CN110734434B - 制备鲁拉西酮及其盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备鲁拉西酮及其盐的方法，包括如下步骤：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)‑1,2‑双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。本发明还涉及由此方法制备得到的鲁拉西酮及其盐，以及该种用于抗精神病尤其是精神分裂症的药物中的用途。本发明方法具有工艺简单、产物收率高、杂质少等一个或者多个方面的优点。

Description

制备鲁拉西酮及其盐的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于非典型抗精神病的药物鲁拉西酮及其盐的制备方法。还涉及由此方法制备得到的鲁拉西酮及其盐，以及该种用于抗精神病尤其是精神分裂症的药物中的用途。

背景技术

鲁拉西酮(Lurasidone，市售产品的商品名为Latuda)，临床上常以其盐酸盐的形式使用。盐酸鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，分子式为C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

已有文献报道过的鲁拉西酮的合成路线概括起来有两种，具体如下：

合成路线1：该路线的主要原料为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II^*，然后在K₂CO₃碱性条件下与化合物III反应，生成中间体化合物IV，继续在K₂CO₃碱性条件下与化合物V反应得到目标产物鲁拉西酮(参见文献US5532372A)。反应流程如下：

合成路线1在中间体II^*与中间体III的反应中，很难控制反应进度，中间体IV不容易得到纯品，得到的是原料、一取代和二取代的混合物，收率也得不到保证。可见，该工艺路线不适合工业化生产。

合成路线2：该路线的主要原料仍为化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)环境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能团的中间体化合物II^*，然后在K₂CO₃碱性条件下与化合物V反应生成包含甲磺酰基官能团的中间体化合物VI*，继续在K₂CO₃碱性条件下与化合物III反应，得到目标产物游离型的鲁拉西酮。反应流程如下：

合成路线2与合成路线1相比，设计更为合理，中间体II^*与中间体V反应生成的中间体VI*，可以方便的从溶剂中析出，未反应的原料留在溶剂中，从而适合工业化生产。另一方面，该反应生成一取代后迅速发生分子内关环反应，从而避免二取代发生，有效的避免了工艺路线1的缺陷。

但是，合成路线2在制备中间体VI*的过程中，由于前步反应的产物中含有一个溶于溶剂乙腈的杂质(约占40-65％)，该杂质造成本工艺路线的收率很低，一般只能达到35-42％左右，即使更换不同溶剂、碱、反应温度、反应时间及惰性气体保护也不能够避免该杂质的减少。由于合成路线2产率严重偏低，造成鲁拉西酮最终生产成本很高。

有文献采用完全区别于合成路线1和合成路线2的方法制备鲁拉西酮最。例如，CN107936007A(申请号：201711218629.3，寅盛)涉及一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：A.如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物；B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮；C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。据信该发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法安全环保，反应收率高。又例如，CN106916151A(申请号：201510997534.0，二叶)公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸(SM-2)；甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；还原制得1R,2R-环己二甲醇；甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；缩合反应得到鲁拉西酮粗品；粗品重结晶；成盐得到盐酸鲁拉西酮。据信该方法大大降低了生产成本，具有产品收率高、易于操作、毒性低，适于工业化大规模生产的特点。然而这些方法所涉及的原材料是市场不易得的。

不同于以上合成路线1和合成路线2使用二甲磺酰氧基甲基环己烷为起始物，有文献采用二卤代甲基环己烷制备鲁拉西酮，然而制备二卤代烷基环己烷本身将要耗费巨大的成本。例如，CN102827157A(申请号：201210352891.8，哈三)涉及制备鲁拉西酮的方法，包括以下步骤：1)使以下式I化合物为起始原料进行卤化羟基反应得到以下式II的中间化合物：2)使式II化合物在碱性环境下与以下式V化合物反应得到以下式VI的中间化合物：3)使式VI化合物在碱性环境下继续与以下式III化合物反应得到式VII所示(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮；以及任选的以下步骤：将式VII产物与酸反应制备得到其药学可接受盐，其中X选自卤素，例如I、Br、Cl。据信该发明阐述的工艺路线简短，易于控制，操作方便，避免了杂质产生，反应收率明显提高，原料价廉易得，有利于大规模生产。

基于合成路线2，现有技术公开了一些从(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷一锅法制得鲁拉西酮游离碱的方法，然而这些方法对于中间体杂质的控制是困难的。例如，CN102936243A(申请号：201210461755.2，伯倚)涉及一种鲁拉西酮(lurasidone，CAS#；367514-87-2)的合成方法。本发明提供一种鲁拉西酮的合成方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑和碱，在50℃～150℃反应6-20小时；再加入二环[2，2，1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应6～20小时，即得含鲁拉西酮的反应液；将所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮。据信该发明所提供的工艺路线，在放大后其反应依然具有收率高、反应步骤短、后处理工艺简单、溶剂回收效果好等优点，能够做到一步合成鲁拉西酮。

又例如，CN103864774A(申请号：201310007080.9，弘达)公开了一种鲁拉西酮的制备方法，使用1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷在乙腈/水的混合溶剂中，以碳酸氢盐为碱进行反应，加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应，即得鲁拉西酮。据信该方法不但省略了常规的分离纯化步骤，大大降低了生产成本，而且具有产品收率高、纯度高的特点。

又例如，CN102863437A(申请号：201210322036.2，百诺)提供了一种鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：将3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑投入甲苯中，搅拌溶解，加入(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和无机碱，升温110～130℃，回流反应12～36h，至采用TLC检测至3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑原料斑点消失；然后加入-(3αR,4S,7R,7αS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，搅拌升温110～130℃，回流反应4～12h，冷却，减压回收甲苯，残余物加入乙酸乙酯，搅拌溶解，用5％盐酸溶液洗涤2～3次，分离有机层，干燥20～120分钟，滤除干燥剂，浓缩乙酸乙酯溶液，滴加浓盐酸，固体析出，抽滤，得到鲁拉西酮粗品；将鲁拉西酮粗品溶于水中，搅拌，滴加饱和氢氧化钠水溶液调PH至9～10，用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸镁干燥2h，减压蒸馏浓缩并滴加浓盐酸固体析出，抽滤至干，得到鲁拉西酮纯品。据信该发明可方便溶剂的回收，操作简单。

基于合成路线2，现有技术公开了一些从(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷为起始原料，通过两步法来制备鲁拉西酮游离碱。例如CN103450172A(申请号：201210175406.4，药源)涉及一种制备(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮(式I化合物)的方法该方法包括以下步骤将(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇式(II)和甲磺酰氯反应，在二氯甲烷中-20℃～20℃，反应5～24h，得到式(III)化合物式(III)化合物在加热条件下与3-(1-哌嗪基)-1,2苯并异噻唑盐酸盐(式IV化合物)得到甲磺酸季铵盐式(V)化合物将甲磺酸季铵盐式(V)化合物与(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3-2H-二酮式(VI)反应，得到式(I)化合物。

CN106146486A(申请号：201510192142.7，上海医药)公开了一种高纯度高收率鲁拉西酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑在乙腈和碳酸钠存在下进行反应，生成缩合物1；(2)缩合物1与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，生成缩合物2；(3)缩合物2与盐酸反应，生成鲁拉西酮；步骤(1)在质子溶剂HQ存在下进行。据信该发明在现有鲁拉西酮的制备方法的基础上，通过在制备(R,R)-3a,7a-9H-异吲哚-2-1’-[4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)]哌嗪甲磺酸盐的过程中加入少量特定质子溶剂，使反应速率大大加快，由现有技术的23h，缩短至3h，收率由82％提高至90％，总收率达71％，制得成品质量与原研药物一致。

然而，本领域仍然有改进合成鲁拉西酮工艺路线的需求，以克服仍然存在的某个或某些技术问题，例如通过以(1R,2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷为起始原料以两步工艺制备鲁拉西酮，可以获得如本文所述一个或者多个方面的技术效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备盐酸鲁拉西酮的方法，期待此种方法能够呈现本发明所述一个或者多个方面的技术效果。已经出人意料的发现，使用本发明方法制备盐酸鲁拉西酮能够获得一种或者多种技术效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：

步骤1：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；

步骤2：在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；

步骤3：在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述碳酸钾是无水碳酸钾。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的0.9～1.1倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述无水碳酸钾添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的1.8～2.2倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述乙腈添加重量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的12～18倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，反应在60-80℃温度下进行。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1是照如下方式进行的：

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9～1.1mol、无水碳酸钾1.8～2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的12～18倍)加到反应釜中，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4～6倍)，搅拌1～2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5～7倍)，于60-80℃搅拌1～2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥5～9h，得到中间体I。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝1：9作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是原料1)斑点消失。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述碳酸钾是无水碳酸钾。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9～1.1倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5～3.5倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述DMF添加重量是中间体I的8～12倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2是照如下方式进行的：

将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝2：8作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是中间体I)斑点消失。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺。根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中随DMF还一起添加0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺和0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，所述异丙醇添加重量是鲁拉西酮游离碱8～10倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，所述药用炭添加重量是鲁拉西酮游离碱4～5％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，所述盐酸添加摩尔量是鲁拉西酮游离碱的2～2.5倍。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3是照如下方式进行的：

将500g鲁拉西酮游离碱、4000g～5000g异丙醇、药用炭(20～25g)加到反应釜中，升温至50～60℃并搅拌1～2小时；趁热过滤，滤液于50～60℃滴加浓盐酸(2～2.5mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2～3小时；接着使温度降至0～5℃，静置1～2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3～4倍滤饼重量的乙醇，于50～60℃搅拌1～2小时，然后自然降温至0～5℃并静置20～24小时使析晶，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥8～10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其是照如下方式进行的：

步骤1：将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9～1.1mol、无水碳酸钾1.8～2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的12～18倍)加到反应釜中，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4～6倍)，搅拌1～2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5～7倍)，于60-80℃搅拌1～2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥5～9h，得到中间体I；

步骤2：将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱；

步骤3：将500g鲁拉西酮游离碱、4000g～5000g异丙醇、药用炭(20～25g)加到反应釜中，升温至50～60℃并搅拌1～2小时；趁热过滤，滤液于50～60℃滴加浓盐酸(2～2.5mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2～3小时；接着使温度降至0～5℃，静置1～2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3～4倍滤饼重量的乙醇，于50～60℃搅拌1～2小时，然后自然降温至0～5℃并静置20～24小时使析晶，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥8～10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮。

进一步的，本发明第二方面提供了一种盐酸鲁拉西酮，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

步骤1：在乙腈中、在碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应，制得中间体I；

步骤2：在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；

步骤3：在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，所述碳酸钾是无水碳酸钾。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，所述3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的0.9～1.1倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，所述无水碳酸钾添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的1.8～2.2倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，所述乙腈添加重量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的12～18倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，反应在60-80℃温度下进行。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1是照如下方式进行的：

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9～1.1mol、无水碳酸钾1.8～2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的12～18倍)加到反应釜中，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4～6倍)，搅拌1～2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5～7倍)，于60-80℃搅拌1～2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥5～9h，得到中间体I。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤1中，所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝1：9作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是原料1)斑点消失。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2中，所述碳酸钾是无水碳酸钾。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2中，所述(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9～1.1倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2中，所述碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5～3.5倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2中，所述DMF添加重量是中间体I的8～12倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2是照如下方式进行的：

将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤2中，所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝2：8作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是中间体I)斑点消失。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤3中，所述异丙醇添加重量是鲁拉西酮游离碱8～10倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤3中，所述药用炭添加重量是鲁拉西酮游离碱4～5％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤3中，所述盐酸添加摩尔量是鲁拉西酮游离碱的2～2.5倍。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其中步骤3是照如下方式进行的：

将500g鲁拉西酮游离碱、4000g～5000g异丙醇、药用炭(20～25g)加到反应釜中，升温至50～60℃并搅拌1～2小时；趁热过滤，滤液于50～60℃滴加浓盐酸(2～2.5mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2～3小时；接着使温度降至0～5℃，静置1～2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3～4倍滤饼重量的乙醇，于50～60℃搅拌1～2小时，然后自然降温至0～5℃并静置20～24小时使析晶，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥8～10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的盐酸鲁拉西酮，其是照如下方式进行的：

步骤1：将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9～1.1mol、无水碳酸钾1.8～2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的12～18倍)加到反应釜中，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4～6倍)，搅拌1～2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5～7倍)，于60-80℃搅拌1～2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥5～9h，得到中间体I；

步骤2：将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱；

步骤3：将500g鲁拉西酮游离碱、4000g～5000g异丙醇、药用炭(20～25g)加到反应釜中，升温至50～60℃并搅拌1～2小时；趁热过滤，滤液于50～60℃滴加浓盐酸(2～2.5mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2～3小时；接着使温度降至0～5℃，静置1～2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3～4倍滤饼重量的乙醇，于50～60℃搅拌1～2小时，然后自然降温至0～5℃并静置20～24小时使析晶，过滤，滤饼于50～60℃真空干燥8～10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮。

进一步的，本发明第三方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述方法制备的盐酸鲁拉西酮或者本发明第二方面所述盐酸鲁拉西酮在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：精神分裂症。

进一步的，本发明第四方面涉及一种制备鲁拉西酮游离碱的方法，其包括如下步骤：

在DMF中、在碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，所述碳酸钾是无水碳酸钾。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，所述(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9～1.1倍。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，所述碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5～3.5倍。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，所述DMF添加重量是中间体I的8～12倍。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其是照如下方式进行的：

将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9～1.1mol、无水碳酸钾2.5～3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8～12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100～120℃，继续搅拌使反应30～36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5～2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50～60℃真空干燥6～8h，得鲁拉西酮游离碱。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯＝2：8作为展开溶剂检测至起始物料(尤其是中间体I)斑点消失。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺。根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中随DMF还一起添加0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺和0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

盐酸鲁拉西酮(lurasidone HCl)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。推荐起始剂量为40mg·d，有效剂量范围为40～120mg·d，最大推荐剂量为80mg·d。鲁拉西酮应与食物同时服用。常见的不良反应有嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森病和焦虑。鲁拉西酮无身体依赖性。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。

本发明出人意料地发现，本发明方法具有如下一个或者多个方面的优良性质，例如工艺简单、产物收率高、杂质少等。

具体实施方式

所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在本发明中，如未另外说明，所述TLC检测是使用硅胶薄层板进行的薄层色谱检测方法。

检测方法例1：高效液相色谱法测定鲁拉西酮含量或纯度

以下HPLC条件方法可以用于测定中间体I、鲁拉酮游离碱及其盐酸盐的色谱纯度：

色谱柱：YMC-Pack AM-312(5μm，内径4.5mm×柱长200mm，YMC公司制造)，柱温25℃；

检测器：紫外检测器，检测波长230nm；

流动相：用以下A液和B液混合进行梯度洗脱

A液：0.025％三氟乙酸水溶液/乙腈混合溶液(4：1)

B液：0.025％三氟乙酸乙腈溶液；

梯度条件：

时间(min)	0.0	60	60.1	75.0
					A液(％)	90.0	40.0	90.0	90.0
B液(％)	10.0	60.0	10.0	10.0

流速：1ml/min。

使用A液配制测试样品(2mg/ml)，用面积归一化法法计算色谱纯度(扣除溶剂峰)，即HPLC纯度。

检测方法例2：鲁拉西酮异构体检查

在本发明中，作为起始物料的中间体I与原料3它们的异构体纯度是可以事先控制的，例如中间体I在合成过程中控制异构体纯度，市售可得的原料3可以通过控制购入渠道或者事先纯化以保证异构体纯度合格。

在中间体I与原料3反应的过程中，涉及原料3即(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮由于其仅仅是亚氨基位的氢被取代，因此原料3中的四个手性碳原料不会发生异构化，即此部分化学基团在反应过程中不会造成异构体杂质的产生。但是在中间体I基团部分由于其八氢螺异吲哚部分开环并与原料3连接，在此连接过程中会形成环己烷基部分具有稳定构型的(R,R)-环己烷基的鲁拉西酮，还可能形成少量作为异构体杂质的(S,S)-环己烷基的鲁拉西酮等，因此监控中间体I与原料3反应的异构体杂质生成具有重要意义。由于鲁拉西酮分子结构中的手性碳原子较多，理论上会存在较多异构体，但是由于原材料的控制，鲁拉西酮(S,S)-环己烷基异构体可能是明显较多的。

本检测方法例提供的正相HPLC方法能够有效地用于监测上述反应，尤其是可以用于检测上述反应产物中异构体杂质的含量。

HPLC仪器与条件：岛津(LC-10ATvp，SPD-M10Avp)高效液相色谱仪，色谱柱为OJ-H(CHIRALCEL250×4.6mm)柱；流动相：正己烷-乙醇溶液(含0.5％二乙胺)-四氢呋喃＝85∶15∶0.5；流速0.5mL/min；检测波长230nm；柱温30℃；进样体积20μL。

使用流动相配制待测品制成0.5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；将此供试品溶液用流动相稀释1000倍以制成0.1％对照溶液以用于杂质含量比较计算，即，若供试品溶液色谱图中出现的某一杂质的峰面积与0.1％对照溶液主峰面积相等则该杂质在供试品中的含量达到0.1％，其为其它倍数则类似地乘以倍数。典型的色谱行为是，对于本发明实施例1所得鲁拉西酮，经上述HPLC法测定的色谱图中鲁拉西酮的保留时间约为29.14min，鲁拉西酮(S,S)-环己烷基异构体的保留时间约为27.23min(相对于鲁拉西酮的相对保留时间为0.93，其在本发明中可称为RRT0.93杂质)，其它异构体未检测到(低于检测限)。

在以下实施例1等具体实例中制备盐酸鲁拉西酮时，主要分三个阶段进行，反应流程如下：

实施例1：制备盐酸鲁拉西酮

步骤1、制备中间体I

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(其在本发明中可称为原料1)300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐(其在本发明中可称为原料2)1mol、无水碳酸钾2mol、乙腈(其量为原料1重量的15倍)加到反应釜中，于70℃搅拌反应至TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝1：9)至起始物料(原料1)斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的5倍)，搅拌1.5小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的6倍)，于70℃搅拌1.5小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至5℃，过滤，滤饼于55℃真空干燥7h，得类白色固体中间体I，收率92.2％，HPLC纯度98.3％；

步骤2、制备中间体II(即鲁拉西酮游离碱)

将423.6g(1mol)中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(其在本发明中可称为原料3)1mol、无水碳酸钾3mol、DMF(其量为中间体I重量的10倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至110℃，继续搅拌使反应33小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.8倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于55℃真空干燥7h，得灰白色固体中间体II，收率91.4％，HPLC纯度99.4％；

步骤3、制备盐酸鲁拉西酮

将500g中间体II、4500g异丙醇、药用炭(22g)加到反应釜中，升温至55℃并搅拌1.5小时；趁热过滤，滤液于55℃滴加浓盐酸(2.3mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2.5小时；接着使温度降至4℃，静置1.5小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3.5倍滤饼重量的乙醇，于55℃搅拌1.5小时，然后自然降温至3℃并静置22小时使析晶，过滤，滤饼于55℃真空干燥9小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮，收率95.7％，HPLC纯度99.8％。

实施例2：制备盐酸鲁拉西酮

步骤1、制备中间体I

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐1.1mol、无水碳酸钾1.8mol、乙腈(其量为原料1重量的12倍)加到反应釜中，于80℃搅拌反应至TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝1：9)至起始物料(原料1)斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的4倍)，搅拌2小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的5倍)，于80℃搅拌1小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于60℃真空干燥5h，得类白色固体中间体I，收率92.4％，HPLC纯度98.1％；

步骤2、制备中间体II(即鲁拉西酮游离碱)

将423.6g(1mol)中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮1.1mol、无水碳酸钾2.5mol、DMF(其量为中间体I重量的12倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至100℃，继续搅拌使反应30小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的2倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于60℃真空干燥6h，得灰白色固体中间体II，收率90.7％，HPLC纯度99.2％；

步骤3、制备盐酸鲁拉西酮

将500g中间体II、4000g异丙醇、药用炭(25g)加到反应釜中，升温至50℃并搅拌2小时；趁热过滤，滤液于50℃滴加浓盐酸(2.5mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2小时；接着使温度降至5℃，静置2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3倍滤饼重量的乙醇，于60℃搅拌1小时，然后自然降温至0℃并静置24小时使析晶，过滤，滤饼于60℃真空干燥8小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮，收率96.1％，HPLC纯度99.7％。

实施例3：制备盐酸鲁拉西酮

步骤1、制备中间体I

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9mol、无水碳酸钾2.2mol、乙腈(其量为原料1重量的18倍)加到反应釜中，于60℃搅拌反应至TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝1：9)至起始物料(原料1)斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的6倍)，搅拌1小时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的7倍)，于60℃搅拌2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50℃真空干燥9h，得类白色固体中间体I，收率91.5％，HPLC纯度98.8％；

步骤2、制备中间体II(即鲁拉西酮游离碱)

将423.6g(1mol)中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9mol、无水碳酸钾3.5mol、DMF(其量为中间体I重量的8倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至120℃，继续搅拌使反应36小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.5倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50℃真空干燥8h，得灰白色固体中间体II，收率91.8％，HPLC纯度99.5％；

步骤3、制备盐酸鲁拉西酮

将500g中间体II、5000g异丙醇、药用炭(20g)加到反应釜中，升温至60℃并搅拌1小时；趁热过滤，滤液于60℃滴加浓盐酸(2mol)，滴加完毕后继续保温搅拌3小时；接着使温度降至0℃，静置1小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入4倍滤饼重量的乙醇，于50℃搅拌2小时，然后自然降温至5℃并静置20小时使析晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮，收率95.2％，HPLC纯度99.8％。

实施例4：制备盐酸鲁拉西酮

步骤1、制备中间体I

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷300.4g(1mol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐1.05mol、无水碳酸钾2.1mol、乙腈(其量为原料1重量的16倍)加到反应釜中，于65℃搅拌反应至TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝1：9)至起始物料(原料1)斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇(其量为原料1重量的5.5倍)，搅拌1.5时，蒸除溶剂；加入甲苯(其量为原料1重量的6倍)，于65℃搅拌2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于55℃真空干燥8h，得类白色固体中间体I，收率92.4％，HPLC纯度98.1％；

步骤2、制备中间体II(即鲁拉西酮游离碱)

将423.6g(1mol)中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮1.02mol、无水碳酸钾2.8mol、DMF(其量为中间体I重量的11倍)加到反应釜中，搅拌下缓慢升温至115℃，继续搅拌使反应32小时(TLC检测(丙酮/乙酸乙酯＝2：8)中间体I消失)，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水(其重量是DMF添加量的1.7倍)并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1.7小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于55℃真空干燥6h，得灰白色固体中间体II，收率91.7％，HPLC纯度99.5％；

步骤3、制备盐酸鲁拉西酮

将500g中间体II、4600g异丙醇、药用炭(22g)加到反应釜中，升温至58℃并搅拌1.5小时；趁热过滤，滤液于58℃滴加浓盐酸(2.3mol)，滴加完毕后继续保温搅拌2.3小时；接着使温度降至4℃，静置1.5小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3.5倍滤饼重量的乙醇，于55℃搅拌1.4小时，然后自然降温至3℃并静置23小时使析晶，过滤，滤饼于56℃真空干燥9小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮，收率95.3％，HPLC纯度99.7％。

使用本发明检测方法例2的HPLC法测定实施例1～4之步骤2所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量，均在0.218～0.264％范围内，例如实施例1之步骤2所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量为0.247％；使用本发明检测方法例2的HPLC法测定实施例1～4之步骤3所得盐酸鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量，均在0.211～0.262％范围内，例如实施例1之步骤3所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量为0.251％，此结果表明经历步骤3成盐和精制过程并不能使RRT0.93杂质的相对含量减少。实施例11：分别参照实施例1～4之步骤2，不同的仅是随DMF还一起添加乙二胺和三氯叔丁醇(四个实例中乙二胺/三氯叔丁醇的添加量分别为0.25mol/0.15mol、0.2mol/0.2mol、0.3mol/0.1mol、0.25mol/0.15mol)，得到四个批次的鲁拉西酮，使用本发明检测方法例2的HPLC法测定其中RRT0.93杂质的含量，结果均在0.032～0.046％范围内，例如参考实施例1之步骤2并增补添加两种试剂所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量为0.038％。实施例12：分别参照实施例11，不同的仅是增补添加相应量乙二胺(而不增补添加三氯叔丁醇)，得到四个批次的鲁拉西酮，使用本发明检测方法例2的HPLC法测定其中RRT0.93杂质的含量，结果均在0.236～0.257％范围内，例如参考实施例1之步骤2并增补添加一种试剂所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量为0.249％。实施例13：分别参照实施例11，不同的仅是增补添加相应量三氯叔丁醇(而不增补添加乙二胺)，得到四个批次的鲁拉西酮，使用本发明检测方法例2的HPLC法测定其中RRT0.93杂质的含量，结果均在0.221～0.249％范围内，例如参考实施例1之步骤2并增补添加一种试剂所得鲁拉西酮中RRT0.93杂质的含量为0.243％。由此可见，在本发明步骤2中同时增补添加两种试剂后可以显著降低产物中异构体杂质的含量。以上各种供试品中只能检测到RRT0.93杂质，其它杂质低于检测限。因此，在本发明一个实施方案中，在步骤2中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺。在本发明一个实施方案中，在步骤2中随DMF还一起添加0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。在本发明一个实施方案中，在步骤2中随DMF还一起添加0.2～0.3当量(相对于中间体I而言)乙二胺和0.1～0.2当量(相对于中间体I而言)三氯叔丁醇。从本发明结果可见，出人意料的发现是，在进行制备鲁拉西酮的过程中增补添加两种试剂可以有益地提高本发明方法的纯度，关键杂质的含量大大降低，尽管本发明人目前尚不清楚这些试剂降低关键杂质含量的机理，然而这并不影响本发明对于现有技术的贡献。

实施例5：制备鲁拉西酮(#172)

在10L三口瓶中加入625.0g的(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸盐，248.6g(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3-2H-二酮，611.8g碳酸钾，6250ml的DMF，搅拌加热升温，控温100℃～130℃，反应36h。停止反应，趁热过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液冷至室温，边搅拌边向其中滴加9375ml纯化水，继续搅拌2h。过滤，滤饼用纯化水淋洗后抽至尽干，55℃下真空干燥，得到鲁拉西酮游离碱(收率89.2％)。其用本发明检测方法例1方法测得的HPLC纯度为96.7％；用本发明检测方法例2方法测得的RRT0.93杂质含量为0.316％，其它异构体杂质低于检测限。

实施例6：制备鲁拉西酮(#486e1)

在反应瓶中投入7.7g(18.2mmol)的(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸盐和4.5g(32.6mmol)碳酸钾以及60ml甲苯，搅拌5min，加入3.2g(19.4mmol)的(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，加热至回流(108℃)反应3h，反应结束冷却至室温，加入50ml水搅拌后静置，分去水相，有机相加入活性炭脱色20min，过滤，滤液减压浓缩至溶剂尽得白色固体，加入80ml丙酮搅拌加热至回流溶清，趁热过滤一次，滤液加热至回流，滴加15％盐酸5ml，搅拌析晶，逐渐冷却至5℃过滤，得白色结晶(盐酸鲁拉西酮)7.6g。其用本发明检测方法例1方法测得的HPLC纯度为99.1％；用本发明检测方法例2方法测得的RRT0.93杂质含量为0.277％，其它异构体杂质低于检测限。

目前已在临床试验中将盐酸鲁拉西酮用于治疗I型双相情感障碍抑郁症。Latuda(盐酸鲁拉西酮)两项3期临床试验的结果，这两项试验分别评估盐酸鲁拉西酮用于I型双相情感障碍抑郁症辅助治疗和单药治疗的有效性和安全性。这两项研究总体上均显示，按《Montgomery-Asberg抑郁量表》(MADRS)评分，鲁拉西酮治疗的I型双相情感障碍抑郁症患者，其抑郁症状的缓解优于安慰剂组，差异有统计学意义。这两项研究总体上均显示，盐酸鲁拉西酮治疗患者体重、血脂和血糖控制指标的变化均较低。

这些数据表明，盐酸鲁拉西酮可能有助于I型双相情感障碍抑郁症患者。I型双相情感障碍抑郁症对广大患者具有高度致残性，这些研究中获得的有效性和不良效应数据提示，盐酸鲁拉西酮可能是I型双相情感障碍抑郁症患者的有效治疗选择。

FDA尚未核准盐酸鲁拉西酮用于双相情感障碍的治疗，包括I型双相情感障碍抑郁症。盐酸鲁拉西酮仅在美国获得FDA)核准用于治疗精神分裂症成人患者。盐酸鲁拉西酮的安全性和有效性尚未在I型双相情感障碍抑郁症中得到确立。盐酸鲁拉西酮在PREVAIL 1和PREVAIL 2研究中属于核准适应证之外用药，经过慎重控制和监测，以便更透彻地了解该化合物治疗I型双相情感障碍抑郁症的潜在收益和风险。包括FDA监管审核流程在内的若干因素影响到某一药品或适应证最终能否在美国上市。鉴于这些不确定因素，盐酸鲁拉西酮将来能否在美国市售用于I型双相情感障碍抑郁症或在世界任何地方用于任何追加的适应证尚无法保证。

PREVAIL 1旨在评估锂盐或丙戊酸盐这两种常用的心境稳定剂的基础上加用盐酸鲁拉西酮的有效性和安全性。患者符合《精神障碍诊断和统计手册·第四版·文本修订版》(DSM-IV-TR)的I型双相情感障碍抑郁症标准、且经锂盐或丙戊酸盐治疗至少4周之后仍有症状(即MADRS评分至少20分)，随机接受锂盐或丙戊酸盐基础上加用盐酸鲁拉西酮20-120mg/日(183例)或安慰剂(165例)双盲治疗6周。

PREVAIL2旨在评估盐酸鲁拉西酮单药治疗I型双相情感障碍抑郁症的有效性和安全性。患者符合DSM-IV-TR的I型双相情感障碍抑郁症标准、且仍有症状(即MADRS评分至少20分)，随机接受盐酸鲁拉西酮20-60mg/日(166例)、盐酸鲁拉西酮80-120mg/日(169例)或安慰剂(170例)双盲治疗6周。

盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药，适用于治疗精神分裂症患者。四项为期6周的对照研究确立了该药在精神分裂症成人患者中的有效性。盐酸鲁拉西酮长期(即大于6周)用药的疗效尚未经过对照研究的确立。因此，选择盐酸鲁拉西酮用于延伸阶段的医生应定期对该药在个例患者中的长期效用进行复核。

盐酸鲁拉西酮治疗精神分裂症的推荐起始剂量为40mg/日，与食物(至少350卡路里)同服，毋需初始剂量递增。研究显示，盐酸鲁拉西酮治疗精神分裂症的有效剂量范围介于40mg/日至120mg/日。为期6周的精神分裂症对照试验提示，120mg/日没有附加收益，但某些不良反应有剂量相关性增加。因此，精神分裂症患者的最高推荐剂量为80mg/日。对于中度至重度肾脏或肝脏损害患者，盐酸鲁拉西酮的剂量不应超过40mg/日。盐酸鲁拉西酮不应与CYP3A4强效抑制剂(例如酮康唑)或CYP3A4强效诱导剂(例如利福平)合并用药。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.制备盐酸鲁拉西酮的方法，其包括如下步骤：

步骤1：在乙腈中、在无水碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐在60-80℃温度下反应，制得中间体I；其中3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的0.9~1.1倍，无水碳酸钾添加摩尔量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的1.8~2.2倍，乙腈添加重量是(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷的12~18倍；

步骤2：在DMF中、在无水碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；其中(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9~1.1倍，无水碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5~3.5倍，DMF添加重量是中间体I的8~12倍；并且，相对于中间体I而言，随DMF还一起添加0.2~0.3当量乙二胺和0.1~0.2当量三氯叔丁醇；

步骤3：在异丙醇中使鲁拉西酮游离碱与盐酸反应，得到盐酸鲁拉西酮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1是照如下方式进行的：

将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷1mol、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐0.9~1.1mol、无水碳酸钾1.8~2.2mol、乙腈加到反应釜中，乙腈量为(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷重量的12~18倍，于60-80℃搅拌反应至TLC检测至起始物料斑点消失；冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏浓缩至1/3体积，然后加入乙醇，乙醇量为(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷重量的4~6倍，搅拌1~2小时，蒸除溶剂；加入甲苯，其量为(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷重量的5~7倍，于60-80℃搅拌1~2小时后蒸除溶剂使物料浓缩至2/3体积，冷却至2-8℃，过滤，滤饼于50~60℃真空干燥5~9h，得到中间体I；所述TLC检测是使用丙酮/乙酸乙酯=1：9作为展开溶剂检测至(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷斑点消失。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2是照如下方式进行的：

将1mol中间体I、(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮0.9~1.1mol、无水碳酸钾2.5~3.5mol、DMF加到反应釜中，DMF量为中间体I重量的8~12倍，搅拌下缓慢升温至100~120℃，继续搅拌使反应30~36小时，趁热过滤，滤液在搅拌下滴加纯化水并使物料降温至室温；滴加完毕后继续搅拌1~2小时，过滤，滤饼用纯化水淋洗后甩干，于50~60℃真空干燥6~8h，得鲁拉西酮游离碱；其中，相对于中间体I而言，随DMF还一起添加0.2~0.3当量乙二胺和0.1~0.2当量三氯叔丁醇。

4.根据权利要求3所述的方法，纯化水重量是DMF添加量的1.5~2倍。

5.根据权利要求3所述的方法，反应30~36小时后TLC检测中间体I消失，检测条件为：丙酮/乙酸乙酯=2/8。

6.根据权利要求1所述的方法，步骤3中，异丙醇添加重量是鲁拉西酮游离碱的8~10倍。

7.根据权利要求1所述的方法，步骤3中还添加药用炭，其添加重量是鲁拉西酮游离碱的4~5%。

8.根据权利要求1所述的方法，步骤3中，盐酸添加摩尔量是鲁拉西酮游离碱的2~2.5倍。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤3是照如下方式进行的：

将500g鲁拉西酮游离碱、4000g~5000g异丙醇、药用炭20~25g加到反应釜中，升温至50~60℃并搅拌1~2小时；趁热过滤，滤液于50~60℃滴加浓盐酸2~2.5mol，滴加完毕后继续保温搅拌2~3小时；接着使温度降至0~5℃，静置1~2小时，过滤；滤饼用异丙醇洗涤，甩干，加入3~4倍滤饼重量的乙醇，于50~60℃搅拌1~2小时，然后自然降温至0~5℃并静置20~24小时使析晶，过滤，滤饼于50~60℃真空干燥8~10小时，得白色固体为盐酸鲁拉西酮。

10.制备鲁拉西酮游离碱的方法，其包括如下步骤：在DMF中、在无水碳酸钾存在下，使中间体I和(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，制得鲁拉西酮游离碱；其中：

(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮添加摩尔量是中间体I的0.9~1.1倍，无水碳酸钾添加摩尔量是中间体I的2.5~3.5倍，DMF添加重量是中间体I的8~12倍；并且，相对于中间体I而言，随DMF还一起添加0.2~0.3当量乙二胺和0.1~0.2当量三氯叔丁醇；

中间体I制备方法为：在乙腈中、在无水碳酸钾存在下，使(R,R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐在60-80℃温度下反应，制得中间体I。