CN106146486A - 一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法 - Google Patents

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朱阳
张红敏
王恽青
刘俊耀
韩建生
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Abstract

本发明提供了一种高纯度高收率鲁拉西酮的制备方法，本发明在现有鲁拉西酮的制备方法的基础上，通过在制备(R,R)-3a,7a-9H-异吲哚-2-1’-[4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)]哌嗪甲磺酸盐的过程中加入少量特定质子溶剂，使反应速率大大加快，由现有技术的23h，缩短至3h，收率由82％提高至90％，总收率达71％，制得成品质量与原研药物一致。

Description

一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮(lurasidone)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。
原研专利EP0464846报道合成路线是，先将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑加碳酸钠，以乙腈做溶剂回流23h，得到缩合物1，以二甲苯做溶剂与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加碳酸钾，在18冠6醚相转移催化剂下反应得到缩合物2，再经成盐得到鲁拉西酮。该路线反应时间长，用到的催化剂成本高毒性大，不易去除，由于反应回流时间长易产生杂质，增加了后处理去除杂质的难度，成品质量不易控制。
其它相关专利或文献WO2012131606，US20110003994，CN102863437等报道的类似的路线，第一步合成缩合物1使用溶剂为乙腈或DMF等，且均在回流温度(85-150℃)，反应时间都在20-30h，这样的高温长时间反应，均易产生杂质，而且随着反应时间缩短，收率降低，并且相关专利没有质量方面的报道。
发明内容
本发明提供了一种提高缩合物1反应速率(反应时间由20-30h，缩短至3h)，降低了反应回流温度，有效控制反应杂质的产生，通过简单的后处理即能得到合格成品(有关物质<0.1％)，因此，该方法操作简便，环保要求低，有利于产业化。
本发明提供了一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法，其工艺路线如下：
(1)将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑在乙腈和碳酸钠存在下进行反应，生成缩合物1；
(2)缩合物1与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，生成缩合物2；
(3)缩合物2与盐酸反应，生成鲁拉西酮；
其中，步骤(1)在质子溶剂HQ存在下进行。
优选的，
步骤(1)所述质子溶剂HQ选自CH3OH、C2H5OH、H2O中的一种或多种的混合物；
步骤(1)中的投料摩尔比为，(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:K2CO3:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:(45-50):(1-10)；
步骤(2)中的投料摩尔比为，缩合物1:(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮＝1：1-1：1.3；
步骤(3)中的投料摩尔比为，缩合物2：盐酸＝1：1-1：1.4；
步骤(1)的反应温度为75-85℃，反应时间为2-4h；
步骤(2)的反应温度为100-115℃，反应时间为2-5h；
步骤(3)的反应温度为50-60℃，反应时间为0.5-2h；
进一步优选的，
步骤(1)中的投料摩尔比为：(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:K2CO3:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:45:(4-6)。
进一步优选的，
步骤(1)所述质子溶剂为H2O或CH3OH与H2O的混合溶剂，CH3OH与H2O的摩尔比优选为CH3OH：H2O＝1：1-1：0.8。
本发明提供了一种提高缩合物1反应速率，反应时间由原研专利EP0464846和相关专利WO2012131606、US20110003994、CN102863437的20-30h，缩短至3h，降低了反应回流温度，有效控制反应杂质的产生，通过简单的后处理即能得到合格成品HPLC≥99.0％，单个杂质<0.1％。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的盐及晶型的制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者其中的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
实施例1
在反应瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸钾，加入50ml乙腈和1.5g(83mmol)水，加热至回流(82℃)反应3h，反应结束冷却至室温，过滤去除无机盐，溶液减压浓缩至溶剂尽，加入25ml乙酸乙酯搅拌析晶，5℃过滤，真空干燥，得白色结晶(缩合物1)7.7g(收率91％，HPLC≥98.0％)。
在反应瓶中投入7.7g(18.2mmol)缩合物1和4.5g(32.6mmol)碳酸钾以及60ml甲苯，搅拌5min，加入3.2g(19.4mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，加热至回流(108℃)反应3h，反应结束冷却至室温，加入50ml水搅拌后静置，分去水相，有机相加入活性炭脱色20min，过滤，滤液减压浓缩至溶剂尽得白色固体缩合物2，加入80ml丙酮搅拌加热至回流溶清，趁热过滤一次，滤液加热至回流，滴加15％盐酸5ml，搅拌析晶，逐渐冷却至5℃过滤，得白色结晶(鲁拉西酮)7.7g(收率80.1％，HPLC≥99.0％，单个杂质<0.1％)。
实施例2
在反应瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸钾，加入45ml乙腈、2g(62.5mmol)甲醇和1g(55.5mmol)水，加热至回流(78℃)反应3h，反应结束冷却至室温，过滤去除无机盐，溶液减压浓缩至溶剂尽，加入25ml乙酸乙酯搅拌析晶，5℃过滤，真空干燥，得白色结晶(缩合物1)7.6g(收率89.8％，HPLC≥97.5％)。
在反应瓶中投入7.6g(17.9mmol)缩合物1和4.5g(32.6mmol)碳酸钾以及60ml甲苯，搅拌5min，加入3.2g(19.4mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，加热至回流(108℃)反应3h，反应结束冷却至室温，加入50ml水搅拌后静置，分去水相，有机相加入活性炭脱色20min，过滤，滤液减压浓缩至溶剂尽得白色固体缩合物2，加入80ml丙酮搅拌加热至回流溶清，趁热过滤一次，滤液加热至回流，滴加15％盐酸5ml，搅拌析晶，逐渐冷却至5℃过滤，得白色结晶(鲁拉西酮)7.5g(收率79％，HPLC≥99.0％，单个杂质<0.1％)。
能不能再补充一些实施例，比如相同条反应件、物料条件下，质子溶剂单独使用甲醇的或单独乙醇的，在有一些对比数据的情况下更说明水和甲醇混合的质子溶剂效果更好，给将来一旦需要缩小保护范围来获得授权做准备。
实施例3
在反应瓶中投入6g(20mmol)(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和4.9g(22.3mmol)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑以及3.5g(25.3mmol)碳酸钾，加入50ml乙腈和3.2g(100mmol)甲醇，加热至回流(75℃)反应3.5h，反应结束冷却至室温，过滤去除无机盐，溶液减压浓缩至溶剂尽，加入25ml乙酸乙酯搅拌析晶，5℃过滤，真空干燥，得白色结晶(缩合物1)7.4g(收率87.5％，HPLC≥95.0％)。
在反应瓶中投入7.4g(17.5mmol)缩合物1和4.4g(31.9mmol)碳酸钾以及60ml甲苯，搅拌5min，加入3.1g(18.8mmol)(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，加热至回流(108℃)反应3h，反应结束冷却至室温，加入50ml水搅拌后静置，分去水相，有机相加入活性炭脱色20min，过滤，滤液减压浓缩至溶剂尽得白色固体缩合物2，加入75ml丙酮搅拌加热至回流溶清，趁热过滤一次，滤液加热至回流，滴加15％盐酸5ml，搅拌析晶，逐渐冷却至5℃过滤，得白色结晶(鲁拉西酮)7.2g(收率75.0％，HPLC≥99.0％，单个杂质<0.1％)。

Claims (9)

1.一种高纯度高收率鲁拉西酮的制备方法，其工艺路线如下：
其包括如下步骤：
(1)将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑在乙腈和碳酸钠存在下进行反应，生成缩合物1；
(2)缩合物1与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，生成缩合物2；
(3)缩合物2与盐酸反应，生成鲁拉西酮；
其特征在于，步骤(1)在质子溶剂HQ存在下进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述质子溶剂HQ选自CH3OH、C2H5OH、H2O中的一种或多种的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述质子溶剂为H2O或CH3OH与H2O的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述质子溶剂为CH3OH与H2O的混合溶剂，CH3OH与H2O的摩尔比为CH3OH：H2O＝1：1-1：0.8。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的投料摩尔比为，(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:K2CO3:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:(45-50):(1-10)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的投料摩尔比为：(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:K2CO3:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:45:(4-6)。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的投料摩尔比为，缩合物1:(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮＝1：1-1：1.3。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的投料摩尔比为，缩合物2：盐酸＝1：1-1：1.4。
9.如权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)的反应温度为75-85℃，反应时间为2-4h；
步骤(2)的反应温度为100-115℃，反应时间为2-5h；
步骤(3)的反应温度为50-60℃，反应时间为0.5-2h。
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