JP2003504327A

JP2003504327A - 感染症の治療を目的としたフラボン類、クマリン類および関連化合物の使用

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Publication number: JP2003504327A
Application number: JP2001508962A
Authority: JP
Inventors: プレンダーガスト、パトリック、ティ．
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2003-02-04
Also published as: AU6174900A; EP1223928A2; WO2001003681A3; WO2001003681A2; CA2375647A1; US6555523B1

Abstract

(57)【要約】本発明は感染症、特にウイルス（例えばHCV、HIV、ピコルナウイルスあるいは呼吸器ウイルス）あるいは寄生虫（例えばトキソプラズマ症）感染症の治療におけるシルシリオール、3'4'-ジアセトキシ-5,6,7-トリメトキシフラボンあるいはナリンギンなどのフラビン類の使用を提供する。また前記方法で使用するための組成物群も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、ウイルスあるいは寄生虫感染症などの感染性疾患の治療のための、
フラボン類、フラバノン類、および関連化合物の使用を目的としたものである。

【０００２】一般的感冒および他の呼吸器感染症は、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイル
ス（RSV）などのパラミクソウイルス、エンテロウイルス、およびコロナウイル
スといった、呼吸器系に感染する数多くのウイルス（「呼吸器ウイルス」）に関
係し、あるいはこれによる感染に起因することが多い。通常、こうした感染症の
治療法は症状の治療に限られており、感染病原体を治療しない。

【０００３】 RSVはパラミクソウイルス科肺炎ウイルス属に分類されている。このウイルス
は、例えば乳児、低年齢児、高齢者、あるいは免疫抑制患者などに気管支炎ある
いは肺炎などの下気道感染症を引き起こすことがある。RSVが進行して重篤ある
いは致死的な症状を引き起こす症例もある（Englund et al., Ann. Int.Med. 19
88,1:203等を参照）。RSV感染症の治療を目的としてリバビリンエアロゾルが使
用されているが、その毒性のため、全身的な使用は制限される（Gladu et al.,
J.Toxic Env. Health 1989,28:1等を参照）。不活化RSVワクチンが開発されてい
るが、重大な副作用を伴い、さらなる治療を要する。

【０００４】中耳の炎症である中耳炎は、低年齢期に多いもう一つの感染症である。中耳炎
の原因となる代表的な病原体は呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、インフ
ルエンザAウイルス、あるいはアデノウイルスである（Henderson et al., New E
ng.J.Med. 1982,1377; Ruuskanin et al.,Pedr.Infect Dis. J. 1989,94）。呼
吸器ウイルス感染症の予防により中耳炎の発生率が低下する（Heikkinen et al.
,AJDC 1991,445）。こうした感染症を治療または予防する薬剤が必要である。

【０００５】インフルエンザウイルスはオルソミクソウイルス科に属している。季節的な集
団発生はほぼ毎年起こっており、時に世界的な汎流行も発生する。通常は、ワク
チンの投与が疾患の予防に有効であるが、流感ウイルスの変異が毎年発生するた
め、ワクチンは毎年必要である。進行中の感染症にはアマンタジンが用いられて
きたが、CNSに対して多少毒性を示す。インフルエンザウイルス感染症は、アマ
ンタジンあるいはリマンチジンによる治療が不可能な原発性インフルエンザウイ
ルス性肺炎に進行することがある。こうした感染症を治療あるいは予防する薬剤
がさらに必要である。

【０００６】単純ヘルペスウイルスおよび関連ウイルス（例えばHSV-1、HSV-2、EBV、CMV、
HHV-6、HHV-8）などのヘルペスウイルスは、ヘルペスウイルス科に属している。
ウイルスの伝播は、HSV-1は口腔を経、またHSV-2は生殖路を経るなど直接的接触
により発生することがある。アシクロビル、トリフルリジンおよびビダラビン等
数多くの治療薬がある。これらの薬剤はこれらのウイルスに関係した感染スペク
トルの治療に一様に有効というわけではなく、これらの感染症を治療する薬剤が
さらに必要である。

【０００７】レトロウイルスは数多くの感染症に関係し、その中でもエイズおよび一部の癌
が顕著である。ヒト免疫不全ウイルスHIV（HIV-１、HIV-２、HILV-III、LAV）は
、ヒトに対して免疫不全状態を引き起こすと考えられている。霊長類におけるSI
VあるいはSHIV、あるいはネコにおけるFIVなど、関連ウイルスは動物に対して同
様の状態を引き起こすことがある。HIV感染症においては、細胞性免疫の消失お
よび最終的に死亡に至る日和見感染症の発症がしばしば起こる。最も普及してい
る治療の選択肢には、毒性あるいは望ましくない副作用および複雑な服用法など
１つまたはそれ以上の制限がある。レトロウイルス感染症のさらなる治療の選択
肢を発見するための大規模な取り組みが進行中である。

【０００８】ヒトA型肝炎ウイルス（「HAV」）、ヒトB型肝炎ウイルス（「HBV」）、および
ヒトC型肝炎ウイルス（「HCV」）などの肝炎ウイルスは、重大な症状を引き起こ
し、死亡に至らしめることがある。たとえばHCV感染症は多く、全世界の慢性肝
炎有病者数の範囲は9000万例〜2億例以上である。曝露前の予防用ワクチンある
いはワクチンの候補も、曝露後の予防用の有効なグロブリンも無い。アルファウ
イルス（アルボウイルスA群とも呼ばれる）、フラビウイルス（アルボウイルスB
群とも呼ばれる）（C型肝炎やG型肝炎の他黄熱病など）、ルビウイルス属（風疹
ウイルスとも呼ばれる）（風疹など）およびペスチウイルス（粘膜病ウイルスと
も呼ばれる、ウシウイルス性下痢性ウイルス（BVDV）等）等のトガウイルス科、
ヘパドナウイルス科、フラビウイルス科、およびピコルナウイルス科の関連ウイ
ルスも、疾患および死亡の重大な原因である。これらの感染の一部には治療法、
例えばHCV感染に対するインターフェロン療法などがあるが、治療が常に有効と
は限らず、また重篤な望ましくない副作用を有する可能性がある。これらの感染
症の治療に用いるさらなる治療薬を発見するために大規模な取り組みが進行中で
ある。

【０００９】原虫寄生虫であるToxoplasma gondiiは、トキソプラズマ症の病原体である。
この生物はマクロファージ内に細胞内寄生虫として生息する胞子虫である。酸素
ラジカルおよびリソソーム酵素などの宿主細胞の防御によって殺されるのを回避
する機序を進化させている。この寄生虫は、感染したマクロファージ内のリソソ
ームが、寄生虫が入ったファゴソームと融合するのを阻害すると思われる分子を
合成する。

【００１０】フラボノイド類、クマリン類および関連化合物、これらを入手する方法、およ
びこれらを使用する方法は数多く報告されている。J.A.MantheyおよびB.S.Busli
g editors, Flavonoids in the living system, Advances in experimental med
icine and biology volume 439 Plenum Press,New York,1998,第15章（191〜225
ページ）,第16章（227〜235ページ）および第17章（237〜247ページ）,C.N.Alve
s et al., Teochem. 1999,491：123〜131,J-H.Lee et al., Saengyak Hakhoench
i 1999,30：34〜39,S.J.Semple et al., J.Ethnopharmacology 1999,68：283〜2
88,E.Z.Baum et al., Biochemistry 1996,35：5847〜5855,J.W.Critchfield et
al., AIDS Res. Hum. Retroviruses 1996,12：39〜46,H.K.Wang et al., J.Med.
Chem. 1996,39：1975〜1980,T.Nagai et al., Antiviral Res. 1995,26：11〜25
,T.Nagai et al., Biol.Pharm.Bull. 1995,18：295〜299,N.Mahmood et al., An
tiviral Res. 1993,22：189〜99,J.A.Beutler et al., J.Nat.Prod. 1992,55：2
07〜213,R.I.Brinkworth et al., Biochem.Biophys.Res.Commun. 1992,188：631
〜637,M.S.Chapman et al., J.Mol.Biol. 1991,217：455〜463,I.T.Kusumoto et
al., Shoyakugaku Zassi 1991,45：240〜54,T.Konoshima et al., Shoyakugaku
Zassi 1989,42：135〜141,R.Vrijsen et al., Antiviral Res. 1987,7：35〜42
,J.L.Castrillo et al., Virology 1986 152：219〜227,T.Horie et al., J.Med
.Chem. 1986,29：2256〜2262,T.N.Kaul et al., J.Med.Virol. 1985,15：71〜79
,T.Yoshinori et al., Chem.Pharm.Bull. 1985,33:3881〜3886,P.G.Higgins et
al., British. Soc.Antimicrobial Chemother 1984,403〜409,Y.Granziani et a
l., Eur.J.Biochem. 1983,135:583〜589および米国特許第6063809号、第5955256
号、第5877208号、第5869701号,第5830894号、第5510375号、第5489585号および
第4238483号を参照されたい。

【００１１】本発明は、これらの感染性疾患においてその治療あるいは予防、あるいはこう
した感染症に関係する１つ以上の症状の改善のための使用を目的とした化合物を
提供する。またその方法における使用に適した化合物および組成物も提供する。

【００１２】（発明の要約）本発明はウイルスあるいは寄生虫感染症の治療あるいは予防のための方法を提
供するものであり、ウイルスあるいは寄生虫感染症を有する対象に、有効量の１
又は２の構造式を有する化合物、

【００１３】式中、点線部分には二重結合あるいは単結合が存在し、二重結合である場合は
（i）2-位あるいは3-位に任意に置換されたフェニル環が存在し、かつこの位置
に結合するR₈が欠けており、かつ（ii）隣接する2-位あるいは3-位にある１個の
R₈が欠けており、 X₁が-O-あるいは-C(R₈)₂-であり； X₂が-C-(O)-あるいは-C(R₁₁)₂-であり；

【００１４】各R₈が独立に-H、-OH、-SH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、
グルクロニド基、加水分解されてヒドロキシル基となりうる原子団、保護基、C₁ _-25 脂肪酸、水素原子が離脱して式１あるいは２の化合物のラジカルを形成した
式１あるいは２の化合物の残基、-CH₂CH=C(CH₃)₂、グルコシド基、下記の（B）
あるいは（C）の構造を有するグループであるか、

【００１５】あるいは7-位および8-位のR⁸およびR¹⁰、あるいは5-位および6-位の両R⁸が、
共に六員芳香環を具備し、かつ残りのR₈が先に規定した置換基より別個に選択さ
れているか、

【００１６】あるいは同一の炭素原子に結合する2個のR₈が酸素（=O）あるいはイオウ（=S
）であり、

【００１７】 R₁₀がヒドロキシル基（-OH）、チオール基（-SH）、C_1-6アルキル基、C_1-6ア
ルコキシ基、保護基、加水分解されてヒドロキシルあるいはチオールとなりうる
原子団、ネオヘスペリドシド基、アピオグルコシド基、ルチノシド基、グルコシ
ド基、ガラクトシド基、ラムノシド基、アラビノシド基、あるいはこれらのいず
れかの原子団の立体異性体、水和物、類似体、誘導体、あるいは代謝物であり、
これらはいずれも1個以上の水素原子が任意に独立に-OH、ハロゲン、C_1-6アルキ
ル基、C_1-6アルコキシ基、グルクロニド基あるいはC_1-25脂肪酸で置換されてお
り、若しくはR₁₀が-H、-OH、あるいはハロゲンであり；

【００１８】各R₁₁が独立に-H、-OH、-SH、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、フ
ェニル、グルクロニド、C_1-25脂肪酸であるか、あるいは両R₁₁が共に=Oあるいは
=Sである；

【００１９】およびその塩、光学異性体、位置異性体、代謝物、互変異性体、イオン化体、
および溶媒和物を投与することを含むウイルスあるいは寄生虫感染症の治療ある
いは予防のための方法である。

【００２０】一部の実施態様では、感染症がピコルナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（「
HIV」）あるいはヒトC型肝炎ウイルス（「HCV」）等のウイルス感染症である。
他の実施態様では、感染症はトキソプラズマ症あるいはマラリアなどの寄生虫感
染症である。

【００２１】（発明の詳細な説明）ここで用いられているように、そして特に言及あるいは文脈から示唆されない
限り、以下の用語はここで定義する意味を有する。

【００２２】「患者」あるいは「対象」はヒトあるいは動物を意味する。通常は、動物は霊
長類、げっ歯類、家畜あるいは狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類にはチン
パンジー、カニクイザル、クモザル、アカゲザルなどのマカク属が含まれる。げ
っ歯類にはマウス、ラット、ウッドチャック、ケナガイタチ、ウサギおよびハム
スターが含まれる。家畜および狩猟動物にはウシ、ウマ、ブタ、シカ、ヤギュウ
、スイギュウ、イエネコなどのネコ科、イヌ、キツネ、オオカミなどのイヌ科、
ニワトリ、エミュー、ダチョウなどの鳥類、およびマス、ナマズ、サケなどの魚
類を含む。患者あるいは対象には上記の全てを含めたいかなる前述の亜群も含ま
れるが、ヒト、霊長類、あるいはげっ歯類などの１種類以上の群あるいは種は除
外される。

【００２３】ここで用いる「アルキル」は、特に異なる記載がない限り、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17あるいは18個の炭素原子を直鎖型
、第二級あるいは第三級、環状、あるいは混合型構造の形で含む飽和あるいは不
飽和のC_1-C₁₈炭化水素である。例として、-CH₃,-CH₂CH₃,-CH₂CH₂CH₃,-CH(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂CH₃,-CH₂CH(CH₃)₂,-CH(CH₃)CH₂CH₃,-C(CH₃)₃,-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,-CH(
CH₃)CH₂CH₂CH₃,-CH(CH₂CH₃)₂,-C(CH₃)₂CH₂CH₃,-CH(CH₃)CH(CH₃)₂,-CH₂CH₂CH(CH₃ )₂,-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃,-CH₂C(CH₃)₃,-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH ₃ ,-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃),-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃,-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃,-CH(CH₃ )CH₂CH(CH₃)₂,-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂,-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂,-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂,-CH(C
H₃)C(CH₃)₃,シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペ
ンチル、シクロブチルメチル、1-シクロプロピル-1-エチル、2-シクロプロピル-
1-エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、1-シクロブチル-1-エチル
、2-シクロブチル-1-エチル、1-シクロプロピル-1-プロピル、2-シクロプロピル
-1-プロピル、3-シクロプロピル-1-プロピル、2-シクロプロピル-2-プロピル、1
-シクロプロピル-2-プロピル、-CH=CH₂,-CH=CHCH₃,-CH₂CH=CH₂,-C(=CH₂)CH₃,-CH
=CHCH₂CH₃,-CH₂CH=CHCH₃,-CH₂CH₂CH=CH₂,-CH=C(CH₃)₂,-CH₂C(=CH₂)(CH₃),-C(=CH ₂ )CH₂CH₃,-C(CH₃)=CHCH₃,-CH(CH₃)CH=CH₂,-C=CHCH₂CH₂CH₃,-CHCH=CHCH₂CH₃,-CHC
H₂CH=CHCH₃,-CHCH₂CH₂CH=CH₂,-C(=CH₂)CH₂CH₂CH₃,-C(CH₃)=CH₂CH₂CH₃,-CH(CH₃)C
H=CHCH₃,-CH(CH₃)CH₂CH=CH₂,-CH₂CH=C(CH₃)₂, 1-シクロペント-1-エニル、1-シ
クロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、1-シクロヘックス-1-エニル
、1-シクロヘックス-2-エニル、1-シクロヘックス-3-エニル、-CCH,-CCCH₃,-CH₂ CCH,-CCCH₂CH₃,-CH₂CCCH₃,-CH₂CH₂CCH,-CH(CH₃)CCH,-CCCH₂CH₂CH₃,-CH₂CCCH₂CH₃ ,-CH₂CH₂CCCH₃および-CH₂CH₂CH₂CCHがある。

【００２４】「ハロゲン」あるいは「ハロ」はフッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）あ
るいはヨウ素（-I）を意味し、2種類以上のハロゲンについて言及する場合（2種
類以上の異なる原子団がハロゲンである場合など）、各ハロゲンは別個に選択さ
れる。

【００２５】「PGE」は、約20〜約2000000個の結合したモノマーを含むエチレングリコール
ポリマーを意味し、約50〜1000個のモノマーが結合しているものが標準的であり
、通常は約100〜300個である。ポリエチレンリコールには、PEG20, PEG30, PEG4
0, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500, PEG600,
PEG1000, PEG1500, EG2000, PEG3350, PEG4000, PEG4600, PEG5000, PEG6000,
PEG8000, PEG11000, PEG12000, PEG2000000およびそのいずれかの混合物など様
々な個数の結合したモノマーを有するPGEが含まれる。

【００２６】「添加剤」「担体」「薬剤として許容される担体」あるいはこれに類似した用
語は、本明細書では互換的に使用され、いずれも本明細書で開示する組成物ある
いは処方中の他の成分に適合し、当該処方を投与する患者あるいは動物に対して
過度に有害でないという意味で許容できる構成要素あるいは成分を意味している
。ここで用いているように、添加剤および担体には固体および液体が含まれる。
標準的な添加剤には、セルロース、メチルセルロース、デンプン、微結晶性セル
ロース、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ステアリン酸マグネシウム、C_2-12アルコー
ル（エタノールなど）、グリセロール、ピーナッツ油、PEG、プロピレングリコ
ール、あるいはベニバナ油、ゴマ油、大豆油等の植物油が含まれる。これらの構
成要素は、賦形剤、結合剤、崩壊剤あるいは滑沢剤など製剤処方あるいは動物処
方の技術において標準的に使用される。

【００２７】特に明記しない場合は、「式１あるいは２の化合物」という表現、および類似
した表現は、式１あるいは２の化合物が1種類以上存在し、標準的には1、2、3あ
るいは4種類以上存在する組成物又は、本明細書で開示しているウイルスあるい
は寄生虫感染症の治療法などの方法を意味している。式１および２の化合物は時
に本明細書中で「発明の化合物」あるいは「本発明の化合物」あるいはこれと類
似した表現で一括して呼ばれている。

【００２８】「in vivoでヒドロキシル基あるいはチオール基に変換できる原子団」「式１
あるいは２の化合物に変換できる誘導体」などの用語および類似した用語は、in
vitroあるいはin vivoで、ヒドロキシル基あるいはチオール基、あるいは式１
あるいは２の化合物に化学的、あるいは酵素的に変換できる有機原子団を意味し
ている。標準的には、これらの原子団は、式１あるいは２の化合物を有機原子団
に結び付けているエステル構造-C(O)-O-を含み、また、加水分解が腸管内の低pH
、あるいは細胞（ウイルス感染細胞など）、組織、血液あるいは血漿中のエステ
ラーゼ活性を介するなど、変換は化学的あるいは酵素的加水分解であることが多
い。

【００２９】「エステル」あるいは「エステル構造」は、-C(O)-O-構造からなる原子団を意
味する。標準的には、ここで用いているようにエステルは約1〜50個の炭素原子
（例えば炭素数約2〜12）、及び0〜約10個の独立に選択されたヘテロ原子（例え
ばO、S、N、P、Siなど）を含んだ有機原子団であり、この有機原子団は、例えば
有機原子団-C(O)-O-ステロイドあるいは有機原子団-O-C(O)-ステロイドのように
式1のステロイド核のR²の位置に-C(O)-O-構造を介して結合している。通常、当
該有機原子団は前述の有機原子団、例えばC_1-20アルキル基、C_2-20アルケニル基
、C_2-20アルキニル基、アリール基、C_2-9ヘテロ環、あるいはこれらいずれかの
置換誘導体のいずれか1個以上含んでいる。ここに置換誘導体は例えば1、2、3、
4個あるいはそれ以上の置換基を有し、各置換基は独立に選ばれる。これらの有
機原子団の中で水素あるいは炭素原子の標準的な置換基には、-O-,-S-,-NR^PR-(-
NH-を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(R^PR)₂(NH₂を含む), -C(O)OR^PR(-C(O)OHを含む
), -OC(O)R^PR(-O-C(O)-Hを含む), -OR^PR(-OHを含む), -SR^PR(-SHを含む), -NO₂,
-CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(
O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO₃(R^PR)₂, -OSO₃H₂あるいはハロゲン
基あるいは原子を1、2、3、4個あるいはそれ以上、標準的には1、2あるいは3個
が含まれ、ここに各R^PRは-Hまたは独立に選択された保護基であるか、あるいは
両R^PRが共に保護基からなり、またA8はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8ア
ルキニル、C_1-4アルキル-アリール（例えばベンジル）、アリール（例えばフェ
ニル）あるいはC_0-4アルキル-C_2-9へテロ環である。置換基は独立に選択される
。有機原子団には変動的なR₄で定義される化合物が含まれる。-O-O-などの明ら
かに不安定な原子団は、こうした不安定原子団が、本明細書に記載している1つ
以上の用途のある化学的に十分に安定した化合物の合成に使用できる一時的な化
学種である場合を除き、当該有機原子団からは除外される。上記に列挙した置換
基は、1個以上の炭素を置換するのに使用できる標準的な置換基であり、例えば-
O-あるいは-C(O)-、あるいは１個以上の水素原子、ハロゲン、-NH₂あるいは-OH
などである。

【００３０】本明細書で用いているように、ネオヘスペリオシド、ルチノシド、およびグル
コシド基は、それぞれ下記の構造を有している：そして、それぞれ式中の１個以上の水素原子が、水酸基、ハロゲン、C_1-6アルキ
ル基、C_1-6アルコキシ基、グルクロニド基、C_1-10エステル基、あるいはアセテ
ート、アセチル、あるいは酪酸などのC_1-25脂肪酸によって任意に独立に置換さ
れた構造を有している。

【００３１】（ヘテロ環）「ヘテロ環」あるいは「ヘテロ環の」は、全て参照文献として援用しているPa
quette,Leo A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”（W.A.Benja
min, New York, 1968）、特に第1、3、4、6、7および9章、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”（John Wiley & Sons, New
York, 1950年〜現在）、特に第13、14、16、19および28巻、およびJ.Am.Chem.S
oc.1960,82:5566;および米国特許第5763487号に記載されているこれらのヘテロ
環を、例として含んでいるものであり、これらに制限するものではない。

【００３２】ヘテロ環の例には、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、S位
酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニ
ル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノ
リニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、ト
リアジニル、6H-1，2，5-チアジアジニル、2H，6H-1，5，2-ジチアジニル、チエ
ニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテ
ニル、フェノキサチイニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、
ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル
、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾ
リル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、
ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザ
ニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、
イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニリル、オキサゾリジニル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリ
ニル、およびイサチノイルが、例として含まれており、これらに制限するもので
はない。

【００３３】制限ではなく例として、炭素で結合しているヘテロ環はピリジンの2、3、4、5
あるいは6-位、ピリダジンの3、4、5あるいは6-位、ピリミジンの2、4、5あるい
は-6位、ピラジンの2、3、5あるいは6-位、フラン、テトラヒドロフラン、チオ
フラン、チオフェン、ピロールあるいはテトラヒドロピロールの2、3、4あるい
は5-位、オキサゾール、イミダゾールあるいはチアゾールの2、4あるいは5位、
イソキサゾール、ピラゾールあるいはイソチアゾールの3、4あるいは5位、アジ
リジンの2あるいは3位、アゼチジンの2、3あるいは4位、キノリンの2、3、4、5
、6、7あるいは8位、あるいはイソキノリンの1、3、4、5、6、7あるいは8位で結
合している。さらに標準的には、炭素結合ヘテロ環には、2-ピリジル、3-ピリジ
ル、4-ピリジル、5-ピジリル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、
5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミ
ジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラ
ジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、あるいは5-チアゾリルが含まれる。

【００３４】制限ではなく例として、窒素で結合しているヘテロ環は、アジリジン、アゼチ
ジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダ
ゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラ
ゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H
-インダゾールの1位、イソインドール、あるいはイソインドリンの2位、モルフ
ォリンの4位、およびカルバゾール、あるいはβ-カルボリンの9位で結合してい
る。標準的には、窒素で結合するヘテロ環には、1-アジリジル、1-アゼテジル、
1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが含まれる
。

【００３５】「ヘテロアリル」は、1個の芳香族環あるいは2個以上の縮合環であって、当該
芳香環あるいは縮合環が、通常酸素（-O-）、窒素（-NX-）、あるいはイオウ（-
S-）であるヘテロ原子を1、2、3あるいはそれ以上含んでいる1個以上の芳香環を
ふくむ環を意味しており、ここでXは-H、保護基、あるいはC_1-6アルキルであり
、通常は-Hである。例はヘテロ環の項目に記載されている。

【００３６】（保護基）式１、１あるいは２の化合物が具備する種々の原子団には、置換されたアルキ
ル基、置換されたアルケニル基、エステル、あるいはヒドロキシル基、あるいは
チオールなどの反応性原子団を1個以上有することのできる置換されたヘテロ環
などが含まれる。技術上明らかなように、式1あるいは式1または2の化合物の合
成のために用いる中間体は保護される。非環状および環状保護基および対応する
開裂反応は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W.Green
e（John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6）（以下「
Greene」と表記）に記載されている。本発明の場合、これらの保護基は、本発明
の分子の残余の共有結合構造あるいは酸化/還元状態を不可逆的に変化させずに
、当該分子から離脱させることが可能な原子団である。たとえば、-OXあるいは-
NHX原子団と結合している保護基-Xは、分子内の他の共有結合に影響することな
く離脱させてそれぞれ-OHあるいは-NH₂を生成できる。時に、希望する場合は、2
個以上の保護基を同時に離脱させるか、あるいは順次に離脱させることができる
。2個以上の保護基を含んでいる本発明の化合物では、保護基は同一であるか、
あるいは異なっている。

【００３７】保護基は既知の手段で離脱させることを意図しているが、保護された中間体は
本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。保護基の離脱は、関係す
る変換反応の経済性および性質次第で困難、あるいは容易になる。一般に、式１
の化合物の合成には環外アミン、あるいはカルボキシル基を有する保護基が用い
られるであろう。大半の治療への適用では、アミン基を脱保護しなければならな
い。通常、保護基はアルキル化あるいはアシル化などの反応において、影響を受
けやすい原子団の共有結合が変化しないよう保護することを目的として用いられ
ている。通常、保護基は加水分解、脱離あるいはアミノリシスなどによって離脱
される。このため、本発明の化合物上の所定の位置における可逆的あるいは不可
逆的保護基を選択する指針は、単純な機能面での考察で十分であろう。適切な保
護基およびその選択基準は、本明細書に参照文献として援用したT.W.Greene and
P.G.M.Wuts Eds.“Protective Groups in Organic Synthesis” 2nd edition,
Wiley Pressの10〜142、143〜174、175〜223、224〜276、277〜308、309〜405、
および406〜454ページに記載されている。

【００３８】保護基である基が、通常の方法で合成できるか否かの判定は、全て本明細書に
参照文献として引用しているKocienski, Philip J;“Protecting Groups”（Geo
rg Thieme Verlag Stuttgart, NewYork, 1994）（以下「Kocienski」と表記）第
1.1節2ページ、およびGreeneの第1章1〜9ページ、および米国特許第5，763，483
号に例示された方法などの従来法で行う。特に、モル比で90％の保護基が脱保護
反応で離脱し、保護基の離脱による変化以外に、共有結合構造あるいは酸化/還
元状態が変化を受けたものが、脱保護により生成した本発明の分子の50％以下で
あり、より好ましい場合は25％以下、さらに好ましい場合は10％以下であれば、
これは保護基である。当該分子内に同じ種類の保護基が複数存在する場合、その
種類の保護基が全て離脱した時のモル比を測定する。当該分子内に異なる種類の
保護基が複数存在する場合、１種類と関係する脱保護反応条件が存在する他種と
関係するか否かに応じて各種類の保護基を別個に、あるいはまとめて処理する（
またモル比を測定する）。本発明の実施態様の一つでは、従来法で測定したモル
比により、従来の脱保護反応で保護基の90％が離脱し、保護基の離脱による変化
以外に、共有結合構造あるいは酸化/還元状態が不可逆的変化を受けたものが、
脱保護で生成した本発明の分子の50％以下であり、より好ましい場合は25％以下
、さらに好ましい場合は10％以下であれば、その原子団は保護基である。不可逆
的変化では、脱保護反応を受けた本発明の分子の共有結合構造あるいは酸化/還
元状態の修復のための化学反応（加水分解、酸/塩基中和あるいは従来の分離、
単離あるいは精製で生じる以上のもの）を必要とする。

【００３９】保護基は、本明細書に全文を参照文献として援用しているKocienski, Philip
J.“Protecting Groups”（Georg Thieme Verlag Stuttgart, NewYork, 1994）
にも、一般的概念およびその使用における具体的な方策と共に詳細に記載されて
いる。特に第1章Protecting Goups: An Overview 1〜20ページ、第2章Hydroxyl
Protecting Groups 21〜94ページ、第3章Diol pretecting Groups 95〜117ペー
ジ、第4章Carboxyl Protecting Groups 118〜154、第5章Carbonyl Protecting G
roups 155〜184ページ、第6章Amino Protecting Groups 185〜243ページ、第7章
Epilog 244〜252ページ、および索引253〜260ページが、その内容に関する詳細
事項と共に援用されている。より具体的には、第2.3節Silyl Ethers第2.4節Alky
l Ethers第2.5節Alkoxyalkyl Ethers (Acetals)、第2.6節Reviews (hydroxy and
thiol protecting groups)第3.2節Acetals第3.3節Silylene Derivatives、第3.
4節1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanylidene Derivatives、第3.5節Reviews (d
iol protecting groups)、第4.2節Esters 第4.3節2,6,7-Trioxabicyclo [2.2.2]
octanes [OBO] and Other Ortho Esters、第4.4節Oxazolines、第4.5節Reviews
(carboxyl protecting groups)、第5.2節O,O-Acetals、第5.3節S,S-Acetals、第
5.4節O,S-Acetals、第5.5節Reviews (carbonyl protecting groups)、第6.2節N-
Acyl Derivatives、第6.3節N-Sulfonyl Derivatives、第6.4節N-Sulfenyl Deriv
atives、第6.5節N-Alkyl Derivatives、第6.6節N-Silyl Derivatives、第6.7節I
mine Derivatives、および第6.8節Reviews (amino protecting groups)は、必要
とする官能性の保護/脱保護が解説されている詳細事項をそれぞれ援用している
。またさらに、内表紙の見開きページにある“Index to the Principal Protect
ing Groups”の表、xivページの“Abbreviations”、およびxvページの“Reagen
ts and Solvents”は、それぞれその全文を本明細書に援用している。

【００４０】代表的なヒドロキシ保護基はGreeneの14〜118ページに記載されており、その
中にはエーテル（メチル）；置換されたメチルエーテル（メトキシメチル、メチ
ルチオメチル、t-ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチ
ル、ベンジルオキチメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、（4-メトキシフ
ェノキシ）メチル、グアヤコルメチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシ
メチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキ
シメチル、ビス（2-クロロエトキシ）メチル、2-（トリメチルシリル）エトキシ
メチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
プチオプラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル
、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロプチオピラニ
ル、S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン
-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフ
ラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾ
フラン-2-イル）；置換されたエチルエーテル（1-エトキシエチル、1-(2-クロロ
エトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチルー1-ベンジルオキシエ
チル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル
、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル
、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル）
；置換されたベンジルエーテル（P-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル
、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジ
ル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-および4-ピコリル、3-メチル-2
-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジ
ベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メト
キシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ
(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェンアシルオキシ)フェニルジフ
ェニルメチル、4,4',4''トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,
4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾ
イルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イルメチル)ビス(4'4''-ジメ
トキシフェニル)メチル,1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-
アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリ
ル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾイル、S,S-ジオキシド）
；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテ
キシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベン
ジルシリル、トリ-p-キリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシ
リル、t-ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ギ酸、ベンゾイルギ酸、
酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキ
シ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p-クロロフェノキシ酢酸
、p-ポリフェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタン酸（レブリ
ン酸）、4,4-(エチレンジチオ)ペンタン酸、ピバル酸、アダマンタン酸、クロト
ン酸、4-メトキシクロトン酸、安息香酸、p-フェニル安息香酸、2,4,6-トリメチ
ル安息香酸（メシト酸）；炭酸塩（メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,
2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルフォニ
ル)エチル、2-(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル
、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル
、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオ炭酸、4-エトキシ-1-
ナフチル、メチルジチオ炭酸）；開裂の補助を伴う原子団（2-ヨード安息香酸、
4-アジドブチル酸、4-ニトロ-4-メチルペンタン酸、o-(ジブロモメチル)安息香
酸、2-ホルミルベンゼンスルフォン酸、炭酸2-（メチルチオメトキシ）エチル、
4-（メチルチオメトキシ）酪酸、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸）；混
合エステル（2,6,ジクロロ-4-メチルフェノキシ酢酸、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3
-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノ
キシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、(E)-2-メチル-2-
ブテン酸（チグリン酸）、o-(メトキシカルボニル)安息香酸、p-ポリ安息香酸、
α-ナフトエ酸、硝酸、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミド酸、N
-フェニルカルバメート酸、ホウ酸、ジメチルフォスフィノチオイル、2,4-ジニ
トロフェニルスルフェン酸）；およびスルフォン酸（硫酸、メタンスルフォン酸
（メシル酸）、ベンジルスルフォン酸、トシル酸）、が含まれる。

【００４１】より標準的な水酸基保護基には置換されたメチルエーテル、置換されたベンジ
ルエーテル、シリルエーテル、およびスルフォン酸エステルなどのエステルが含
まれ、さらに標準的なものには、トリアルキルシリルエーテル、トシル酸および
酢酸が含まれる。

【００４２】典型的な1,2-および1,3-ジオール保護基はGreeneの118〜142ページに記載され
ており、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエ
チリデン、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-ト
リクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シ
クロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデ
ン、2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベン
ジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメ
トキシメチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリジン、1,2-ジメトキ
シエチリデン、α-メトキシベンジリデン、1-(N、N-ジメチルアミノ)エチリデン
誘導体、α-(N、N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチ
リデン）；およびシリル誘導体(ジ-t-ブチルシリレン群、1,3,-(1,1,3,3-テトラ
イソプロピルジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-１,
3-ジリデン誘導体、環状カルボン酸、環状ホウ素酸、エチルホウ素酸、フェニル
ホウ素酸)が含まれる。

【００４３】より標準的な1,2-および1,3-ジオール保護基にはエポキシドおよびアセトニド
が含まれる。

【００４４】（立体異性体）図から明らかなように、式1又は2の化合物は、いずれかのあるいは全ての非対
称原子における濃縮あるいは分割した光学異性体を含んでいる。ラセミ混合物も
ジアステレオマー混合物も、各光学異性体と同様に、単離あるいは合成して鏡像
異性体あるいはジアステレオマー異性体をほとんど含まない状態にすることが可
能であり、これらは全て本発明の範囲内である。発明の化合物においては例えば
R₈あるいはR₁₀がキラル中心となることがある。

【００４５】以下の方法のうち1つ以上を用いて本明細書中の濃縮した鏡像異性体、あるい
は純粋な異性体を調製することが可能である。当該調整法はほぼ好ましい順に列
挙されており、すなわち通常は、自然結晶化前のクロマトグラフィによる分離の
前にキラル前駆体からの立体特異的合成法を使用するはずである。

【００４６】立体特異的合成法は例に記載されている。従来この種の方法は、適切なキラル
原料が入手でき、かつキラル部位で望ましくないラセミ化が起こらない反応段階
が選択された場合に用いられる。立体特異的合成法の長所の一つは、望ましくな
い鏡像異性体を生成しないことである。これが生成すると最終生成物から除去し
なければならないため全体的な収率を低下させる。一般的に、当業者は立体特異
的合成法により望ましい鏡像異性体濃縮物、あるいは純粋な異性体を得るにはど
の原材料と反応条件を用いるべきか理解しているであろう。

【００４７】適当な立体特異的合成法を、日常的な実験から経験的に計画あるいは決定でき
ない場合、当業者は他の方法を検討するであろう。一般的に使用されている方法
の一つは、キラルクロマトグラフィ樹脂によるクロマトグラフィによる鏡像異性
体の分割である。これらの樹脂は、通常Pirkleカラムと呼ばれる市販のカラムに
充填する。カラムにはキラル固定相が充填されている。ラセミ体を溶液の状態に
してカラム上に負荷し、その後HPLCで分離する。例として、本明細書で参照文献
として援用している Proceedings Chromatographic Society - International S
ymposium on Chiral Separations, Sept. 3-4, 1987,を参照されたい。最適な分
離操作のためのスクリーニングに使用できるキラルカラムの例には、Diacel Chr
iacel OD, Regis Pirkle Covalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A,As
tec Cyclobond II, Astec Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, B
akerbond DNBLeu, Sumipax OA-1000, Merck Cellulose Triacetate column, Ast
ec Cyclobondo I-BetaまたはRegis Pirkle Covalent D-Naphtylalanineが含まれ
るであろう。これらのカラムの全てが、常にラセミ混合物の分離に有効である可
能性があるとは限らない。しかし当業者は、最も有効な固定相を決定するには、
一定量の通常のスクリーニングが必要であることを理解している。このようなカ
ラムを用いる場合、カルボキシルなどの酸性官能基がエステル化あるいはアミド
化されていないなど、電荷が中和されていない本発明の化合物の実施態様を用い
るのが望ましい。

【００４８】もう一つの方法では、混合物中の鏡像異性体を、キラル補助剤によってジアス
テレオマーに変換し、次に抱合体を通常のカラムクロマトグラフィで分離する必
要がある。これは、特に実施態様にキラル補助剤と塩あるいは共有結合を形成す
る遊離のヒドロキシル基が含まれる場合に、極めて適切な方法である。キラル的
に純粋なアミノ酸、有機酸あるいは有機スルフォン酸はすべてキラル補助剤とし
て調査する価値があり、そのすべてが技術上周知である。こうした補助剤は塩を
形成することが可能であるか、または官能基と共有結合（ただし可逆性）を形成
することが可能である。

【００４９】酵素的分割法はもう一つの有用な可能性のある方法である。このような方法で
は、ラセミ混合物中の鏡像異性体の共有結合誘導体、通常は低分子量のアルキル
エステルを調製し、次にこの誘導体を通常は加水分解である酵素的開裂に曝露す
る。この方法を成功させるには、立体特異的な開裂反応が可能な酵素を選択しな
ければならないので、常時数種類の酵素をスクリーニングする必要があることが
多い。エステルを開裂させる際には、エステラーゼ群、フォスファターゼ群、お
よびリパーゼ群を選択し、誘導体に対する活性を測定する。標準的なエステラー
ゼは肝臓、膵臓あるいは他の動物臓器に由来し、ブタ肝臓エステラーゼが含まれ
る。

【００５０】鏡像異性体混合物を溶液あるいは溶融物から集塊、すなわち鏡像的に純粋な結
晶の混合物として分離すると、結晶を機械的に分離することが可能であり、これ
により鏡像異性体濃縮物を生成する。しかしこの方法は、大スケールの調製では
実用的でなく、有用性は真のラセミ化合物に限られる。

【００５１】非対称的合成法は、鏡像異性体濃縮物を得るもう一つの方法である。例えば、
キラル保護基を保護する基質と反応させ、反応混合液を平衡状態とする。当該反
応が鏡像異性体に特異的であれば生成物中にその鏡像異性体が濃縮されている。

【００５２】鏡像異性体混合物の分離のさらなる指針は、全て本明細書中に参照文献として
援用している“Enantiomers, Racemates, and resolution”, Jean Jacques, An
dre ColletおよびSamuel H.Wilen（Krieger Publishing Company, Malabar. FL,
1991, ISBN 0-89464-618-4）：第2部Resolution of Enatiomer Mixture 217〜43
5ページ；より具体的には第4節Resolution by Direct Crystallization 217〜25
1ページ、第5節Formation and Separation of Diastereomers 251〜369ページ、
第6節Crystallization-induced Asymmetric Transformations 369〜378ページ、
および第7節Experimental Aspects and Art of Resolutions 378〜435ページ；
さらに具体的には、第5.1.4節Resolution of Alcohols、 Transformaiton of Al
cohols into Salt-Forming Derivatives, 263〜266ページ,第5.2.3節Covalent
Derivatives of Alcohols, Thiols, and Phenols 332〜335ページ、第5.1.1.節R
esolution of Acids 257〜259ページ、第5.1.2節Resolution of Bases 259〜260
ページ、第5.1.3節Resolution of Amino Acids 261〜263ページ、第5.2.1節Cova
lent Derivatives of Acids 329ページ、第5.2.2節Covalent derivatives of Am
ines 330〜331ページ、第5.2.4節Covalent Derivatives of Aldehydes, Ketones
, and Sulfoxides 335〜339ページ、および第5.2.7節Chromatographic Behavior
of Covalent Diastereomers 348〜354ページにおいて、制限ではなく例として
見いだすことができる。

【００５３】一部の実施態様では、エステルは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11あるい
は12個の炭素原子、および0、1、2、3、4、5、6、7あるいは8個の独立に選択さ
れたO、S、N、PあるいはSi原子を含む有機原子団であるが、SiあるいはP原子が
存在する場合はSiあるいはP原子は1個のみ存在し、当該有機原子団は随時C_1-12
アルキル基、C_2-12アルケニル基、C_2-12アルキニル基、アリール基、C_2-9へテロ
環、あるいは1、2、3、4あるいはこれ以上の置換基を含むこれらのいずれかの置
換された誘導体から選択され、各置換基は独立に選択され、-O-, -S-, -NR^PR-(-
NH-を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(R^PR)₂(-NH₂を含む), -C(O)OR^PR(-C(O)OHを含
む), -OC(O)R^PR(-O-C(O)-Hを含む), -OR^PR(-OHを含む), -SR^PR(-SHを含む), -NO ₂ , -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C（O）-A8,
-OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO₃(R^PR)₂,-OSO₃H₂およびハロゲン
基または原子から選択され、各R^PRが-H、独立に選択された保護基であるか、あ
るいは両R^PRが共に保護基を含んでおり、A8がC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C _2-8 アルキニル、C_1-4アルキル-アリール(例えばベンジル)、アリール(例えばフ
ェニル)あるいはC_1-4アルキル-C_2-9へテロ環である。G12原子団には-CH₃, -C₂H₅ , -C₃H₇, -C₄H₉, -C₆H₁₃, -CH₂-C₆H₅, -C₂H₄-C₆H₅, -C₃H₆-C₆H₅, -C₆H₅, -CH₂-
へテロ環、-CH₂-CH₂-へテロ環およびヘテロ環、および独立に選択された1、2、3
個あるいはそれ以上の-O-, -S-, -F, -Cl, -Br, -I, -NH-, =O,-CN, -OCH₃,-OC₂ H₅, -OC₄H₉, -NO₂, -NH₂, -COOH, -NH-C(O)-原子団で置換されたこれらの原子団
が含まれる。

【００５４】本発明の態様の一つは、対象におけるトリパノソーマ属、あるいはプラスモジ
ウム属感染症など本明細書に記載した1種類以上の疾患の予防あるいは治療を目
的として、有効量の式1あるいは2の化合物を投与することを特徴としている。代
表的な式1あるいは2の化合物には、ババチニンA、ジジミン（イソサクラネチン-
7-ルチノシド、あるいはネオポンシリン）、フラバノマレイン（イソオカニン-7
-グルコシド）、フラバノンアジン、フラバノンジアセチルヒドラゾン、フラバ
ノンヒドラゾン、以下の構造を有するシリビン、シリクリスチン、イソシリビン、シランドリン、構造（E）を有する化合物バイカレイントリメチルエーテル（4'-ヒドロキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン
） 3'4'-ジヒドロキシ-α-ナフトフラボン 3'4'-ジヒドロキシ-β-ナフトフラボン 3'4'-ジベンジルオキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン 3'4'-ジヒドロキシ-5,6,7-トリメトキシフラボンおよび3'4'-ジアセトキシ-5,6,7-トリメトキシフラボンが含まれる。

【００５５】また本発明の範囲内には、式1あるいは2の化合物の関連化合物であって、1,2,
3および4原子の間の結合のうち一つが欠落、すなわち、例えば2-(3,4-ジベンジ
ルオキシ)-4,5,6-トリメトキシアセトフェノンおよび3',4'-ジベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-4,5,6-トリメトキシジベンゾイル
メタンのように原子1,2,3および4を包含する環が閉じていない化合物がある。

【００５６】式1および2の化合物は、ある種のフラボン類、フラバン類、およびそのイソ類
似体を含む、数多くの天然および合成フラボノイドを包含する。このような化合
物には構造式50〜65の化合物がある。

【００５７】式中、6-位のR₈は独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C_1-6アルキル基、 C_1-6 アルコキシ基、グルクロニド基、C_1-25脂肪酸、グルコシド基、-CH₂CH=C(CH₃)₂
あるいは構造式(B)を有する原子団であり、

【００５８】 8-位のR₈は独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C_1-6アルキル基C_1-6アルコキ
シ基、グルクロニド基、C_1-25脂肪酸、グルコシド基、-CH₂CH=C(CH₃)₂、あるい
は1個の水素原子が離脱して構造式50〜65のラジカルを形成している構造式50〜6
5の化合物の残基であって、

【００５９】 R₈Aが独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基
、グルクロニド基、C_1-25脂肪酸、グルコシド基、-CH₂CH=C(CH₃)₂、あるいは構
造(C)を有する原子団であって、

【００６０】残余のR₈は独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
シ、グルクロニド、C_1-25脂肪酸あるいは-CH₂CH=C(CH₃)₂であって、

【００６１】 R₁₀が（i）-OH,あるいは-F,-Cl,-Br,-I,C_1-6アルキル基,C_1-6アルコキシ基,ネ
オヘスペリドシド基,アピオグルコシド基,ルチノシド基,グルコシド基,ガラクト
シド基,ラムノシド基,アラビノシド基,あるいはこれらの原子団のいずれかの立
体異性体,水和物,類似体，誘導体あるいは代謝物であり、これらはいずれも1個
以上の水素原子が任意に独立に-OH,-F,-Cl,-Br,-I,C_1-6アルキル基,C_1-6アルコ
キシ基、グルクロニド基あるいはC_1-25脂肪酸で置換されているか、あるいは（i
i）R₁₀がババシニンA、ジジミン、フラバノマレイン、フラバノンアジン、フラ
バノンジアセチルヒドラゾン、フラバノンヒドラゾン、シリビン、シリクリスチ
ン、イソシリビン、シランドリン、構造（E）の原子団、あるいはこれらの原子
団のいずれかの立体異性体あるいは代謝物である。

【００６２】発明の実施態様には、構造式50〜65の化合物のいずれかであって、例えば、1
、2、3、4、5、6あるいは7のR₈、R₁₀およびR₁₁が独立に、-OCH₃, -OC₂H₅, -OC₄H ₉ , -OC₆H₁₃, -OCOOH, -OCH₂COOH, -OCH₂CH₂CH₂COOH, -OC₅H₁₀COOH, -OCH₂CH₂OCH ₃ , -OCH₂CH₂SCH₃, -OC(O)CH₃, -OC(O)C₂H₅, -OC(O)C₄H₉, -OC(O)C₆H₁₃, -OC(O)C
H₂CH₂OCH₃, -OC(O)CH₂CH₂SCH₃, -OC(O)-CH₂-C₆H₅, -OC(O)-CH₂-C₆H₄-OCH₃, -OC(
O)-CH₂-C₆H₄OH, -OC(O)-CH₂-C₆H₄OC(O)OH, -OH,- SH, =O, =S, フェニル、ベン
ジル、グルコシド、ラムノシド、リボーシド、2'-デオキシリボーシド、あるい
はアラビノシドであるなど、1、2、3、4、5あるいは6個のR₈,R₁₀あるいはR₁₁原
子団が、随意に置換されたC_1-10アルコキシ基、随意に置換されたC_1-10エステル
基、あるいは随時置換された糖類あるいはオリゴ糖類から独立に選択されている
化合物の、本明細書に開示する治療適用における使用が含まれている。これらの
実施態様のうち標準的なものでは、0, 1, 2あるいは3個のR₈, R₁₀, 及び/又はR₁ ₁ 原子団が独立に-SHあるいは=Sを具備している。

【００６３】一般的に式1あるいは2の化合物は0, 1, 2あるいは3個の=O原子団を含んでおり
、この中には構造式50〜65の化合物のいずれかおよび本明細書に記載されている
態様のいずれかが含まれている。

【００６４】式１あるいは２の化合物の2-位あるいは3-位にある2個のR₈、あるいはX2位に
ある2個のR₁₁など、2つの可変原子団が同一の炭素原子に結合している態様では
、（1）2つの異なる原子団の一方が水素で、もう一方が水素あるいはその可変原
子団について定義された他の置換基の１つであるか、あるいは（2）両可変原子
団が共に酸素（=O）あるいはイオウ（=S）である。

【００６５】（投与法および処方）本明細書に概略を記載した化合物群の化合物には、抗ウイルス薬のように、ウ
イルスに関して以前は未知であった有益な薬学的特性が認められている。

【００６６】本発明に従って使用する化合物は、感染症の治療薬として、腸内経路、非経口
経路、局所経路、経口経路、直腸経路、鼻腔内経路、あるいは膣内経路などの、
何らかの適当な経路より投与する。非経口経路には、皮下投与、筋肉内投与、静
脈内投与、および舌下投与が含まれる。局所経路には、口腔内、および舌下投与
が含まれる。さらに、本発明の組成物は、ドラッグデリバリーシステムを用いて
患者に植込みあるいは注射してもよい。例として、Urquhart et al., Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 24:119〜236、(1984)；Lewis, ed.“Controlled Release
s of Pesticides and Pharmaceuticals”（Plenum Press, New York, 1981）；
米国特許第3, 773, 919号;および米国特許第3, 270, 960号を参照されたい。

【００６７】さらに本発明は、HIVあるいは呼吸器ウイルスなど特定の感染症病原体の治療
における使用を目的とした処方、特に製剤処方の製造あるいは調製における、本
明細書中に記載された化合物のいずれかの用途を提供する。本発明は製剤処方そ
のものも提供する。このような処方の代表的なものは、1種類以上の許容できる
添加剤および式１あるいは２の化合物を含んでいる。

【００６８】本発明に従って調製される製剤は、ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、シロッ
プ、懸濁剤、局所用クリーム、坐薬、注射液、あるいは使用直前にシロップ、懸
濁剤、局所用クリーム、坐薬あるいは注射液を調整するためのキット中に包含さ
れた、本明細書に記載の化合物を含有している。また、本明細書に記載の化合物
は、シリコンディスク、ポリマービーズなどの、血流中への放出速度を低下させ
る複合材料中に含まれていても良い。

【００６９】本発明に従って調整される製剤には、従来の添加剤、すなわち薬剤として許容
でき、当該化合物と有害な反応を起こさない有機あるいは無機担体物質と本明細
書に記載の化合物との混合物の形での使用が含まれる。適当な薬剤として許容で
きる担体には、水、塩の溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ゼラチン、
炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、脂肪
酸モノおよびジグリセリドなどが含まれるが、これに限定されない。

【００７０】当該処方は、一回用量の形で提供して利便を図り、薬学技術上周知のいずれの
方法によっても調製することができる。方法、添加剤および処方の全般は、例え
ばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 1
985, 17^th edition, Nema et al., PDA J.Pharm.Sci.Tech.1997 51：166〜171に
記載されている。発明の処方の調製法には、式1あるいは2の化合物を1種類以上
の添加剤あるいは担体に混合あるいは接触させる工程が含まれている。一般的に
、当該処方は均一に調製され、式1あるいは2の化合物が液体添加剤あるいは細か
い粒子状の固体添加物あるいはこの両者と密接に混合され、これで十分な場合は
製品に成型される。

【００７１】調製手順には製剤の滅菌を含めてもよい。該化合物は、滑沢剤、防腐剤、安定
剤、浸透圧を変化させる塩類などの、該化合物と有害な反応を起こさない補助剤
と混合しても良い。

【００７２】注射薬の例には溶液、懸濁液および乳化液が含まれる。本研究の化合物は、生
理食塩液、リンゲル液、デキストロース溶液および他の技術上既知の水性担体な
どの薬剤担体と共に注射することが可能である。適切な非水性担体を用いてもよ
く、その例には不揮発性油およびオレイン酸エチルが含まれる。適当な担体は5
％デキストロース生理食塩液溶液である。しばしば、担体に緩衝剤および防腐剤
、あるいは等張性および化学的安定性を高めるための他の物質などの添加剤を含
めることがことが望ましい。

【００７３】構造式1あるいは2の化合物を用いて満足できるバイオアベイラビリティを達成
するために、当該化合物はしばしば、高温の液体（65〜70℃などできるだけ高温
であることが好ましい）の形で、例えば温水に溶かして投与される。このような
高温では溶解度が上昇することが多く、すなわち70℃での溶解度は40℃の溶解度
の約10倍となることがある。他にあるいはこれ以外にも、本発明による化合物を
リポソームに封入して投与することでバイオアベイラビリティを改善でき、この
ようなリポソームの製造およびこのようなリポソーム内への活性成分の封入は技
術上周知である。

【００７４】経口投与の場合は、経口投与用固形製剤に有用な添加剤は、技術上汎用されて
いるものであり、有用な例は、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、でんぷん、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、メチルセルロース、グリセリン、アル
ギン酸ナトリウム、アラビアゴムおよびこれに類似した添加剤、ポリビニルアル
コール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラ
ビアゴム、シェラック、ショ糖、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメ
チルセルロース、リン酸カリウムおよびこれに類似した結合剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクおよびこれに類似した滑沢剤であり、さらに通常の既知の着
色剤、崩壊剤およびこれに類似した添加剤などである。坐薬処方の有用な基剤の
例は、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、
ウィテプゾール（商標, Dynamite Nobel Co. Ltd）およびこれに類似した油性基
材である。液体製剤は、添加剤を用いて従来法で調製できる水性あるいは油性懸
濁液、溶液、シロップ、エリキシルおよびこれと同様の形態としてよい。

【００７５】ライノウイルスあるいはインフルエンザ感染症などの呼吸器ウイルス感染症の
治療に有効な、本明細書記載のいずれかの１種類以上の化合物の用量は、使用す
る個別の化合物あるいは使用する化合物の組み合わせ、投与形態、および治療す
る病原体などの要因によって異なる。それぞれが本明細書記載の化合物群に属す
る個々の化合物あるいは化合物の組み合わせの用量は、対象化合物と既知の薬剤
との活性差の習慣的比較、すなわち適切な薬理学的プロトコルを用いて、所定の
宿主について決定することができる。治療の期間については、治療によっていつ
治療効果がもたられるかを判定し、用量の増加、用量の減少、治療の中断、治療
の再開あるいは治療の変更の有無を決定することを目的として患者を監視するこ
とは、熟練した臨床家にとっては標準的なことである。

【００７６】さらに、個別の治療法の有効性は、血液サンプルにおける治療中の病原体のウ
イルス粒子の有無を経時的に追跡することにより監視することが可能である。ウ
イルス抗原を検出するためのキットが市販されている。約2ヶ月間で、本明細書
記載の化合物の投与により患者の血清中のp24抗原検出レベルを低下させること
が可能であろう。より優れた感染レベルの進行度の測定単位は、感染マクロファ
ージ群の百分率であろう。本明細書記載の化合物を用いた1クールの治療中に血
液または肺より採取した単球/マクロファージ細胞は、治療の進行と共に回収可
能なHIV抗原量の減少を示すであろう。

【００７７】本発明の態様の一つでは、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、7,8-
ベンゾフラボン、6-ヒドロキシフラボン、フラボン、ナリンギン、ヘスペレチン
、3-(4'-ブロモフェニル)クマリンのいずれかを含んでいる製剤処方を、1日に1
〜10回量の割合で投与し、好ましくは1日1〜4回量の割合で投与する。当該用量
を、期間を最長12週間として投与し、ある種の症例では患者の生涯を通じて、あ
るいは患者の医学的必要性に応じて間隔を少なくして投与しても良い。

【００７８】本発明の実施態様の一つでは、本明細書記載の化合物1種類を含んだ製剤処方
を他の抗ウイルス薬と組み合せる。

【００７９】本発明の態様の一つでは、１回量は、式1あるいは2の化合物を約0.01〜約5000
mg、標準的には約5〜1000 mg、多くの場合10〜500 mgを含んでおり、例えばほ
とんどのヒトへの投与では、ナリンジン3 g/日を1回又は多数回に分けて、すな
わち１回用量を下げて投与する。

【００８０】本発明の実施態様の一つでは、該化合物が徐放製剤の形である場合製剤処方は
1日に1用量単位を経口投与し、あるいは化合物がそのままの形である場合は1日
に1, 2, 3, 4, 5, 6, 7あるいは8用量単位すなわち用量を下げて経口投与する。
製剤処方は、本明細書に記載の化合物を約0.1 mg〜80 mg/kg体重の範囲で含む用
量単位で、標準的には0.5〜25 mg/kg/日として静脈内投与することができる。

【００８１】本発明の実施態様の一つでは、本明細書に記載の化合物を含む製剤処方は、小
腸からの吸収を高めることを目的とした乳化処方あるいは半乳化処方を用いて投
与する。このような乳剤はMiglyol 812などのヤシ油誘導体を用いて調合するこ
とができる。

【００８２】本発明のもう一つの実施態様では、当該方法には、本明細書記載の化合物を含
む製剤処方を投与する前及び／あるいは投与中に患者に免疫系追加刺激治療を実
施する手順が含まれる。

【００８３】本発明は、本発明による化合物1種類以上と、リバビリン、α-インターフェロ
ン、あるいはリバビリンとα-インターフェロンの両者を共に含む製剤処方も対
象としている。

【００８４】一部の実施態様では、組成物に含まれる、あるいは本明細書で開示されている
方法で使用されている式１あるいは２の化合物は、水性あるいは非水性添加剤に
完全に溶解している。しかし一部の実施態様、例えば一時的組成物あるいは一部
の処方では、式１あるいは２の化合物は部分的に溶解あるいは混合しており、残
りの化合物は懸濁液あるいはコロイドとすることができる固体として存在してい
る。関係する態様では、式１あるいは２の化合物は不完全に溶解しており、懸濁
液あるいはゲルとして存在している。

【００８５】医薬組成物には、式１あるいは２の化合物、あるいはその塩の他に、pH調整添
加剤、特に酸、塩基あるいは乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびグルコン酸
ナトリウムなどの緩衝剤等の他の添加剤を含むことができる。さらにこのような
組成物はメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよび安息香
酸ベンジルなどの微生物防腐剤を含んでもよい。複数回使用バイアル瓶が供給さ
れた場合、医薬組成物には同様にこのような微生物防腐剤を含めなければならな
い。当然処方は技術上周知の方法で凍結乾燥してもよい。

【００８６】経口投与に適した本発明の処方は、それぞれにあらかじめ決められた量の式１
あるいは２の化合物を含んでいるカプセル、カシェ剤、あるいは錠剤などの別個
の構成単位；すなわち粉末あるいは顆粒として、水性液あるいは非水性液の溶液
あるいは懸濁液として；あるいは水中油滴液体乳剤あるいは油中水滴液体乳剤と
して提供しても良い。式１あるいは２の化合物は、大型丸剤、舐剤あるいはパス
タ剤として提供することもできる。

【００８７】錠剤は、1種類以上の添加剤を任意に用いて圧縮あるいは成型によって製造す
ることができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、防腐剤、界面活性
剤あるいは分散剤を任意に混合した粉末あるいは顆粒状などの易流動性の式１あ
るいは２の化合物を、適切な機械を用いて圧縮して製造することができる。成型
錠は、粉末化した化合物の混合物を不活性の液体希釈剤で湿らせ、適切な機械で
成型して製造することができる。錠剤は任意に被覆あるいは刻印することができ
、また含有されている式1あるいは2が徐放または制御放されるように処方しても
よい。

【００８８】本発明の乳剤の油相は、既知の方法により既知の成分で構成することができる
。当該の相が単に乳化剤（乳化剤とも呼ばれる）のみからなってもよいが、1種
類以上の乳化剤と１種類の脂肪あるいは１種類の油あるいは１種類ずつの脂肪と
油の両者との混合物からなることが望ましい。親水性乳化剤が、安定化剤として
作用する親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。また１種類ずつの油と脂
肪を共に含むことも好ましい。同時に、安定剤入り、あるいは安定剤無しの乳化
剤は、乳化ワックスを構成し、当該ワックスは当該油および脂肪と共に、クリー
ム処方の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を形成する。式1あるいは2の化合物
を含む処方における使用に適した乳化剤および乳剤安定剤には、Tween^TM60、Spa
n^TM80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、グリセリルモノステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【００８９】口腔内投与に適した処方には、通常はショ糖およびアラビアゴムあるいはトラ
ガカントである香味を加えた基剤中に式1あるいは2の化合物を含んだ舐剤；ゼラ
チンおよびグリセリンあるいはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基材中に
構造式1あるいは2の化合物を含んだ丸剤が含まれる。

【００９０】直腸内投与用処方は、例えばココア脂あるいはサリチラートを含んだ適切な基
剤による坐薬として提供させる。

【００９１】肺内あるいは鼻腔内投与に適した処方は、粒子径が例えば0.01〜200 マイクロ
メートル（0.01〜500 マイクロメートルの範囲内で0.1 マイクロメートル単位で
の増加、0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 5, 30 マイクロメートル, 35 マイク
ロメートルなどの粒子径を含む）の粒子であって、様々な気管支あるいは肺胞に
到達させるために鼻腔経路からの吸入あるいは口からの吸入によって投与される
。エアロゾルあるいは乾燥粉末投与に適した処方は、従来法で製造でき、またこ
れまでトリパノソーマ感染症の治療あるいは予防に使用されていた化合物などの
他の治療薬と共に投与してもよい。定量噴霧式吸入器により容易に吸入薬を投与
できる。

【００９２】膣内投与に適した処方は、式１あるいは２の化合物のほかに技術上適切である
と判明している担体あるいは添加剤を含んだ膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル
、パスタ、フォームあるいはスプレー処方として提供することができる。

【００９３】非経口投与に適した処方は無菌性であり、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および
処方を予定受容者の血液と等張にするための溶質を含むこともある水性あるいは
非水性注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含むこともある水性および非水性
無菌懸濁液を含む。当該処方は、例えば密封アンプルおよび弾性ゴム栓のついた
バイアルなどの1回用量あるいは複数回量容器で提供することができ、また使用
直前に注射用蒸留水などの無菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存
することができる。即席注射溶液および懸濁液は、前記の種類の無菌の粉末、顆
粒および錠剤より調製することができる。標準的な１回用量製剤は、前述のよう
に構造式１あるいは２の化合物の１日1回用量あるいは1日分の小分けした用量、
あるいはその適当な一部を含む。

【００９４】本明細書中では指摘しなかったものの、通常の当業者は、本明細書に記載およ
び例示した様々な具体的態様のいずれか一つを、本明細書で開示している他のい
ずれか態様に示された性質を付け加えるためにさらに改変することができること
を理解するであろう。

【００９５】本発明は、1種類以上の式１あるいは２の化合物と動物薬用担体を共に含む動
物用配合剤を提供する。またこの式１あるいは２の化合物は、動物の飼料あるい
は飲用水に加えて提供しても良い。動物に適用する際の添加物には、少量のクロ
ロホルムなど通常はヒトへの使用に適さないと思われる化合物を含んでも良い。
式１あるいは２の化合物の多くは有機溶剤に可溶性であり、たとえばクマリンの
多くはクロロホルム、アセトンあるいはDMFに可溶性である。

【００９６】動物薬担体は、当該組成物をネコ、イヌ、ウマ、マウス、ラット、ハムスター
、ウサギおよびその他の動物に投与する目的にとって有用な材料であり、他の点
で不活性あるいは獣医学技術上許容され、式１あるいは２の化合物に適合する固
体、液体あるいは気体材料であっても良い。これらの動物用配合製剤は経口的、
非経口的、あるいは本明細書に記載したような他の望ましい経路で投与してよい
。

【００９７】（適用）本明細書で開示した配合および処方は、本明細書で開示した条件あるいは感染
症に伴う1種類以上の症状の治療あるいは改善に有用である。これらの配合およ
び処方は、ヒトのHIV1あるいはHIV2感染症などのレトロウイルス感染症に関係、
あるいは起因する1種類以上の症状の治療あるいは改善を目的として使用しても
よい。本明細書で使用しているように、「1種類以上の関係する症状の改善」と
いう語句は、こうした化合物あるいは処方を、感染病原体の複製の減少、あるい
は対象に存在する感染病原体数の減少、あるいは当該の条件あるいは感染症に関
係あるいは起因する1種類以上の症状の改善（発熱の軽減、疼痛の持続時間ある
いは強度の減少、あるいは下痢、疲労感あるいは意図しない体重減少（比較的短
い期間での4〜5％を上回る体重減少）の顕著な軽減あるいは消失）を目的として
使用しても良いことを意味している。

【００９８】有効量の式１あるいは２の化合物を用いた、1種類以上の症状の治療、予防、
あるいは改善を目的とした本発明に含まれる典型的なウイルス感染症には、中部
ヨーロッパ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、コンゴ-クリミア出血熱ウイ
ルス、デングウイルス1〜4、東部ウマ脳炎ウイルス、エコーウイルス1〜9および
11〜27および29〜34、エンテロウイルス68〜71、エプスタイン-バーウイルス（
ヒトヘルペスウイルス4）、ハンターンウイルス、ヒトA型肝炎ウイルス、ヒトB
型肝炎ウイルス、ヒトC型肝炎ウイルス、ヒト単純ヘルペスウイルス1および2、
ヒト腸コロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス（ヒトヘルペスウイルス5）
、ヒトヘルペスウイルス6A、6B、および7、ヒト免疫不全ウイルス1および2、ヒ
ト呼吸器コロナウイルス229EおよびOC43、ヒトTリンパ球親和性ウイルス1および
2、HTLV/BLVウイルス、インフルエンザウイルスAおよびB、日本脳炎ウイルス、
キャサナー森林病ウイルス、ラクロッスウイルス、ラッサウイルス、マヤロウイ
ルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、ノー
ワークウイルスおよびその関連ウイルス、オニョン-ニョンウイルス、オムスク
出血熱ウイルス、オロプーシュウイルス、パピローマウイルス1〜60、パライン
フルエンザウイルス1,2,3または4、パルボウイルス、パルボウイルスB-19、ポリ
オウイルス1,2または3、RA-1ウイルス、ピコルナウイルス属ウイルス、狂犬病ウ
イルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス1〜113、リフトバレー熱ウイル
ス、ロチオウイルス、ロスリバーウイルス、風疹ウイルス、ロシア春秋脳炎ウイ
ルス、ナポリ型サシチョウバエ熱ウイルス、シシリア型サシチョウバエ熱ウイル
ス、セントルイス脳炎ウイルス、SV 40ウイルス、タヒナウイルス、ワクシニア
ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、（ヒトヘルペスウイルス3）、痘瘡ウイル
ス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、西ナイルウイルス、
東部ウマ脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、鳥類細網内皮症ウイルス、鳥類の肉腫お
よび白血症ウイルス、Bウイルス（オナガザル属ヘルペスウイルス）、バーンウ
イルス（ウマ）、ボーダー病ウイルス（ヒツジ）、ウシエンテロウイルス1〜7、
ウシ一過性熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ乳頭
炎ウイルス、ウシパピローマウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、ウシ呼吸器
合胞体ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ブレダウイルス（仔ウシ）、
イヌアデノウイルス2、イヌジステンパーウイルス、イヌパルボウイルス、ヤギ
関節炎-脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、ウマ流産ウ
イルス、ウマアデノウイルス、ウマ交疹ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ウ
マ鼻肺炎ウイルス（EHV4）、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス
、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコ肉腫および白血病ウイルス、口蹄疫ウイル
ス、赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス（ブタ）、ブタコレラウイルス、ウシ伝染性
鼻気管炎ウイルス、伝染性気管支炎ウイルス（ニワトリ）、イヌ伝染性肝炎ウイ
ルス、伝染性造血壊死ウイルス（魚類）、伝染性喉頭気管炎ウイルス（ニワトリ
）、ブタ、ウマ、アザラシ、およびニワトリのインフルエンザウイルス、日本脳
炎ウイルス、メディ/ビスナウイルス（ヒツジ）、マレック病ウイルス（ニワト
リ）、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス
乳癌ウイルス、マウスポリオウイルス（タイラーウイルス）、粘膜病ウイルス（
ウシ）、ニューカッスル病ウイルス（ニワトリ）、パラインフルエンザウイルス
3、パラインフルエンザウイルス1（センダイウイルス）、小反芻動物病（ヒツジ
およびヤギ）、マウス肺炎ウイルス、ヒツジ進行性肺炎ウイルス、偽狂犬病ウイ
ルス、狂犬病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、リンダーペストウイルス、ロ
タウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、類人猿免疫不全ウイルス（SIV、SHIV）
、ブタ水疱性疾患ウイルス、マダニ媒介脳炎ウイルス、伝染性胃腸炎ウイルス（
ブタ）、七面鳥ブルーコム症ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、水疱性口
内炎ウイルス、ウェセルスブロンウイルスおよび西部ウマ脳炎ウイルスが含まれ
る。態様の列挙35あるいはいずれかの請求項に挙げられているように、本明細書
で開示した化合物はこれらの感染症あるいは条件のいずれかに用いることができ
る。

【００９９】それ自体が新規化合物であるものを含む式1あるいは2の化合物は、グラム陽性
あるいはグラム陰性細菌感染症などの、細菌、マイコプラズマ、真菌あるいは酵
母感染症の治療あるいは予防、あるいはこうした感染症と関係する1つ以上の症
状の軽減に有用である。代表的な感染症には、バルトネラ属、ボルデテラ属、毒
素原性、腸管病原性、腸管組織侵入性、あるいは腸管出血性大腸菌属、ヘモフィ
ルス属、ヘリコバクター属、マイコバクテリウム属、リステリア属、ナイセリア
属、シュードモナス属、サルモネラ属、赤痢菌属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、
ビブリオ属、エルシニア属、アスペルギルス属、カンジタ属あるいはクリプトコ
ックス属の分類群の分離株、種、株あるいは変種に起因するものが含まれる。こ
のような感染症は、本明細書に記載したようにウイルスあるいは寄生虫感染症に
併発することもあり、あるいは他の明白なまたは診断されたウイルスあるいは寄
生虫感染症に併発しないこともある。

【０１００】本明細書中に引用した全ての参照文献は、本明細書にその全文を参照文献とし
て援用している。

【０１０１】（態様の列挙）本発明の態様には、本発明およびその態様あるいはその関連事項をさらに例示
する、以下に列挙する態様を含む。一般に、本明細書に開示する化合物はいずれ
も本明細書に開示する臨床疾患あるいは感染症における使用に適合している。

【０１０２】（態様１）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、ウイルス感染症（レトロウイルス、呼吸器ウイルスあるいはC型肝炎
ウイルス感染症など）を有する、あるいは一般的感冒を有する前記患者の治療方
法。

【０１０３】（態様２）前記1種類以上の化合物がナリンギン、ナリンゲニンあるいはin vivoでそのい
ずれかに変換することが可能な誘導体（例えばエステル）である、態様１による
方法。

【０１０４】（態様３）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、前記C型肝炎患者のアミノトランスフェラーゼレベルを１種類以上低
下させる方法。

【０１０５】（態様４）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様３による方法。

【０１０６】（態様５）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、トガウイルスに感染した前記患者を治療する方法。

【０１０７】（態様６）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様５による方法。

【０１０８】（態様７）前記トガウイルスがアルファウイルスである、態様５による方法。

【０１０９】（態様８）前記トガウイルスがフラビウイルスである、態様５による方法。

【０１１０】（態様９）前記フラビウイルスがG型肝炎ウイルスである、態様８による方法。

【０１１１】（態様１０）前記フラビウイルスが黄熱病である、態様８による方法。

【０１１２】（態様１１）前記トガウイルスがルビウイルスである、態様５による方法。

【０１１３】（態様１２）前記ルビウイルスが風疹である、態様１１による方法。

【０１１４】（態様１３）前記トガウイルスがペスチウイルスである、態様５による方法。

【０１１５】（態様１４）前記ペスチウイルスがBVDVである、態様１３による方法。

【０１１６】（態様１５）前記患者にリバビリンおよび/あるいはα-インターフェロンを投与することを
さらに特徴とする、態様１〜１４のいずれかによる方法。

【０１１７】（態様１６）（a）式１あるいは２の化合物を１種類以上、および（b）リバビリンおよび/
あるいはα-インターフェロンを含む医薬品組成物。

【０１１８】（態様１７）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、1種類以上の肝臓寄生虫に起因する疾患の予防、および/あるいは1種
類以上の肝臓寄生虫に起因する疾患の発症の可能性の最小化、および/あるいは1
種類以上の肝臓寄生虫との将来的接触による有害作用の最小化の方法。

【０１１９】（態様１８）前記１種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様１７による方法。

【０１２０】（態様１９）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、（１）マラリアに罹患した前記患者（Plasmodium falciparumあるい
はPlasmodium vivaxなど、ただしプラスモジウム属寄生虫は薬剤［クロロキンな
ど］に耐性あるいは薬剤感受性である）を治療する、あるいは（２）マラリアに
関係する1種類以上の症状を改善する方法。

【０１２１】（態様２０）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様１９による方法。

【０１２２】（態様２１）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、前記患者のマラリアに対する予防的投与方法。

【０１２３】（態様２２）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様２１による方法。

【０１２４】（態様２３）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を１種類以上投与することを特
徴とする、一般的感冒に罹患している前記患者の治療方法。

【０１２５】（態様２４）前記１種類以上の化合物がナリンギン、ナリンゲニンあるいはin vivoでその
いずれかに変換することが可能な誘導体（例えばエステル）である、態様２３に
よる方法。

【０１２６】（態様２５）前記投与が鼻腔経路によるものである、態様２３あるいは態様２４による方法
。

【０１２７】（態様２６）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を1種類以上投与することを特
徴とする、前記患者の一般的感冒に対する予防的投与方法。

【０１２８】（態様２７）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様２６による方法。

【０１２９】（態様２８）前記投与が鼻腔経路によるものである、態様２３あるいは態様２４による方法
。

【０１３０】（態様２９）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を1種類以上投与することを特
徴とする、インフルエンザに罹患した前記患者の治療方法。

【０１３１】（態様３０）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様２９による方法。

【０１３２】（態様３１）前記投与が鼻腔経路によるものである、態様２９あるいは態様３０による方法
。

【０１３３】（態様３２）患者に対して有効量の式１あるいは２の化合物を1種類以上投与することを特
徴とする、前記患者のインフルエンザに対する予防的投与方法。

【０１３４】（態様３３）前記1種類以上の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナ
リンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、ゴ
シペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれら
いずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様３２による方法。

【０１３５】（態様３４）前記投与が鼻腔経路によるものである、態様３２あるいは態様３３による方法
。

【０１３６】（態様３５）式１あるいは２の化合物がアカセチン［登録番号480-44-4］、アピゲニン［登
録番号520-36-5］、アピイン［登録番号26544-34-3］、バイカレイン［登録番号
491-67-8］、バイカレイントリメチルエーテル［5,6,7-トリメトキシフラボン］
、5,6-ベンゾフラボン［登録番号6051-87-2］、7,8-ベンゾフラボン［登録番号6
04-59-1］、8-カルボキシ-3-メチルフラボン［登録番号3468-01-7］、ジヒドロ
ロビネチン［登録番号4382-33-6］、3,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボ
ン［フィセチン3'4'-ジメチルエーテル］、3,5,-ジヒドロキシフラボン［登録番
号6665-69-6］、3,6-ジヒドロキシフラボン、3,7-ジヒドロキシフラボン［登録
番号492-00-2］、3,2'-ジヒドロキシフラボン、3,3'-ジヒドロキシフラボン、5,
7-ジヒドロキシフラボン［クリシン］、5,2'-ジヒドロキシフラボン、5,3'-ジヒ
ドロキシフラボン、5,4'-ジヒドロキシフラボン、6,7-ジヒドロキシフラボン［
登録番号38183-04-9］、6,2'-ジヒドロキシフラボン、6,3'-ジヒドロキシフラボ
ン、6,4'-ジヒドロキシフラボン、7,8-ジヒドロキシフラボン、7,2'-ジヒドロキ
シフラボン、7,3'-ジヒドロキシフラボン、7,4'-ジヒドロキシフラボン、2',3'-
ジヒドロキシフラボン、2'4'-ジヒドロキシフラボン、3',4'-ジヒドロキシフラ
ボン［4-ヒドロキシフラバノール］、5',6'-ジヒドロキシ-7-メトキシフラボン
［登録番号29550-13-8］、5',4'-ジヒドロキシ-7-メトキシフラボン［登録番号4
37-64-9］、3',4'-ジヒドロキシ-α-ナフトフラボン、3',4'-ジヒドロキシ-β-
ナフトフラボン、5',8'-ジヒドロキシ-3,7,3'4'-テトラメトキシフラボン［登録
番号7380-44-1］、ゴシペチン3,7,3'4'-テトラメチルエーテル］、3,7'-ジヒド
ロキシ-3,4,5'-トリメトキシフラボン［ロビネチントリメチルエーテル］、5,3'
-ジヒドロキシ-6,7,4'-トリメトキシフラボン［エウパトリン］、3,5'-ジメトキ
シフラボン、3,6-ジメトキシフラボン、3,7'-ジメトキシフラボン、3,2'-ジメト
キシフラボン、3,3'-ジメトキシフラボン、3,4'-ジメトキシフラボン、5,7-ジメ
トキシフラボン［登録番号21392-57-4クリシンジメチルエーテル］、5,2'-ジメ
トキシフラボン、5,3'-ジメトキシフラボン、5,4'-ジメトキシフラボン、6,7'-
ジメトキシフラボン、6,2'-ジメトキシフラボン、6,3'-ジメトキシフラボン、6,
4'-ジメトキシフラボン、7,8'-ジメトキシフラボン、7,2'-ジメトキシフラボン
、7,3'-ジメトキシフラボン、7,4'-ジメトキシフラボン、2,3'-ジメトキシフラ
ボン、2,4'-ジメトキシフラボン、3,4'-ジメトキシフラボン、3-ヒドロキシ-3,4
'-ジメトキシフラボン、3,4'-ジメトキシ-α-ナフトフラボン、3,4'-ジメトキシ
-β-ナフトフラボン、6,7'-ジメトキシ-5,3',4'-トリヒドロキシフラボン［登録
番号34334-69-5；シルシリオール］、3,4'-ジメトキシ-5,7',3'-トリヒドロキシ
フラボン［登録番号33429-83-3］、ジオスメチン［登録番号520-34-3］、ジオス
メチン-7-ルチノシド［登録番号520-72-4；ジオスミン］、エウパトロニン-5-メ
チルエーテル［3'-ヒドロキシ-4',5,6,7-テトラメトキシフラボン］、3,7,3',4'
-テトラヒドロキシフラボン［登録番号528-43-31；フィセチン］、フラボン［登
録番号525-82-6］、フォルツネリン［登録番号20633-93-6］、3,5,7-トリヒドロ
キシフラボン［登録番号548-83-4；ガランジン］、6,7,8,3',4',5'-ヘキサメト
キシ-5-ヒドロキシフラボン［登録番号21187-73-5；ガルデニンA］、ゲラルドー
ル［登録番号21511-25-1］、3,5,6,7,3',4'-ヘキサヒドロキシフラボン［ゴシペ
チン］、3,5,7,8,3',4'-ヘキサヒドロキシフラボン-8-グルコシド［ゴシピン］
、5,6,7,3'4'5'-ヘキサメトキシフラボン［登録番号29043-07-0］、6-ヒドロキ
シアピゲニン［登録番号529-53-3；スクテラレイン］、3-ヒドロキシ-6,4'-ジメ
トキシフラボン、5-ヒドロキシ-7,4'-ジメトキシ-6,8-ジメチルフラボン［登録
番号3122-88-1；エウカリプチン］、3-ヒドロキシフラボン［登録番号577-85-5
；フラボノール］、5-ヒドロキシフラボン［登録番号491-78-1；プリムレチン］
、6-ヒドロキシフラボン［登録番号6665-83-4］、7-ヒドロキシフラボン［登録
番号6665-86-7］、2'-ヒドロキシフラボン、3'-ヒドロキシフラボン、4'-ヒドロ
キシフラボン、3-ヒドロキシ-5-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-6-メトキシフ
ラボン、3,4'-ジヒドロキシ-6-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-7-メトキシフ
ラボン［登録番号7478-60-6；7-メトキシフラバノール］、3-ヒドロキシ-2'-メ
トキシフラボン、3-ヒドロキシ-3'-メトキシフラボン、6'-ヒドロキシ-7-メトキ
シフラボン、6'-ヒドロキシ-2'-メトキシフラボン、6'-ヒドロキシ-3'-メトキシ
フラボン、6'-ヒドロキシ-4'-メトキシフラボン、7'-ヒドロキシ-2'-メトキシフ
ラボン、7'-ヒドロキシ-3'-メトキシフラボン、7'-ヒドロキシ-4'-メトキシフラ
ボン［プラトール］、5'-ヒドロキシ-7-メトキシフラボン、4'-ヒドロキシ-5-メ
トキシフラボン、4'-ヒドロキシ-6-メトキシフラボン、2'-ヒドロキシ-α-ナフ
トフラボン、2'-ヒドロキシ-β-ナフトフラボンフラボン、4'-ヒドロキシ-α-ナ
フトフラボン、4'-ヒドロキシ-β-ナフトフラボン、5-ヒドロキシ-3,3',4',7-テ
トラメトキシフラボン［登録番号1254-15-4；ケルセチンテトラメチルエーテル
］、3'-ヒドロキシ-5,6,7,4'-テトラメトキシフラボン［登録番号21764-09-0］
、イソケルシトリン［登録番号21637-25-2；ケルセチン-3-グルコシド］、イソ
ラムネチン［登録番号418-19-3］、イソラムネチン-3-グルコシド、イソラムネ
チン-3-ルチノシド［登録番号604-80-8；ナルシシン］、ケンフェロール［登録
番号520-180-3；3,5,7,4'-テトラヒドロキシフラボン］、ケンフェロール-3,7,4
'-トリメチルエーテル［登録番号15486-34-7］、カランジン521-88-0］、ルテオ
リン［登録番号491-70-3］、ルトリン-4'-グルコシド［登録番号62920-38-3］、
ルテオリン-7-グルコシド［登録番号5373-11-5］、4'-メトキシ-5,6-ベンゾフラ
ボン、3-メトキシフラボン［登録番号7245-02-5］、5-メトキシフラボン［登録
番号42079-78-7］、6'-メトキシフラボン［登録番号26964-24-9］、7-メトキシ
フラボン［登録番号222395-22-8］、2'-メトキシフラボン［登録番号19725-47-4
］、3'-メトキシフラボン、4'-メトキシフラボン［登録番号4143-74-2］、5-メ
トキシフラボン、3-ヒドロキシ-5-メトキシフラボン、6-メトキシフラボン［登
録番号26964-24-9］、3-ヒドロキシ-6-メトキシフラボン、4'-メトキシフラボン
［登録番号7478-60-6］、3-ヒドロキシ-7-メトキシフラボン、6-メトキシルテオ
リン、2'-メトキシ-α-ナフトフラボン［2'-メトキシ-7,8-ベンゾフラボン］、2
'-メトキシ-β-ナフトフラボン［2'-メトキシー5,6-ベンゾフラボン］、4'-メト
キシ-α-ナフトフラボン、4'-メトキシ-β-ナフトフラボン、6-メトキシフラボ
ン［登録番号29976-75-8］、8-メトキシフラボン、6-メチル-4'-メトキシフラボ
ン、8-メチル-4'-メトキシフラボン、モリン二水和物［登録番号480-16-0］、ミ
リセチン［登録番号529-44-2；3,5,7,3',4',5'-ヘキサヒドロキシフラボン］、
ミリセチン-3-ラムノシド［登録番号17912-87-72］、ナリンギン、ナリンゲニン
、ネオジオスミン［ジオスメチン-7-ネオヘスペリジオシド］、3,7,3',4',5'-ペ
ンタメトキシフラボン［登録番号490-31-3；ロビネチン］、3,7,3'4'5'-ペンタ
ヒドロキシフラボン、5,6,7,3'4'-ペンタメトキシフラボン［登録番号2306-27-6
-；シネンセチン］、3,6,7',3',4'-ペンタメトキシフラボン、5,7,3',4',5'-ペ
ンタメトキシフラボン、ケルセタゲチン［登録番号90-18-6］、ケルシトリン［
登録番号522-12-3；ケルシトリン-3-ラムノシド］、3,5,7,3',4'-ペンタメトキ
シフラボン［登録番号1247-97-8；ケルセチン3,5,7,3',4'-ペンタメチルエーテ
ル］、3,7,3',4'-テトラメトキシフラボン［登録番号1245-15-4；レツシン；ケ
ルセチン-3,7,3'4'-テトラメチルエーテル］、ルチン三水和物［登録番号153-18
-4］、5,6,7,4'-テトラメトキシフラボン［登録番号1168-42-9；スクテラレイン
テトラメチルエーテル］、スピレオシド［登録番号20229-56-5］、タンゲレチン
［登録番号481-53-8］、3,5,7,4'-テトラヒドロキシ-3',5'-ジメトキシフラボン
［登録番号4423-37-4；シリンゲチン］、3,5,3',4'-テトラヒドロキシ-7-メトキ
シフラボン90-19-7；ラムネチン］、7,8,3',4'-テトラヒドロキシフラボン、5,7
,3',4'-テトラメトキシフラボン［登録番号855-97-0；ルテオリンテトラメチル
エーテル］、7,8,3',4'-テトラメトキシフラボン［登録番号855-97-0］、3,6,4'
-トリヒドロキシフラボン、3,7,4'トリヒドロキシフラボン［登録番号2034-65-3
；5-デオキシカンプフェロール］、3,3',4'-トリヒドロキシフラボン、5,7,8-ト
リヒドロキシフラボン［登録番号4443-09-8］、5,7,2'-トリヒドロキシフラボン
［登録番号73046-40-9］、5,3',4'-テトラヒドロキシ-3'5'-ジメトキシフラボン
［登録番号4423-37-4］、6,3',4'-トリヒドロキシフラボン、7,8,2'-トリヒドロ
キシフラボン、7,8,3'-トリヒドロキシフラボン、7,8,4'-トリヒドロキシフラボ
ン、7,3'4'-トリヒドロキシフラボン［登録番号2150-11-0］、3,5,7-トリヒドロ
キシ-3',4',5'-トリメトキシフラボン［ミリセチントリメチルエーテル］、5,7,
4'-トリヒドロキシフラボン[登録番号5631-70-9]、3,5,7-トリメトキシフラボン
、ビテキシン-2''-O-ラムノシド［登録番号64820-99-1］、2-(3,4-ジベンジルオ
キシ)-4,5,6-トリメトキシアセトフェノン、3',4'-ジベンジルオキシ-2-ヒドロ
キシ-4,5,6-トリメトキシジベンゾイルメタン、3',4'-ジベンジルオキシ-5,6,7-
トリメトキシフラボン、3',4'-ジヒドロキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン、3',
4'-ジアセトキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン、3-(4'-ブロモフェニル)-6-メト
キシクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-7-メトキシ-4-メチルクマリン、3-(4'-
ブロモフェニル)-7-メトキシ-4-フェニルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-ク
マリン、3-(4'-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-4-メチルクマリン、3-(4'-ブロ
モフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、6-ブロモ-3-(4'-クロロフェニル
)-4-メチルクマリン、6-ブロモ-4-(4'-クロロフェニル)-3-フェニルクマリン、6
-ブロモ-3,4-ジ-(4'-クロロフェニル)クマリン、6-ブロモ-3-(2,4-ジクロロフェ
ニル)-4-メチルクマリン、6-ブロモ-3,4-ジフェニルクマリン、6-メトキシ-4-メ
チルクマリン、6-メトキシ-4-メチル-3-フェニルクマリン、7-メトキシ-4-メチ
ル-3-フェニルクマリン、6-メトキシ-3-(4'-ニトロフェニル)クマリン、6-ブロ
モ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-6-ク
ロロ-4,7-ジメチルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル-6-クロロ-4-メチルクマリ
ン、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-クロ
ロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、
6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、3-(4'-ニトロフェニル
)クマリン、6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-メトキ
シ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-メトキシ-3-(4'-メトキシフ
ェニル)-4-フェニルクマリン、3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、6-メトキシ-
3-フェニルクマリン、7-メトキシ-3-フェニルクマリン、6,8,-ジクロロ-3-(2,4-
ジクロロフェニル)-4-フェニルクマリン、6,8-ジクロロ-3,4-ジフェニルクマリ
ン、6,8-ジクロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、6,8-ジクロロ-
3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)クマ
リン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-4,6-ジメチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェ
ニル)-7-エトキシクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-ヒドロキシクマリン
、3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロ
ロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-エ
トキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-エトキシ-4-メチルク
マリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-エトキシ-4-フェニルクマリン、3-シアノ
-6-メトキシクマリン、3-シアノ-7-メトキシクマリン、6,8-ジクロロ-3-(2,4-ジ
クロロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-4-メチルクマリン
、3-シアノ-7-エトキシクマリン、3-シアノ-7-ヒドロキシクマリン、3-シアノ-7
-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-フェニル
クマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-フェニルクマリン、3-(2-クロ
ロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-メトキシクマリン、3
-(4'-クロロフェニル)-7-メトキシクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-メトキシ
-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチルクマリン、3-
(2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-フェニルクマリン、3-(4'-クロロフェニル
)-7-ヒドロキシ-4-フェニルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-6-メトキシクマ
リン、3-(4'-クロロフェニル)-7-ヒドロキシクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7
-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチ
ルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-エトシキ-4-メチルクマリン、3-(2-クロ
ロフェニル)-7-エトキシ-4-フェニルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-ヒドロ
キシクマリン、4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチルクマ
リン、3-(2-クロロフェニル)-4,6-ジメチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-
エトキシクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-エトキシクマリン、3-(2-クロロ
フェニル)-6,8-ジクロロ-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-6,8-ジク
ロロ-4-メチルクマリン、4-(4'-クロロフェニル)-6,8-ジクロロ-3-フェニルクマ
リン、6-クロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、6-クロロ-4-メ
チル-3-(4'-ニトロフェニル)クマリン、3-(2-クロロフェニル)クマリン、7-ヒド
ロキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-ヒドロキシ-3-(4'-メト
キシフェニル)-4-フェニルクマリン、6-ヒドロキシ-4-メチル-3-フェニルクマリ
ン、6-エトキシ-4-メチルクマリン、6-エトキシ-4-メチル-3-フェニルクマリン
、7-ヒドロキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、6-ヒドロキシ-3-(4-メトキ
シフェニル)-4-メチルクマリン、6-エトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-メチル
クマリン、7-エトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-エトキ
シ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、4,6-ジメチル-3-(4-メトキ
シフェニル)クマリン、3,4-ジフェニル-7-メトキシクマリン、3,4-ジフェニル-6
-メチルクマリン、7-エトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、3,4-ジフェ
ニル-7-ヒドロキシクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-フェ
ニルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-メトキシクマリン、3-(2,4-ジクロ
ロフェニル)-6-メトキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジロロフェニル)-7-メトキ
シ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-メトキシ-4-フェニルクマ
リン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-ホルミル-7-
メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、6-ク
ロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-7-メチル-4-フェニルクマリン、6-クロロ-4,7-
ジメチル-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、6-クロロ-3,4-ジフェニルクマリ
ン、6-クロロ-3,4-ジフェニル-7-メチルクマリン、6-クロロ-3,4-ジ(4'-クロロ
フェニル)-7-メチルクマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4
-フェニルクマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-フェニルクマリン
、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-7-メチル-4-フェニルクマリン、6-クロロ-3-
(2-クロロフェニル)-4-フェニルクマリン、6-クロロ-4-(4'-クロロフェニル)-3-
フェニルクマリン、6-クロロ-3,4-ジ(4'-クロロフェニル)クマリン、6-クロロ-3
-(2,4-ジクロロフェニル)-4,7-ジメチルクマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジクロロフ
ェニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-クロロフェニル)-4,7-ジメチルク
マリン、6-クロロ-4-(4'-クロロフェニル)-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、
6-クロロ-4-(4'-クロロフェニル)-3-(4'-メトキシフェニル)-7-メチルクマリン
、6-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)クマリン、6-クロ
ロ-4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-メチルクマリン、6-ク
ロロ-3-(2-クロロフェニル)-4,7-ジメチルクマリン、6-クロロ-3-(2-クロロフェ
ニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-クロロフェニル)-4-メチルクマリン
、7-ヒドロキシ-4-メチル-3-フェニルクマリン、7-ヒドロキシ-3-フェニルクマ
リン、6-メトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリンあるいは7-メトキシ-3-(4'
-メトキシフェニル)クマリンである、態様１〜３４のいずれかの方法。

【０１３７】（態様３６）鎮痛剤（アスピリン、アセトアミノフェンなど）、ヌクレオシド類似体（AZT
、3TC、ddI、ddC、D4Tなど）、プロテアーゼ阻害薬（インジナビル、クリキシバ
ン、ネルフィナビル）、クロロキン、リバビリン、アマンジチン、リマンタジン
、オセルタミビル、ザナミビル、IL-2、γ-インターフェロンおよびα-インター
フェロンから選択された化合物などの、1種類以上の既知の抗感染薬あるいは治
療薬を投与することをさらに特徴とし、前記抗感染薬あるいは治療薬を同時に（
式１あるいは２の化合物の投与より約2時間以内）、あるいは式１あるいは２の
化合物の投与前（式１あるいは２の化合物の投与より4〜48時間以上前）あるい
は投与後（式１あるいは２の化合物の投与より4〜48時間後）に投与する、態様
１〜３５のいずれかの方法。

【０１３８】（態様３７）式１あるいは２の化合物のうち1種類を添加剤と接触させる操作により生成す
る生成物。

【０１３９】（態様３８）感染症の治療あるいは予防、あるいは対象における感染症と関係した1種類以
上の症状の改善を目的として使用するための薬剤の調製を目的とした式１あるい
は２の化合物のうち1種類の使用。

【０１４０】（態様３９）前記式１あるいは２の化合物が態様３５に挙げられている化合物の1つである
態様３８の使用。

【０１４１】（態様４０）前記感染症がウイルス感染症あるいは寄生虫感染症である態様３８あるいは３
９の使用。

【０１４２】（態様４１）前記対象がヒトである態様４０の使用。

【０１４３】（態様４２）前記式１あるいは２の化合物がシルシリオール、またはin vitroあるいはin v
ivoでシルシリオールに変換できる誘導体のうち1種類である態様３８、３９、４
０あるいは４１の使用。

【０１４４】（態様４３）前記対象が一般的感冒を有する態様４２の方法。

【０１４５】（態様４４）感染症を有する対象に対し、許容できる添加剤および1種類以上の式１あるい
は２の化合物を含んだ有効量の組成物を投与することを特徴とする方法。

【０１４６】（態様４５） 1、2、3、4、5あるいは6個のR₈が水素以外の原子団から別個に選択されている
、すなわち水素ではない態様４４の方法。

【０１４７】（態様４６） R₈が別個に選択された-OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、
グルクロニド基、加水分解によりヒドロキシル基に変換できる原子団、C_1-25脂
肪酸、グルコシド基、あるいは構造（B）または（C）を有する原子団である、態
様44あるいは45の方法。

【０１４８】（態様４７）前記感染症がウイルス感染症であって、呼吸器合胞体ウイルス感染症、パラミ
クソウイルス科ウイルス感染症、オルトミクソウイルス感染症、インフルエンザ
ウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、レトロウイルス感染症、
肝炎ウイルス感染症、ライノウイルス感染症、肺炎ウイルス感染症、ヘルペスウ
イルス感染症、エンテロウイルス感染症あるいはコロナウイルス感染症からなる
群より任意に選択されている、態様４４、４５あるいは４６の方法。

【０１４９】（態様４８）感染症が寄生虫感染症であって、トキソプラズマ症原虫、トリパノソーマ原虫
、およびマラリア原虫感染症からなる群より任意に選択されている態様４４、４
５あるいは４６の方法。

【０１５０】（態様４９）前記式１あるいは２の化合物が態様３５に挙げられている化合物のうち1種類
である態様４７あるいは４８の方法。

【０１５１】（態様５０）薬剤として許容できる担体および1種類の式１あるいは２の化合物を含んだ有
効量の組成物を、一般的感冒を有するかまたは一般的感冒に罹患しやすい対象に
対して投与することを特徴とする、一般的感冒の治療または予防、あるいは一般
的感冒の1種類以上の症状の改善の方法。

【０１５２】（態様５１）前記式１あるいは２の化合物がシルシリオール、またはin vitroあるいはin v
ivoでシルシリオールに変換できる1種類のシルシリオール誘導体である態様５０
の方法。

【０１５３】（態様５２）前記対象がライノウイルス感染症を有している態様５０あるいは５１の方法。

【０１５４】（態様５３）変調が、TNF、IL-1あるいはIL-2の発現の促進によるその検出であって、式１
あるいは２の化合物あるいはin vitroまたはin vivoで式１あるいは２の化合物
に変換できるよりもその誘導体のうち1種類の有効量を対象に投与することを特
徴とする、一般的感冒あるいはインフルエンザ感染症を有する前記対象における
TNF、IL-1あるいはIL-2の発現を低下させる方法。

【０１５５】（態様５４）前記感染症が一般的感冒である態様５３の方法。

【０１５６】（態様５５）前記式１あるいは２の化合物がシルシリオール、またはin vitroあるいはin v
ivoでシルシリオールに変換できるその誘導体のうち1種類である態様５４の方法
。

【０１５７】（態様５６）ピコルナウイルス属感染症を有するか、あるいはこれに罹患しやすい対象に対
して、薬剤として許容できる担体および式１あるいは２の化合物1種類を含む有
効量の組成物1種類を投与することを特徴とした、ピコルナ属に属するウイルス
に起因する感染症の治療あるいは予防方法。

【０１５８】（態様５７）前記式１あるいは２の化合物がシルシリオール、またはin vitroあるいはin v
ivoでシルシリオールに変換できるよりも1種類のシルシリオール誘導体である態
様５６の方法。

【０１５９】（態様５８）前記対象がライノウイルス、ポリオウイルス、カルジオウイルス、パレコウイ
ルス、ヘパトウイルス、エンテロウイルスあるいはアプトウイルスに起因する感
染症を有している態様５６あるいは５７の方法。

【０１６０】（態様５９）前記式1あるいは2の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、
ナリンゲニン、ナリンギンあるいはin vivoでシルシリオール、タンゲレチン、
ゴシペチン、ナリンゲニンあるいはナリンギンに変換することか可能であるこれ
らいずれかの化合物の誘導体のうち1つ以上である、態様５６の方法。

【０１６１】（態様６０）シルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナリンゲニン、ナリンギンのう
ち任意の1つ以上である式１あるいは２の化合物、または式１あるいは２の化合
物またはシルシリオール、タンゲレチン、ゴシペチン、ナリンゲニンに変換する
ことができるこれらいずれかの誘導体のうち1種類を対象に投与することを特徴
とする、前記対象におけるウイルスあるいは寄生虫感染症と関係する１種類以上
の症状を治療、予防あるいは軽減する方法であって、

【０１６２】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症がトキソプラズマ感染症、肺炎ウイルス感
染症、下気道感染症、中耳炎感染症、気管支炎感染症、ウイルス性肺炎感染症、
ライノウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、コロナウイルス感染症、アデ
ノウイルス感染症、インフルエンザAあるいはBウイルス感染症、ヘルペスウイル
ス感染症、肝炎ウイルス感染症、オルトミクソウイルス感染症、レトロウイルス
感染症、トキソプラズマ感染症、クリプトスポリジウム感染症（例えばCryptosp
oridium pervum）あるいはマラリア感染症である方法。

【０１６３】（態様６１）前記式１あるいは２の化合物を静脈内および/あるいは腹腔内および/あるいは
皮下および/あるいは筋肉内および/あるいは経口および/あるいは局所および/あ
るいはエアロゾルにより投与する態様６０の方法。

【０１６４】（態様６２）前記式１あるいは２の化合物を約0.01〜約30 mg/kgの範囲で腹腔内あるいは筋
肉内または皮下投与するか、あるいは約0.10〜約50 mg/kgの範囲で経口投与する
態様６０あるいは６１の方法。

【０１６５】（態様６３）患者に一般的感冒、あるいは副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザおよび慢性閉塞
性肺疾患の感染性増悪より構成される群より選択された関連疾患を治療する方法
、あるいはトキソプラズマ症またはマラリアに関係する１種類以上の症状を治療
あるいは改善する方法であって、それらを必要とする患者に対して、治療に有効
な量の（１）式１あるいは２の化合物のうち1種類以上あるいは態様３５に列挙
されている化合物のうち1つ、および（２）ライノウイルス、アデノウイルス、
エンテロウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウ
イルスおよびパラインフルエンザウイルスを含んで構成される群より選択された
、一般的感冒の原因である1種類のウイルスあるいは寄生虫に特異的な1種類の抗
ウイルス薬あるいは抗寄生虫薬を投与することを特徴とする方法。

【０１６６】（態様６４） 1種類のエアロゾル組成物（一般的感冒、副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザ、
下気道感染症および慢性閉塞性肺疾患の感染性増悪などへの対策に有効）、プロ
ペラント1種類および請求項１の化合物1種類を含んだエアロゾル組成物を有する
定量噴霧式吸入器。

【０１６７】（態様６５）式１あるいは２の化合物あるいはその塩または水和物。

【０１６８】（態様６６）有効量の式１あるいは２の化合物あるいはその塩または水和物1種類、および
添加剤あるいは薬剤として許容される担体を具備する組成物。

【０１６９】（態様６７）組成物が１回用量の形態を具備した態様６６の組成物であって、前記1回用量
が錠剤、カプセル、粉末（前記化合物のエアロゾルでの投与などに適合）あるい
は液体である組成物。

【０１７０】（態様６８）前記式１あるいは２の化合物が本明細書に挙げられているか、あるいは開示さ
れている化合物あるいは化合物類あるいは化合物群である態様６５、６６あるい
は６７の化合物あるいは組成物。

【０１７１】（態様６９）前記式１あるいは２の化合物が別個に選択された1、2あるいは3個のR₈、R₁₀あ
るいはR₁₁に1、2あるいは3個の-SHあるいは=Sを含んでいる態様６８の化合物あ
るいは組成物。

【０１７２】（実施例）以下の例は本発明をさらに例示するものであって、本発明の制限とは解釈され
ない。

【０１７３】以下は一定のプロトコルで使用される手順を指定するものであり、本明細書で
開示した化合物の使用の有効性を確立するものである。有効性を確立するデータ
は表の形で表に示す。

【０１７４】（抗インフルエンザ効果のスクリーニング）特定のウイルスに対して活性であることが判明している複数の化合物が陽性対
照薬として使用されるであろう。本試験におけるパラインフルエンザおよびイン
フルエンザA型ウイルスの両者に対する陽性対照薬はリバビリンである。

【０１７５】（CPE-阻害薬試験手順）哺乳類の細胞を、適当な細胞培養培地を用いて96穴組織培養プレートのウェル
内で事前に単層培養する。保存していたウイルスについて、ReedおよびMuenchに
よる方法（Amer.J.Hyg.27:493〜497,1938）で事前に力価を測定し、細胞培養培
地で希釈して32〜100 CCID50（細胞培養50％感染濃度）単位/0.1 mlとする。抗
ウイルス試験計画では、各化合物につき6種類の濃度で試験し、細胞毒性濃度か
ら無毒性濃度まで、被験ウイルスについて3回試験するのが好ましい。各反復細
胞培養に試験薬物溶液0.1 mlおよびウイルス懸濁液0.1 mlを加える。各実験毎に
、培地のみを含んだ細胞対照、培地を含んだウイルス感染細胞対照、および細胞
、培地および各濃度の薬物を含んだ薬物細胞毒性対照を試験対象である試験サン
プルと同時に培養する。プレートにカバーをして二酸化炭素含有量5％の加湿し
た気相中で、未処理ウイルス対照培養において最大細胞変性効果（CPE）が認め
られるまで37℃でインキュベーションする。CPEの阻害は鏡検あるいは色素取り
込み（MTT）法により判定することができる。第一分類：CPE阻害（MTT）試験（IV AおよびB型）第二分類：CPE阻害（顕微鏡）試験（PI-3、IV AおよびB型）

【０１７６】（プロトコルA1-第一分類-CPE阻害度および薬物の細胞毒性の定量的測定法
）この方法は細胞の生存度の測定法であり、宿主生細胞のミトコンドリア酵素に
よるテトラゾリウム塩である臭化3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-2,5-ジ
フェニルテトラゾリウム（MTT）のMTTホルマザンへの還元に基づいている（T.Mo
smann, J. Immunol.Methods, 65:55,1983）。試験および対照細胞培養を始めMTT
で処理した後SDSで処理してMTTホルマゾンの結晶を溶解させる。上記のCPE阻害
法により抗ウイルス試験を準備するが、さらに（１）試薬対照-培養培地のみ（
細胞なし）および（２）薬物比色対照-薬物+培地（細胞なし）の2種類の対照を
追加する点が異なる。未処理ウイルス対照ウェルのCPEが100％に達したならば培
養をMTTおよびSDSで処理する。MTTホルマザンの青色を分光光度分析器で測定す
る。各培養の光学密度（OD）値は、生成したホルマザンの量の関数であり、生細
胞数に比例する。コンピュータプログラムを利用して、IC50（最小50％阻害薬物
濃度）および選択性指数（最小毒性濃度/IC50）等の他の指標の他、ウイルス感
染した培養の減少百分率および未感染薬物対照培養中の細胞生存度の百分率も算
出する。

【０１７７】（プロトコルA2-第二分類）細胞培養のCPEおよび薬物の細胞毒性を顕微鏡的に試験する。薬物処理したウ
イルス感染細胞培養について、ウイルスの誘導によるCPEの阻害度をウイルス段
階評価法（VR）により算出し、抗ウイルス活性を測定する。VRは、CPE阻害度お
よび薬物の細胞毒性を考慮に入れた抗ウイルス活性の標準的な荷重測定法であり
、以下に示すEhrlich et al.,（Ann.N.Y.Acac.Sci.130:5〜16,1965）の方法の変
法により測定する。CPEは各マイクロタイタープレートのウェル内の各培養につ
いて個別に0〜4で段階評価する（CPEなし〜100％CPE）。

【０１７８】 VRは各試験ウェルについて記録したCPEの等級と培養プレートにおける対応す
るウイルス対照のそれとの数値の違いの合計を0.1として算出する。部分的に毒
性のある薬物濃度を含む試験ウェル（p）とこれと対応するウイルス対照のスコ
アの数値の差を2等分する。

【０１７９】 1.0以上のVR値はin vitroでの確認試験で再現性の高い顕著な抗ウイルス活性
を示す。このため、VRが1.0以上となる化合物は全て活性（+）である。VRが0.5
〜0.9となる化合物はいずれも活性の可能性あるいは境界的な活性（+）を示すと
考えられ、VRが0.5未満の化合物はいずれも本試験系で不活性（-）であると考え
られる。

【０１８０】 CPEを50％低下させる最小阻害薬物濃度（MIC₅₀あるいはID₅₀）は、片対数曲線
フィッティング用の回帰分析プログラムを用いて算出する。各活性化合物の各感
受性ウイルスに対する治療係数（TI）は被験化合物の最小細胞毒性濃度をMIC₅₀
で割って決定する。

【０１８１】（プロトコルB-抗ピコルナウイルス活性）ポリオウイルスI型；ライノウイルス2型およびライノウイルス14型（少数型お
よび多数型ウイルス群）について各化合物を5種類の濃度で2回ずつ試験する。全
試験を2回ずつ別個に実施する。BS-C-1（アフリカミドリザル腎臓）あるいはHEL
（ヒト胎児肺）細胞の集密単層を薬物のない状態で0.1プラーク形成単位（細胞1
個あたり）の各ウイルスで1時間感染させ、その後当該摂取材料の培地を薬物を
含んだ新鮮な培地に換えてさらに12〜24時間経過させる。薬物を入れていない対
照の90〜100％の細胞が強い細胞変性効果を示してから、細胞単層をハーベスト
する（凍結解凍）。

【０１８２】各対照および処理培養から得られたウイルスは、薬物のない状態でプラーク試
験により試験し、結果は薬物の濃度に対応する感染収率の百分率として表示する
。

【０１８３】当該分析法は2複製周期にわたるため、わずか0.1の多種類の感染を用いること
でウイルス複製の初期および後期の作用を共に検出することができることに留意
されたい。また、本試験フォーマットは、通常用いられている薬物の作用をプラ
ーク試験で直接測定する「プラーク減少分析」と異なるため、プラーク数が少な
くなっていることにも留意されたい。プラーク減少分析は、一部の薬物でプラー
ク数が減少してもプラークが検出不能とならないため、一部の活性薬物が検出で
きないことがある。

【０１８４】（プロトコルC-シルシリオールおよびナリンギンのin vitro抗toxoplasma g ondii作用試験）当該化合物を、ヒト線維芽細胞（HFF株）を宿主細胞として用いたin vitro細
胞培養分析により試験した。RH株Toxoplasma gondiiは、被験病原体として用い
た寄生虫数の定量的検出マーカーとしてβ-ガラクトシダーゼを用いて移入（RH
Bgal）させた。化合物を溶解させた後で試験用に細胞培養培地で100倍以上に希
釈した。各試験毎に、最大濃度で使用した溶媒を含んだ対照を同時に試験した。
各試験の開始直後に実薬を添加し、単層を感染させた。単層をすすいで細胞外の
T.gondiiを除去し、感染した宿主細胞は全試験期間を通じて細胞と接触したまま
とした。各試験は、対照単層で4回以上の寄生虫倍加が肉眼で識別された時に終
了し、550 nmにおける光学密度の読み取りによる底部のガラクトシダーゼ活性の
標準的比色分析試験で寄生虫濃度を定量した。本試験における光学密度は5つの
寄生虫数の対数と直接かつ線形の相関を示している。宿主細胞における毒性は細
胞変性効果試験および肉眼による細胞発育の評価によって判定した。

【０１８５】（プロトコルD1-新鮮ヒト細胞における抗HIV活性-新鮮ヒトTリンパ球による分析） HIVおよびHBVについて血清陰性である供血者より新鮮ヒト抹消血リンパ球（PB
L）を採取する。白色素胞を有する血液をDulbeccosリン酸緩衝化生理食塩液（PB
S）で1:1に希釈し、50 mLの遠心分離管中で14 mlのFicollHypaque密度勾配上に
層状に加える。次に遠心分離管を600×gで30分間遠心分離する。バンドを形成し
たPBLを生成した境界面より静かに吸引し、その後低速遠心分離を用いてPBSで2
回洗浄する。最終洗浄後に細胞をトリパンブルー排出により計数し、15％ウシ胎
児血清（FBS）、2 mM L-グルタミン、4μg/ml PHA-Pを含むRPMI 1640中に約1×1
0⁷個/mLとして再度懸濁し、37℃で48〜72時間インキュベーションする。インキ
ュベーション後PBLを遠心分離して再度15％ FBS、2 mM L-グルタミン、100 U/mL
ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、10μg/mlゲンタマイシン、および2
0 U/mL組換えヒトIL-2を含むRPMI 1640に再懸濁する。この培地内で週2回培地を
交換しながら試験プロトコルで使用するまでPBLを1〜2×10⁶ mLの濃度に保つ。

【０１８６】 PBL分析については、2名以上の健常供血者より得たPHA-P刺激細胞を合わせ、
新鮮な培地に2×106個/mlになるように加え、96穴丸底マイクロプレートに50μL
/ウェルとして加える。被験薬物の希釈物をマイクロタイター管内で2倍濃度で調
整して各濃度に付き100μlを標準フォーマットで適切なウェルに入れる。あらか
じめ濃度を測定したウイルス保存液の希釈液50μLを各試験ウェルに加える。細
胞およびウイルス単独のウェルをウイルス対照として用いた。別のプレートでウ
イルスを使わずに同一に設定し、XTT試験系による薬物細胞毒性試験を実施する
。

【０１８７】標準PBL試験（MOI:0.2）では、7日目に細胞の入っていない上清試料を集めて
逆転写酵素活性試験を実施した後試験を終了した。トリチウム化したチミジン三
リン酸（NEN）（TTP）を蒸留水に再度懸濁して5 Ci/mLとした。ポリrAおよびオ
リゴdTを保存溶液として調製し-20℃で保存した。RT反応緩衝液は毎日用事調製
し、その組成は1M EGTA 125μL、dH20 125μL、10％ SDS 110μL、1Mトリス（pH
7.4）50μL、MDTT 50μLおよび1M MgCl₂ 40μlとした。これら3種類の溶液を共
に混合してTTP、ポリrA：オリゴdTおよび反応緩衝液の比を2：1：1とした。この
反応液10μlを丸底マイクロタイタープレートに入れ、15μLのウイルスを含んだ
上清を加えて混合した。プレートを37℃の水浴中でプレートが水没しないよう固
定支持して60分間インキュベーションした。

【０１８８】反応後、反応容積をDE81ろ紙にスポットし、5％リン酸ナトリウム緩衝液で5分
間ずつ5回洗浄し、蒸留水で1分間ずつ2回洗浄し、70％エタノールで1分間ずつ2
回洗浄して乾燥させた。OptifluorOを各サンプルに加えて合計した放射能をWall
ac 1450 Microbetaplus 液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。毒
性プレートは上記の方法でXTT染色した。

【０１８９】（プロトコルD2-新鮮ヒト単球試験-マクロファージ）接着性細胞の分離には、3×106個の非PHA刺激末梢血を10％ヒトAB血清を添加
したハンクスの緩衝化生理食塩水（カルシウムとマグネシウムを含有）に再懸濁
する。細胞を96穴マイクロタイタープレートに移して37℃で2時間放置する。6回
強力に洗浄して非接着性細胞を除去する。接着性細胞を15％ウシ胎児血清を含ん
だRPMI 1640組織培養培地で7日間培養する。このインキュベーション期間中は細
胞培養の集密化を慎重に監視する。細胞の感染は、単球感染性HIV-1分離株を用
いて行う。これらの各ウイルスについて高ウイルス価の保存液を感染した末梢血
接着細胞培養からハーベストし、1.0 ml取って-80℃で凍結させる。単球マクロ
ファージ単層を感染多重度（「MOI」）0.1で感染させた。単球マクロファージ分
析において評価する化合物を感染直前に単層に添加して、活性化合物を識別する
可能性を最大化する。

【０１９０】感染の2日後に培地の上清を除去し、完全培地で培養を2回洗浄して余剰のウイ
ルスを除去する。新鮮培地単独あるいは適切な濃度の薬物を含んだ培地を添加し
てさらに5日間インキュベーションを継続する。感染後7日目に細胞毒性を測るた
めのXTT染色およびp24核抗原産生についてのHIV p24のELISA試験を実施する。こ
れはELISA分析キットのメーカーの推奨に従って実施する。各測定について対照
曲線を作成して各サンプル中のカプシドタンパク量を正確に定量する。Molecula
r Divices Vmaxプレートリーダーを用いて450 nmにおける分光光度分析データを
得る。SoftMax社のMolecular Deviceソフトウェアパッケージを用いて光学密度
値よりP24の濃度を算出する。

【０１９１】以下の表は様々な試験により得られた結果を示すものである。HIV Ba-Lについ
て試験したナリンギンについては、記載のように化合物を30％または95％エタノ
ールに溶解した。ほとんどの数値は2回あるいは3回実施した分析ウェルから得ら
れた値の平均より算出したものである。寄生虫または IC₅₀ TC₅₀ 化合物ウイルス細胞プロトコル (μm) (μm) TI ──────────────────────────────── 7,8-ベンゾ HIV Ba-L マクロ D2 ＞200 ＞200 -- フラボンファージ 3-(4'-ブロモパライン A2 6.3 100 16 フェニル) フルエンザクマリン HA-1 シルシリオールインフル MDCK A2 ＞200 ＜6.3 -- エンザ A シルシリオールパライン Hep 2 A2 7.8 12.5 1.6 フルエンザ HA-1 シルシリオールライノウイルス14 B 〜3 -- -- シルシリオールライノウイルス14 B 〜3 -- -- シルシリオールライノウイルス14 B 〜3 -- -- シルシリオールライノウイルス14 B 〜3 -- -- シルシリオール T,gondii RH HFF C 〜2 -- -- フラボン HIV ROJO PBMC D1 86.6 172.8 2.0 ゴシペチン HIV ROJO PBMC D1 1.6 8.3 5.2 ゴシペチン HIV ROJO PBMC D1 1.6 2.8 1.8 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 1.3 2.8 2.1 52-52 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 0.9 2.8 3.0 144-44 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 0.8 2.8 3.4 1022-48 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 0.8 2.8 3.6 1002-60 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 2.5 2.8 1.1 1026-60 ゴシペチン HIV Merck PBMC D1 1.0 2.8 2.9 1064-52 ゴシペチン HIV clade A PBMC D1 0.8 2.8 3.7 UG/93/037 ゴシペチン HIV clade B PBMC D1 1.4 2.8 2.0 BR/92/014 ゴシペチン HIV clade E PBMC D1 0.9 2.8 3.2 THA/93/073 ゴシペチン HIV clade F PBMC D1 3.1 2.8 -- BR/92/021 ゴシペチン HIV Ba-L マクロ D2 86.2 ＞100 ＞1.2 ファージゴシペチンライノウイルス14 B 〜80 -- -- ゴシペチンライノウイルス14 B ＞100 -- -- ゴシペチンライノウイルス14 B 〜70 -- -- ゴシペチンライノウイルス14 B 〜70 -- -- ヘスペレチン HIV ROJO PBMC D1 134.4 190.1 1.4 ヒドロキシフラボン HIV Ba-L マクロ D2 63.8 ＞200 ＞3.1 ファージ 6-ヒドロキシ HIV ROJO PBMC D1 41.8 53.9 1.3 フラボンナリンギンパライン Hep2 A2 25.0 100.0 4.0 フルエンザ HA-1 ナリンギン(35％EtOH) HIV Ba-L マクロ D2 86.2 ＞100 ＞1.2 ファージナリンギン(95％EtOH) HIV Ba-L マクロ D2 ＞100 ＞100 -- ファージナリンギン T.gondii RH HFF C ＞100 -- -- タンゲレチン HIV ROJO PBMC D1 19.1 26.2 1.4 タンゲレチン HIV ROJO PBMC D1 40.3 75.9 1.9 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 18.2 26.2 1.4 52-52 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 14.7 26.2 1.8 144-44 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 9.7 26.2 2.7 1002-60 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 20.8 26.2 1.3 1022-48 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 19.8 26.2 1.3 1026-60 タンゲレチン HIV Merck PBMC D1 15.0 26.2 1.8 1064-52 タンゲレチン HIV clade A PBMC D1 19.4 26.2 1.4 UG/93/037 タンゲレチン HIV clade B PBMC D1 12.3 26.2 2.1 BR/92/014 タンゲレチン HIV clade E PBMC D1 15.3 26.2 1.7 THA/93/073 タンゲレチン HIV clade F PBMC D1 15.7 26.2 1.7 BR/92/021 タンゲレチン HIV Ba-L マクロ D2 ＞100 ＞100 -- ファージタンゲレチンライノウイルス14 B 〜70 -- -- タンゲレチンライノウイルス14 B 〜20 -- -- タンゲレチンライノウイルス14 B 〜60 -- -- ────────────────────────────────

【０１９２】 (HCVのin vitro測定) HCVのための広く認知されたモデルは存在しないので、HCVの治療に用いる新規
化合物は、HCV関連ウイルスであるウシウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)に対す
る作用について試験することが多い。

【０１９３】本発明による代表的な化合物であるナリンギン（すなわち7-ネオヘスペリドシ
ド,5,4'-ジヒドロキシフラバノン）を、MDBK細胞における抗BVDV活性について試
験した。比較のためにリバビリンを用いて同様な試験を実施した。これらの試験
の結果を以下の表AおよびBに示す。表AおよびBに見られるように、（本発明に従
って）ナリンギンを用いた場合、ID₅₀は631μMとなり治療係数は3.17となった。
リバビリンについては、ID₅₀は1.24μMであり治療係数は8.05であった。ナリン
ギンについては2000μMを最高試験濃度とするいずれの濃度でも細胞毒性を認め
なかった。表A MDBK培地におけるウシウイルス性下痢症ウイルスによるプラーク形成に対するナリンギンの作用ナリンギン濃度プラーク数 μg/mL 試験1 試験2 試験3 減少％ ──────────────────────────────── #9 2000.00 4 3 3 95.11 #8 1500.00 8 11 8 86.82 #7 1000.00 22 25 14 70.22 #6 500.00 32 45 42 41.92 #5 250.00 50 58 52 21.91 #4 125.00 52 65 61 13.12 #3 62.50 57 65 57 12.64 #2 31.25 65 75 60 2.39 #1 0.00 68 68 68 0 ──────────────────────────────── ID₅₀: 631.39 Tindx: 3.16 MTC:>2000 対照は6個のウェルの平均（数値の範囲は60〜74）であった溶媒: EtOH、薬物粒子径は2000〜500μg/mLであった略語: MTC＝最小細胞毒性濃度 Tindx＝治療係数表B MDBK培地を用いたウシウイルス性下痢症ウイルスによるプラーク形成に対するリバビリンの作用リバビリン濃度プラーク数 μg/mL 試験1 試験2 試験3 減少％ ─────────────────────────────── #5 10.000 0 0 0 100.00^* #4 3.200 4 4 5 93.65 #3 1.000 36 42 47 38.99 #2 0.320 55 62 59 14.10 #1 0.000 68 68 68 ──────────────────────────────── *-部分的細胞毒性が認められたが低濃度では毒性を示さなかった。 ID₅₀: 1.24 Tindx:8.05 MTC:>10 対照は6個のウェルの平均（数値の範囲は60〜74）であったコメント: 陽性対照薬。薬物は培地に可溶であった。

【０１９４】（ヒトHCV臨床試験） C型肝炎ウイルスに感染しているヒト患者を以下の治療法に従って治療した。0
日目に初回投与を開始し（表C参照）、患者は１日3回4 gのナリンギンを経口摂
取し、その後熱い茶を飲んだ。翌日以降患者は1日3回4 gのナリンギンを熱い茶
に混合して飲んだ。この患者はHIV感染症にも罹患していた。

【０１９５】第1部から第4部まで表示した以下の表には、この患者の0日目（本発明による
治療を開始した日）、3日目（0日目の3日後）、6日目（0日目より6日後）および
9日目（0日目より9日後）の血液検査データを示している。表にはさらに0日目よ
り72日前（「-72日目」）の血液検査データも含まれる。

【０１９６】患者のC型肝炎PCR ultraquant値、SGOT値およびSGPT値を図にプロットしてい
る。表Cおよび図に見られるように、本発明によるナリンギンの投与によって患
者のSGOT値およびSGPT値のみならず、患者のC型肝炎PCR値も劇的に減少した。こ
れらの結果は現在の知識の観点からは当業者にとってまったく予測されなかった
であろう。

【０１９７】（感染細胞からのライノウイルス放出の阻害）シルシリオールのライノウイルス感染細胞に対する作用を、ライノウイルス2
型20 PFUに感染させ、感染より1時間後にシルシリオールを添加した感染細胞に
より試験した。感染後最長10時間までの時点の細胞内および細胞外ウイルスをプ
ラーク試験により測定した。シルシリオール処理した細胞から生じた細胞内およ
び細胞外ウイルス粒子レベルは、未処理の対照細胞の1/5〜1/50となった。

【０１９８】（in vivoでの寄生レベルの阻害）マウス（C57BL/6）を20個のトキソプラズマ嚢子に感染させた後、シルシリオ
ールあるいは対照溶媒（0.1％ DMSO）を投与した。シルシリオール投与により投
与後の脳内トキソプラズマ嚢子レベルは対照と比較して低下した（約1/1.5〜1/2
倍）。また、薬物投与した全8匹のマウスはトキソプラズマ感染症で死亡しなか
ったが、対照群（DMSO溶媒投与）マウス8匹中4匹は感染後21日間の追跡期間中感
染後15日目までに死亡した。

【０１９９】これらの態様は本発明の態様の例示とすることを意図しているため、本明細書
で開示した本発明は個別に記載した態様に制限されない。同等の態様はいずれも
本発明の範囲内であることを意図している。実際に、本明細書に提示し解説した
ものの他にも、解説により本発明の様々な改変が当業者に明示されるであろう。
こうした改変も本開示および追記する請求項の範囲内に留まることを意図してい
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 33/06 33/06 Ｃ０７Ｄ 311/14 Ｃ０７Ｄ 311/14 311/18 311/18 311/30 311/30 311/32 311/32 311/36 311/36 311/92 １０１ 311/92 １０１Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 // Ｃ０７Ｈ 17/07 17/07 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】許容できる添加剤および式１、又は２の化合物の1つ又はそ
れ以上を含む有効量の組成物およびその塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、
互変異性体、イオン化体、およびその溶媒和物をウイルスあるいは寄生虫感染症
を有する対象に投与することを含む方法：式中、点線部分には二重結合あるいは単結合が存在し、二重結合である場合は
、（i）2-位あるいは3-位に任意に置換されたフェニル環が存在しかつ前記位置
に結合するR₈が欠けており、かつ（ii）隣接する2-位あるいは3-位にある1個のR ₈ が欠けており； X₁が-O-あるいは-C(R₈)₂-であり； X₂が-C(O)-あるいは-C(R₁₁)₂-であり；各R₈が独立に-H、-OH、-SH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、_C1-6アルコキシ基、
グルクロニド基、加水分解してヒドロキシル基あるいはチオール基となりうる原
子団、保護基、C_1-25脂肪酸、水素原子1個が離脱して式1あるいは2の化合物のラ
ジカルを形成した前記式1あるいは2の化合物の残基、-CH₂CH=C(CH₃)₂、グルコシ
ド基、下記の(B)あるいは(C)の構造を有する原子団であるか、あるいは、7-位および8-位の各R⁸およびR¹⁰、あるいは5-位および6-位の両R⁸
がともに6員芳香環を具備し、かつ残りのR⁸が先に規定した置換基より別個に選
択されているか、あるいは、同一の炭素原子に結合する2個のR₈が=Oあるいは=Sであり； R₁₀が-OH、-SH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、加水分解されてヒドロ
キシル基あるいはチオール基となりうる原子団、保護基、ネオヘスペリドシド基
、アピオグルコシド基、ルチノシド基、グルコシド基、ガラクトシド基、ラムノ
シド基、アラビノシド基、あるいはこれらいずれかの原子団の立体異性体、水和
物、類似体、誘導体、あるいは代謝物であり、これらはいずれも1個以上の水素
原子が任意に独立に-OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、フェ
ニル基、グルクロニド基あるいはC_1-25脂肪酸で置換されており、若しくはR₁₀が
-H、-OHあるいはハロゲンであり；各R₁₁が独立に-H、-OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、グル
クロニド、C_1-25脂肪酸であるか、あるいは両R₁₁が共に=OあるいはSである。
【請求項２】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症が、呼吸器合胞体ウイル
ス感染症、ピコルナウイルス属ウイルス感染症、パラミクソウイルス科ウイルス
感染症、オルトミクスウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、パライ
ンフルエンザウイルス感染症、レトロウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ラ
イノウイルス感染症、肺炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、エンテロ
ウイルス感染症あるいはコロナウイルス感染症からなる群から選択されたウイル
ス感染症である請求項１記載の方法。
【請求項３】 1種類又はそれ以上の前記の式１あるいは２の化合物がシル
シリオールあるいはシルシリオールに変換することが可能な誘導体およびシルシ
リオールの代謝物である請求項２記載の方法。
【請求項４】前記感染症がトキソプラズマ症寄生虫感染症、トリパノソー
マ寄生虫感染症およびマラリア原虫寄生虫感染症からなる群から選択された寄生
虫感染症である請求項１記載の方法。
【請求項５】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症がトキソプラズマ症ある
いはマラリア症である請求項４記載の方法。
【請求項６】前記式１あるいは２の化合物がアカセチン、アピゲニン、ア
ピイン、バイカレイン、バイカレイントリメチルエーテル、5,6-ベンゾフラボン
、7,8-ベンゾフラボン、8-カルボキシ-3-メチルフラボン、ジヒドロロビネチン
、3,7-ジヒドロキシ-3',4'-ジメトキシフラボン、3,5-ジヒドロキシフラボン、3
,6-ジヒドロキシフラボン、3,7-ジヒドロキシフラボン、3,2'-ジヒドロキシフラ
ボン、3,3'-ジヒドロキシフラボン、5,7-ジヒドロキシフラボン、5,2'-ジヒドロ
キシフラボン、5,3'-ジヒドロキシフラボン、5,4'-ジヒドロキシフラボン、6,7-
ジヒドロキシフラボン、6,2'-ジヒドロキシフラボン、6,3'-ジヒドロキシフラボ
ン、6,4'-ジヒドロキシフラボン、7,8-ジヒドロキシフラボン、7,2'-ジヒドロキ
シフラボン、7,3'-ジヒドロキシフラボン、7,4'-ジヒドロキシフラボン、2',3'-
ジヒドロキシフラボン、2'4'-ジヒドロキシフラボン、3',4'-ジヒドロキシフラ
ボン、5',6'-ジヒドロキシ-7-メトキシフラボン、5',4'-ジヒドロキシ-7-メトキ
シフラボン、3',4'-ジヒドロキシ-α-ナフトフラボン、3',4'-ジヒドロキシ-β-
ナフトフラボン、5',8'-ジヒドロキシ-3,7,3'4'-テトラメトキシフラボン、3,7'
-ジヒドロキシ-3,4,5'-トリメトキシフラボン、5,3'-ジヒドロキシ-6,7,4'-トリ
メトキシフラボン、3,5'-ジメトキシフラボン、3,6-ジメトキシフラボン、3,7'-
ジメトキシフラボン、3,2'-ジメトキシフラボン、3,3'-ジメトキシフラボン、3,
4'-ジメトキシフラボン、5,7-ジメトキシフラボン、5,2'-ジメトキシフラボン、
5,3'-ジメトキシフラボン、5,4'-ジメトキシフラボン、6,7'-ジメトキシフラボ
ン、6,2'-ジメトキシフラボン、6,3'-ジメトキシフラボン、6,4'-ジメトキシフ
ラボン、7,8'-ジメトキシフラボン、7,2'-ジメトキシフラボン、7,3'-ジメトキ
シフラボン、7,4'-ジメトキシフラボン、2,3'-ジメトキシフラボン、2,4'-ジメ
トキシフラボン、3,4'-ジメトキシフラボン、3-ヒドロキシ-3,4'-ジメトキシフ
ラボン、3,4'-ジメトキシ-α-ナフトフラボン、3,4'-ジメトキシ-β-ナフトフラ
ボン、6,7'-ジメトキシ-5,3',4'-トリヒドロキシフラボン、3,4'-ジメトキシ-5,
7',3'-トリヒドロキシフラボン、ジオスメチン、ジオスミン、エウパトリン-5-
メチルエーテル、フィセチン、フラボン、フォルツネリン、ガランジン、ガルデ
ニンA、ゲラルドール、ゴシペチン、ゴシピン、5,6,7,3'4'5'-ヘキサメトキシフ
ラボン、6-ヒドロキシアピゲニン、3-ヒドロキシ-6,4'-ジメトキシフラボン、5-
ヒドロキシ-7,4'-ジメトキシ-6,8-ジメチルフラボン、3-ヒドロキシフラボン、5
-ヒドロキシフラボン、6-ヒドロキシフラボン、7-ヒドロキシフラボン、2'-ヒド
ロキシフラボン、3'-ヒドロキシフラボン、4'-ヒドロキシフラボン、3-ヒドロキ
シ-5-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-6-メトキシフラボン、3,4'-ジヒドロキ
シ-6-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-7-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-2'-
メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-3'-メトキシフラボン、6'-ヒドロキシ-7-メト
キシフラボン、6'-ヒドロキシ-2'-メトキシフラボン、6'-ヒドロキシ-3'-メトキ
シフラボン、6'-ヒドロキシ-4'-メトキシフラボン、7'-ヒドロキシ-2'-メトキシ
フラボン、7'-ヒドロキシ-3'-メトキシフラボン、7'-ヒドロキシ-4'-メトキシフ
ラボン、5'-ヒドロキシ-7-メトキシフラボン、4'-ヒドロキシ-5-メトキシフラボ
ン、4'-ヒドロキシ-6-メトキシフラボン、2'-ヒドロキシ-α-ナフトフラボン、2
'-ヒドロキシ-β-ナフトフラボンフラボン、4'-ヒドロキシ-α-ナフトフラボン
、4'-ヒドロキシ-β-ナフトフラボン、5-ヒドロキシ-3,3',4',7-テトラメトキシ
フラボン、3'-ヒドロキシ-5,6,7,4'-テトラメトキシフラボン、イソケルシトリ
ン、イソラムネチン、イソラムネチン-3-グルコシド、イソラムネチン-3-ルチノ
シド、ケンフェロール、ケンフェロール-3,7,4'-トリメチルエーテル、カランジ
ン、ルテオリン、ルトリン-4'-グルコシド、ルテオリン-7-グルコシド、4'-メト
キシ-5,6-ベンゾフラボン、3-メトキシフラボン、5-メトキシフラボン、6'-メト
キシフラボン、7-メトキシフラボン、2'-メトキシフラボン、3'-メトキシフラボ
ン、4'-メトキシフラボン、5-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-5-メトキシフラ
ボン、6-メトキシフラボン、3-ヒドロキシ-6-メトキシフラボン、4'-メトキシフ
ラボン、3-ヒドロキシ-7-メトキシフラボン、6-メトキシルテオリン、2'-メトキ
シ-α-ナフトフラボン、2'-メトキシ-β-ナフトフラボン、4'-メトキシ-α-ナフ
トフラボン、4'-メトキシ-β-ナフトフラボン、6-メチルフラボン、8-メチルフ
ラボン、6-メチル-4'-メトキシフラボン、8-メチル-4'-メトキシフラボン、モリ
ン二水和物、ミリセチン、ミリセチン-3-ラムノシド、ナリンギン、ナリンゲニ
ン、ネオジオスミン、3,7,3',4',5'-ペンタメトキシフラボン、3,6,7',3',4'-ペ
ンタメトキシフラボン、3,7,3',4',5'-ペンタヒドロキシフラボン、5,6,7,3',4'
-ペンタメトキシフラボン、5,7,3',4',5'-ペンタメトキシフラボン、ケルセタゲ
チン、ケルシトリン、3,5,7,3',4'-ペンタメトキシフラボン、3,7,3',4'-テトラ
メトキシフラボン、ルチン三水和物、5,6,7,4'-テトラメトキシフラボン、スピ
レオシド、タンゲレチン、3,5,7,4'-テトラヒドロキシ-3',5'-ジメトキシフラボ
ン、3,5,3',4'-テトラヒドロキシ-7-メトキシフラボン、7,8,3',4'-テトラヒド
ロキシフラボン、5,7,3',4'-テトラメトキシフラボン、7,8,3',4'-テトラメトキ
シフラボン、3,6,4'-トリヒドロキシフラボン、3,7,4'トリヒドロキシフラボン
、3,3',4'-トリヒドロキシフラボン、5,7,8-トリヒドロキシフラボン、5,7,2'-
トリヒドロキシフラボン、5,3',4'-テトラヒドロキシ-3'5'-ジメトキシフラボン
、6,3',4'-トリヒドロキシフラボン、7,8,2'-トリヒドロキシフラボン、7,8,3'-
トリヒドロキシフラボン、7,8,4'-トリヒドロキシフラボン、7,3'4'-トリヒドロ
キシフラボン、3,5,7-トリヒドロキシ-3',4',5'-トリメトキシフラボン、5,7,4'
-トリヒドロキシフラボン、3,5,7-トリメトキシフラボン、ビテキシン-2'-O-ラ
ムノシド、2-(3,4-ジベンジルオキシ)-4,5,6-トリメトキシアセトフェノン、3'4
'-ジベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-4,5,6-トリメトキシジベンゾイルメタン、3'
4'-ジベンジルオキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン、3'4'-ジヒドロキシ-5,6,7-
トリメトキシフラボン、3',4'-ジアセトキシ-5,6,7-トリメトキシフラボン、3-(
4'-ブロモフェニル)-6-メトキシクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-7-メトキシ-
4-メチルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-7-メトキシ-4-フェニルクマリン、3
-(4'ブロモフェニル)-クマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-6,8-ジクロロ-4-メチ
ルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、6-ブロ
モ-3-(4'-クロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-ブロモ-4-(4'-クロロフェニル
)-3-フェニルクマリン、6-ブロモ-3,4-ジ-(4'-クロロフェニル)クマリン、6-ブ
ロモ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-ブロモ-3,4-ジフェニル
クマリン、6-メトキシ-4-メチルクマリン、6-メトキシ-4-メチル-3-フェニルク
マリン、7-メトキシ-4-メチル-3-フェニルクマリン、6-メトキシ-3-(4'-ニトロ
フェニル)クマリン、6-ブロモ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、3-
(4'-ブロモフェニル)-6-クロロ-4,7-ジメチルクマリン、3-(4'-ブロモフェニル-
6-クロロ-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-4-メチルクマリ
ン、6-クロロ-3-(4'-クロロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(4'-メトキシフェ
ニル)-4-メチルクマリン、6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリ
ン、3-(4'-ニトロフェニル)クマリン、6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-
メチルクマリン、7-メトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-
メトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、3-(4'-メトキシフェ
ニル)クマリン、6-メトキシ-3-フェニルクマリン、7-メトキシ-3-フェニルクマ
リン、6,8,-ジクロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-フェニルクマリン、6,8-ジ
クロロ-3,4-ジフェニルクマリン、6,8-ジクロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メ
チルクマリン、6,8-ジクロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、3
-(2,4-ジクロロフェニル)クマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-4,6-ジメチルク
マリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-エトキシクマリン、3-(2,4-ジクロロフェ
ニル)-7-ヒドロキシクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-メチ
ルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2
,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニ
ル)-7-エトキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-エトキシ-4-
フェニルクマリン、3-シアノ-6-メトキシクマリン、3-シアノ-7-メトキシクマリ
ン、6,8-ジクロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロ
フェニル)-4-メチルクマリン、3-シアノ-7-エトキシクマリン、3-シアノ-7-ヒド
ロキシクマリン、3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェ
ニル)-7-メトキシ-4-フェニルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-
フェニルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェ
ニル)-7-メトキシクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-メトキシクマリン、3-(2
-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-メ
トキシ-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-フェニルク
マリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-フェニルクマリン、3-(4'-ク
ロロフェニル)-6-メトキシクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-ヒドロキシクマ
リン、3-(2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(4'-クロロフ
ェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-エトシキ-4
-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-7-エトキシ-4-フェニルクマリン、3-(
2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシクマリン、4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジク
ロロフェニル)-6-メチルクマリン、3-(2-クロロフェニル)-4,6-ジメチルクマリ
ン、3-(2-クロロフェニル)-7-エトキシクマリン、3-(4'-クロロフェニル)-7-エ
トキシクマリン、3-(2-クロロフェニル)-6,8-ジクロロ-4-メチルクマリン、3-(4
'-クロロフェニル)-6,8-ジクロロ-4-メチルクマリン、4-(4'-クロロフェニル)-6
,8-ジクロロ-3-フェニルクマリン、6-クロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェ
ニルクマリン、6-クロロ-4-メチル-3-(4'-ニトロフェニル)クマリン、3-(2-クロ
ロフェニル)クマリン、7-ヒドロキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-メチルクマリ
ン、7-ヒドロキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン、6-ヒドロキ
シ-4-メチル-3-フェニルクマリン、6-エトキシ-4-メチルクマリン、6-エトキシ-
4-メチル-3-フェニルクマリン、7-ヒドロキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリ
ン、6-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、6-エトキシ-3-(
4-メトキシフェニル)-4-メチルクマリン、7-エトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)
-4-メチルクマリン、7-エトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)-4-フェニルクマリン
、4,6-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)クマリン、3,4-ジフェニル-7-メトキシ
クマリン、3,4-ジフェニル-6-メチルクマリン、7-エトキシ-3-(4'-メトキシフェ
ニル)クマリン、3,4-ジフェニル-7-ヒドロキシクマリン、3-(2,4-ジクロロフェ
ニル)-7-ヒドロキシ-4-フェニルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-7-メトキ
シクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4
-ジクロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)
-7-メトキシ-4-フェニルクマリン、3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルクマリ
ン、6-クロロ-3-ホルミル-7-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-メトキシフェニ
ル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-メトキシフェニル)-7-メチル-4-フェニ
ルクマリン、6-クロロ-4,7-ジメチル-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン、6-ク
ロロ-3,4-ジフェニルクマリン、6-クロロ-3,4-ジフェニル-7-メチルクマリン、6
-クロロ-3,4-ジ(4'-クロロフェニル)-7-メチルクマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジク
ロロフェニル)-7-メチル-4-フェニルクマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェ
ニル)-4-フェニルクマリン、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-7-メチル-4-フェ
ニルクマリン、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-4-フェニルクマリン、6-クロロ
-4-(4'-クロロフェニル)-3-フェニルクマリン、6-クロロ-3,4-ジ(4'-クロロフェ
ニル)クマリン、6-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4,7-ジメチルクマリン、6
-クロロ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-クロロ
フェニル)-4,7-ジメチルクマリン、6-クロロ-4-(4'-クロロフェニル)-3-(4'-メ
トキシフェニル)クマリン、6-クロロ-4-(4'-クロロフェニル)-3-(4'-メトキシフ
ェニル)-7-メチルクマリン、6-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジクロロ
フェニル)クマリン、6-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル
)-7-メチルクマリン、6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-4,7-ジメチルクマリン、
6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-(4'-クロロフ
ェニル)-4-メチルクマリン、7-ヒドロキシ-4-メチル-3-フェニルクマリン、7-ヒ
ドロキシ-3-フェニルクマリン、6-メトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリン
あるいは7-メトキシ-3-(4'-メトキシフェニル)クマリンである請求項１記載の方
法。
【請求項７】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症が、呼吸器合胞体ウイル
ス感染症、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、オルトミクソウイルス科ウイ
ルス感染症、ピコルナウイルス属ウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染
症、パラインフルエンザウイルス感染症、レトロウイルス感染症、ライノウイル
ス感染症、肺炎ウイルス感染症、ヘルペスウイルス感染症、エンテロウイルス感
染症、コロナウイルス感染症および肝炎ウイルス感染症からなる群から選択され
たウイルス感染症である請求項６記載の方法。
【請求項８】前記ウイルス感染症がHIVあるいはHCV感染症あるいはピコル
ナウイルス属ウイルス感染症である請求項６記載の方法。
【請求項９】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症がトキソプラズマ症寄生
虫、トリパノソーマ寄生虫およびマラリア原虫感染症からなる群より選択された
寄生虫感染症である請求項６記載の方法。
【請求項１０】前記ウイルスあるいは寄生虫感染症がトキソプラズマ症感
染症あるいはマラリア感染症である請求項６記載の方法。
【請求項１１】別個に選択された１個、２個あるいは３個のR₈、R₁₀ある
いはR₁₁が-SHあるいは=Sである請求項１記載の方法。
【請求項１２】担体および有効量の請求項１の化合物を含む組成物を感冒
を有する対象に対して投与することを含む、一般的感冒、下気道感染症、気管支
炎感染症、肺炎感染症、インフルエンザ、中耳炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、
あるいは慢性閉塞性肺疾患の感染性増悪を治療あるいは予防、あるいはこれらい
ずれかの病状の１種類以上の症状を改善するための方法。
【請求項１３】前記請求項１の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン
、ゴシペチン、ナリンゲニン、ナリンギン、またはシルシリオール、タンゲレチ
ン、ゴシペチン、ナリンゲニン若しくはナリンギンに変換することか可能である
これらいずれかの化合物の誘導体の１つあるいはそれ以上である請求項１２記載
の方法。
【請求項１４】前記対象が一般的感冒に罹患している請求項１２記載の方
法。
【請求項１５】前記対象がヒトである請求項２２記載の方法。
【請求項１６】前記請求項１の化合物がシルシリオールあるいはシルシリ
オールに変換することが可能なシルシリオールの誘導体である請求項１５記載の
方法。
【請求項１７】担体および有効量の請求項１の化合物を含む組成物を感冒
を有する対象に対して投与することを含む、ライノウイルス感染症、肺炎ウイル
ス感染症、オルトミクソウイルス科ウイルス感染症、パラミクソウイルス科ウイ
ルス感染症、ピコルナウイルス属ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症
、インフルエンザウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、レトロ
ウイルス感染症、アデノウイルス感染症あるいは肝炎ウイルス感染症を治療ある
いは予防する方法。
【請求項１８】前記レトロウイルス感染症あるいは肝炎ウイルス感染症が
HIV、SIV、FIV、HBVあるいはHCV感染症である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】前記請求項１の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン
、ゴシペチン、ナリンゲニン、ナリンギンまたはシルシリオール、タンゲレチン
、ゴシペチン、ナリンゲニン若しくはナリンギンに変換することか可能であるこ
れらいずれかの化合物の誘導体の１つあるいはそれ以上である請求項１７記載の
方法。
【請求項２０】前記感染症がトキソプラズマ症あるいはマラリアである請
求項１記載の方法。
【請求項２１】前記請求項１の化合物が、シルシリオール、タンゲレチン
、ゴシペチン、ナリンゲニン、ナリンギンまたはシルシリオール、タンゲレチン
、ゴシペチン、ナリンゲニン若しくはナリンギンに変換することか可能であるこ
れらいずれかの化合物の誘導体の１つあるいはそれ以上である請求項２０記載の
方法。
【請求項２２】前記請求項１の化合物を静脈内および/あるいは腹腔内お
よび/あるいは皮下および/あるいは筋肉内および/あるいは経口および/あるいは
局所および/あるいはエアロゾルにより投与する請求項１記載の方法。
【請求項２３】前記請求項１の化合物を約0.01〜約30 mg/kgの範囲で腹腔
内あるいは筋肉内あるいは皮下投与する請求項２２の方法。
【請求項２４】前記請求項１の化合物を約0.10〜約50 mg/kgの範囲で経口
投与する請求項２２記載の方法。
【請求項２５】許容できる添加剤および2-(3,4-ジベンジルオキシ)-4,5,6
-トリメトキシアセトフェノンあるいは3'4'-ジベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-4,
5,6-トリメトキシジベンゾイルメタンあるいはその塩、立体異性体、位置異性体
、代謝物、互変異性体、イオン化体あるいはそれらの溶媒和物を含む有効量の組
成物をウイルスあるいは寄生虫感染症を有する対象に投与することを含む方法。