのＭＴＢＥに溶解させた。溶液をゆっくり撹拌しながら、ゆっくり室温に降温させ、一晩撹拌し、ろ過し、ケーキを５ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。乾燥してＮＩＲ３０Ｃを得たが、黄色の固体（２．５ｇ、収率：２８％）で、ｄｅ＝１００％（ＨＮＭＲ）であった。
ＮＩＲ３０Ｃ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．５７ （３Ｈ， ｄ）； １．６５−１．７４ （１Ｈ， ｍ）； １．８５−１．９７ （２Ｈ， ｍ）； ２．１８ （１Ｈ， ｍ）； ２．９６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ６．１５ （１Ｈ， ｑ）， ７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ６．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３４２．９ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例９］

ＮＩＲ０５Ｄは文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（１６），７０２８−７０４５，２０１２）に従って製造された。
反応瓶にＮＩＲ０５Ｄ（６．２５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、ＮＩＲ０１（５．３ｇ， ２９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｇ，５９ｍｍｏｌ）および６０ｍＬのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（１．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応系を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、１５０ｍＬの水を入れた後、１Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるように調整した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した（１５０ｍＬ×２）。抽出液を順に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、３０ｍＬの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝３：１（Ｖ：Ｖ））によって精製し、赤色の油状物としてＮＩＲ３０Ｄを得た（９．５ｇ，収率：８６％）。
ＮＩＲ１０Ｄ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ ０．８３−１．０２ （３Ｈ， ｍ）； １．３５−２．２０ （４Ｈ， ｍ）； ３．１５−３．４３ （４Ｈ， ｍ）； ３．８７， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， ｓ）； ４．８５， ５．８０ （１Ｈ， ｔ， ｔ）； ７．１５−７．３６ （５Ｈ， ｍ）； ７．４９ （２Ｈ， ｍ）； ８．２０ （２Ｈ， ｍ）． ＭＳ： ３７４．９ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例１０］

反応瓶に無水炭酸カリウム（６．８ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＦを投入した。撹拌しながら、ＮＩＲ１０Ｄ（９．３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を窒素ガスの保護下で５０℃に昇温させ、温度を維持しながら６時間撹拌した。反応系を室温に降温させた後、６００ｍＬの水を入れ、さらに酢酸エチルで３回抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を減圧で濃縮した。８．３ｇの粗製品を得、１４ｍＬのＭＴＢＥを入れ、少しずつ昇温させ、温度が５０℃に上がった時、粗製品が完全に溶解し、一旦室温に自然冷却し、さらに氷水で降温させ、ろ過し、ケーキを冷やしたＭＴＢＥで２回洗浄した。乾燥してＮＩＲ３０Ｄを得たが、白色の固体（２．６ｇ、収率：３０％）で、ｄｅ＝１００％（ＨＮＭＲ）であった。
ＮＩＲ３０Ｄ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．０５ （３Ｈ， ｄ）； １．６８ （１Ｈ， ｍ）； １．８６−２．１９ （５Ｈ， ｍ）； ３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２ （１Ｈ， ｍ）， ５．９５ （１Ｈ， ｑ）， ７．２７−７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３３９．０ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例１１］

ＮＩＲ０５Ｅは文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（１６），７０２８−７０４５，２０１２）に従って製造された。
反応瓶にＮＩＲ０５Ｅ（１１．４５ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、ＮＩＲ０１（１２．６５ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．８５ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのジクロロメタンを投入した。撹拌しながら、ＨＡＴＵ（２１．４ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応系を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、５０ｍＬの水を入れた後、４Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるように調整した。混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出液を順に７０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、５０ｍＬの水で洗浄した。有機相を減圧で濃縮した。得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１（Ｖ：Ｖ））によって精製し、赤色の油状物としてＮＩＲ３０Ｅを得た（７ｇ，収率：３５％）。
ＮＩＲ１０Ｅ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．６６， １．９５ （２Ｈ， ｍ， ｍ）； ３．２７−３．４６ （４Ｈ， ｍ）； ３．８５−４．１７ （４Ｈ， ｍ）； ５．１４， ５．５５ （１Ｈ， ｍ， ｍ）； ７．０４−７．３７ （５Ｈ， ｍ）； ７．４７ （２Ｈ， ｍ）； ８．１９ （２Ｈ， ｍ）． ＭＳ： ３７７．０ （Ｍ＋Ｈ）．

［実施例１２］

反応瓶に無水炭酸カリウム（６．６ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＤＭＦを投入した。撹拌しながら、ＮＩＲ１０Ｅ（９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を窒素ガスの保護下で５０℃に昇温させ、温度を維持しながら６時間撹拌した。反応系を室温に降温させた後、２００ｍＬの水を入れ、さらに酢酸エチルで３回抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を減圧で濃縮した。粗製品を加熱条件（５０℃）で１４ｍＬのＭＴＢＥに溶解させた。溶液をゆっくり撹拌しながら、ゆっくり室温に降温させ、一晩撹拌し、ろ過し、ケーキを１０ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。乾燥して白色の固体としてＮＩＲ３０Ｅ（５００ｍｇ、収率：６％）を得たが、ｄｅ＝１００％（ＨＮＭＲ）であった。
ＮＩＲ３０Ｅ： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｉｎ ＣＤＣｌ_３， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ １．７６ （１Ｈ， ｍ）； １．９０ （２Ｈ， ｍ）； ２．２１ （１Ｈ，ｍ）， ３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７ （１Ｈ，ｍ）， ３．８８ （１Ｈ，ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ５．９７ （１Ｈ， ｑ）， ７．２８−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ）． ＭＳ： ３４０．９ （Ｍ＋Ｈ）．

以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (19)

1. 化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と溶媒からなる混合液から固体を溶媒により析出させる工程を含み、
   前記溶媒はニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒、エーテル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒のうちの１種または複数であり、
   化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する混合物と前記溶媒とは０℃〜常圧における溶媒還流温度で混合され、
   固体を析出させる温度は−５℃〜３０℃である、化合物ｆの製造方法。
   

   

   
   （ただし、Ａは任意に置換されたＣ _６ 〜Ｃ _１４ のアリール基であり、置換基はＨ、Ｄ、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基であり、Ｒ^２はＨ、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であり、ここで、置換基の個数は１〜６である。）
2. 前記ニトリル類溶媒はアセトニトリルであり、
   および／または、前記エステル類溶媒は酢酸エチルであり、
   および／または、前記エーテル類溶媒はメチル−ｔ−ブチルエーテルであり、
   および／または、前記アルカン類溶媒はＣ５〜Ｃ８のアルカン類溶媒であり、
   および／または、化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する前記混合物は、化合物ｆと化合物ｆ１からなり、あるいは化合物ｆおよび化合物ｆ１のＨＰＬＣで求めた含有量が混合物の７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または９９％以上であり、
   および／または、化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する前記混合物と前記溶媒とは３０℃〜常圧における溶媒還流温度で混合され、
   および／または、前記固体を析出させる温度は−５℃〜５℃であり、
   および／または、化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する前記混合物と前記溶媒とは、気体の保護下で混合され、
   および／または、Ａは下記の置換基Ｓｕｂ-１で表される基であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは独立にＨ、Ｄ、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン、アリール基、アリーロキシ基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基またはハロアルキル基であり、および／または、Ｒ^２はＨ、アルキル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である、
   請求項１に記載の化合物ｆの製造方法。
   

   
3. 化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する前記混合物と前記溶媒とは３０〜５０℃で混合される、請求項２に記載の化合物ｆの製造方法。
4. 析出した前記固体に対してさらに再結晶の操作を行うことを含み、
   前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒、ニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒であり、前記の再結晶の温度は０℃〜常圧における溶媒還流温度であり、
   および／または、Ａは下記の置換基Ｓｕｂ-１で表される基であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは独立にＨ、アルコキシ基またはハロゲンであり、
   および／または、Ｒ^２はＨ、アルキル基またはヒドロキシ基である、
   請求項１または請求項２に記載の化合物ｆの製造方法。
   

   
5. 前記の再結晶の溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、エチルアセテート、メチルtert-ブチルエーテルとＣ _５ 〜Ｃ _８ アルカン類との混合溶媒、アセトニトリルとＣ _５ 〜Ｃ _８ アルカン類との混合溶媒、あるいはエチルアセテートとＣ _５ 〜Ｃ _８ アルカン類の混合溶媒であり、前記の再結晶の温度は０〜６０℃であり、前記の再結晶の回数は１〜５回であり、
   および／または、Ａは下記の置換基Ｓｕｂ-１で表される基であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｄはＨであり、Ｒ^１ｃはＨ、アルコキシ基またはハロゲンであり、Ｒ^２はＨ、アルキル基またはヒドロキシ基である、
   請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物ｆの製造方法。
   

   
6. 前記の再結晶の温度が３０〜５０℃である、請求項５に記載の化合物ｆの製造方法。
7. 化合物ｆおよび化合物ｆ１を含有する前記混合物の製造方法は、溶媒において、塩基の作用下で、化合物ｅに以下で示される環化反応をさせる工程を含む、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物ｆの製造方法。
   

   

   
   
   （ＡおよびＲ^２の定義はいずれも請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の通りであり、Ｘは脱離基である。）
8. 溶媒において、塩基の作用下で、化合物ｅに以下で示される環化反応をさせて化合物ｆを得る工程を含む、化合物ｆを製造する方法。
   

   

   
   
   （ただし、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の通りであり、Ｘは脱離基である。）
9. 前記Ｘがハロゲン、メチルスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項７又は８に記載の化合物ｆの製造方法。
10. 前記の環化反応が終了した後、さらに再結晶の操作を含み、前記の再結晶の溶媒はエーテル類溶媒、ニトリル類溶媒、エステル類溶媒、エーテル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、ニトリル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒、あるいはエステル類溶媒とアルカン類溶媒との混合溶媒であり、
    前記の再結晶の温度は０℃〜常圧における溶媒還流温度である、請求項７又は８に記載の化合物ｆの製造方法。
11. さらに、溶媒において、縮合剤の作用下で、化合物ｃまたは化合物ｃの酸性塩に、化合物ｄと以下で示されるアミド化反応をさせ、前記化合物ｅを得る工程を含む、請求項７〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物ｆの製造方法。
    

    

    
    
    （ＡおよびＲ^２の定義はいずれも請求項１〜５のいずれか一項に記載の通りであり、Ｘは脱離基であり、Ｚは脱離基である。）
12. 前記Ｘがハロゲン、メチルスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、
    および／または、前記Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基、Ｎ−オキシスクシンイミド基、Ｎ−オキシフタルイミド基、又は１−オキシベンゾトリアゾール基である、
    請求項１１に記載の化合物ｆの製造方法。
13. 前記化合物ｅの製造方法では、前記の溶媒はハロアルカン類溶媒および／またはエステル類溶媒であり、および／または、前記の縮合剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである、請求項１１又は１２に記載の化合物ｆの製造方法。
14. 前記化合物ｅの製造方法において、前記の溶媒がジクロロメタンおよび／または酢酸イソプロピルである、請求項１３に記載の化合物ｆの製造方法。
15. 前記化合物ｅの製造方法は、−５〜５０℃で、前記化合物ｃまたは前記化合物ｃの酸性塩、前記化合物ｄおよび溶媒の混合溶液を、縮合剤および溶媒の混合溶液と混合し、前記の反応を行う工程を含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物ｆの製造方法。
16. 前記化合物ｃまたは前記化合物ｃの酸性塩、前記化合物ｄおよび溶媒の混合溶液に縮合剤および溶液の混合溶液を滴下する、請求項１５に記載の化合物ｆの製造方法。
17. さらに、溶媒において、化合物ａと化合物ｂに、以下で示される置換反応をさせ、化合物ｃを得る工程を含む、請求項１１〜１６のうちのいずれか一項に記載の化合物ｆの製造方法。
    

    

    
    
    （ＡおよびＲ^２の定義はいずれも請求項１〜５のいずれか一項に記載の通りであり、ＸおよびＹは脱離基で、ここで、ＹはＸよりも脱離しやすい。）
18. 化合物ｅ、化合物ｆ、化合物ｆ１または化合物ｆｆ。
    

    

    
    
    （ただし、Ｘ、ＡおよびＲ^２の定義はいずれも請求項１〜５のいずれか一項に記載の通りであり、Ｘの定義は請求項７〜９のいずれか一項に記載の通りである。）
19. 

    
    
    

    

    
    
    請求項１８に記載の化合物。

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