CN111303087B - 呋喃酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开呋喃酮类化合物及其制备方法与应用，本发明以对羟基苯甲醛为原料，与海因缩合，然后经碱水解、酯化得对羟基苯丙酮酸酯中间体。对羟基苯甲醛与卤代异戊烯发生烷基化，然后经苄基保护后，得到苯甲醛类衍生物中间体。苯甲醛类衍生物中间体与苯丙酮酸酯中间体在缩合剂的催化下进行aldol缩合与分子内酯化合成新型的呋喃酮化合物BL5和BL10。该呋喃酮类衍生物具有H1N1病毒抑制活性，可用于制备治疗H1N1病毒感染的药物的用途。

Description

呋喃酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物合成及应用领域，涉及具有抗H1N1病毒作用的呋喃酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
呋喃酮类化合物是海洋天然产物中一类重要的次级代谢产物，文献报道此类化合物是土曲霉菌次级代谢产物中的代表性化合物。近十年来的深入研究表明，含呋喃酮结构化合物具有多种显著的生物活性与药理活性。包括抗病毒活性、抗致病菌活性、抗疟疾活性、细胞毒活性、抗炎活性等等，具有较高的研究价值以及开发潜力。
近年来，人们对核苷及其类似物在治疗病毒性疾病中的应用进行了深入的研究。许多核苷类似物已被发现对人类免疫缺陷病毒(HIV)具有抗病毒活性，如AZT、D4T、3TC等。然而，在使用这些药物时，突变和耐药病毒株的毒性和出现是一个关键问题。因此，设计具有更高治疗指标的药物是重点。2005年，Lipka等不对成合成了新型抗病毒药物-异苯并呋喃类似物，在10μM时对HIV病毒有中等的抑制效果。2007年，Hashem等合成了呋喃酮，其抗病毒活性IC50为20.0mg/ml。2008年，Iannazzo等合成了能够阻止肝细胞中亚基因组HCV RNA复制的氨基呋喃酮类化合物，是具有潜力的新型治疗肝炎的先导化合物。2010年，Yu等以呋喃酮部分代替raltegravir的嘧啶酮，合成了具有中等的HIV-1整合酶抑制活性呋喃酮衍生物。2012年，Flefel等筛选得到了一个具有抗禽流感病毒(H5N1)活性的呋喃酮，其LD50和EC50均小于100μg/ml，显示出对H5N1强大的抑制活性。
化学药物以其见效快、抗病毒效果好、药理机制明确等优点在防治病毒方面起到很大的作用。目前，研究人员致力于研究新的抗病毒化学药物或者对现有的抗病毒化学药进行结构修饰，以期研发出抗病毒效果好、毒副作用低的抗病毒化学药物。
发明内容
本发明提供一类新的呋喃酮类化合物，其具有抑制H1N1病毒的活性。
本发明另一方面提供该呋喃酮类化合物的合成方法，即苯丙酮酸酯中间体Ⅰ与苯甲醛类衍生物中间体Ⅱ在缩合剂的催化下进行aldol缩合与分子内酯化合成新型的呋喃酮化合物。
一种呋喃酮类化合物，如式(BL5)或式(BL10)所示：
Figure BDA0002440051290000021
式(BL5)所示化合物、或式(BL10)所示化合物在制备治疗H1N1病毒药物中的应用。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物。因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本说明书公开了一种抑制H1N1病毒和/或用于预防、处理、治疗或减轻患者的H1N1感染疾病的方法，包括给予患者有效量的本说明书公开化合物或本说明书公开的药物组合物。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(BL5)或式(BL10)所示化合物可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(BL5)或式(BL10)和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(BL5)或式(BL10)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗H1N1病毒介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
本发明另一方面提供结构式如式(BL5)的制备方法，
Figure BDA0002440051290000031
，于反应瓶中加入中间体I、中间体II、极性有机溶剂、缩合剂，在惰性气体保护下于-5℃至10℃反应1-48小时。
在一些实施例中，所述极性有机溶剂可为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂。
在一些实施例中，所述缩合剂可为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。
在一些实施例中，以摩尔比计，所述中间体I：中间体II：DBU为1：1.3：1。
在一些实施例中，式(BL5)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，对羟基苯丙酮酸酯中间体Ⅰ
于反应瓶中加入对羟基苯甲醛、海因、哌啶，升温至120-135℃搅拌反应30-60min，然后，将反应液趁热倒入冰水中溶解，加入浓盐酸，过滤、水洗得黄色固体，将得到的固体加入到氢氧化钠溶液中，140-155℃水解3-5h，滴加浓盐酸调至酸性，乙醚萃取，浓缩后得对羟基苯丙酮酸，将得到的对羟基苯丙酮酸加入无水甲醇中，加入TMCS催化，室温下搅拌反应24h，浓缩得红色固体中间体I；
步骤2，苯甲醛类衍生物中间体Ⅱ
于反应瓶中加入对羟基苯甲醛和20％氢氧化钠水溶液，搅拌滴加卤代异戊烯，常温下反应24h，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得褐色油状物，分离纯化得黄色油状物，向油状物中加入无机碱、溴化苄、乙腈，65℃反应2h，过滤浓缩后得黄色油状物，置于石油醚中打浆得中间体II；
步骤3，呋喃酮类化合物的合成
于反应瓶中加入中间体I、中间体II、无水DMF、DBU，在氮气保护下于0-5℃反应8-10h，待反应结束后倒入冰盐酸中，乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析得白色固体BL5。
进一步地，所述制备方法步骤1中，以摩尔比计，所述对羟基苯甲醛：海因：哌啶为1：1.2：2；以摩尔比计，对羟基苯丙酮酸：TMCS：甲醇为1：2：1000；氢氧化钠溶液质量浓度为10-30％，氢氧化钠溶液体积(ml)为所述黄色固体质量的10-15倍。
进一步地，所述制备方法步骤2中，以摩尔比计，所述对羟基苯甲醛：氢氧化钠：溴代异戊烯为1：2：1.2；所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种。
进一步地，所述制备方法步骤3中，以摩尔比计，所述中间体I：中间体II：DBU＝1：1.3：1。
本发明再一方面提供式(BL10)所示的呋喃酮类化合物的制备方法，
Figure BDA0002440051290000051
其包括：于反应瓶中加入极性有机溶剂、对羟基苯丙酮酸甲酯中间体I，降温至-5℃至5℃后滴加缩合剂,保持-5℃至5℃下搅拌反应1-48小时，然后倒入酸中，后处理后获得式(BL10)。
在一些实施例中，所述极性有机溶剂可为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂。
在一些实施例中，所述缩合剂可为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。
本发明有益效果：
本发明提供一类新的呋喃酮类化合物，其具有抑制H1N1病毒的活性，相比于阳性药利巴韦林，BL5显示出更好的对H1N1病毒抑制，且毒性低，BL10也有着不低于利巴韦林抑制效果。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作详细的说明。
如本文所使用的，术语“摩尔比”是指物质的量的比。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明上下文中：DMF是N,N-二甲基甲酰胺的简称；DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TMCS为三甲基氯硅烷；
本发明所述室温为15℃至30℃。
实施例1式(I)所示化合物的合成
Figure BDA0002440051290000061
向反应瓶中加入对羟基苯甲醛(0.1mol)，海因(0.11mol)，无水哌啶20ml，升温至130℃，搅拌反应30min。结束后，将反应液趁热倒入冰水中搅拌溶解，然后加入40ml浓盐酸，有微黄色的固体生成，过滤、水洗。将得到的固体加入到氢氧化钠溶液(20％，250ml)，中，升温至145℃，回流反应5h。滴加浓盐酸，调pH，然后用乙醚萃取，减压浓缩得对羟基苯丙酮酸，收率80.8％。
将对羟基苯丙酮酸(0.1mol)和TMCS(0.2mol)溶解在甲醇(100mL)中，室温下搅拌反应24h。浓缩至干，得红色固体中间体I，收率98％。
实施例2
Figure BDA0002440051290000062
于反应瓶中加入对羟基苯甲醛(0.1mol)，KOH(0.15mol)，纯水120ml，室温下缓慢滴加溴代异戊烯(0.12mol)。滴加完毕，继续搅拌反应24h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂得黄色油状物，经硅胶柱层析(PE：EA＝8：1)得微黄色油状物，收率17.3％。于反应瓶中加入黄色油状物(2mmol)，K2CO3(2.1mmol)，溴化苄(2.2mmol)，20ml乙腈，65℃反应2h。过滤，滤液减压浓缩后残余物经减压浓缩后残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得无色油状物中间体Ⅱ，收率87.5％。
实施例3
结构式BL5,(5-(4-苄氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)酮)的制备
Figure BDA0002440051290000071
于反应瓶中加入DMF(24mL)、对羟基苯丙酮酸甲酯中间体I(5.27mmol)和苯甲醛衍生物中间体Ⅱ(6.85mmol)，降温至0℃后滴加DBU(0.80mL，5.35mmol),保持0℃下搅拌反应8小时，然后倒入HCl(1M，50mL)中，乙酸乙酯萃取，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)纯化得白色固体BL5，收率52.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.80(s,1H,Ar-OH),7.49–7.41(m,5H,Ar-H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,Ar-H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),6.73(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.38(s,1H,COO-CH-Ar),5.19(m,1H,CH＝C(CH3)2),5.08(s,2H,Ar-CH2),3.23(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-CH 2-CH),1.58(d,J＝62.8Hz,6H,CH3-C-CH3).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.85,158.12,137.53,136.87,132.42,130.28,129.61,129.49,129.30,129.11,128.87,128.24,127.91,127.29,122.56,122.13,115.75,112.43,79.94,69.75,28.90,25.94,18.01.HRMS(ESI+)Calculated forC28H26O5[M+H]+:443.1853，found：443.1859。
实施例4
结构式BL10，(4-羟基-2-(4-羟基苄基)-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-羧酸甲酯)的制备
Figure BDA0002440051290000072
步骤一
向反应瓶中加入对羟基苯甲醛(0.2mol)，海因(0.25mol)，无水哌啶40ml，升温至130℃，搅拌反应30min。结束后，将反应液趁热倒入冰水中搅拌溶解，然后加入90ml浓盐酸，有微黄色的固体生成，过滤、水洗。将得到的固体加入到氢氧化钠溶液(20％，500ml)，中，升温至145℃，回流反应5h。滴加浓盐酸，调pH为2，然后用乙醚萃取，减压浓缩得对羟基苯丙酮酸，收率83.7％。
将对羟基苯丙酮酸(0.5mol)和TMCS(1mol)溶解在甲醇(150mL)中，室温下搅拌反应24h。浓缩至干，得红色固体中间体I，收率96.4％。
步骤二
于反应瓶中加入DMF(24mL)和对羟基苯丙酮酸甲酯中间体I(5.27mmol)，降温至0℃后滴加DBU(0.80mL，5.35mmol),保持0℃下搅拌反应10小时，然后倒入HCl(1M，50mL)中，乙酸乙酯萃取，浓缩，然后经柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)纯化得白色固体BL10；收率39.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.97(s,1H,Ar-OH),9.25(s,1H,Ar-OH),7.54(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),3.75(s,3H,COOCH3),3.42(d,J＝5.5Hz,2H,C-CH2-Ar).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.21,168.37,158.34,156.72,138.54,131.60,129.24,127.89,123.61,121.45,116.29,115.05,85.15,53.93.HRMS(ESI+)Calculated forC19H16O7[M+H]+:357.0969，found:357.0972。
实施例5
结构式BL5(5-(4-苄氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)酮)和BL10(4-羟基-2-(4-羟基苄基)-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-羧酸甲酯)体外抗H1N1病毒活性实验
将待测样品与利巴韦林分别配制成30μmol/ml、50μmol/ml工作液备用，取对数生长的MDCK细胞，接种于96孔板上，每孔接种体积为150μL，约1×104个细胞/孔，置于37℃细胞培养箱中培养过夜。除空白对照组外，弃去细胞培养液，接种病毒MOI(Multiplicationof Infection)为0.1的流感病毒液，于细胞培养箱中孵育1h，弃去孔板中的病毒稀释液，样品组加入等体积的1640含药维持液，每组设3个复孔。阳性对照组中加等体积的25μg/ml的利巴韦林混合液，并设置空白实验组进行对照。随后于细胞培养箱中孵育48h。弃去孔板中的培养液，分别加入50μL 4％对聚甲醛固定液固定细胞，常温放置10min。弃去多聚甲醛，分别加入50μL染色剂结晶紫，然后置于37℃的隔水式培养箱中染色15min。用水洗涤96孔板，残余水分会发干后在550nm紫外波长下检测其代表细胞存活率的OD值，从而间接体现细胞的病变状况。
根据以下公式计算药物对流感病毒的抑制率：
抑制率(％)＝(OD值样品组-OD值病毒对照组)/(OD值空白对照组-OD值病毒对照组)×100％
实验结果显示：在30μM的工作浓度时，BL5，BL10对H1N1病毒的抑制率分别为64.2％，59.7％。相比于阳性对标药利巴韦林的61.1％，BL5，BL10具有同等的对H1N1病毒抑制效果。化合物BL5，BL10对H1N1病毒的IC50结果如表1
表1 BL5，BL10对H1N1病毒的IC50
Figure BDA0002440051290000091
从表1中可看出，相比于阳性药利巴韦林，BL5显示出更好的对H1N1病毒抑制活性，BL10也有着不低于利巴韦林抑制效果。

Claims (8)

1.如下式所示的呋喃酮类化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(BL5)。
2.式（BL5）所示化合物、或式（BL10）所示化合物在制备治疗H1N1病毒药物中的应用
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
(BL5),
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(BL10)。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含式（BL5）所示化合物所示化合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、溶媒或它们的组合。
4.结构式如式（BL5）的制备方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
于反应瓶中加入中间体I、中间体II、极性有机溶剂、缩合剂，在惰性气体保护下于-5℃至10℃反应1-48小时。
5.如权利要求4所述的制备方法，所述极性有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求4所述的制备方法，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
7.如权利要求4所述的制备方法，所述中间体Ⅰ的制备步骤包括，于反应瓶中加入对羟基苯甲醛、海因、哌啶，升温至120-135℃搅拌反应30-60min,然后，将反应液趁热倒入冰水中溶解，加入浓盐酸，过滤、水洗得黄色固体,将得到的固体加入到氢氧化钠溶液中，140-155℃水解3-5h，浓盐酸调至酸性，乙醚萃取，浓缩后得对羟基苯丙酮酸,将得到的对羟基苯丙酮酸加入无水甲醇中，加入TMCS催化，室温下搅拌反应24h，浓缩得红色固体中间体I。
8.如权利要求4所述的制备方法，所述中间体II的制备步骤包括：于反应瓶中加入对羟基苯甲醛和20%氢氧化钠水溶液，搅拌滴加卤代异戊烯，常温下反应24h，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得褐色油状物，分离纯化得黄色油状物,向油状物中加入无机碱、溴化苄、乙腈，65℃反应2h，过滤浓缩后石油醚结晶得中间体II。
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