CN101830855A - 取代的苯并含氮杂环化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类通式(I)所示的苯并含氮杂环类化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗艾滋病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代的苯并含氮杂环化合物，及其制法和在抗艾滋病病毒方面的用途。
背景技术
艾滋病是严重危害人类健康和生命的疾病，是由人免疫缺陷病毒I(HIV-I)感染引起的获得性免疫综合症在全球和我国的感染和发病人群仍未受到有效的控制。
虽然临床上已有不少治疗药物，如核苷类HIV逆转录酶抑制剂Emtricitabine(WO 2004064845，2004)，拉米夫定(US 5047407，WO 9117159)，齐多夫定(WO 2005023270)，阿德弗韦(US 2001002404)，依法韦仑(WO 2004089382，2004)，奈韦拉平(WO 2004087169，2004)，蛋白酶抑制剂替拉那韦(WO2004087139，2004；EP 29507，2003)，福沙那韦(WO 2001000635，2001)，利托那韦(US 2004192624，2004)等，但由于广泛的使用和病毒产生耐药性，导致疗效下降。因此，研制新型抗耐药的HIV病毒的药物成为迫切的任务。
发明内容
本发明的要解决的首要技术问题是提供一种取代的苯并含氮杂环化合物。
本发明的要解决的又一技术问题是提供制备这种取代的苯并含氮杂环化合物的方法。
本发明的要解决的又一技术问题是提供含有一种或几中此类化合物的药物组合物。
本发明要解决的再一技术问题是提供次类化合物在抑制HIV病毒和治疗艾滋病的用途。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
本发明的苯并含氮杂环类化合物由通式(I)所示：
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷酰氧基；
R’独立的选自氢、卤素、羧基、羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷酰氧基；
X选自NH、NCH3、O或S；
Y选自CH＝CH或O。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物：
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基；R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAa)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAb)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物：
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基：R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBa)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBb)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IC)所示的化合物：
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基；R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
根据本发明，优选的通式(IC)所示的化合物包括，但不限定于通式(ICa)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
根据本发明，优选的通式(IC)所示的化合物包括，但不限定于通式(ICb)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
在本发明中，C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基或己烷基；C1-6直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；C1-6直链或支链烷酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基；卤素选自氯、氟、溴或碘。
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可以从下列的反应途径制备：
通式(I)所示的化合物的合成方法为：由取代或未取代的苯胺制备2-氨基苯并含氮杂环，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(I)所示的化合物：
在此步反应中，反应溶剂优选DMF，催化剂优选三乙胺，反应温度优选为室温，反应时间为2～8小时，优选3～6小时。
在本发明中，优选的，取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸与等摩尔的草酰氯反应，生成取代或未取代的苯甲酰氯、取代或未取代的呋喃-2-甲酰氯，再与2-氨基苯并含氮杂环反应，其中溶剂优选为二氯亚烷，反应条件优选为室温反应0.5～2小时。
本发明通式(IA)所示的化合物的合成方法为：由取代或未取代的邻苯二胺制备取代的2-氨基苯并咪唑，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IA)所示的化合物：
Y选自CH＝CH或O。
其中，通式(IA)所示的化合物的合成方法优选为：将取代或未取代的邻苯二胺与单氰氨缩合，生成取代的2-氨基苯并咪唑，再与取代的苯甲酸或取代的呋喃-2-甲酸缩合：
其中，本反应先在酸性介质下回流反应4～10小时，优选6～8小时；再加入碱性溶液，优选氢氧化钠溶液，调节PH 8～9回流反应2～5小时，优选2～4小时；过滤得取代的2-氨基苯并咪唑；取代的2-氨基苯并咪唑再与取代的苯甲酰氯或取代的呋喃-2-甲酰氯缩合生成通式(IA)所示的化合物。
通式(IAa)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的邻苯二胺制备取代的2-氨基苯并咪唑，取代的2-氨基苯并咪唑再与取代的苯甲酸缩合，生成通式(IAa)所示的化合物：
通式(IAb)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的邻苯二胺制备取代的2-氨基苯并咪唑，取代的2-氨基苯并咪唑与呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(IAb)所示的化合物：
通式(IB)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IB)所示的化合物：
其中，通式(IB)所示的化合物的合成方法优选为：取代或未取代的邻氨基酚与原甲酸三乙酯缩合生成取代的苯并噁唑，再与盐酸羟胺生成取代的2-氨基苯并噁唑：
其中，反应温度优选为回流温度，反应时间优选为3～4小时，经重结晶得到2-氨基苯并噁唑，2-氨基苯并噁唑再与取代的苯甲酸或取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IB)所示的化合物。
通式(IBa)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再与取代的苯甲酸缩合生成通式(IBa)所示的化合物：
通式(IBb)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再与呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IBb)所示的化合物：
通式(IC)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(IC)所示的化合物：
其中，通式(IC)所示的化合物的合成方法优选为：取代或未取代的苯胺与硫氰酸钾和溴水反应，得到取代的2-氨基苯并噻唑：
其中，选用酸性介质，优选为乙酸；反应温度的控制分为三个阶段：首先，在苯胺与硫氰酸钾与溴水混合的阶段，反应温度为0～10℃，优选0～5℃；其次，混合完毕后，在室温条件下搅拌6～10小时；最后，在回流温度下回流反应2～5小时，优选2～3小时；重结晶得到取代的2-氨基苯并噻唑的类白色固体。
通式(ICa)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑与取代的苯甲酸缩合，生成通式(ICa)所示的化合物：
通式(ICb)所示的化合物的合成方法为：取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑与呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(ICb)所示的化合物：
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1～95重量％。
本发明还涉及本发明的化合物在制备预防和/或治疗艾滋病药物中的应用。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明通式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为10～50mg，优选所单元剂型含有20～100mg。
为治疗艾滋病，成人患者服用本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。
本发明采用细胞水平的HIV-I复制模型Cao YL，Guo Y.Screening of HIV-Ireplication inhibitors by using pseudotyped virus system[J].Acta Pharm Sin(药学学报)，2008，43：253-258.)研究本发明的通式I化合物的药效学，结果显示N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺和N-(2-苯并咪唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺可显著抑制野生型HIV-I的复制(半数抑制浓度低于1μM)。鉴于本发明的通式I化合物为非核苷类化合物，因此，本发明应用临床出现机率高于0.4％的对HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂耐药病毒株复制模型(共9种)考察了N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺对这些耐药病毒的作用，结果显示N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺可有显著性抑制所有9种耐药病毒的复制，半数抑制浓度与对野生株相近(0.11～0.29μM，对野生株的半数抑制浓度为0.18μM)。经通过用PCR检测逆转录过程中不同阶段的产物生成水平显示，N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺在1.8μM的浓度下(其抑制HIV-I复制半数抑制浓度的10倍)对HIV-I逆转录的终产物(双链DNA)无影响，据此认为此类化合物抑制HIV-I复制的生物活性的作用靶点为HIV-I整合酶。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1 N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
1.2-氨基苯并噻唑的制备：9.3g(0.1mol)苯胺与9.7g(0.1mol)硫氰化钾溶于50ml乙酸中，冰浴冷却下滴加16g(0.1mol)溴水的10ml乙酸溶液，温度维持在10℃以下，加完后温度上升到室温，混合物继续搅拌8小时，加入10ml水然后加热回流3小时，冷却至室温，倒入大量水中，析出浅褐色固体，过滤，滤饼用水重结晶，得类白色固体2-氨基苯并噻唑12.7g，收率85％M.P.128-132℃。
2.2-甲氧基苯甲酰氯的制备：取1.52g(0.01mol)2-甲氧基苯甲酸加入到10ml二氯甲烷中，滴加1.26g(0.01mol)草酰氯的5ml二氯甲烷溶液，搅拌40分钟后浓缩溶剂至干，得2-甲氧基苯甲酰氯；
3.合成N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺：将步骤2制备的2-甲氧基苯甲酰氯加入到步骤1制备的1.50g(0.01mol)2-氨基苯并噻唑20ml DMF溶液中，加入2ml三乙胺，室温搅拌6小时，将此溶液倒入冷水中，析出白色固体，过滤，滤饼分别用3N盐酸，1N氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，直至PH值呈中性，甲醇重结晶得白色固体N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺2.3g，收率80％，M.P.154-156℃。MS：m/z＝285(M++1)1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝4.02(s，3H)，6.98-7.15(m，4H)7.22-7.97(m，4H)，11.72(s，1H)。
实施例2 N-(2-苯并噻唑基)-2，6-二甲氧基苯甲酰胺的制备
1.2-氨基苯并噻唑的制备：方法同实施例1；
2.2，6-二甲氧基苯甲酰氯的制备：取1.82g(0.01mol)2，6-二甲氧基苯甲酸悬浮在10ml二氯甲烷中，加入1.26g(0.01mol)草酰氯，室温搅拌6小时，呈透明无色溶液，浓缩除去溶剂，得无色油状物，得到2，6-二甲氧基苯甲酰氯；
3.N-(2-苯并噻唑基)-2，6-二甲氧基苯甲酰胺的合成：将步骤2制得的2，6-二甲氧基苯甲酰氯溶于20ml DMF中，加入1.50g(0.01mol)2-氨基苯并噻唑，2ml三乙胺，催化量4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌4小时，倒入水中，析出白色固体，过滤，滤饼依次经过3N HCl，1N NaOH，蒸馏水洗涤，烘干得本N-(2-苯并噻唑基)-2，6-二甲氧基苯甲酰胺1.78g，收率57％，M.P.155-157℃。MS：m/z＝315(M++1)1H NMR(CDCl3-d3)：δ(ppm)＝3.83(s，6H)，6.53(d，2H)，7.0-7.23(m，2H)，7.32-7.34(m，2H)，7.64(d，1H)，10.97(s，1H)。
实施例3 N-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃甲酰胺的制备
1.2-氨基苯并噻唑的制备：方法同实施例1；
2.2-呋喃甲酰氯的合成：将1.12g(0.01mol)2-呋喃甲酸悬浮于10ml二氯甲烷中，加入1.26g(0.01mol)草酰氯室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到2-呋喃甲酰氯；
3.N-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃甲酰胺的合成：将步骤2制备的2-甲氧基苯甲酰氯加入到步骤1制备的1.50g(0.01mol)2-氨基苯并噻唑20ml DMF溶液中，加入2ml三乙胺，室温搅拌6小时，将此溶液倒入冷水中，析出白色固体，过滤，滤饼分别用3N盐酸，1N氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，直至PH值呈中性，甲醇重结晶得白色固体N-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃甲酰胺1.58g，收率65％，M.P.178-180℃。MS：m/z＝245(M++1)1H NMR(CDCl3-d3)：δ(ppm)6.54-7.15(m，3H)，7.25-7.88(m，3H)，8.21(d，1H)，10.98(s，1H)。
实施例4 N-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
1.6-甲氧-2-氨基苯并噻唑的合成：0.1mol对氨基苯甲醚与9.7g(0.1mol)硫氰化钾溶于50ml乙酸中，冰浴冷却下滴加16g(0.1mol)溴水的10ml乙酸溶液，温度维持在10℃以下，加完后温度上升到室温，混合物继续搅拌8小时，加入10ml水然后加热回流3小时，冷却至室温，倒入大量水中，析出浅褐色固体，过滤，滤饼用水重结晶，得类白色固体6-甲氧-2-氨基基苯并噻唑，M.P.128-132℃；
2.2-甲氧基苯甲酰氯的制备：同实施例1；
3.N-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成：将步骤2制备的2-甲氧基苯甲酰氯加入到步骤1制备的1.50g(0.01mol)6-甲氧-2-氨基苯并噻唑20ml DMF溶液中，加入2ml三乙胺，室温搅拌6小时，将此溶液倒入冷水中，析出白色固体，过滤，滤饼分别用3N盐酸，1N氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，直至PH值呈中性，甲醇重结晶得白色固体2.45g，收率78％。M.P.160～162℃。MS：m/z＝315(M++1)1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.97(s，1H)，4.10(s，1H)，7.01-7.20(m，3H)，7.24-8.15(m，4H)，11.21(s，1H)。
实施例5 N-(2-苯并噁唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
1.2-氨基苯并噁唑的制备：取5.45g(0.05mol)邻氨基酚悬浮于10ml原甲酸三乙酯中，加热回流4小时，浓缩掉生成的乙醇和过量的原甲酸三乙酯，稀乙醇溶液重结晶得无色晶体苯并噁唑5.8g，收率98％，M.P.28-30℃；
将苯并噁唑晶体与3.47g(0.05mol)盐酸羟胺悬浮在1N NaOH中，加热回流7小时，趁热过滤，滤液冷却析出褐色片状固体2-氨基苯并噁唑4.3g，收率65％，M.P.130-132℃；
2.2-甲氧基苯甲酰氯的合成：同实施例1；
3.N-(2-苯并噁唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成：将步骤1制得的2-甲氧基苯甲酰氯1.34g(0.01mol)与步骤2制得的2-甲氧基苯甲酰氯1.70g(0.01mol)溶于20ml DMF中，加入2ml三乙胺，室温搅拌5小时，倒入大量水中，析出白色固体，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到本标题化合物0.91g，收率68％，M.P.124-126℃。MS：m/z＝269(M++1)1H NMR(CDCl3-d3)：δ(ppm)＝4.13(s，3H)，7.08(d，1H)，7.18(t，1H)，7.20-7.34(m，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.65(d，1H)，8.34(d，1H)，10.78(s，1H)。
实施例6 N-(2-苯并咪唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
1.制备2-氨基苯并咪唑：取5.40g(0.05mol)邻苯二胺溶于50ml 6N的盐酸中，加热回流10分钟，滴加4.2g(0.05mol)50％单氰胺溶液，加完后继续回流8小时，然后滴加1N NaOH溶液至PH值呈8～9左右，继续回流3小时，基本没有氨气放出，停止搅拌，趁热过滤，滤液冷却析出大量淡黄色固体5.4g，收率82％，M.P.222-224℃；
2.按照实施例1所述的方法制备2-甲氧基苯甲酰氯；
3.取2-甲氧基苯甲酰氯1.70g(0.01mol)与1.33g(0.05mol)2-氨基苯并咪唑于50ml丙酮的溶液和2ml三乙胺反应，加热回流6小时，浓缩掉三分之二丙酮溶剂，冷却析出淡黄色固体，过滤，滤饼用甲醇重结晶得本标题化合物，为白色絮状固体2.0g，收率75％，M.P.219-222℃。MS：m/z＝268(M++1)1H NMR(CDCl3-d3)：δ(ppm)＝4.12(s，1H)，7.09(d，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.44(s，1H)，7.60(t，2H)，8.30(d，1H)，10.95(br，1H)，11.22(br，1H)。
实施例7 2-(2-苯并噻唑基氨基甲酰基)苯甲酸的制备
1.2-氨基苯并噻唑的制备：方法同实施例1；
2.将按照实施例1制备的2-氨基苯并噻唑1.50g(0.01mol)与1.48g(0.01mol)邻苯二甲酸酐溶于20ml DMF中，室温搅拌8小时，倒入大量水中，析出白色固体，稀醇重结晶得本标题化合物2.0g，收率70％，M.P.222-224℃。MS：m/z＝297(M+-1)1H NMR(CD3OD-d4)：δ(ppm)＝7.33(t，1H)，7.45(t，1H)，7.61-7.70(m，3)，7.76(d，1H)，7.93(d，1H)，8.01(d，1H)，12.76(s，1H)，13.20(s，1H)。
实验例1抗病毒活性实验
1.筛选模型的原理：
本模型应用了VSVG/HIV重组病毒技术，将表达HIV-I(pNL4.3株)核心和VSV-G(水泡性口膜炎病毒糖蛋白)的质粒共转染后生成了以VSV-G外壳包裹HIV-I核心的VSVG/HIV病毒颗粒。由于水泡性口膜炎病毒(VSV)的受体广泛存在，因而当用它的外壳糖蛋白VSV-G包裹HIV-I核心，可高效率地将HIV-I核心导入宿主细胞，然后按照HIV-I的方式进行复制。该重组病毒的特点是：HIV-I的基因组中敲除了env、vpr和nef基因，因此使得病毒颗粒仅能单次感染细胞并在感染的细胞内复制，不能再次进行包装和繁殖，因此可以在常规的实验室进行操作；在nef基因的位置引入了报告基因(荧光素酶基因)，因此测定报告基因的表达可以反映HIV-I的复制水平，该重组病毒检测系统可以作为安全的HIV-I复制抑制剂的筛选模型。同时，我们用流感病毒血凝素蛋白(HA)包裹HIV-I核心，构建HA/HIV重组病毒作为对照，使用VSVG/HIV-I及HA/HIV-I相结合的方法测定化合物的活性，可以排除非HIV-I复制以外因素的干扰。
2.实验方法：
感染前一天，按每孔6×104个细胞的密度将293细胞接种到24孔板上。用DMSO溶解阳性对照化合物或待筛选化合物，感染前15分钟加入细胞培养液中，以DMSO溶剂作空白对照。加入适宜稀释度的病毒液感染细胞，感染48小时后，VSVG/HIV-luc感染的细胞每孔加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞，将30μl荧光素酶底物(Promega)与20μl细胞裂解液混合后用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，其活性的强弱反映了HIV-I复制的水平。
表1.本发明化合物对野生型HIV-I复制的抑制活性值
| 化合物 | IC50(μM) | 化合物 | IC50(μM) |
| 实施例1 | 0.18 | 实施例5 | ＞10 |
| 实施例2 | ＞10 | 实施例6 | 0.17 |
| 实施例3 | ＞10 | 实施例7 | ＞10 |
| 实施例4 | ＞10 | EFV | 0.013 |
表2.N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺对耐药株HIV-I的抑制活性和与依法韦伦、奈韦拉平活性的比较
参考文献：
1.Zhang ZJ，Xu W，Koh YK，et al.A novel nonnucleoside analogue that inhibits humanimmunodeficiency virus type 1 isolates resistant to current nonnucleoside reverse transcriptaseinhibitors[J].Antimicrob.Agents.Chemother，2007，51(2)：429-437。
2.http://hivdb.stanford.edu/pages/phenoSummary/Pheno.NNRTI.Simple.html。
实验例2作用机理研究
将293细胞按每孔3×105个细胞的密度接种到六孔细胞培养板中，混匀细胞，放入37℃，5％CO2培养箱，培养24小时。每孔细胞密度为6×105～7×105个细胞时，将6μl体积依法韦伦(EFV)和N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺各浓度溶液分别加入到六孔细胞培养板中，并单独加入一孔等体积的DMSO溶液作为模型对照。加入药物及化合物15min至30min后，于各孔中加入等量的VSVG/HIV-I病毒溶液，每孔溶液最终体积为3ml。将细胞培养板放入37℃，5％CO2培养箱，继续培养48小时后收取细胞，提取细胞基因组DNA，以该总DNA为模板，进行PCR扩增HIV-I的逆转录不同阶段的产物：R/U5、R/PBS、LTR/Gag，电泳后，应用Gel-Pro Analyzer软件分析凝胶图像结果，结果见表3。
表3.PCR测定N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺对HIV-I逆转录过程不同阶段产物生成量的测定
| R/U5 | U3 | R/PBS | LTR/gag | |
| 依法韦伦 | ||||
| Control | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 10-10M | 100 | 102 | 96 | 98 |
| 10-9M | 92 | 94 | 112 | 100 |
| 10-8M | 86 | 75 | 94 | 37 |
| R/U5 | U3 | R/PBS | LTR/gag | |
| N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺 | ||||
| Control | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 18nM | 89 | 103 | 99 | 107 |
| 180nM | 95 | 97 | 98 | 102 |
| 1.8μM | 99 | 101 | 102 | 107 |
标准化积分光密度值(N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺最高使用浓度高于IC50的10倍。
试验结果表明，实施例1在对HIV-I复制半数抑制浓度的10倍浓度时(1.8μM)对逆转录的早、中、晚期的产物生成量均无影响，提示本系列化合物对HIV-I复制抑制的作用靶点不是逆转录酶，而是整合酶。
实验例3细胞毒性试验
应用MTT法测定了所有涉及的化合物对293ET细胞的细胞毒性，所有实施例化合物在10μM的浓度下均无细胞毒性。
Claims (24)
1.一种由下述通式(I)表示的苯并含氮杂环类化合物，
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷酰氧基；
R’独立的选自氢、卤素、羧基、羟基、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烷酰氧基；
X选自NH、NCH3、O或S；
Y选自CH＝CH或O。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物，
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基；R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物，
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
4.根据权利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物：
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物，
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基；R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
6.根据权利要求4的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBa)所示的化合物，
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
7.根据权利要求5的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBb)所示的化合物，
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物：
其中，R独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基；R’独立的选自氢、卤素、羧基、C1-4直链或支链烷基、C1-4支链或支链烷氧基、C1-4直链或支链烷酰氧基；
Y选自CH＝CH或O。
9.根据权利要求7的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ICa)所示的化合物，
其中，R5和R6独立的选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；R’2和R’6独立的选自氢、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
10.根据权利要求7的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ICb)所示的化合物，
其中，R5和R6独立的选自氢，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
12.一种如权利要求1所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：由取代或未取代的苯胺制备2-氨基苯并含氮杂环，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(I)所示的化合物：
其中，R、R’、X和Y的定义和权利要求1中相同。
13.一种如权利要求12所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：由取代或未取代的邻苯二胺制备取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IA)所示的化合物：
其中，R、R’和Y的定义和权利要求2中相同。
14.一种如权利要求13所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的邻苯二胺制备取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，取代或未取代的2-氨基苯并咪唑再与取代的苯甲酸缩合，生成通式(IAa)所示的化合物；
其中，R5、R6、R’2和R’6的定义和权利要求3中相同。
15.一种如权利要求13所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的邻苯二胺制备取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，取代或未取代的2-氨基苯并咪唑再与呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(IAb)所示的化合物：
其中，R5和R6的定义和权利要求4中相同。
16.一种如权利要求12所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IB)所示的化合物：
其中，R、R’和Y的定义和权利要求5中相同。
17.一种如权利要求16所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再与取代的苯甲酸缩合生成通式(IBa)所示的化合物：
其中，R5、R6、R’2和R’6的定义和权利要求6中相同。
18.一种如权利要求16所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的邻氨基酚缩合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再与呋喃-2-甲酸缩合生成通式(IBb)所示的化合物：
其中，R5和R6的定义和权利要求7中相同。
19.一种如权利要求12所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再与取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(IC)所示的化合物：
其中，其中，R、R’和Y的定义和权利要求8中相同。
20.一种如权利要求19所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再与取代的苯甲酸缩合，生成通式(ICa)所示的化合物：
其中，R5、R6、R’2和R’6的定义和权利要求9中相同。
21.一种如权利要求19所述的苯并含氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再与呋喃-2-甲酸缩合，生成通式(ICb)所示的化合物：
其中，R5和R6的定义和权利要求10中相同。
22.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1～11所述的任一化合物，及药用载体。
23.根据权利要求22的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。
24.根据权利要求1～11所述的化合物在制备预防和/或治疗艾滋病药物中的应用。
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-
2009
- 2009-03-13 CN CN200910079900A patent/CN101830855A/zh active Pending
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