JPH083040A - ベンゾジチイン誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式 【化１】 で示される１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する抗ウイルス剤。 【効果】 優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＳウイルス
に代表されるウイルス性疾患の予防的または治療的処置
に有効な抗ウイルス剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１，４−ジヒドロ−
２，３−ベンゾジチイン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤、お
よび該抗ウイルス剤の有効成分となる１，４−ジヒドロ
−２，３−ベンゾジチイン誘導体に関する。本発明によ
り提供される抗ウイルス剤は、ＲＳウイルス（Respirat
ory syncytial virus ）が関与する上気道炎、下気道
炎、気管支炎、毛細気管支炎、クループなどの呼吸器系
疾患に代表される、ウイルス性疾患の予防的または治療
的処置に有効である。

【０００２】

【従来の技術】従来、ウイルス性疾患の治療に用いられ
る薬剤としては、抗ヘルペス剤としてアシクロビル（グ
アニン誘導体）、ガンシクロビル（グアニン誘導体）、
イドクスウリジン（２′−デオキシ−５−ヨードウリジ
ン）、ビダラビン（アデニン誘導体）などが知られてお
り、また抗インフルエンザ剤としてアマンタジン（１−
アミノ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン）な
どが知られている。一方、乳幼児に重篤な呼吸器系疾患
を引き起こすＲＳウイルスに対する抗ウイルス剤として
は、核酸類似化合物であるリバビリン（Ribavirin ）が
用いられているにすぎない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ウイル
ス性疾患に対して十分な治療効果を有し、毒性や副作用
の少ない薬剤はまだなく、例えば、リバビリンはＲＳウ
イルスに対する有効性は認められるものの、毒性が高い
ために経口投与では用いることができず、吸入法による
局所投与で用いられているのみである。また、リバビリ
ンには、催奇形性、発癌性、変異原性があることが認め
られており、臨床における使用上の難しさが指摘されて
いる。したがって、臨床上十分な治療効果を有し、かつ
毒性や副作用の少ない抗ウイルス剤が望まれているのが
現状である。

【０００４】しかして、本発明の目的は、優れた抗ウイ
ルス活性を有し、しかも毒性や副作用が少ない抗ウイル
ス剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、 下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ はそ
れぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいアラルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルフ
ィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスル
ホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、
カルバモイル基、アシル基、ヒドラジノ基、ハロゲン原
子、式ＯＲ⁵ で示される基、式ＳＲ⁵ で示される基また
は式ＮＲ⁶ Ｒ⁷ で示される基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
していてもよい低級アルケニル基または置換基を有して
いてもよいアリール基を表し、Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞ
れ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基または
置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示さ
れる１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン誘導体
（以下、これを１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチ
イン誘導体（Ｉ）と略記する。）またはその薬理学的に
許容される塩（以下、単に塩と略記する。）を有効成分
として含有する抗ウイルス剤、および 下記一般式（II）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそ
れぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基または
ハロゲン原子を表す。）で示される１，４−ジヒドロ−
２，３−ベンゾジチイン誘導体（以下、これを１，４−
ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン誘導体（II）と略記
する。）を提供することにより達成される。

【００１０】前記一般式（Ｉ）および（II）において、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ
⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ表す置換基を有していて
もよい低級アルキル基の低級アルキル基は、直鎖状であ
っても分岐鎖状であってもよく、該低級アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基などが挙げられる。これらの基は、置換基を
有していてもよいシクロアルキル基；置換基を有してい
てもよい複素環基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基などの
低級アルキルアミノ基；メトキシ基、イソプロポキシ
基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；水酸
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアル
コキシカルボニル基；シアノ基などの基を、置換基とし
て有していてもよい。

【００１１】ここで、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基のシクロアルキル基としては、シクロヘキシ
ル基、シクロペンチル基などを挙げることができる。こ
れらの基は、メチル基、イソプロピル基、ペンチル基な
どの低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、イソプロポ
キシ基、ｔ−ブトキシ基などの低級アルコキシル基；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ｔ−ブチルアミノ基などの低級アルキルアミノ基；
メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ネ
オペンチルチオ基などの低級アルキルチオ基；フェニル
チオ基、トルイルチオ基、１−ナフチルチオ基などのア
リールチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ｔ−ブト
キシ基などのアシル基；アセチルオキシ基、イソプロピ
オニルオキシ基、ｔ−ブチリルオキシ基などの低級アル
キルカルボニルオキシ基などの基を置換基として有して
いてもよい。また、置換基を有していてもよい複素環基
の複素環基としては、ピリジル基、ピラジル基、キノリ
ル基、チエニル基、テトラゾリル基、フラニル基、ピロ
リジル基、ピペラジル基、モルホリル基などを挙げるこ
とができる。これらの基は、上記の置換基を有していて
もよいシクロアルキル基の定義に用いたのと同様の基
を、置換基として有していてもよい。

【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷がそれぞれ表す置換
基を有していてもよい低級アルケニル基の低級アルケニ
ル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、か
かる低級アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プ
ロペニル基、イソプロペニル基、プレニル基などを挙げ
ることができる。これらの基は、前記の置換基を有して
いてもよい低級アルキル基の定義に用いたのと同様の基
を、置換基として有していてもよい。

【００１３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアリー
ル基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフ
チル基などを挙げることができる。これらの基は、前記
の置換基を有していてもよいシクロアルキル基の定義に
用いたのと同様の基を、置換基として有していてもよ
い。

【００１４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ がそれぞれ表
す置換基を有していてもよいアラルキル基のアラルキル
基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェ
ニルプロピル基、ナフチルエチル基などを挙げることが
できる。これらの基は、前記の置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基の定義に用いたのと同様の基を、置
換基として有していてもよい。

【００１５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ がそれぞれ表
すアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。

【００１６】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ がそれぞれ表
す低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフ
ィニル基、イソピロピルスルフィニル基などを挙げるこ
とができ、アリールスルフィニル基としては、フェニル
スルフィニル基、ｐ−メトキシフェニルスルフィニル基
などを挙げることができる。また、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³お
よびＲ⁴ がそれぞれ表す低級アルキルスルホニル基とし
ては、メチルスルホニル基、イソピロピルスルホニル基
などを挙げることができ、アリールスルホニル基として
は、フェニルスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスル
ホニル基などを挙げることができる。

【００１７】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ がそれぞれ表
すアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、イ
ソブチリル基、ピバロイル基などを挙げることができ
る。

【００１８】前記一般式（Ｉ）および（II）において、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
がそれぞれ表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子などが挙げられる。

【００１９】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩；またはフ
マル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸との酸付加塩などが挙げられる。

【００２０】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）の代表例を次に示す。 （１）１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（化
合物１） （２）１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２，３−ベンゾ
ジチイン（化合物２） （３）６−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾ
ジチイン（化合物３） （４）１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン−６
−カルボン酸メチルエステル（化合物４） （５）１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン−６
−カルボン酸（化合物５） （６）１，４−ジヒドロ−６−メチル−２，３−ベンゾ
ジチイン（化合物６） （７）６−ベンジロキシ−１，４−ジヒドロ−２，３−
ベンゾジチイン（化合物７） （８）１，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，３−ベン
ゾジチイン（化合物８） （９）１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２，３−ベン
ゾジチイン（化合物９） （１０）１，４−ジヒドロ−５−フルオロ−２，３−ベ
ンゾジチイン（化合物１０） （１１）６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−ベン
ゾジチイン（化合物１１） （１２）１，４−ジヒドロ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−２，３−ベンゾジチイン（化合物１２） （１３）６−tert−ブチル−１，４−ジヒドロ−２，３
−ベンゾジチイン（化合物１３）

【００２１】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）は、例えば、次の反応工程にしたがって
製造することができる。

【００２２】

【化５】

【００２３】（上記反応工程中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およ
びＲ⁴ は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を
表す。ここでＸが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。）

【００２４】上記反応工程を次に説明する。触媒量の過
酸化ベンゾイルまたは光の共存下、一般式（III ）で示
されるジメチルベンゼン誘導体に、Ｎ−ハロゲノサクシ
ンイミドなどのハロゲン化剤を作用させることにより、
一般式（Ｖ）で示されるジハロゲノメチルベンゼン誘導
体を得る。一般式（Ｖ）で示されるジハロゲノメチルベ
ンゼン誘導体は、一般式（IV）で示されるジヒドロキシ
メチルベンゼン誘導体に、三臭化リンなどのハロゲン化
剤を作用させることにより得ることもできる。

【００２５】得られた一般式（Ｖ）で示されるジハロゲ
ノメチルベンゼン誘導体に、チオ酢酸カリウムを作用さ
せることにより得られるジチオアセチルベンゼン誘導
体、または一般式（Ｖ）で示されるジハロゲノメチルベ
ンゼン誘導体にチオ尿素を作用させることにより得られ
るビスイソチオウロニウム塩に、水酸化ナトリウムなど
の塩基を作用させることにより、一般式（VI）で示され
るジメルカプトメチルベンゼン誘導体を得ることができ
る。次いで、得られた一般式（VI）で示されるジメルカ
プトメチルベンゼン誘導体に、過酸化水素などの酸化剤
を反応させることにより、１，４−ジヒドロ−２，３−
ベンゾジチイン誘導体（Ｉ）を得ることができる。

【００２６】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示されるジハロゲノ
メチルベンゼン誘導体に、テトラチオモリブデン酸ビス
（ベンジルトリエチルアンモニウム）を作用させること
により得ることもできる。

【００２７】このようにして得られる１，４−ジヒドロ
−２，３−ベンゾジチイン誘導体（Ｉ）の反応混合物か
らの単離・精製は、一般に有機化合物を反応混合物から
単離・精製するに際して用いられている方法と同様の方
法により行われる。例えば、反応混合物を水にあけ、ジ
エチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、
抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩水などで順次洗浄し、
乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応
じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製し、
１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン誘導体
（Ｉ）を得る。

【００２８】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）の塩は、通常の塩形成反応によって製造
することができる。

【００２９】また、原料となる一般式（III ）で示され
るジメチルベンゼン誘導体は、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカル ソサエティー（Journal of America
n Chemical Society）、70巻、2218-2219 頁（1948年）
または同72巻、4809-4810 頁（1950年）に記載されてい
る方法により製造することができる。一般式（IV）で示
されるジヒドロキシメチルベンゼン誘導体は、シンセテ
ィック コミュニケーションズ（Synthetic Communicat
ions）、21巻、8-9 合併号、1055-1069 頁（1991年）ま
たは特開昭57-45126号公報に記載されている方法により
製造することができる。

【００３０】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）またはその塩は、有用な薬理学的性質、
特に抗ウイルス作用を有しており、ウイルスに感染し
た、または感染する恐れのある人間の予防的または治療
的処置に有用である。該ウイルスとしては、例えば、Ｄ
ＮＡ型ウイルスでは、ヘルペスウイルス科（Herpesviri
dae ）の単純ヘルペスウイルス１型（Herpes simplex v
irus type 1 ）、単純ヘルペスウイルス２型（Herpes s
implex virus type 2 ）、ヒトサイトメガロウイルス
（Human cytomegalovirus ）、エプスタイン−バールウ
イルス（Epstein-Barr virus）、水痘帯状疱疹ウイルス
（Varicella Zoster virus）、ヘルペスウイルス６型
（Human herpes virus type 6 ）；アデノウイルス科の
ヒトアデノウイルス（Human adenovirus）；ヘパドナウ
イルス科（Hepadnaviruridae）のＢ型肝炎ウイルス（He
patitis B virus ）；パポーバウイルス科（Papovaviri
dae ）のヒトパピローマウイルス（Human papilloma vi
rus ）などが挙げられる。

【００３１】また、ＲＮＡ型ウイルスとしては、トガウ
イルス科（Togaviridae ）の風疹ウイルス（Rubella vi
rus ）、日本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis vi
rus）、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus ）；パ
ラミクソウイルス科（Paramyxoviridae ）の麻疹ウイル
ス（Measles virus ）、パラインフルエンザウイルス
（Parainfluenza virus ）、ＲＳウイルス（Respirator
y syncytial virus ）、おたふくかぜウイルス（Mumps
virus ）；オルソミクソウイルス科（Orthomyxovirida
e）のインフルエンザウイルス（Influenza virus ）；
レトロウイルス科（Retroviridae）のＴ細胞白血病ウイ
ルス（Human T-lymphotropic virus）；ラブドウイルス
科（Rhabdoviridae ）の狂犬病ウイルス（Rabies viru
s）；ピコルナウイルス科（Picornaviridae）のヒトポ
リオウイルス（Human polio virus ）、Ａ型肝炎ウイル
ス（Hepatitis A virus ）などを挙げることができる。

【００３２】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）またはその塩が、優れた抗ＲＳウイルス
作用を有していることは、後述の試験例から明らかであ
る。さらに、１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）またはその塩は、低毒性であり、副作用
が少ないことが確認されている。

【００３３】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は、疾病、患者の
重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なるが、通常
成人１日あたり、１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０
０〜５００ｍｇの量であり、これを１回または分割して
投与することができる。投与に際しては、投与ルートに
適した任意の形態を取ることができる。

【００３４】１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン誘導体（Ｉ）またはその塩は、任意慣用の製剤方法を
用いて投与用に調製することができる。従って、本発明
の抗ウイルス剤は、１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾ
ジチイン誘導体（Ｉ）またはその塩を含有する医薬組成
物をも包含するものである。このような組成物は、任意
所要の製薬用担体、賦形剤などの医薬上許容される添加
剤などを使用して慣用の手段によって調製される。

【００３５】この組成物が経口用製剤である場合には、
該製剤は消化管からの吸収に好適な形態で提供されるの
が望ましい。経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投
与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドンなど；賦形剤、例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴
薯澱粉など；または許容し得る湿潤剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムなどを含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤、その他であってもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例え
ばソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース
／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチ
ン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非
水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナット
油、油性エステル、プロピレングリコール、エタノール
など；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含
有してもよい。また経口用製剤は、使用する前に水また
は他の適当なビヒクルで溶解させる固形製剤であっても
よい。

【００３６】この組成物が注射剤である場合には、ナフ
ト［１，８−ｃｄ］−１，２−ジチオール誘導体（Ｉ）
またはその塩に必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮
下、筋肉内または静脈内注射剤とすることができる。ま
た、この組成物がエアロゾル剤である場合には、例えば
クロロフルオロ炭化水素などの噴射基剤を含ませること
ができる。

【００３７】

【実施例】以下、実施例によりさらに詳しく本発明を説
明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。

【００３８】参考例１ ｏ−キシレン−α，α′−ジチオールの合成 窒素雰囲気下、α，α′−ジブロモ−ｏ−キシレン６．
６ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）をエタノール１３０ｍｌに溶
かして得られた溶液に、チオ尿素４．８ｇ（６３．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却後、減圧下に溶媒を留去し、水１００ｍｌおよび
３．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを順に加え、
窒素雰囲気下に５時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、濃硫酸を酸性となるまで加え、塩化メチレ
ンで抽出し、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、次いで濾過、濃縮して得られた残留物をヘキサンよ
り再結晶を行うことにより、ｏ−キシレン−α，α′−
ジチオール２．７ｇを白色結晶として得た（収率６４
％）。

【００３９】実施例１ １，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（化合物
１）の合成 参考例１で得られたｏ−キシレン−α，α′−ジチオー
ル１．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌおよび
メタノール５０ｍｌの混合溶液に溶かして得られた溶液
に、塩化第二鉄六水和物８．１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）
を酢酸２５ｍｌに溶かして得られた溶液を６０℃で滴下
し、同温度で１時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、
塩化メチレンで抽出し、有機抽出液が中性となるまで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、次いで濾過、濃縮して得られた残留物
をヘキサンより再結晶を行うことにより、下記の物性を
有する１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（化
合物１）９０７ｍｇを白色結晶として得た（収率５４
％）。 m.p. ７７〜７８℃ ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.30-6.98(m,4H), 4.07(s,4H)

【００４０】参考例２ １，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼンの合成 １，２−ジメチル−４−ニトロベンゼン１５１ｇ（１．
０ｍｏｌ）を四塩化炭素１リットルに溶かして得られた
溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３５６ｇ（１．０ｍ
ｏｌ）および過酸化ベンゾイル５ｇ（１６．７ｍｍｏ
ｌ）を室温下に加え、加熱下２．５時間還流した。反応
液を室温まで冷却後、析出した結晶を濾過し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残査を、エタノールにより再結
晶を行うことにより、１，２−ジブロモメチル−４−ニ
トロベンゼン９６ｇを得た（収率２９％）。

【００４１】参考例３ テトラチオモリブデン酸ビス（ベンジルトリエチルアン
モニウム）の合成チオモリブデン酸５０．９ｇ（１９６
ｍｍｏｌ）を水８０ｍｌに溶かして得られる懸濁液に、
室温下、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム９１．２
ｇ（４００ｍｍｏｌ）を水１９０ｍｌに溶かして得られ
た溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。析出した結晶
を濾取し、イソプロピルアルコールおよびジエチルエー
テルで順次洗浄し、５酸化リン存在下真空乾燥すること
により、テトラチオモリブデン酸ビス（ベンジルトリエ
チルアンモニウム）１０４ｇを得た（収率８７％）。

【００４２】実施例２ １，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２，３−ベンゾジチイ
ン（化合物２）の合成参考例３で得られたテトラチオモ
リブデン酸ビス（ベンジルトリエチルアンモニウム）１
８．４ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍ
ｌに溶かして得られた溶液に、室温下、参考例２で得ら
れた１，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼン４．
２４ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍｌ
に溶かして得られた溶液を滴下し、室温で２時間撹拌し
た。反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開液：クロロホル
ムとヘキサンの混合液（容量比：２対１）］で分離精製
することにより、下記の物性を有する１，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−２，３−ベンゾジチイン（化合物２）９
００ｍｇを得た（収率３１％）。 質量スペクトル ［Ｍ］⁺ ：２１３ ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 8.12-7.38(m,4H), 4.28(s,4H)

【００４３】実施例３ ６−アミノ−１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン（化合物３）の合成実施例２で得られた１，４−ジヒ
ドロ−６−ニトロ−２，３−ベンゾジチイン３４０ｍｇ
（１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶かして
得られた溶液に、５％アンモニア水１２ｍｌおよびナト
リウムハイドロサルファイト２．７９ｇ（１６．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで濾
過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［展開液：クロロホルム］で分離精製することにより、
下記の物性を有する６−アミノ−１，４−ジヒドロ−
２，３−ベンゾジチイン（化合物３）３３．７ｍｇを得
た（収率９．９％）。 質量スペクトル ［Ｍ］⁺ ：１８３ ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 6.83-6.41(m,4H), 3.85(s,4H), 3.47(brd,2H)

【００４４】参考例４ ３，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの合成 ３，４−ジメチル安息香酸６４．４ｇ（４２９ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６００ｍｌに溶かして得られた溶液
に、硫酸９ｍｌを加え、加熱下に５時間還流した。反応
液を１６０ｍｌまで濃縮した後、これに水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機抽出液を水、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで濾過、濃縮することによ
り、３，４−ジメチル安息香酸メチルエステル６８．０
ｇを得た（収率９７％）。

【００４５】参考例５ ３，４−ジブロモメチル安息香酸メチルエステルの合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、参考例４で得られた３，４−ジメチル安
息香酸メチルエステルを用いた以外は、参考例２と同様
にして反応および分離・精製を行うことにより、３，４
−ジブロモメチル安息香酸メチルエステルを得た。

【００４６】参考例６ ３，４−ジブロモメチル安息香酸の合成 参考例５で得られた３，４−ジブロモメチル安息香酸メ
チルエステル１０．０ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）を酢酸１
００ｍｌに溶かして得られた溶液に、４７％臭化水素酸
１００ｍｌを加え、加熱下に３．５時間還流した。反応
液を室温まで冷却した後、氷水に注ぎ、析出した結晶を
濾取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すること
により、３，４−ジブロモメチル安息香酸８．１２ｇを
得た（収率８１％）。

【００４７】実施例４および実施例５ １，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン−６−カル
ボン酸メチルエステル（化合物４）および１，４−ジヒ
ドロ−２，３−ベンゾジチイン−６−カルボン酸（化合
物５）の合成 実施例２において、１，２−ジブロモメチル−４−ニト
ロベンゼンに代えて、参考例５で得られた３，４−ジブ
ロモメチル安息香酸メチルエステル（実施例４）、また
は参考例６で得られた３，４−ジブロモメチル安息香酸
（実施例５）を用いた以外は、実施例２と同様にして反
応および分離・精製を行うことにより、それぞれ対応す
る１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン−６−カ
ルボン酸メチルエステル（化合物４）および１，４−ジ
ヒドロ−２，３−ベンゾジチイン−６−カルボン酸（化
合物５）を得た。

【００４８】化合物４の物性は以下の通りである。 質量スペクトル ［Ｍ］⁺ ：２２６ ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） ７．８６−７．０６（ｍ，４Ｈ）， ４．０８（ｓ，４
Ｈ）， ３．９０（ｓ，３Ｈ） 化合物５の物性は以下の通りである。 質量スペクトル ［Ｍ］^＋ ：２１２ ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 13.00(s,1H), 7.82-7.25(m,4H), 4.22(s,4H)

【００４９】参考例７ ３，４−ジヒドロキシメチルトルエンの合成 アルゴン雰囲気下に、４−メチルフタル酸１．４０ｇ
（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶
かして得られた溶液に水素化アルミニウムリチウム７４
２ｍｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流し
た。氷浴中、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機抽出液をを飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、
水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水流酸ナトリウ
ムで乾燥した。次いで濾過、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー［展開液：酢酸エチルとヘキサンの
混合溶液（混合比：２対３）］で分離精製することによ
り、３，４−ジヒドロキシメチルトルエン７５９ｍｇを
得た（収率６４％）。

【００５０】参考例８ ３，４−ジブロモメチルトルエンの合成 参考例７で得られた３，４−ジヒドロキシメチルトルエ
ン５７９ｍｇ（４．９９ｍｍｏｌ）をベンゼン５ｍｌに
溶かして得られた溶液に、三臭化リン２７６ｍｌ（２．
９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ塩化メチレンで抽出した後、有機抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄した。次いで濾過、濃縮した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［展開液：酢酸エチルとヘキサン
の混合溶液（混合比：１対３）］で分離精製することに
より、３，４−ジブロモメチルトルエン１．１１ｇ（収
率８０％）を得た。

【００５１】実施例６ １，４−ジヒドロ−６−メチル−２，３−ベンゾジチイ
ン（化合物６）の合成 実施例２において、１，２−ジブロモメチル−４−ニト
ロベンゼンに代えて、参考例８により得られた３，４−
ジブロモメチルトルエンを用いた以外は、実施例２と同
様にして反応および分離・精製を行うことにより、下記
物性を有する１，４−ジヒドロ−６−メチル−２，３−
ベンゾジチイン（化合物６）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 6.98(s,2H), 6.90(s,1H), 4.02(s,4H), 2.30(s,3H)

【００５２】実施例７ ６−ベンジロキシ−１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾ
ジチイン（化合物７）の合成 参考例７において、４−メチルフタル酸に代えて、４−
ベンジロキシフタル酸を用いた以外は、参考例７と同様
に反応および分離・精製を行うことにより、１−ベンジ
ロキシ−３，４−ジヒドロキシメチルベンゼンを得た。
続いて、参考例８において、３，４−ジヒドロキシトル
エンに代えて、１−ベンジロキシ−３，４−ジヒドロキ
シメチルベンゼンを用いた以外は、参考例８と同様に反
応および分離・精製を行うことにより、１−ベンジロキ
シ−３，４−ジブロメチルモベンゼンを得た。続いて、
実施例２において、１，２−ジブロモメチル−４−ニト
ロベンゼンに代えて、１−ベンジロキシ−３，４−ジブ
ロモメチルトルエンを用いた以外は、実施例２と同様に
して反応および分離・精製を行うことにより、下記の物
性を有する６−ベンジロキシ−１，４−ジヒドロ−２，
３−ベンゾジチイン（化合物７）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.30(m,5H), 6.99-6.71(m,3H), 5.04(s,2H), 4.02(s,2
H), 4.01(s,2H)

【００５３】実施例８ １，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，３−ベンゾジチ
イン（化合物８）の合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、１，２−ジメチル−４−メトキシベンゼ
ンを用いた以外は、参考例２と同様に反応および分離・
精製を行うことにより、１，２−ジブロモメチル−４−
メトキシベンゼンを得た。続いて、実施例２において、
１，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼンに代え
て、１，２−ジブロモメチル−４−メトキシベンゼンを
用いた以外は、実施例２と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、下記の物性を有する１，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−２，３−ベンゾジチイン（化合
物８）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.00-6.62(m,4H), 4.03(s,2H), 4.01(s,2H), 3.78(s,3
H)

【００５４】実施例９ １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２，３−ベンゾジチ
イン（化合物９）の合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、１，２−ジメチル−４−フルオロベンゼ
ンを用いた以外は、参考例２と同様に反応および分離・
精製を行うことにより、１，２−ジブロモメチル−４−
フルオロベンゼンを得た。続いて、実施例２において、
１，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼンに代え
て、１，２−ジブロモメチル−４−フルオロベンゼンを
用いた以外は、実施例２と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、下記の物性を有する１，４−ジ
ヒドロ−６−フルオロ−２，３−ベンゾジチイン（化合
物９）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.05-6.81(m,3H), 4.03(s,4H)

【００５５】実施例１０ １，４−ジヒドロ−５−フルオロ−２，３−ベンゾジチ
イン（化合物１０）の合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、１，２−ジメチル−３−フルオロベンゼ
ンを用いた以外は、参考例２と同様に反応および分離・
精製を行うことにより、１，２−ジブロモメチル−３−
フルオロベンゼンを得た。続いて、実施例２において、
１，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼンに代え
て、１，２−ジブロモメチル−３−フルオロベンゼンを
用いた以外は、実施例２と同様にして反応および分離・
精製を行うことにより、下記の物性を有する１，４−ジ
ヒドロ−５−フルオロ−２，３−ベンゾジチイン（化合
物１０）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.17-6.88(m,3H), 4.06(s,2H), 4.02(s,2H)

【００５６】実施例１１ ６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイ
ン（化合物１１）の合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、４−クロロ−１，２−ジメチルベンゼン
を用いた以外は、参考例２と同様に反応および分離・精
製を行うことにより、４−クロロ−１，２−ジブロモメ
チルベンゼンを得た。続いて、実施例２において、１，
２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼンに代えて、４
−クロロ−１，２−ジブロモメチルベンゼンを用いた以
外は、実施例２と同様にして反応および分離・精製を行
うことにより、下記の物性を有する６−クロロ−１，４
−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（化合物１１）を
得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.15-7.02(m,3H), 4.02(s,4H)

【００５７】参考例９ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフタル酸ジメチルエステル
の合成 ４−ニトロフタル酸ジメチルエステル２４．５ｇ（１０
２ｍｍｏｌ）をメタノール３５０ｍｌに溶解し、３５％
ホルマリン４０ｍｌ、パラジウム炭素（パラジウム５％
含有）５ｇを加え、水素雰囲気下、水素の吸収がなくな
るまで９時間室温で撹拌した。触媒を除いた後、濃縮す
ることにより、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフタル酸ジ
メチルエステル２８ｇを組成生物として得た。

【００５８】実施例１２ １，４−ジヒドロ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２，
３−ベンゾジチイン（化合物１２）の合成 参考例７において、４−メチルフタル酸に代えて、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフタル酸ジメチルエステルを用
いた以外は、参考例７と同様に反応および分離・精製を
行うことにより、３，４−ジヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノベンゼンを得た。続いて、参考例８に
おいて、３，４−ジヒドロキシメチルトルエンに代え
て、３，４−ジヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノベンゼンを用いた以外は、参考例８と同様に反応お
よび分離・精製を行うことにより、３，４−ジブロモメ
チル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンを得た。続い
て、実施例２において、１，２−ジブロモメチル−４−
ニトロベンゼンに代えて、３，４−ジブロモメチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンを用いた以外は、実施
例２と同様にして反応および分離・精製を行うことによ
り、下記の物性を有する１，４−ジヒドロ−６−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２，３−ベンゾジチイン（化合物１
２）を得た。 ＮＭＲスペクトル（270MHz，CDCl₃ ，トリメチルシラ
ン）δ（ｐｐｍ） 7.01-6.38(m,3H), 3.99(s,4H), 2.90(s,6H)

【００５９】実施例１３ ６−tert−ブチル−１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾ
ジチイン（化合物１３）の合成 参考例２において、１，２−ジメチル−４−ニトロベン
ゼンに代えて、４−tert−ブチル−１，２−ジメチルベ
ンゼンを用いた以外は、参考例２と同様に反応および分
離・精製を行うことにより、１−tert−ブチル−３，４
- ジブロモメチルベンゼンを得た。続いて、実施例２に
おいて、１，２−ジブロモメチル−４−ニトロベンゼン
に代えて、１−tert−ブチル−３，４−ジブロモメチル
ベンゼンを用いた以外は、実施例２と同様にして反応お
よび分離・精製を行うことにより、６−tert−ブチル−
１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（化合物１
３）を得た。

【００６０】試験例１ ＭＴＴ法によるＲＳウイルス抑制作用 ９６穴丸底マイクロプレート中に、各種濃度の化合物１
〜１３、またはリバビリン（対照薬）を含む維持培地
（２％牛血清アルブミンを含むイーグルＭＥＭ培地）、
ならびに予めトリプシン消化により調製したＨｅＬａ細
胞懸濁液およびＲＳウイルスＬｏｎｇ株を含む維持培地
を添加し、室温で５分間低速遠心（７００×ｇ）した。
遠心終了後、３５℃の炭酸ガスインキュベーター中で５
日間培養した。培養終了４時間前にＭＴＴ法（ＭＴＴ：
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，
５−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド）を実施
し、生細胞の割合をマイクロプレートリーダーにより比
色定量した。ＲＳウイルス感染による細胞破壊を５０％
抑制する化合物濃度を抗ウイルス活性（ＥＣ₅₀）として
示した。また、同時に行ったＲＳウイルスを接種しない
試験によって化合物の５０％細胞毒性値（ＣＣ₅₀）を算
出した。ＣＣ₅₀とＥＣ₅₀の比をＳ．Ｉ．（selectivity
index 、ＣＣ₅₀／ＥＣ₅₀）として求めた。結果を表１に
示した。

【００６１】

【表１】

【００６２】試験例２ プラーク減少法によるＲＳウイルス抑制作用 ２４穴平底マルチトレイ中で単層化状態に培養したＨｅ
Ｌａ細胞に、維持培地（２％牛胎児血清を含むイーグル
ＭＥＭ培地）で調製したＲＳウイルスＬｏｎｇ株を接種
して、３５℃の炭酸ガスインキュベーター中で１時間イ
ンキュベートした。培養液を捨て、維持培地で洗浄後、
各種濃度の化合物１、またはリバビリン（対照薬）を含
む維持培地（０．６％メチルセルロース添加）を添加
し、３５℃の炭酸ガスインキュベーター中で４日間培養
した。培養終了後、５％ホルマリン水溶液で６時間固定
し、水道水で洗浄した。次いで０．０２５％のクリスタ
ルバイオレッド水溶液で細胞を染色した。クリスタルバ
イオレッドにより染まらない感染細胞巣（プラーク）の
数を顕微鏡下で計測した。各濃度の化合物群のプラーク
数と化合物を加えない対照群のプラーク数を比較し、プ
ラーク数が５０％に抑えられる化合物濃度を抗ウイルス
活性（ＥＣ₅₀）として示した。また、化合物の５０％細
胞毒性値（ＣＣ₅₀）をＭＴＴ法により算出した。ＣＣ₅₀
とＥＣ₅₀の比をＳ．Ｉ．（selectivity index 、ＣＣ₅₀
／ＥＣ₅₀）として求めた。結果を表２に示した。

【００６３】

【表２】

【００６４】実施例１４ カプセル剤 化合物１ ２０ｇ 微結晶セルロース ６５ｇ トウモロコシ澱粉 ２０ｇ 乳糖 ２２ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全量 １３０ｇ 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセ
ル１０００カプセルに充填した。１カプセルは化合物１
を２０ｍｇ含有する。

【００６５】実施例１５ 散剤 化合物１ ５０ｇ 微結晶セルロース ４００ｇ トウモロコシ澱粉 ５５０ｇ 全量 １０００ｇ 化合物１をアセトンに溶解し、得られた溶液を微結晶セ
ルロースに吸着させた後、乾燥させた。乾燥物をトウモ
ロコシ澱粉と混合し、常法により散剤として化合物１の
２０倍散を調製した。

【００６６】実施例１６ 錠剤 化合物１ １０ｇ 微結晶セルロース ３５ｇ トウモロコシ澱粉 １０ｇ 乳糖 ２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク １０ｇ 全量 １００ｇ 化合物１をアセトンに溶解し、得られた溶液を微結晶セ
ルロースに吸着させた後、乾燥させた。乾燥物をトウモ
ロコシ澱粉、乳糖およびカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムと混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶
液を結合剤として加えて混合した後、１錠１００ｍｇの
錠剤に打錠した。１錠は化合物１を１０ｍｇ含有する。

【００６７】

【発明の効果】優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＳウイ
ルスに代表されるウイルス性疾患の予防的または治療的
処置に有効な抗ウイルス剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 渡 福島県福島市東浜町16−６ (72)発明者 茂田 士郎 福島県福島市大森字久保内147−28

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ水素原
   子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
   を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有して
   いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラ
   ルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アル
   コキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、ア
   リールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ア
   リールスルホニル基、スルファモイル基、カルバモイル
   基、アシル基、ヒドラジノ基、ハロゲン原子、式ＯＲ⁵
   で示される基、式ＳＲ⁵ で示される基または式ＮＲ⁶ Ｒ
   ⁷ で示される基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
   い低級アルケニル基または置換基を有していてもよいア
   リール基を表し、Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ水素原子、
   置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
   していてもよい低級アルケニル基または置換基を有して
   いてもよいアリール基を表す。）で示される１，４−ジ
   ヒドロ−２，３−ベンゾジチイン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウイル
   ス剤。
2. 【請求項２】 下記一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ置換基
   を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子
   を表す。）で示される１，４−ジヒドロ−２，３−ベン
   ゾジチイン誘導体。