CN102936243B

CN102936243B - 一种鲁拉西酮的合成方法

Info

Publication number: CN102936243B
Application number: CN201210461755.2A
Authority: CN
Inventors: 孙光福; 吴汉成
Original assignee: SHANGHAI BIRCH CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI BIRCH CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2032-11-16
Also published as: CN102936243A

Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种鲁拉西酮（lurasidone，CAS#;367514-87-2）的合成方法。本发明提供一种鲁拉西酮的合成方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑和碱，在50℃～150℃反应6-20小时；再加入二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应6～20小时，即得含鲁拉西酮的反应液；将所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮。本发明所提供的工艺路线，在放大后其反应依然具有收率高、反应步骤短、后处理工艺简单、溶剂回收效果好等优点，能够做到一步合成鲁拉西酮。

Description

一种鲁拉西酮的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种鲁拉西酮（lurasidone，CAS#;367514-87-2）的合成方法。

背景技术

鲁拉西酮盐酸盐（CAS#;367514-88-3）是由日本住友制药开发的一种新型治疗精神分裂症药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。其作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的拮抗作用有关。

目前报道鲁拉西酮的合成方法只有一种，相应的专利US5780632中报道以3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑与(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷为原料，先在Na₂CO₃和乙腈体系进行N-烷基化取代，再与二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺在K₂CO₃，18冠6和二甲苯体系下进行N-烷基化取代反应得到游离的鲁拉西酮。反应式如下：

该方法明显不适合工业化生产。首先该工业第二步需要柱层析分离，不仅损失大、耗时长，还要消耗大量的人工、溶剂和硅胶，一般这类分离操作在工业生产上是不容许的。其次两步反应体系复杂，反应溶剂不同，将增加溶剂回收的负担；加入相转移催化剂18冠6不仅增加成本，而且给分离提纯带来影响。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种路线简单且适合于工业化生产的鲁拉西酮的合成方法，用于解决现有技术中合成效率低下、原材料消耗多、成本高等问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明以(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑和二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺为原料，在有机溶剂中加热及碱催化下连续进行N-烷基化取代反应，制备获得鲁拉西酮。其具体步骤为：以(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷为初始原料，先和3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑在碱和适当的有机溶剂中进行N-烷基化取代反应，待反应结束后，直接向反应体系中加入二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺进行下一步N-烷基化取代反应生成鲁拉西酮，反应式如下：

本发明提供一种鲁拉西酮的合成方法，包括如下步骤：

（a）在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑和碱，在50℃～150℃反应6-20小时；

（b）在步骤（a）所得的反应液中再加入二环[2，1]烷-2，3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应6～20小时，即得含鲁拉西酮的反应液；

（c）将步骤（b）所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮。

优选的，所述步骤（a）中的加料顺序为，依次加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑和碱。

优选地，所述步骤（a）中有机溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、乙二醇二甲醚（DME）、乙腈（HCN）或四氢呋喃（THF）中的一种。

优选的，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚。

(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑和碱质量之和与所述有机溶剂的体积的料液比为g/L=243-326：1。

优选的，所述步骤（a）中的碱选自K₂CO₃或Na₂CO₃。

优选的，所述3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑、(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷与碱的摩尔比为1：1.0-1.1：2～4。

优选的，所述3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑与碱的摩尔比为1：1.02：2.5。

:优选的，所述步骤（a）中，其反应条件为在85-95℃下，反应16-18小时。

优选的，所述步骤（b）中，二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺与3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑的摩尔比为1.0-1.2：1。

优选的，所述步骤（b）中，二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺与3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑的摩尔比为1.1：1。

优选的，所述步骤（b）中，二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的加入方式为分批加入。

优选的，所述步骤（b）中，其反应条件为在85-95℃下，反应16-18小时。

优选的，所述步骤（a）和（b）的反应均在氮气保护下进行，压力条件为常压。

优选的，所述步骤（c）中，分离提纯的具体方法为：将（b）所得反应液过滤，除掉无机盐和过量的碱，滤液减压浓缩后，向残余物中加入水，搅拌后过滤，水洗，即得粗品；将所得粗品重结晶后即得精制的鲁拉西酮。重结晶时将粗品分散在适当的溶剂中进行加热重结晶。

优选的，所述滤液减压浓缩的温度为50℃～100℃，在该条件下回收大部分乙二醇二甲醚。

优选的，所述重结晶的溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇-水混合体系、异丙醇-水混合体系、丙酮-水混合体系或乙酸乙酯-水混合体系中的一种。

优选的，所述重结晶的溶剂为丙酮。

优选的，所述重结晶时，加热温度为50-70℃。

优选的，所述重结晶时，加热温度为60℃。

优选的，所述精制的鲁拉西酮的纯度大于99%。

本发明所提供的工艺路线，在放大后其反应依然具有收率高、反应步骤短、后处理工艺简单、溶剂回收效果好等优点，能够做到一步合成鲁拉西酮。另外，所得鲁拉西酮的产物其纯度高达99%以上，相比现有技术中的路线，其生产成本大大降低。综上所述，本发明所提供的工艺路线完全可适用于大规模的工业化生产，且具有很大的经济价值。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例1

在1升四口烧瓶上，分别装上机械搅拌，温度计，氮气保护下，室温先加入62克(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷(0.21mol)，44.6克3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑（0.2mol），500毫升DMF，以及53克Na₂CO₃（0.5mol）。随后加热搅拌，80℃反应16小时。

随后冷却至40℃以下，先反应液中分批加入38.3g二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(0.22mol)，再升温至80℃，反应18小时。冷却致室温，过滤，滤液在70℃减压蒸馏出大部分DMF（约450ml）后。冷却至40℃以下，加入600ml水分散残余固体，室温过滤，100ml水洗3次，得粗品。将此粗品分散在丙酮中重结晶，烘干得62克浅黄色固体产物。

收率63%。HPLC:99.1%,

MP：128-129℃。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ0.9-1.70(m,14H),1.85(m,2H),2.30(m,1H),2.58-2.80(m,8H),3.53(br,4H),4.0(m,1H),7.36-7.48(m,2H),7.80(d,1H,J=8.1Hz),7.91(d,1H,J=8.1Hz)。

实施例2

在3升四口烧瓶上，分别装上机械搅拌，温度计，氮气保护下，室温先加入187克(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷(0.62mol，1.02eq)，134克3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑（0.6mol,1.0eq），2000毫升乙二醇二甲醚，以及207克K₂CO₃（1.5mol,2.5eq）。随后加热搅拌，80℃反应18小时，至原料二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷消失。

随后冷却至40℃以下，先反应液中分批加入109g二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺(0.66mol，1.1eq.)，再升温至80℃，反应16小时。冷却过滤，除掉无机盐和碱，滤液在60℃减压蒸馏出大部分乙二醇二甲醚（约1800ml）后，再冷却至40℃，加入1200ml水分散残余固体，室温过滤，400ml水洗3次，得粗品。将此粗品分散在丙酮中重结晶，烘干得209克浅黄色固体产物。

收率71%。HPLC:99.2%。

¹H NMR与实施例1一致。

综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.一种鲁拉西酮的合成方法，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑和碱，在85-95℃下，反应16-18小时；

(b)在步骤(a)所得的反应液中再加入二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺，在85-95℃下，反应16-18小时，即得含鲁拉西酮的反应液；

(c)将步骤(b)所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮；

所述步骤(a)中有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙腈或四氢呋喃中的一种；

所述3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷与碱的摩尔比为1：1.0-1.1：2～4；

二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑的摩尔比为1.0-1.2：1；

所述步骤(c)中，分离提纯的具体方法为：将(b)所得反应液过滤，滤液减压浓缩后，向残余物中加入水，搅拌后过滤，水洗，即得粗品；将所得粗品重结晶后即得精制的鲁拉西酮；

所述重结晶的溶剂为丙酮，所述重结晶时，加热温度为50-70℃。

2.如权利要求1所述的一种鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱选自K₂CO₃或Na₂CO₃。

3.如权利要求1所述的一种鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，所述滤液减压浓缩的温度为50℃～100℃。