CN1235601A - (4R,5S,6S,7R)－六氢－1－[5－(3－氨基吲唑)甲基]－3－丁基－5,6－二羟基－4,7－双[苯甲基]－2H－1,3－二氮杂䓬－2－酮,它的制备及作为H<sub>2</sub>V蛋白酶抑制剂的应用 - Google Patents

(4R,5S,6S,7R)－六氢－1－[5－(3－氨基吲唑)甲基]－3－丁基－5,6－二羟基－4,7－双[苯甲基]－2H－1,3－二氮杂䓬－2－酮,它的制备及作为H<sub>2</sub>V蛋白酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或前体药物,它作为HIV蛋白酶抑制剂,本发明还涉及含有该化合物的药用组合物及诊断试剂盒,使用该化合物治疗病毒感染的方法或作为检测标准品或试剂。

Description

(4R,5S,6S,7R)－六氢－1－[5－(3－氨基吲唑)甲基]－3－丁基－5,6－二羟基－4,7－双[苯甲基]－2H－1,3－二氮杂䓬－2－酮,它的制备及作为H<sub>2</sub>V蛋白酶抑制剂的应用
               本发明的范围
本发明涉及作为HIV蛋白酶抑制剂的1-(3-氨基吲唑-5-基)-3-丁基-环脲，含有该化合物的药用组合物和诊断试剂盒以及使用该化合物治疗病毒性感染或作为检测标准品或试剂的方法。
               本发明背景
两种不同的逆转录病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)在病原学上与免疫抑制疾病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。HIV血清阳性个体在初期是无症状的，但随后通过AIDS，通常发展为AIDS相关综合征(ARC)。受影响的个体表现出严重的免疫抑制，使他们衰弱，最后易受致命的机会致病菌的感染。
AIDS病是HIV-1或HIV-2病毒经进行其自身复杂的生活周期的最终结果。通过病毒体保护性外壳表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白的粘合，使病毒体自身粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上便开始病毒体的生活周期。病毒体一旦粘附上，就脱掉它的糖蛋白外壳，穿透宿主的细胞膜，并使它的无复盖的RNA进入细胞内。病毒体酶(逆转录酶)直接将RNA转录成单链DNA。病毒RNA降解并产生第二条DNA链。此时双链DNA整合进入人细胞的基因，这些基因可用于细胞繁殖。
在这一点上，人细胞经使用自身RNA聚合酶进行它的繁殖过程，使整合的DRA转录成病毒的RNA。病毒RNA转译成前体gog-pol融合聚蛋白。然后通过HIV蛋白酶裂解所述的聚蛋白，得到成熟的病毒蛋白。这样，负责调节级联裂解的HIV蛋白酶将使病毒颗粒成熟化，成为具备完全传染性的病毒。
一般人免疫系统应答负责杀死入侵的病毒体，因为大部分的病毒体生活周期是在免疫细胞中以潜伏状态渡过的。另外，病毒的逆转录酶，即在产生新的病毒体颗粒中所用的酶并不是非常特异性的，可引起错误转录，导致病毒保护外壳上的糖蛋白的连续改变。这种特异性的缺乏将降低免疫系统的有效性，因为对抗一种糖蛋白特异产生的抗体可能对另一种糖蛋白不起作用，因此，减少了可对抗病毒的抗体数目。在免疫系统不断衰弱的同时病毒却不断复制。最后，HIV超过人体免疫系统而占支配地位，在不给予抗病毒剂、免疫调节剂或两者情况下，将引起机会致病菌感染，并导致死亡。
在病毒生活周期中至少有三个临界点已确认为抗病毒药物的可能靶向：(1)病毒体对T-4淋巴细胞或巨噬细胞部位的起初粘附，(2)病毒RNA到病毒DNA的转录过程(逆转录酶，RT)、以及(3)繁殖期间新病毒粒子的聚集(如HIV天门冬氨酸蛋白酶或HIV蛋白酶)。
逆转录病毒基因组编码的蛋白酶是负责一个或多个聚蛋白前体如pol和gag基因产物的蛋白水解过程。[参见Wellink,Arch.981(1988)]。逆转录病毒蛋白酶通常将gag前体处理成核蛋白，也可以将pol前体处理成可逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。
经逆转录病毒蛋白酶校正处理前体聚蛋白对感染性病毒体的装配是必要的。已发现经体外诱变产生的蛋白酶缺陷病毒可导致产生缺乏感染力的未成熟核心形式。[参见Crawford et al.,J.Virol.53 899(1985)；Katoh et al.,Virology 145 280(1985)]。因此，逆转录病毒蛋白酶抑制将为抗病毒治疗提供有吸引力的靶子。[参见Mitsuya,Nature325 775(1987)]。
抑制病毒蛋白酶的这种能力为阻止病毒复制提供了方法，因此，对治疗病毒疾病如AIDS而言，与目前的治疗相比，几乎无副作用且更有效，极少有耐药性。结果三种HIV蛋白酶抑制剂，Roche的Saquinavir、Abbott的ritonanavir和Merck的indinavir已上市，并且还有大量的潜在蛋白酶抑制剂正处于临床试验阶段，如Vertex的VX-478,Agouron的nelfinavir、日本Energy的KNI-272和Ciba-Geigy的CGP 61755。
正如目前上市和在临床试验中的蛋白酶抑制剂的所表明的那样，已研究了各种化合物来作为潜在的HIV蛋白酶抑制剂。一种核心，即环脲已引起充分注意。例如在PCT申请号WO 94/19329中，Lam等概述了下式的环脲：
Figure A9719941800061
以及制备这些脲的方法。虽然本发明化合物属于Lam等人的描述范围内，但这些化合物在此并不特别公开。
即使已有目前成功的蛋白酶抑制剂，但已发现HIV患者对单一蛋白酶抑制剂的耐受性也在增强。这样，需要开发其它的蛋白酶抑制剂进一步抑制HIV感染。
                    本发明概述
因此，本发明一个目的是提供新的蛋白酶抑制剂。
本发明另一个目的是提供具有蛋白酶抑制活性的药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式。
本发明另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式。
本发明另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，它包括对其需发此治疗的宿主给予(a)一种本发明化合物和(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的一种或多种化合物的有效治疗的组合物。
本发明另一个目的是提供抑制存在于体液样中HIV的方法，它包括用有效量的本发明化合物处理体液样品。
本发明另一个目的是提供含有有效量的至少一种本发明化合物用作标准品或试剂的诊断盒或容器，用于测定或分析潜在药物抑制HIV蛋白酶，HIV生长或两者的能力。
在下列的详述中将更清楚地说明这些和其它的目的，通过发明者的发现，即式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式：
Figure A9719941800071
是有效的蛋白酶抑制剂这一发现可以达到这些和其它目的。
            优选实施方案详述
在第一个实施方案中，本发明提供新的式Ⅰ化合物：
Figure A9719941800072
或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
在第二个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式。
在第三个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的新方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
在第四个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的新方法，它包括对其需要此治疗宿主联合给予有效治疗量的下列物质：
(a)式Ⅰ化合物；和
(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的至少一种化合物。
在另一优选实施方案中，逆转录酶抑制剂是核苷逆转录酶抑制剂。
在另一更优选的实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、ddI、ddC和d4T以及蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ntonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755和U-103017。
在甚至更优选的实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂选自AZT和3TC以及蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir和indinavir。
在进一步优选的实施方案中，核苷逆转录酶抑制剂是AZT。
在另一个更优选的实施方案中，蛋白酶抑制剂是indinavir。
在第五个实施方案中，本发明提供用于治疗HIV感染的药剂盒，它含有下列有效治疗量的物质：
(a)式Ⅰ化合物；和
(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的至少一种化合物，在一个或多个无菌的容器内。
在第六个实施方案中，本发明提供抑制存在于体液样品中的HIV的新方法，它包括用有效量的式Ⅰ化合物处理体液样品。
在第七个实施方案中，本发明提供新的诊断盒或容器，它含有有效量的式Ⅰ或Ⅱ的化合物作为标准品或试剂，用于检测或分析潜在药物抑制HIV蛋白酶，HIV生长或两者的能力。
                   定义
如在此所用的下列术语及措词均有指定的意义。将理解的是本发明化合物含有不对称取代的碳原子并以旋光活性或外消旋形式分离出来。本领域熟知如何制备旋光活性形式，例如经析分外消旋形式或从有旋光活性的原料合成。除非特别指明特殊的立体化学或异构体形式外，所有手性、非对映体、外消旋体的形式和结构的所有几何异构体均在所指的范围内
如在此所用的“HIV逆转录酶抑制剂”是指HIV逆转录酶(RT)的两个核苷和非核苷抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括(但不限于此)AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RTR抑制剂的实例包括(但不限于此)Viviradine(Pharmacia和Upjohn U90152S),TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697.661,LY 73497和Ro 18,893(Roche)。
如在此所用的“HIV蛋白酶抑制剂”是指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括(但不限于此)saquinavir(Roche,Ro 31-8959)、ritonavir(Abbott,ABT-538)、indinavir(Merck,MK-639)、VX-478(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron,AG-1343)、KNI-272(日本Energy)、CGP-61755(Ciba-Geigy)和U-103017(Pharmacia和Upjohn)。另外的实例包括在WO 93/07128、WO 94/19329、WO94/22840和PCT申请号US 96/03426中所公开的环蛋白质抑制剂。
如在此所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制成其酸或碱的盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于此)碱残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成母体化合物的常用的无毒的盐或季铵盐。例如，这样的常用的无毒的盐包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐，以及从有机酸如乙酸、丙酸、丁二酸、葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
用常规的化学方法从含有碱或酸部分的母体化合物可以合成本发明的药学上可接受的盐。一般讲，通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂，或两者混合物中反应可以制备这样的盐；一般优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack出版公司，Easton、PA 1985年，第1418页)中列出了适当的盐，在此结合本公开做具体参考。
在此所用的词语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适当的使用那些化合物、原料、组合物和/或剂型与人和动组织接触而不产生过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或与合理的益处/风险比相配的并发症。
所指明的“前体药物”包括任何共价键连接的载体，当这样的药物前体给予哺乳动物时，在体内可以释放出本发明式Ⅰ化合物或其它式化合物的活性母体药物。通过修饰存在于化合物中的官能团来制备例如式Ⅰ的本发明化合物的药物前体，以这样方式用常规处理或在体内中裂解修饰物得母体化合物。药物前体包括本发明的化合物，其中羟基或氨基基团键合到任何基团，当前体药物给予哺乳动物时，会分别分解形成游离的羟基或游离的氨基。前体药体实例包括(但不限于此)乙酸盐、甲酸盐或式Ⅰ化合物中醇和胺基官能团的苯甲酸酯衍生物；式Ⅰ化合物中醇官能团的磷酸酯、二甲基甘氨酸酯、氨基烷基苄酯、氨基烷基酯和羧烷基酯等。另外的实施例包括这些化合物，其中式Ⅰ的两个羟基连接形成环氧化物；-OCH2SCH2O-；-OC(=O)O-；-OCH2O-；-OC(=S)O-；-OC(=O)C(=O)O-；-OC(CH3)2O-；-OC((CH2)3NH2)(CH3)O-；-OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-或-OS(=O)O-。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”的意义是指从反应混合物中足以分离出有用纯度的化合物并配制成有效的治疗剂。本发明所考虑的仅是稳定的化合物。
“被取代的”意指所用于“被取代”措词中所指原子上的一个或多个氢被选自所指的基团置换，条件是所指原子并不超过其正常化合价，这样的取代产生稳定的化合物。当取代基是酮(即是=o)基团时，则所述原子上的两个氢被置换。
“有效治疗量”包括本发明化合物的用量或权利要求的化合物的组合物的用量能有效抑制HIV感染或治疗宿主HIV感染症状。优选的化合物的组合物是协同组合物。例如像Chou和Talalay[Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984)]所介绍的，当以组合物形式给予化合物的作用(在该情况中，抑制HIV复制)大于当以单味药单独给予化合物的相加作用时，就产生协同作用。一般讲，在次优(suboptimal)的化合物浓度下可最清楚地表示协同作用。协同作用是根据组合物与单一组分相比具有较低细胞毒性，增加抗病毒作用或一些其它的有利作用。
本发明的其它特点因下列示例性实施方案中的叙述将变得更加清楚，这些实施例是说明本发明的，并不对其构成限制。
                     实施例
在实施例中所使用的缩写定义如下：“℃”为摄氏度；“d”双重峰，“dd”为两重峰，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克、“ml”为毫升、“H”为氢、“hr”为小时、“m”为多重峰、“M”为摩尔、“min”为分钟、“MHz”为兆赫、“MS”为质谱、“nmr”或“NMR”为核磁共振谱，“t”为三重峰和“TLC”为薄层层析。
                 实施例1
         制备(4R,5S,6S,7R)-六氢-1-[5-(3-氨基吲唑)甲基]-3-丁基-5,6-二羟基-4,7-双[苯甲基]-2H-1,3-二氮杂-2-酮(Ⅰ)
用已知的方法制备化合物A。例如，Rossano等的图式1所示的化合物A的制备[Tetr,Lett.1995,36(28),4967,4968)]，该内容通过引用结合到本文中。在美国专利5530124的实施例6中表明了制备化合物A的另一方法，该内容结合到本文中。
A部分：向化合物1(10.0g；27.3mol)的1,2-二氯乙烷(100ml)悬浮液中加入三氟甲磺酸甲酯(3.4ml,30mmol)。回流过夜后，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、洗涤反应液、干燥(Na2SO4)并蒸发得到12.5g的黄色油状物。经柱层析(快速SiO2；25％EtOAc/乙烷得到7.86g的浅黄色油状物化合物2，放置结晶(收率为75％),m.p.=97-100℃,MH+=381
B部分：向1(10.0g,26.3mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入氢化钠(1.58g,65.8mmol)。在室温搅拌反应混合物45分钟，随后滴加1-碘代丁烷(9.68g,52.6mmol)的无水DMF(10ml)的溶液。加毕后，在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物冷至0℃并加入甲醇(5ml)以骤冷过量的氢化钠中。在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)中分配混合物。分离出有机相并用水(4×100ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥。快速层析纯化(25％EtOAc/Hex.)得到正-丁基异脲2(10.5g，收率92％)；MS(NH3-CI/DDIP)(M+H+)437.2(100％)；1H NMR(300MHz、CDCl3、25℃)δ7.23(m,10H),4.19(m,3H),3.64(m,1H),3.44(s,3H),3.36(m,1H),3.02(m,2H),2.76(m,2H),2.04(m,1H),1.52(s,3H),1.49(s,3H),1.21(m,4H),0.82(t,J=7.0Hz,3H)。
C部分：(4R,5S,6S,7R)-六氢-1-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-5,6-O-异亚丙基-4,7-双-(4-苯甲基)-3-苯甲基-2H-1,3-二氮杂-2-酮(3)
向2(5.0g,11.5mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入4-氟-3-氰基苄基溴(3.68g,17.25mmol)。回流反应混合物过夜。减压除去溶剂后，使用快速层析纯化残留物(35％EtOAc/Hex.)得到白色固体的环脲3(4.5g，收率71％):MS(NH3-Cl/DDIP)(M+H+)556.3(100％)；1H NMR(300MHz、CDCl3、25℃)δ7.41(m,1H),7.28(m,7H),7.13(d,J=9.2Hz,2H),7.05(t,J=8.8Hz,1 H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),4.50(d,J=14.0Hz,1H),4.07(m,2H),3.70(m,3H),3.44(t,J=7.7Hz,1H),2.90(m,4H),2.12(m,1H),1.50(s,6H),1.26(m,4H),0.83(t,J=7.0Hz,3H)。
D部分：(4R、5S、6S、7R)-六氢-1-[5-(3-氨基吲唑)甲基]-3-丁基-5,6-二羟基-4,7-双[苯甲基]-2H-1,3-二氮杂-2-酮(Ⅰ)
向3(4.5g,8.11mmol)的正-丁醇(20ml)溶液中加入水合肼(0.81g,16.2mmol)。回流混合物6小时。减压下除去溶剂和过量的肼。将残留物溶解于无水甲醇(20ml)中，随后加入4M HCl的二噁烷(2ml)溶液。在室温搅拌反应混合物2小时。除去甲醇，在乙酸乙酯(80ml)和碳酸氢钠(饱和)(50ml)中分配残留物。分离出有机相，用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠(无水)干燥。快速层析纯化得到Ⅰ(3.0g，收率72％)，为白色固体：Mp 129-131℃；MS(NH3-Cl/DDIP)(M+H+)528.3(100％)；HRMS计算值(C31H37N5O3+1)528.2975，实测值528.2958；1H NMR(300MHz、CD3OD、25℃)δ7.19(m,12H),6.98(d,J=1.5Hz,2H),4.74(d,J=13.9Hz,1H),3.85(dd,J=10.25,4.76Hz,1H),3.65(m,1H),3.56(m,4H),3.15(m,2H),2.96(m,3H),2.07(m,2H),1.37(m,2H),1.22(m,2H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。
                        应用
式Ⅰ化合物具有HIV蛋白酶抑制剂的活性，并可作为抗病毒剂治疗HIV感染及相关疾病。式Ⅰ化合物具有HIV蛋白酶抑制的活性可作为HIV生长的有效抑制剂。以病毒生长或感染性的标准检测方法，例如使用下述方法确定本发明化合物抑制病毒生长或感染性的能力。
本发明式Ⅰ化合物也可用于在含有HIV的体外(ex vivo)样品中对HIV的抑制或期望对接触HIV者有影响。这样，本发明化合物可用于抑制存在于体液样品(例如，血清或精液样品)中所含有的或怀疑含有的HIV或对接触HIV者有影响。
通过本发明提供的化合物也可以作为标准品或对照品化合物，用于测定抑制病毒克隆复制和/或HIV蛋白酶的分析或检测中，例如在药物研究项目中的应用。因此，本发明化合物可作为这些检测中的对照或参照化合物和作为质量控制标准。可以以商业用试剂盒或容器来提供本发明化合物或作为标准或参照化合物。
由于本发明化合物对HIV蛋白酶表现出特异性，所以本发明化合物在测定HIV蛋白酶的诊断分析中作为诊断试剂。这样，在分析(如在此介绍的分析)中，经本发明化合物表现的蛋白酶活性的抑制，将作为HIV蛋白酶和HIV病毒的存在的指标。
如在此所用的“μg”指微克、“mg”指毫克、“g”指克，“μl”指微升、“ml”指毫升、“L”指升、“nm”指毫微摩尔、“μM”指微摩尔、“mM”指毫摩尔、“M”摩尔和“nm”指毫微米。“Sigma”代表Sigma-Aldrich公司(St.Lauis.Mo)。
                      HIV RNA分析DNA质粒和体外RNA转录：
根据Erickson-Viitanen等人的方法(AIDS Researck and HumanRetro Viruses 1989,5,577)可制备含有gag和pol两个序列的BH10(bp113-1816)并可克隆到PTZ 19R的质粒pDAB 72。在体外RNA转录产生之前，使用具有T7 RNA聚合酶的Riboprobe Gemini系统Ⅱ药剂盒(Promega)，用BamHⅠ使质粒线性化。用RNase游离DNAse(Promega)、苯酚-氯仿提取和乙醇沉淀等处理方法来纯化已合成的RNA。将RNA转录物溶于水中并在-70℃贮存。用A260测定RNA的浓度。
                      探针
使用Cocuzza的生物素-phosphoramidite)试剂(Tet、Lett.1989,30,6287)，通过将生物素加到低聚核苷酸的5’末端，在AppliedBiosystems(Foster City.CA)DNA合成器中合成，之后经HPLC纯化生物素化捕获的探针。gag生物素化捕获探针(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA3’)对HXB2的核苷酸889-912是互补的以及pol生物素化捕获的探针(5’生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)对HXB2的核苷酸2374-2395是互补的。通过同系基因(Syngene)(San Diego.CA.)制备连接低聚核苷酸的碱性磷酸酶作为报告探针。pol报告探针(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3’)对HXB2的核苷酸2403-2425是互补的。gag报告探针(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT3’)对HXB2的核苷酸950-931是互补的。正如通过Genetics ComputerGroup Sequence Analysis Software Package(Devereau Nucleic AcidsResearch 1984,12,387)读取数据，所有核苷酸位置均在GenBank基因序列数据库中。按2×SSC(0.3M NaCl,0.03M柠檬酸钠)中0.5μM原液，0.05M Tri pH8.、1mg/ml BSA制备报告探针。按水中100μM原液制备生物素化捕获的探针。链霉抗生物素涂布平板：
从Du Pont Biotechnology Systems(Boston MA)可获得链霉抗生物素涂布平板。
细胞和病毒原液(Boston,MA)
在RPMI 1640中，对MT-2细胞补充5％胎牛血清(FCS)或对MT-4细胞补充10％FCS，以及再加入2mM L-谷氨酰胺和50μg/mL庆大霉素的介质中维持MT-2和MT-4细胞，所有物质均来自Gibco。以相同介质在MT-4细胞中繁殖HIV-IRF。急性感染MT-4细胞后约10天可制得病毒原液，并分成等份在-70℃贮存。对MT-2细胞经蚀斑分析(参见下述)测得HIV-1(RF)原液的感染效价是1-3×107PFU(蚀斑形成的单位)/ml。用于感染的每份病毒原液仅解冻一次。
对评价抗病毒效果来讲，在感染之前，将被感染细胞再培养一天。在进行感染那天，以5×105细胞/ml在RPMI 1640中重新悬浮细胞，对大量感染加5％FCS或在微量滴定板中感染，以2×106/ml，在Dulbecco氏改良的Eagles培养基(含有5％FCS)中重新悬浮细胞。加入病毒并在37℃连续培养3天。HIV RNA检测
将3M或5M GED中的细胞溶解产物或纯化的RNA与5M GED和捕获的探针混合成3M最终浓度的异硫氰酸胍盐和30nM最终浓度的生物素低聚核苷酸。在37℃，于密封的U形底96孔组织培养平板(Nunc或Costar)进行杂交16-20小时。用3倍去离子水稀释RNA杂交反应物，使之成为1M的最终浓度异硫氰酸胍盐并将其等份量(150μl)转移至链霉抗生物素涂布的微量滴定板孔中。在室温下进行两小时的捕获的探针及捕获探针-RNA杂交成固化的链霉抗生物素的结合，之后用Dupont ELISA平板洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，0.05％吐温)洗涤平板6次。在洗涤的链霉抗生物素涂布孔中加入120μl的杂交混合物(含有4×SSC、0.66％Triton×100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/mlBSA和5nM报告基因探针)进行报告基因探针的第二次杂交，将捕获的探针和杂交靶向RNA固化成复合物。在37℃杂交1小时以后，再次洗涤平板6次。通过加入缓冲液δ〔2.5M二乙醇胺PH8.9(JBL scientific)、10mM MgCl2、5mM乙酸锌二水合物和5mMN-羟基乙基-亚乙基-二胺-三乙酸〕中100μL的0.2mM 4-methylumbelliferyl磷酸酯(MUBP,JBL scientific)测定固化的碱性磷酸酶的活性。在37℃孵化平板。使用微量培养板荧光仪(Dymateck)在365nM激发测定450nM的荧光。
以HIV-1感染MT-2细胞来评价微量板基化合物(Microplate basedcompound)：
将所要评价的化合物溶解于DMSO中并在培养基中稀释至所试验最高浓度的两倍量及2％的最大DMSO浓度。在U形底微量滴定板(Nunc)中，直接将化合物于培养基中进一步稀释为三倍量系列稀释液。化合物稀释后，加入MT-2细胞(50μl)成最终浓度为5×105/每毫升(每孔为1×105)。在37℃于CO2培养中将细胞与化合物一起孵化30分钟。为了评价抗病毒能力，将HIV-1(RF)病毒原液(50ml)的适当稀释液加到含有细胞和试验化合物稀释液的培养孔中。每孔中最后体积为200μl。每板留有8个未感染孔，用加入50μl培养基代替病毒，而同时在不加任何抗病毒化合物情况下，感染8个孔。为了评价化合物毒性，培养未感染病毒的平行平板。
在CO2培养箱内润湿室中，于37℃培养3天后，除25μl培养基/孔外全部从HIV感染的平板中移出。将含有生物素化捕获探针的37μl的5M GED加到固定的细胞中并保持每孔3M GED的最终浓度和30nM捕获探针。用平板保护条(Costar)密封平板来培养病毒，使用相同的微量培养板孔在细胞溶解产物中将捕获探针杂交到HIV RNA上，并在37℃的孵化器中孵化16-20小时。然后，加入蒸馏水到每孔中稀释杂交反应液至3倍量并转移150μl该稀释混合物至链霉抗生物素涂布的微量滴定板中。如上所述定量HIV RNA。通过将已知量的体外RNA转录的pDAB 72加入含有未感染细胞溶解物的孔中，对每个微量滴定板制订标准曲线，以测定感染过程中制行的病毒RNA的数量。
在评价化合物抗病毒活性时，为了使所用病毒接种物标准化，选择对0.2μg/ml的二脱氧胞苷(ddc)产生I C90值(减少HIV RNA90％水平所需化合物浓度)的病毒稀释液。进行该方法时，用几种HIV-1(RF)原液使其它抗病毒化合物，或比ddc更强和更弱的化合物再现IC90值。该病毒浓度相应每测定孔为～3×105PFU(经MT-2细胞蚀斑检测测定)并且在任何病毒接种物中一般产生约75％的最大病毒RNA水平。为了HIV RNA检测，在与感染细胞、相同培养板中未处理的细胞(8孔平均值)有关的净信号(net signal)的RNA测定中，由净信号(感染细胞样品的信号减去未感染细胞样品的信号)减少的百分率来确定I C90值。根据三项标准判定各个感染的有效程度和RNA检测的试验。所要求的是病毒感染导致RNA检测信号应等于或大于产生在体外RNA转录产生2ng p DAB 72的信号。在每个检测中测定的ddc I C90应在0.1-0.3μg/ml之间。最后，经有效蛋白酶抑制剂产生的病毒RNA平稳期水平应少于在未抑制感染中获取的10％水平。如果发现化合物的IC90小于1μM，则可认为它是有活性的。
对抗病毒能力试验而言，在开始将2×浓度的化合物溶液加到单排孔中后，使用Perkin Elmer/Cetus ProPette在微量滴定板中进行所有操作方法。剂量与制剂
通过使活性药剂在哺乳动物体内与药剂作用部位(即病毒蛋白酶)产生接触的任何方法，可给予本发明的抗病毒化合物以治疗病毒感染。通过任何可行的常规方法，与药物一起使用，作为单一治疗剂或组合治疗剂来给予本发明的抗病毒化合物。可以单独给药，但优选与药物载体一起给药，药物载体的选用基于所选的给药途径及标准的药物实施方法。
当然，给药剂量将随已知的各种因素而变化，如具体药剂的药物动力学特性和给药方式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质及程度；同时治疗的种类；治疗次数以及所需的效果。预期活性成分的日剂量是每公斤体重约0.001-约1000毫克，优选剂量是约0.1-约30mg/kg。
适合于给药的组合物剂型，其每单位剂型含有约1mg-约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的用量一般为组合物总重的约0.5-95％(重量)。活性成分可以以固体剂型口服给予，例如胶囊、片剂和散剂或以液体剂型给药，例如酏剂、糖浆剂和混悬剂。也可以以无菌液体剂型胃肠外给药。
明胶胶囊含有活性成分和粉未载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。使用类似的稀释剂制成可压制的片剂。可以生产缓释的产物的片剂和胶囊，以便在一定时间内连续释放药物。压制的片制可制成糖衣片或薄膜衣片，以掩盖任何不适味道并使片剂隔绝空气或制成肠溶衣片，以便在胃肠道选择性溶解。口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，使患者易于接受。
一般讲，胃肠外溶液制剂的适当载体是水，适当的油、生理盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和有关糖溶液以及二元醇类如丙二醇或聚乙二醇。
胃肠外给药的溶液制剂优选含有活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂以及若需要的缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠。亚硫酸钠或抗坏血酸(可单独使用或组合使用)均为适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸和它的盐以及EDTA钠。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。在Remington’s PharmaceuticalSciences、supra(本领域中标准参考书)中介绍了适当的药用载体。
给予本发明化合物所使用的药用剂型介绍如下：
胶囊
用100mg的粉未活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg的硬脂酸镁填充标准的两件(two-piece)硬明胶胶囊制备大量的单位胶囊。软明胶胶囊
制备将活性成分溶于易消化油如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，并通过正排量泵注入软明胶胶囊中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。然后洗涤胶囊并干燥。片剂
用常规方法制备大量的片剂，剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的毛衣以增加口感或延缓吸收。混悬剂
制备口服给药的含水混悬剂，其每5ml含有25mg细分散活性成分，200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇液(U.S.P.)，和0.025mg香草醛。可注射剂型
在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)活性成分来制备适合经注射给药的胃肠外组合物。通过常规的技术，将所述的溶液剂型灭菌。
组分(a)和(b)的组合物。
本发明的每个治疗剂成分可独立是任何剂型，例如上述的剂型，也可以是多种方式给药，如上所述的给药方式。下面介绍的组分(b)可认为是代表如上所述的一种或多种药剂。这样，如果组分(a)和(b)作相同或独立治疗，则组分(b)的每种药剂也可以作相同或独立治疗。
本发明的组分(a)和(b)可以以单一剂量单位中形式(即混合在一个胶囊、片剂、散剂、液体制剂等中)配制在一起成为组合产物。当组分(a)和(b)不能以单一剂量单位配制在一起时，可以在给予组分(a)的同时给予组分(b)或是任何顺序；例如首先给予本发明组分(a)，随后给予组分(b)或以相反顺序给药。如果组分(b)含有一种以上的药剂(如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂)，这些药剂可以一起给药或是以任何顺序给药。当不能同时给药时，优选组分(a)和(b)的给药间隔小于约1小时。优选组分(a)和(b)的给药途径为口服给药。在此所用的术语口服药剂、口服抑制剂、口服化合物等均指口服给药的化合物。虽然优选组分(a)和组分(b)以相同途径(即，如两者均口服给药)或相同剂型给药，但是，若需要，它们各自可以不同途径(即，如组合产物的一个组分为口服给药，另一组分为静脉给药)或不同剂型给药。
本领域医疗技术人员可以理解，本发明组合治疗的剂量取决于各种因素而变化，如上所述的具体药剂的药物动力学特性、给药方式和途径，接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质及程度；同时治疗的种类；治疗次数以及所需的效果。
根据本发明公开，本领域医疗技术人员容易查明本发明组分(a)和(b)的适当剂量。根据总的原则，每组分的日剂量一般为约100毫克-约1.5g。如果组分(b)代表一种以上的化合物，组分(b)的每种药剂的日剂量为约100毫克-约1.5g。根据总的原则，以组合物形式给予组分(a)和组分(b)的化合物时，每种组分的剂量将减少相对单一药剂单独给药治疗HIV感染时该组分常用剂量的约70-80％。
虽然以单一剂量单位混合各活性成分，但可以配制本发明的组合产物以使各活性成分之间的物理接触达到最小。例如，为了减少接触，在口服给予本产物时，一种活性成分可以是肠溶衣。通过肠溶包衣一种活性成分，不仅可能减少各混合的活性成分之间的接触，而且可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，以致这些组分中的一种不在胃中释放而在肠道中释放。
本发明另一个实施方案就是所需的口服给药能提供组合产物，其中一种活性成分用缓释材料包衣，以致通过胃肠道时产生缓释的效果并也使混合的各活性成分之间保持最小的接触。进一步讲，缓释的组分再加上肠溶衣使该组分仅在肠道中释放。还有另一方法涉及组合产物的配制，其中它的一个组分用缓释和/或肠道释放聚合物包衣，而其它组分也用聚合物如低粘度羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其它适当材料包衣，以进一步分开活性组分。聚合物包衣可形成附加的屏障以免与其它组分相互作用。在每个制剂中，用包衣或一些其它材料可以防止组分(a)和(b)的接触，也可以防止组分(b)的各个药剂之间的接触。
本发明组合产物的剂型可以是其中一个活性成分为肠溶衣的片剂形式，以便使肠溶包衣的组分和其它活性成分混合在一起，然后压制成片或将肠溶包衣组分压成一个片层而其它活性成分压制成另一层。为了进一步分开两层，可任选有一层或多层的空白对照层，而空白对照层在活性成分之间。另外，本发明的剂型可以是胶囊形式，其中一种活性成分压制成片剂或是大量的微片、粒子，颗粒或non-perils的形式，然后肠溶包衣。然后将这些肠溶包衣的微片，粒子，颗粒或non-perils置入胶囊中或与其它活性成分的颗粒一起装入胶囊中。
根据本公开，无论以单一剂型给药或是分开形式但同时给药或以相同方式同时给药，对本领域技术人员而言，很容易理解减少本发明组合产物各组分之间接触的这些或其它方法。
用于治疗HIV感染的药剂盒也在本发明范围内，它是在一个或多个无菌容器中含有有效治疗量的药用组合物，其中包含组分(a)和组分(b)的一种或多种化合物。用本领域技术人员熟知的常规灭菌方法对容器进行灭菌处理。组分(a)和组分(b)可以在同一灭菌容器或分开的容器中。所述灭菌溶器可以包括分开的溶器或若所需为一个或多个多部分的容器。组分(a)和组分(b)可以是分开的或经物理混合成单一剂型或如上所述的单位。若所需，这样的药剂盒可进一步包括一种或多种各种常用药剂盒的组分，例如为一种或多种药学上可接受的载体，混合组分的附加小瓶等等。这些对本领域技术人员容易理解。在药盒中也包括说明书(或插入盒内或作为标签)，标明给予组分的指示用量，给药指导和/或混合组分的指导。
显然，根据上述指示，本发明的许多修改和变化是可行的。因此可以理解这些修改均在所附的权利要求范围内，另外，除本文的专门描述外，也可实施本发明。

Claims (15)

1．式Ⅰ化合物：
或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
2．权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式Ⅰ结构
3．药用组合物，它含有药学上可接受的载体和有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
4．权利要求3的组合物，其中所述的化合物具有式Ⅰ结构。
5．治疗HIV感染的方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的式Ⅰ化合物
Figure A9719941800022
或其药学上的可接受的盐或药物前体形式。
6．权利要求5的方法，其中所述的化合物具有式Ⅰ的结构。
7．治疗HIV感染的方法，它包括对需要此治疗的宿主给予有效治疗量的组合物：
(a)式Ⅰ化合物
Figure A9719941800023
或其药学上可接受的盐或药物前体形式；和
(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
8．权利要求7的方法，其中所述的化合物具有式Ⅰ结构。
9．权利要求7的方法，其中所述逆转录酶抑制剂是核苷逆转录酶抑制剂。
10．权利要求9的方法，其中所述的核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、ddT、ddC和d4T及所述的蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755和U-103017。
11．权利要求10的方法，其中所述的核苷逆转录酶抑制剂选自AZT和3TC和所述的蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir和indinavir。
12．权利要求11的方法，其中所述的核苷逆转录酶抑制剂是AZT。
13．权利要求11的方法，其中所述的蛋白酶抑制剂是indinavir。
14．用于治疗HIV感染的药剂盒，它包含有效治疗量的
(a)权利要求1的化合物；和
(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物，在一个或多个灭菌容器中。
15．根据权利要求14的药剂盒，其中组分(a)是式Ⅰ化合物。
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