SU1072805A3

SU1072805A3 - Способ получени производных флавана или их солей

Info

Publication number: SU1072805A3
Application number: SU792740772A
Authority: SU
Inventors: Фредерик Батчелор Джон; Джон Бауер Денис; Фрэнсиз Ходсон Гарольд; Вильям Тальбот Селвэй Джон; Альберт Блейкер Янг Дэвид
Original assignee: Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1979-03-14
Publication date: 1984-02-07
Also published as: DK105379A; IT1116848B; ES478605A1; YU271482A; ZA791198B; ES482788A1; EP0051061A2; AU4510879A; IN151598B; JPS54130575A; RO82526A; NO154167C; NZ189906A; IT7948347A0; SU991948A3; PL214115A1; NO154167B; PL121969B1; RO82173A; NO790871L

Abstract

1. Способ получени производных флавана общей формулы 7,4 -диметокси-, 8,4 - иметокси-, 3,4 -диметокси-, 5,7-диметил-, 6,8-диметил-, 5-ЭТИЛ-7-ОКСИ-, б-этил-7-окси- , б-окси-4-избпропокси-, 5-окси-7-метокси-, б-окси-7-метокси-, б-окси-4-метокси-, 7-окси-5-метокСЙ- , 7-ОКСИ-4-метокси-, 4-окси-б-метокси- , 4-окси-7-метокси-, 7-окси-5-метил-, 7-окси-б-метил-, 7-окси-8-метил-, 7-окси-4-метил-,. 4 -изобутокси-б-метокси-, 4 - изопропокси-б-метокси- , 8-иэопропил-5-метил- , 4 -метокси-б-метил-, 4 -метокси- 7-метил- , 5,7-ДИОКСИ-4-меток-. си, 5,4-диокси-7-метокси-, 6,3-диметокси-4-ЭТОКСИ- , б,3-диметокси-4-окси- , 7,4-диметокси-5-ркси-, G 6,4 -диметокси-7-метил-, 3,4-диСО метокси-б-метил-, 5,7-диметил-б-окси- 5,8-диметил-7-окси-, б,8-диметил-4 -метокси-, 7-окси-5-метокси-б-метил- , 7-окси-5-метокси-8-метил-, где К - галоген, низший алкил, циано- , окси- или низша алкоксигруппа; сигпуппа; R 2 галоген, низший алкил, тр фторметил, циано-, окси-, ни пт алкпкт И- . аМИНО- низша алкокси-, аминоили ди-(низший алкил)-зминогруппа; - 0,1 или 2; п 1 JJ - 1 или 2, или их солей, кроме 6-амино-, 5-ОкСИ- , 8-ОКСИ-, 7-окси-,4 -окси-, 5-метокси-, б-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси-, 4-метокси-, б-метил-, 8-метил, 4-н-бутокси-б-окси-, 4-втор-бут6кси-6-окси-, 6-трет-бутокси-4-метокси- , 5-н-бутил-7-окси-, 6-н-бутил-7-окси, б-трет-бутил-8триСЛ -хлорт , 5.7.3.4 -тетраокси- ,..-7у 3i4, 5-тетраокси-, 5,7,3, 4-тётЕ метокси- ,1,8 ,3, 4-тетраметокси . и 7,3, 4, 5-тетраметоксифлавана, о тлич ающи и с тем, что, .соединение общей формулы 1 ..

Description

R И Rj вместе - двойна св зь или RjH R, - водород и Rj-H R/ вместе - оксогруппа,

или его соль восстана вливают и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ ПОП.1, отличающийс тем, что соединение формулы 1 , где RJИ R - водород, RJ. и R вместе - оксогруппа, восстанавливают амальгамой цинка и сол ной кислотой при 20-5О с.

3. Способ ПОП.1, о тл и ч ающ и и с тем, что соединение формулы 1, где ЕЗ и R - водород, R4 и RJ вместе - двойна св зь, восстанавливают каталитически .

по п.3, отличатем , что в качестве используют палладий на opгaничec coгo раствори

Соединение формулы 1, где RJ и Нф- водород,Rj-H 1 вместе - оксо ,группа, предпочтительно восстанавливают амальгамой цинка и сол ной кислотой при 20-50 с, / Соединение формулы I, где R4 и - 3

водород, Hg вместе - двойна св зь, предпочтительно восстанавливают в присутствии катализатора, предпочтительно паллади на угле, в среде органического растворител .

В качестве органического растворител предпочтительно используют этиловый спирт или уксусную кислоту или толуол,

Пример 1. Синтез 4 -метилфлавана.

2-окси-4-метоксихалькон (7,3 г) кип т т с обратным холодильником с раствором 85%-ной фосфорной кислоты (22 мл) в 219 мл 2-метоксиэтанола в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавл ют 1 л воды, и полученный масл нистый остаток экстрагируют 300 мл дихлорметана. Органический экстракт отдел ют, промывают водой, насьвденным раствором бикарбоната натри , фильтруют и упаривают. В результате получают 4 -метилфлаванон , загр зненный исходным хальконом .

Промежуточный флаванон не может быть введен в чистом виде., поскольку превращение халькона в флаванон вл етс равновесной реакцией и редко идет до конца или позвол ет осушествить легкое отделение флаванона от обычно менее растворимого халбКона . Следовательно, восстановление по Клемменсо1 у проводитс на сырой смеси халькона с флаваноном, и провод т хроматографию на двуокиси алюмини , чтобы достичь удалени образующихс примесей фенольного типа.

Сырой флаванон раствор ют в смеси 200 мл уксусной кислоты и 45 мл концентрированной сол ной кислоты, на0 гретой до 50с, и добавл ют к влажной амальгаме цинка (приготовленной иэ 60 г цинкового порошка .и б г ацетата ртути)i Смесь подвергают вращению в течение 15 мин, а затем выдер5 живают в течение 30 мин, нагревают на паровой бане в течение 15 мин. о Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавл ют водой. Сырой продукт экстрагируют толуолом и экст0 ракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натри . Упариванием получают остаток, который подвергают х1роматографированию на обработанном щелочью глиноземе,

5 использу в качестве элюирующего растворител толуол. Первую фракцию, полученную при испарении растворител подвергают перекристаллизации из этилового спирта, в результате

0 чего получают 1,4 г 4-метилфлавана с точкой плавлени 94°С.

Примеры 2-16. П4 имен соответствуквдие хальконы и следу методике примера 1, получают соеди5 нени , указанные в примерах 2-16 (табл. 1).

Таблица

Пример 17. Синтез 4-хлорфлааана .

В течение 5 ч кип т т с обратным холодильником 5,17 г 4-хлор-2-оксихалькона со смесью 250 мл этилового спирта и раствора 4,10 г безводного ацетата натри в 25 мл воды. Реакционную смесь разбавл ют водой и выдерживают в течение 8 ч. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип.80100°С ) получают 4-хлорфлаваном (1,50 г) с т.кип. 9б-98С.

4,0 г 4-хлорфлаванона раствор ют в 150 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной сол ной кислоты и добавл ют к влажной амальгаме цинка (приготовленной из 80 г .порошка цинка и 6,4 г хлористой ртути ) . Реакционную смесь перемешивают в течение часа, после чего выдер при 0,1 мм рт.ст. - 13,3 Па; при 0,07 мм рт.ст. - 9,3 Па

живают в течение а ч. Остаточный цинк отфильтровывают и промывают водой, фильтрат и промывочные воды объедин ют и разбавл ют водой. Масл нистый продукт экстрагируют эфиром , и экстракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом магни и остаток подвергает хромдграфической обработке на щелочном глиноземе использу в качестве элюирук цего растворител толуол. Элюат выпаривают и остаток подвергают перекриссталлизации из этилового спирта, В результате получают 4-хлорфлаван с т.пл, 1(,-11°С,

Примеры. 18-28. Использу соответствующие хальконы и точно следу методике примера 17, получаю соединени по примерам 18-28 (табл. 2)..

Таблица 2

Примеры 29-32. Использу ооответствующие хальконы и точно следу методике примера 17, за исклюПример при 0,06 мм рт.ст. Примеры 33-34. Синтез соединений по примерам 33 и 34 . осуществл ют в соответствии с методикой примера 33, за исключением того, что очистку осуществл ют, хроПример

4 -Оксифлаван (дихлорметан )

2-Оксифлаван (1:1 толуол: :дихлорметан)

при 0,45 мм рт.ст. - 60 Па

Пример 35-. Синтез б-хлорфлавана .

25,0 г 5-ХЛОР-2 -оксихалькон раствор ют в 125 мл этилового спирта и добавл ют 375 мл водного 1,5%-ного раствора гидроокиси натри .Смесь перемешивгиот при комнатной температуре в течение 4 ч и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат, в результате чего получают б-хлорфлаванон (16,65 г) с т.пл. 90-93 с. После перекристаллизации из петролейного эфира с т.кип. 60-80 с образец плавитс при 95-96°С. 4,0 г флаванона раствор от в 160 мл уксусной кислоты и 20 мл ,концентрированной сол ной кислоты и к раствору добавл ют амальгамированный цинк (приготовленный из 40 г цинковой пыли и 0,5 г хлористой ртути) Смесь перемешивают в течечением того, что промежуточный флаван не очищалс , получают соединени по примерам 29-32 (табл. 3)

. Таблица 3,

Т. пл., С

Соединени

Т. пл., С

Соединение

97-98

Т.кип. 130-135

ние часа и затем выдерживают ее в течение 8 ч. Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавл ют водой. Масл нистый осадок экстраги5 руют серным эфирст и экстракты промывают водой и насыщенньм раствОром . бикарбоната натри , сушат над сульфатем магни , фильтруют и вьшаривгиот. Остаток хроматографируют через

0 . шелочн ш окись , элюируют бО-ЗО С петролейным эфиром, получа в результате 0,52 г б-хлорфлавана с т.пл.- 7-1-72с.

Примеры 36-37. Соединени по примерам 36 и 37 готов т способом, совершенно аналогичным описанному в примере 35, за исключением того, что в примере 37 не устанавливёиот флаваноновое промежуточное соединение (табл. 5). . а. матографическум-методом на силикагеле , использу в качестве элюирующего растворител указанный в,скобках растворитель, отличный от используемого при применении г,линозем табл. 4 (табл. 4) . , Т а б л и ц а 4 Пример 38. Синтез 4-(N,N-диметиламино )-флавана. 6,6 г 4 -( N ,М-диметиламино)-2 -оксихалькона кип т т с обратньлм холодильником со 100 мл двунормальной сол ной кислоты в течение 3 ч. Полученный раствор хлоргидрата 4- (N,N-дйметиламино)-флаванона добав л ют к суспензии амальгамированного цинка (приготовленного из 40 г цинковой пыли и 0,8 г хлористой ртути) в воде (30 мл), и смесь перемешивают при в течение 45 мин. Полученный цинк отдел ют декантированием от водной жидкости-, перемешивают со 150 мл уксусной кислоты и фильтруют. Цинк дополнительно промывают уксусной кислотой, объединен ные промывочные воды и фильтрат разбавл ют водой и экстрагируют толуолом . Экстракт промывают водой, сушат под сульфатом магни , фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной окиси ашюмини , упаривают первую фракцию. В результате получают кристаллический 4 -(N,Н-диметиламино)-флаван, который подвергают перекристаллизации из метилового спирта и затем из петроЛейного эфира бО-бО С, получа 0,7 продукта с т.пл. 77-78°С. Пример 39. Синтез 4 -амино флавана. 7,20 г 4-ацетиламино-2 -оксихаль кона кип т т с обратным холодильником со 100 мл уксусной кислоты и 25 мл концентрированной кислоты в течение 7 ч. Прозрачный раствор хлоргидрата 4-аминофлаванона обрабатывают в атмосфере азота амаль ,гамированным цинком (приготовленным из 40 г порошка цинка и 0,8 г хлористой ртути j и перемешивают при комнатной температуры в течение 4 ч Остаточный цинк отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.Объединенные промывки и фильтрат нейтра лизуют раствором бикарбоната и масл нистый продукт экстрагируют дихло метаном. Раствор хроматографирьтот н нейтральной двуокиси алюмини , элюи

Таблица 5 руют дихлорметаном и первую фракцию упаривают. В результате получают 4 -аминофлаван, выходкоторого после перекристаллизации из петролейного эфира с т. кип. 60-80 С, охлаждени до -10°С составл ет 180 мг. Т. пл. продукта равна 85-В7°С. Пример 40. Синтез флавана. 9,0 г 2-оксихалькона перемешивают со 100 мл этилового спирта при комнатной температуре, при этом 3,05 г борогидрита натри добавл ют малыми порци ми. После перемешивани в течение 2 ч бесцветный раствор упаривают досуха и добавл ют 100 мл уксусной кислоты. Добавл ют 1,0 г Толуолсульфокислоты и раствор нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Раствор разбавл ют водой и экстрагируют толуолом. Экстракты . промывают .насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом магни и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной двуокиси алюмини , в результате чего получают 6,3 г масл нистого продукта , идентифицированного по его ЯМР-спектру. Мультиплет при 5,8 млн. дол х соответствует флавану М-3. Флаван-3 подвергают каталитическому гидрированию в 60 мл уксусной кислоты, использу 150 мг 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора , при комнатной температуре и атмосферном давлении. В течение 3 ч поглощаетс 750 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, разбавл ют водой, экстрагируют толуолом и выпаренный экстракт хроматографируют на нейтральной двуокиси алюмини , использу в качестве элюирующего растворител толуол. Про- , дукт после перекристаллизации из . этилового спирта дает 2,75 г целевого соединени с т.пл. 43-44с. Пример 41. Сиотез 4,6-ди- хлорфлавана. 4,5-дихлор-2-оксихалькон (7,32 г) раствор ют 100 мл этилового спирта и добавл ют малыми порци ми 1,89 г борогидрида натри . Реакционную смесь перемешивают в течение часа

|дри комнатной температуре,упаривают Досуха и разбавл ют водой.Выделившийс в осадок твердый продукт отфильтровывают , промывают водой и нагревают со 100 мл уксусной кислоты над паровой баней в течение 2 ч. Уксусную кислоту выпаривают досуха , осадок раствор ют в дихлорметане и раствор промывают последователь но водой, насыщенным раствором бикарбонатом натри и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют через колонку с двуокисью алюмини , элюируют толуолом. В результате получают 3,8 г 4 ,б-дихлорфлавен-3 в виде бесцветного масла. Продукт идентифицируют по ЯМР-спектру.

3,7 г флаваиа раствор ют в 100 мл уксусной кислоты, добавл ют 100 мг

4 -Изопропилфлайан

6-Хлор-4 -изопропилфлаван

б-Этилфлаван

4 -Хлор-б-этилфлаван

при 0,15 мм рт.ст. - 20 Па Пример 46.Синтез 4,5,7-тр оксифлавана. 4,5,7-Триоксифлаванона (10,5 г) перемешивают с 50 мл ангидрида укс ной кислоты -и п тью капл ми серной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем вливают в лед ную воду. Продукт экстрагируют серным эфиром и экстракты npofwвают водой, затем раствором бикарбоната наТри . При вьтаривании серного эфира получают 4,5,7-триацетоксифлаванон . Последний раствор ют в смеси 250 мл тетрагидрофурана и 250 мл этилового спирта и раствор перемешивают в течение получаса. Затем добавл ют дополнительно 1,8 г борогидрида натри и смесь перемешивают еше в течение получаса. Раствор подкисл ют осторожным добавлением лед ной уксусной кислоты (8 мл). Растворитель выпаривают и остаточное масло экстрагируют хлороформом, промыкатализатора - 10%-ный палладий на угле, и раствор подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении. Через час поглощаетс 400 млводорода. Раст-вор фильтруют, разбавл ют водоГ и экстрагирук т толуолом. Экстракт промывают водой и насыменнь№ раствором бикарбоната натри , суитат и упаривают. Перекристаллизацией

остатка получают 2,70 г 4,6дихлорфлавана с т. пл. 99lOO C .

Примеры 42-45. Из.соответствуюиих соединений получают соединени примеров 42-45, использу при этом методику, аналогичную примеру 32 (табл. 6).

Таблица б

46-47

117-119

Т.кип,130-140 61-63 вают водой, сушат выпаривают . Остаток кип т т с обратньтм холодильником со смесью 360 мл этилового спирта, 240 мл воды и 3,0 имидазола в течение 12 ч в атмосфере азота, раствор подкисл ют 4,0 мл уксусной кислоты и выпаривают досуха . Остаток два шы экстрагируют хлороформом (2x250 мл), экстракт выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, использу в кдчестве элюируюиего растворител смесь метилового спирта и хлоро-форма в отношении 5:95. В результате получают 0,9 г 4, 5 ,7-триоксифлавана с т.пл. 212-215с (215217с при перекристаллизации из уксусной кислоты). Прим е р ы 47-50. Способами , описанньтми в пpи 1epax 1-45 получают, следующие соединени (табл. 7),

Пример

Соединение

б-Бpo 1-4 -метоксифлаван 2,4 -Диметилфлаван

б,8-Дихлорфлаван 8-Хлорфлаван

Примеры 51-54, Следуюшие флаваны получены путем восстановлени боргидридом натри соответствующего 2-оксихалкона с последующей циклизацией промежуточДействием гидроокиси натри на 3-окси-4-метоксифлаван получают натриевую соль З-окси-4-метоксифлавана (пример 54). Элементарный анализ: Рассчитано: С 68,07; Н 5,36. 16 H yOjNaojS Найдено: С 67,76 Н 5,36. Найдено, что флаван и различные го производные активны против опре деленных вирусов, в том числе таких которые заражают дыхательный тракт и, например, пикрона, менге-, арбомиксо- , корона-, герпес- и аденовирусов , В частности, эти соединени активны против риновирусов, особенно против серотипов 1В, 2 и 9, Уста новлено, что соединени формулы I могут подавл ть риновирусы в опытах in vitro в культуре, а некоторые также обладают некоторой активность против других вирусов, таких как герпес, инфлюенца и кори. Кроме тог некоторые соединени обладают актив ностью un vivo против риновирусов, особенно при введении в соответствующих дозах человеку и другим млекопитающим . Хот сам флаван обладае вполне хорошей активностью против

Таблица 7

Т.пл.,°С

121-123

Т.кип, 135-145°С (0,8 мм Hg 10,7 Па)

74-76

Т.пл. 155-160°С (10,8 мм Hg 10 Па)

ного продукта до (2Н)-3-флавена н каталитического гидрировани Ллавена до флавена с применением 10%-ного паллади на угле н уксусной кислоте (табл. 8).

ТаблицаВ риновирусов, его замещенные производные обладают сходной или более высокой активностью, в зависимости от природы и положени заместител . Кроме того, установлено, что соединени обладают очень низкой токсичностью и характеризуютс5 величиной дозировке более 500 мг/кг. Активность может быть установлена в опытах по подавлению бл шек и измерена в опытах по их уменьшению. Оба метода анализа включают образование моносло клеток культуры в чашке Петри с последукйцим заражением их суспензией вируса, и затем нанесением на культуру питательной агарози в виде гел . Этот гель гарантирует, что не происходит распространение вируса через культуру, и в результате образуютс площади локализованного разрушени клеток или бл шек. В опыте с подавлением бл щек диск фильтровальной бу|«аги, которий, удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединени , помещают сверху агарозного гел . Соединение может затем диффундировать по всему гелю, так что сама высока концентраци его будет вокруг диска и сама низка концентраци этого соединени будет находитьс у кра чашки Петри, Эффективность соединени может быть обнаружена по зоне подавлени образ вани бл шки. Активность измер ют методом умен шени бл шек. В пита гельную агарозу используемую в качестве верхнего сло , ввод т соединени известной мол рности в известных количествах. Подавление бл шек пропорционально концентрации соединени . Число бл шек выражают в процентах от контрольного числа, и нанос т на кривую доза-реакци . Из этой кривой может быть найдена 50%-на эффективна до за (ED5-0 ). На основе соединений формулы 1 композиции могут вводитьс парентерально , перорально или внутрь.носа, или использоватьс в виде свечей, в виде ингал торов, мазей, кремов, аэрозолей порошка или паров и капел в нос и так далее, когда состав используетс дл лечени риновирусных инфекций. В случае таких инфекций композиции ввод т перорально или парентерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, примерно от 0,125 мкг до 1,25 мг/кг предпочтительно 0,25 мкг-1,125 мг/кг и наиболее предпочтительно 8-ЗОмкг/к веса тела млекопитающего. Эти композиции примен ют в виде разовых дозированньэх форм, которые ввод т несколько раз в день в количестве 10 мкг - 100 кг, желательно 0,1 10 мг в расчете на разовую дозу. При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно-активное вешество и могут присутсвовать в жидкости воде, сиропе; в капсулах или таблет ках в сухом состо нии или неводных растворах или суспензи х, в которых могут включатьс суспензирующий агент; в таблетках, в которых могут включатьс св зующие и смазывающие вещества; или в сГуспензии в воде ил сиропе. Где это желательно или необ ходимо, могут добавл тьс ароматизирующие , консервирующие, суспендирующие , эмульгирующие или загущающие вещества. Таблетки, капсулы и гранулы вл ютс предпочтительными. С другой стороны, композиции вво д т в виде раствора соединени формулы I или 11 в подход щей масл нис той среде. Композиции могут также вводитьс через нос, в виде ингал ционных сос тавов, аэрозолей или струй или путе ингал ции паров, которые содержат соединени формулы 1 или II. При парентеральном введении или при использовании в виде аэрозолей. струй и капель соединени могут присутствовать в водном растворе в концентрации примерно 0,1-10%, более предпочтительно 0,1-1%, наиболее предпочтительно 0,2% (вес/объем). Растворы могут содержать антиоксиденты , буфферы и так далее. Пример 55. Испытани in vivo . . В оливковом масле фармацевтического сорта раствор ют 4,6-дихлорфлаван в количестве 3 и 1 мг/мл; 0,1 мл аликвоты этих растворов ввод т перорально мьшам. i . Вызывают ретроорбитальные кровоточа ки полчаса и час спуст после введени дозы и ежечасно до 7 ч и вновь в 24 ч. Отдел ют плазму от вз той крови и испытывают ее на противовирусную вктивность в соответствии с Описаннойранее методикой подавлени бл шек. Через 24 ч от кгикдой мьнии собирают общее количество фекали и разм гчают его минимальным количество абсолютного спирта/ и эту жидкость затем испытывают на антивирусную активность в соответствии с методикой подавлени тромбоцитов . Удал ют у мьшей желчные пузыри и каждый экстрагируют 10 мл аСсолютного спирта. Каждый экстракт также подвергают испытанию на подавление бл шек.. Противовирусную активность наблюдают на образцах плазмы до 2 ч. после введени на экстрактах желчных пузырей и фекали . Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спуст час определ ют как равные 2-4 мкм дл мышей, которые получают малую дозу, и 10 мкм дл мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 и 100 мг/кг веса тела). Пример 56. Наедение через нос. Моделирование in vitro. Готов т чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с по-. давлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агаррз- ного гел . В этаноле раствор5пот 1 мкг 4,5-дихлорфлавана и нанос т на крышку чашек Петри. После испарени этилово.го спирта оставшеес соединение растекаетс по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызыва полное подавление образовани бл шек. Пример 57. Готов т состав дл ингал ции, использу следующие компоненты, г: . 4, 6-Дихлорфлаван 0,6 Изопропилмиристат 10 Твин 800,5 Спан 800,5

Метил-пара-оксибенэойна кислота0,1

ВодаДо 100 мл

Пример 58. Готов т суспензию дл применени ее в качестве носовых капель, использу следующие компоненты, г:

4, 6-Дихлорфлаван 0, 6 КелтролО,1

Хлористый натрий 0,5 Натрийлаурилсульфат 0,1 Метил-пара-оксибенэойна кислота0,1

ВодаДо 100 мл

П р и м е р 59. Капсулы 1 состава , г:

I 4, б-Ди.хлорфлаван6

Молочный сахар, высушенный в струе 300

Каждую желатиновую капсулу (размером 0) заполн ют 500 мг состава, в расчете 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 60. Состав, г; 4, 6-Дихлорфлаванб

Молочный сахар, высушенный в струе200 Кукурузный крахмал 20,8 Поливинилпиролидин5 ,2

Каждую желатиновую капсулу (размером 1) заполн ют 400 мг состава из расчета 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 61. Таблетки с 4, 6-дихлорфлаваном .

Методом влажного гранулировани готов т состав дл таблеток, содержаших , мг:

4, 6-Дихлорфлаван 10 Молочный сахар90

Кукурузный крахмал 10 Стеарат магни 1

Пример 62. Масл ные растворы 4,6-дихлорфлавана состава, г:

4, 6-Дихлорфлаван 1

Фармацевтическое

оливковое масло1

Дл перорального применени соединение раствор ют в оливковом масле.

Пример 63. Испытаны различные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с методикой , описанной выше, и определены их ER против риновирусного серо50

типа 13.

Производные флав

4,6-Дихлор4-Метил4-Метокси-6-хлор

4 -Хлор-7-метил4 -сЬтор4-Бром3 ,4-ДихлорОлаван

4, 7-Дихлор6-Хлор2 , 4-Дихлор4-Метоксн4-Метил-7-хлор2-Хлор6-Метил3-Хлор2-Метокси3-Трифторметил4-Метил-6 хлор6-Метокси2-Метил3 , 4,-Ди хлор-6-ме

4-Бром-6-хлор4-Хлор4 , 6-Диметил2 , 6-Дихлор4|-Амино4-Окси4-Ацетокси7-Хлор4-Метокси-6-метил

3-Метокси4-к ,н-диметилами

3|-Метил2-Окси

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛАВАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1. Способ получения производных флавана общей формулы где - галоген, низший алкил, циано- , окси- или низшая алкок· сигруппа;

- галоген, низший алкил, трифторметил, циано-, окси-, низшая алкокси-, аминоили ди-(низший алкил)-аминогруппа;

η -0,1 или 2;

η₁ - 1 или 2, или их солей, кроме 6-амино-, 5-ок- “ си-, 8-окси-, 7-окси-,4 -окси-,

5- метокси-, 6-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси-, 4*-метокси-, 6-метил-, 8-метил, 4-н-бутокси-6-оксй-,

4'-втор-бутокси-6-окси-, 6-трет-бутокси-4'-метокси-, 5-н-бутил-7-окси-,

6- н-бутил-7-окси-, 6-трет-бутил-8-метил-, 6-трет-бутил-4 -метокси-,

5,7-диокси-, 6,4'-диокси-, 7,4-диокси-, 3',4'-диокси-, 5,7-диметокси-, 6,4’-диметокси-, 7,8-диметокси-, '7,4'-диметокси-, 8,4-дйметокси-, 3',4'-диметокси-, 5,7-диметил-, <

6,8-диметил-, 5-ЭТИЛ-7-ОКСИ-, 6-этил-7-окси-, б-окси-4'-избпропокси-,

5-окси-7-метокси-, 6-окси-7-метокси-.

б-окси-4' -метокси-, 7-окси-5-метоксй—, 7-ОКСИ-4'-метокси-, 4' -окси-6-метокси-, 4'-окси-7-метокси-,

7-окси-5-метил-, 7-окси-6-метил-, 7-окси-8-метил-, 7-окси-4'-метил-,. 4¹-изобутокси-6-метокси-, 4'-изопропокси-6-метокси-, 8-иэопропил-5-метил-, 4 -метокси-6-метил-, 4*-метокси- 7-метил-, 5,7-диокси-4'-меток-. си, 5,4'-диокси-7-метокси-, 6,3^ζ-ληметокси-4'-этокси-, 6,3'-диметокси-4'уокси-, 7,4-диметокси-5-окси-,

6,4 -диметокси-7-метил-, 3',4'-диметокси-6-метил-, 5,7-диметил-6-окси-, 5,8-диметил-7-окси~, 6,8-диметил-4'-метокси-, 7-окси-5-метокси-6-метил-, 7-окси-5-метокси-8-метил4*-окси-7-метокси-7-метил-, 5,7,4'-триокси-, 6,3',4¹-триокси-, 7,8,4 -триокси-, 7,3',4'-триокси-, 5,7,4 -триметокси-, 6,7,4 -триметокси-, 7,8,3'-триметокси-, 7,3*,4*-триметокси-, 5',7-диокси-3' ,4'-диметок си-, 6,4'-диокси-5,7-диметил-, 3 ',4'-диокси-5,7-диметокси-, 4,6'-диокси-5,7-диметокси-, 4'-метокси -5,7,3'-триокси-, 5,6,7,8-тетра-хлор-. 5.7-3.'.4'-тетраокси-/;···

713';.4', 5-тетраокси-, 5,7,3', 4-тётраметокси-, 7,8,3',4-тетраметоксии 7,3',4',! ' о т л и ч а ю щ и й с я .соединение что, общей формулы где f · f f -J f “ 1 C J.JJ CllViCi X И

3', 4', 5-тетраметоксифлавана, тем, ^r5 имеют указанные значения;

водород;

R₄ и Rj- вместе -двойная связь, или RjK R₄. - водород и Rj-и R^ вмес- ι те - оксогруппа, или его соль восстанавливают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 , где RjH R4 - водород, Rj- и вместе - оксогруппа, восстанавливают амальгамой цинка и соляной кислотой при 20-50°С.
3. Способ по п.1, о тл и ч ающ и й с я тем, что соединение формулы 1, где R₃ и R₆ - водород, R4 и Rj вместе - двойная связь, восстанавливают каталитически .
4. Способ поп.З, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле в среде органического растворителя .