WO2023085432A1 - 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬 - Google Patents

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WO2023085432A1
WO2023085432A1 PCT/JP2022/042332 JP2022042332W WO2023085432A1 WO 2023085432 A1 WO2023085432 A1 WO 2023085432A1 JP 2022042332 W JP2022042332 W JP 2022042332W WO 2023085432 A1 WO2023085432 A1 WO 2023085432A1
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WO
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alkyl
heterocyclyl
cycloalkyl
alkenyl
cycloalkynyl
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PCT/JP2022/042332
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昌範 馬場
実佳 岡本
政明 外山
宏正 橋本
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オンコリスバイオファーマ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to anti-coronavirus drugs.
  • Coronaviruses are viruses that originally cause cold symptoms in humans, and four types of coronaviruses are known, and 10 to 15% of colds are caused by these viruses. In addition, previously known coronaviruses cause severe acute respiratory syndrome (SARS) and Middle East respiratory syndrome (MERS) with high fatality rates. There are about 8,000 SARS patients with a fatality rate of about 10% and about 2,500 MERS patients with a fatality rate of about 35%. Coronaviruses are positive-strand RNA viruses having an envelope with a diameter of about 100 nm. SARS-CoV is classified as a second-class pathogen, and MERS-CoV is classified as a third-class pathogen.
  • SARS-CoV is classified as a second-class pathogen
  • MERS-CoV is classified as a third-class pathogen.
  • Paxlobide is a combination drug of nilmatrelvir, a low-molecular-weight compound that inhibits the function of the main protease required for viral replication, and ritonavir, which acts as a booster to maintain its blood concentration.
  • these drugs have some drawbacks such as side effects such as teratogenicity and problems in combination with other drugs. Therefore, it is of great importance to identify and develop novel agents with selective and potent antiviral effects against SARS-CoV-2.
  • Patent Document 1 phenanthridinone derivatives are effective against human hepatitis C virus and have filed a patent application (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 no relationship between phenanthridinone derivatives and anti-coronavirus activity has been reported so far.
  • An object of the present invention is to provide an antiviral drug that is effective against coronaviruses such as SARS-CoV-2.
  • the present inventors have established an anti-coronavirus assay system for drugs and screened various drugs.
  • the anti-coronavirus effect against coronavirus was recognized, and the present invention was completed.
  • R 1 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 cycloalkynyl, heterocyclyl , aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, each of which is independently unsubstituted or one or more of halogen, hydroxyl, NH2 , NO2 , C( O ) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl , C3 - C6 cycloalkyl , C3 - C6 cycloalkenyl, C4- C6 cycloalky
  • R 7 and R 8 are NH 2 , NH-C(O)Z (Z is C 1 -C 8 alkyl, heterocyclyl or NH-(C 1 -C 8 alkyl); groups are unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl or NH2 ), N( R10 )( R11 ) ( R10 and R11 are each independently C 1 - C8 alkyl or arylalkyl, said group being unsubstituted or having one or more of hydroxyl, O-( C1 - C8 alkyl), NH2 , N( CH3 ) 2 or substituted by CONH 2 ) or NH(R 10 ) (R 10 is C 1 -C 8 alkyl, arylalkyl or heterocyclyl, said group being unsubstituted or one or more hydroxyl, O—(C 1 )
  • R 8 is NH(R 10 ) (where R 10 is C 2 -C 5 alkyl substituted with 1 or 2 hydroxyls) or NH—C(O)Z (where Z is substituted with 1 hydroxyl) (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R 1 is C 3 -C 7 alkyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof .
  • the anti-coronavirus drug according to (8) above which is used for prevention or treatment of COVID-19.
  • (10) Use of a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to any one of (1) to (6) above in the manufacture of an anti-coronavirus drug.
  • (11) The use according to (10) above, wherein the anti-coronavirus drug is an anti-SARS-CoV-2 drug.
  • the anti-coronavirus drug is used for the prevention or treatment of COVID-19.
  • an antiviral drug effective against coronaviruses such as SARS-CoV-2 can be provided.
  • alkyl means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group containing the specified number of carbon atoms.
  • C 1 -C 8 alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon chain containing at least 1 and at most 8 carbon atoms.
  • Suitable alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n -octyl and the like.
  • alkenyl means a group in which one or more C-C single bonds of the above alkyl are replaced with double bonds.
  • Suitable alkenyls include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylethenyl (isopropenyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 -methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, n-heptenyl, 1-octenyl and the like.
  • alkynyl means a group in which one or more C-C single bonds of the alkyl are substituted with triple bonds.
  • Suitable alkynyls include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl , 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
  • cycloalkyl means a cycloaliphatic alkyl containing the specified number of carbon atoms.
  • C3 - C6 cycloalkyl means a cyclic hydrocarbon group containing at least 3 and at most 6 carbon atoms.
  • Suitable cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • cycloalkenyl means a group in which one or more C-C single bonds of the cycloalkyl are replaced with double bonds.
  • Suitable cycloalkenyls include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • cycloalkynyl means a group in which one or more C-C single bonds of the cycloalkyl are replaced with triple bonds.
  • Suitable cycloalkynyls include, but are not limited to, cyclobutynyl, cyclopentynyl, cyclohexynyl, and the like.
  • heterocyclyl means that one or more carbon atoms of said cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl are each independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O) It means a group substituted with a heteroatom.
  • N or S includes substitution of N-oxides or S by oxides or dioxides, respectively.
  • Suitable heterocyclyls include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, and the like. can be mentioned.
  • aryl means an aromatic ring group having 6 to 15 carbon atoms. Suitable aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl (anthracenyl), and the like.
  • arylalkyl means a group in which one hydrogen atom of the alkyl is substituted with the aryl.
  • Suitable arylalkyls include, but are not limited to, benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl and the like.
  • arylalkenyl means a group in which one hydrogen atom of the alkenyl is substituted with the aryl. Suitable arylalkenyls include, but are not limited to, styryl, and the like.
  • heteroaryl means that one or more carbon atoms of said aryl have been replaced with heteroatoms each independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O) means the base.
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • O oxygen
  • substitution by N or S includes substitution of N-oxides or S by oxides or dioxides, respectively.
  • Suitable heteroaryl include, but are not limited to, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, Examples include isoquinolinyl, indolyl, and the like.
  • heteroarylalkyl means a group in which one hydrogen atom of the above alkyl is substituted with the above heteroaryl.
  • Each of the groups described above are independently unsubstituted or contain one or more halogen, hydroxyl, NH2 , NO2 , C(O)Z, where Z is hydrogen, hydroxyl, C1 - C 8 alkyl, C2 - C8 alkenyl, C2- C8 alkynyl, C3 - C6 cycloalkyl, C3 - C6 cycloalkenyl, C4 - C6 cycloalkynyl, heterocyclyl, NH2 or NH-(C 1 - C8 alkyl)), NH-C(O)Z (where Z is hydrogen, hydroxyl, C1- C8 alkyl, C2 - C8 alkenyl, C2 - C8 alkynyl, C3 - C6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 4 -C 6 cycloalkynyl, heterocyclyl, NH 2 or NH-(C
  • halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the "salt" is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the counter ion of the compound represented by formula (I) includes, but is not limited to, cations such as sodium ion, potassium ion, calcium ion and magnesium ion, or chloride ion and bromide ion.
  • solvates of the compound represented by formula (I) or salts thereof include hydrates.
  • the compound represented by Formula (I), its salt, or solvate thereof may be a deuterium conversion product in which 1 H is converted to 2 H(D). Such compounds are also included in the present invention.
  • prodrug means any compound of formula (I) that, when administered to a biological system, results in a spontaneous chemical reaction or by a catalyzed enzymatic or metabolic reaction. indicates a compound.
  • Groups constituting prodrugs used for hydroxyl or amino groups include, for example, C 2-7 -acyl group, C 1-6 -alkoxy(C 2-7 -acyl) group, C 1-6 -alkoxycarbonyl (C 2-7 -acyl) group, C 1-6 -alkoxycarbonyl group, C 1-6 -alkoxy(C 2-7 -alkoxycarbonyl) group, (C 2-7 -acyloxy)methyl group, 1-( C 2-7 -acyloxy)ethyl group, (C 2-7 -alkoxycarbonyl)oxymethyl group, 1-[(C 2-7 -alkoxycarbonyl)oxy]ethyl group and the like, and C 2-7 -acyl C 1-6 -alkoxycarbonyl
  • Groups constituting prodrugs used in carboxyl groups include, for example, C 1-6 -alkyl groups, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl groups, (C 2-7 -acyloxy)methyl groups , 1-(C 2-7 -acyloxy)ethyl group, (C 2-7 -alkoxycarbonyl)oxymethyl group, 1-[(C 2-7 -alkoxycarbonyl)oxy]ethyl group and the like, and C 1 -6 -alkyl groups, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl groups are preferred.
  • the compounds represented by formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, their solvates, or their prodrugs also include stereoisomers such as racemates and optically active isomers.
  • R 1 is preferably C 3 -C 7 alkyl, more preferably C 4 alkyl and R 3 is preferably 1,1,1,3,3,3 -hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl.
  • R 7 and R 8 is NH 2 , NH-C(O)Z (Z is C 1 -C 8 alkyl, heterocyclyl or NH-(C 1 - C 8 alkyl), said groups being unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl or NH 2 ), N(R 10 )(R 11 ) (R 10 and R 11 are each independently C 1 -C 8 alkyl or arylalkyl, said groups being unsubstituted or one or more of hydroxyl, O--(C 1 -C 8 alkyl), NH 2 , N( CH3 ) 2 or CONH2 ) or NH( R10 ) ( R10 is C1 - C8 alkyl, arylalkyl or heterocyclyl, said group being unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl, O-( C1 - C8 alkyl), NH2 , N( CH3 ) 2
  • R1 is C3 - C7 alkyl
  • R3 is 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl
  • R2 , R4 , R5 , R 6 and R 9 are hydrogen
  • at least one of R 7 and R 8 is NH 2 , NH-C(O)Z (Z is C 1 -C 8 alkyl, heterocyclyl or NH-(C 1 -C 8 alkyl) and said groups are unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl or NH2 )
  • N(R 10 )(R 11 ) R 10 and R 11 are each independently is C 1 -C 8 alkyl or arylalkyl, said group being unsubstituted or one or more of hydroxyl, O--(C 1 -C 8 alkyl), NH 2 , N( CH 3 ) 2 or CONH 2 ) or
  • R1 is C4 alkyl
  • R3 is 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl
  • R2 , R4 , R5 , R6 and R 9 is hydrogen
  • at least one of R 7 and R 8 is NH 2 , NH—C(O)Z, where Z is C 1 -C 8 alkyl, heterocyclyl or NH—(C 1 -C 8 alkyl)
  • Said groups are unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl or NH2 ), N( R10 )( R11 ) ( R10 and R11 are each independently C 1 -C 8 alkyl or arylalkyl, said group being unsubstituted or having one or more hydroxyl, O--(C 1 -C 8 alkyl), NH 2 , N(CH 3 ) 2 or CONH 2 ) or NH(R 10 ) (where R 10 is C 1 -
  • R1 is C4 alkyl
  • R3 is 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl
  • R2 , R4 , R5 , R6 , R 7 and R 9 are hydrogen
  • R 8 is NH(R 10 ) (R 10 is C 2 -C 3 alkyl substituted with 1 or 2 hydroxyls, such as CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH(OH) CH2OH ).
  • R1 is C4 alkyl
  • R3 is 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl
  • R8 is NH 2
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are hydrogen (NR-31-5)
  • N-(p-nitrobenzoyl)-substituted product (NR-31-3).
  • N,N-dimethylacetamide, cesium carbonate, palladium(II) acetate, and tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate were added in order, and the mixture was stirred under heating.
  • -Nitrophenanthridinone derivative (NR-31-4) is obtained.
  • a 9-nitrophenanthridinone derivative (NR-31-5 ) can be obtained.
  • the 9-aminophenanthridinone derivative (NR-31-5) can be converted into various N-substituted compounds by modifying it by N-alkylation, N-acylation and the like.
  • p-fluorobenzoyl chloride is used in place of p-nitrobenzoyl chloride to obtain a 9-fluorophenanthridinone derivative, followed by 3-amino-1,2-propanediol or the like. It can be converted into various N-substituted forms by reacting with amine compounds.
  • 8-aminophenanthridinone derivatives can be obtained, which are N-alkylated, N-acyl It can be converted into various N-substituted forms by modification such as conversion.
  • a commonly used method such as column chromatography using silica gel as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, n-hexane-ethyl acetate, water, etc. Crystal method can be used.
  • Elution solvents for column chromatography include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • the above compound can be formulated as an anti-coronavirus drug in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage form is not particularly limited, and may be appropriately selected and used as necessary, including tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, liquids, suspensions, emulsions, and syrups. , oral agents such as elixirs, and parenteral agents such as injections and suppositories.
  • Oral preparations are manufactured by conventional methods using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, inorganic salts, and the like.
  • binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, corrigents, coloring agents, perfumes, and the like can be added as appropriate.
  • binders examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and macrogol.
  • disintegrants include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.
  • surfactants include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid esters, polysorbate 80, and the like.
  • lubricants examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, and polyethylene glycol.
  • Fluidity promoters include, for example, light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • Injections are prepared according to a conventional method, and diluents such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc., can be generally used. . Further, if necessary, bactericides, antiseptics, stabilizers, tonicity agents, soothing agents and the like may be added. In addition, from the viewpoint of stability, injections can also be frozen after being filled in vials or the like, and water is removed by a normal freeze-drying technique, and a liquid preparation can be reprepared from the freeze-dried product immediately before use. The proportion of the compound of formula (I) in the injection may vary between 5 and 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral agents include suppositories for rectal administration, etc., and are manufactured according to conventional methods.
  • the formulated anti-coronavirus drug differs depending on the dosage form, administration route, etc., it can be administered, for example, 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the weight of the compound of formula (I) is usually 0.1 to 6000 mg for an adult, although this varies depending on the patient's age, body weight and degree of disease. , preferably 100 to 2000 mg, in several divided doses per day.
  • the weight of the compound of formula (I) for adults is usually 0.1 to 0.1, although it varies depending on the patient's age, body weight and degree of disease. It is suitable to administer 6000 mg, preferably 100-2000 mg, by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • the anti-coronavirus drug of the present invention exhibits antiviral activity against coronaviruses that cause COVID-19, severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS), etc. is used for the prevention or treatment of coronavirus infections in In the present invention, treatment also includes prevention of exacerbation.
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • MERS Middle East respiratory syndrome
  • the compound represented by formula (I) can be contained as the sole active ingredient in the pharmaceutical composition, or can contain other active ingredients.
  • the compound of formula (I) may also be used in combination with other agents effective against coronavirus infections such as SARS-CoV-2. These may be administered separately during the course of treatment, or combined with the compounds of formula (I) above in a single dosage form such as a tablet, intravenous solution, or capsule.
  • agents include, for example, remdesivir and the like.
  • Coronaviruses are known to infect various animals, and SARS-CoV is also known to infect various animals across species barriers. Therefore, the therapeutic target of the anti-coronavirus drug of the present invention is not limited to humans, and various animals such as pets (e.g., dogs and cats), pigs, camels, bats, palm civets, tigers, ferrets, golden hamsters, minks, and sparrows. encompasses
  • Anti-SARS-CoV-2 effect (assay with HEK293T/ACE2 cells) (1) Determination of cell viability (absorbance) HEK293T/ACE2 cells (2 ⁇ 10 4 cells/well) were seeded in microplates with 100 ⁇ L of cell culture medium. After culturing for 24 hours, 50 ⁇ L of various drugs obtained by diluting the drug stock solution to 4 times the final concentration were added to each well, and SARS-CoV-2 (WK-521) (obtained from the National Institute of Infectious Diseases) was added. 50 ⁇ L of virus solution was added at a multiplicity of infection (MOI) of 0.1 (infection plate).
  • MOI multiplicity of infection
  • Table 3 shows the evaluation results of the anti-SARS-CoV-2 effects of various phenanthridinone derivatives.
  • IC50 50% inhibitory concentration (drug concentration that reduces virus production and replication by 50%)
  • IC90 90% inhibitory concentration (drug concentration that reduces virus production and replication by 90%)
  • CC50 50% toxic concentration (concentration of drug that reduces the number of viable cells by 50%)
  • IC50 and IC90 show the results of qPCR measurement, and CC50 shows the results of cell viability determination (absorbance).
  • Table 3 shows that phenanthridinone derivatives have anti-SARS-CoV-2 effects.
  • Example 2 Anti-SARS-CoV effect IC 50 and IC 90 were obtained in the same manner as in Example 1, except that SARS-CoV (SARS-CoV-HKU-39849) was used instead of SARS-CoV-2. rice field. Table 4 shows the evaluation results of the anti-SARS-CoV effects of various phenanthridinone derivatives.
  • Example 3 Anti-MERS-CoV effect IC 50 and IC 90 were obtained in the same manner as in Example 1, except that MERS-CoV (MERS-CoV-EMC/2012) was used instead of SARS-CoV-2. rice field. Table 5 shows the evaluation results of the anti-MERS-CoV effects of various phenanthridinone derivatives.
  • MOI at infection
  • Anti-SARS-CoV-2 efficacy and cytotoxicity of drugs were determined by comparing viable cell numbers in infected and uninfected cells, respectively, with those in the absence of drug. Table 6 shows the evaluation results of the effect of NR-31 on each SARS-CoV-2 strain.
  • EC 50 50% effective concentration (concentration of drug that inhibits cell death induced by SARS-CoV-2 infection by 50%)
  • CC50 50% toxic concentration (concentration of drug that reduces the number of viable cells by 50%)
  • the phenanthridinone derivative was synthesized as follows.
  • the residue was dissolved in cyclopentyl methyl ether and treated with hydrochloric acid for deprotection.
  • the reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with city water and saturated brine in that order.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Purification of the residue gave NR-30.

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Abstract

本発明は、式（I）:［式中、R1はC1～C8アルキル等、R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、Q-(C1～C8アルキル)（QはO、NH若しくはSである）等、R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH(R10)（R10は置換又は非置換のC1～C8アルキル等）］ で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの抗コロナウイルス薬としての用途に関する。

Description

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬
　本発明は、抗コロナウイルス薬に関する。
　コロナウイルスは、本来、ヒトには風邪の症状を引き起こすウイルスであり、４種類のコロナウイルスが知られており、風邪の１０～１５％がこれらのウイルスによって起こる。加えて、致死率の高い重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）と中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすコロナウイルスがこれまでに知られている。ＳＡＲＳ患者は約８，０００人、致死率は約１０％、ＭＥＲＳ患者は約２，５００人、致死率は約３５％である。
　コロナウイルスは、直径約１００ｎｍのエンベロープを有する＋鎖ＲＮＡウイルスであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶは第二種病原体、ＭＥＲＳ－ＣｏＶは第三種病原体に分類されている。
　現時点でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２表面のスパイクタンパクを標的とした各種の抗体医薬や抗エボラ薬から転用されたレムデシビルが治療薬として使用されているが、それ以外にも抗インフルエンザ薬として開発されたモルヌピラビルや、新しく開発されたパクスロビド（パキロビッド）が経口投与可能な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬として認可されている。モルヌピラビルの作用機序はウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素を阻害するとともに、ウイルスＲＮＡの複製時にエラーを生じさせるとされている。また、パクスロビドは、ウイルスの複製に必要なメインプロテアーゼの機能を阻害する低分子化合物ニルマトレルビルと、その血中濃度を維持するためのブースターとして働くリトナビルとの合剤である。しかし、これらの薬剤は催奇形性などの副作用や、他の薬剤との併用に問題があるなど、いくつかの欠点を有している。従って、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して選択的で強力な抗ウイルス効果を有する新規薬剤を同定し開発することは、非常に重要である。
　一方、本発明者らは、フェナントリジノン誘導体がヒトＣ型肝炎ウイルスに有効であることを見出し、特許出願を行っている（特許文献１）。
　しかしながら、フェナントリジノン誘導体と抗コロナウイルス活性との関係についてはこれまで報告されたことはない。
国際公開第２０１１／０９３４８３号
　本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルスに有効な抗ウイルス薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく、薬剤の抗コロナウイルスアッセイ系を確立し、種々の薬剤についてスクリーニングを進めた結果、特定のフェナントリジノン誘導体にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルスに対する抗コロナウイルス効果を認め、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）式（I）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
　R1は、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）から選択され；
　R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、OSO3H、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、NH(R10)（R10はC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)及びQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）、並びにC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）からなる置換基群Aから選択され；
　ただし、R2～R5のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよく、
　R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）である］
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（２）R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（ZはC1～C8アルキル、ヘテロシクリル又はNH-(C1～C8アルキル)であり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル又はNH2によって置換されている）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル又はアリールアルキルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、アリールアルキル又はヘテロシクリルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）である前記（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（３）R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C5アルキル）又はNH-C(O)Z（Zは1個のヒドロキシルで置換されたヘテロシクリルである）である前記（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（４）R1がC3～C7アルキルである前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（５）R1がC4アルキルである前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（６）R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである前記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
（７）前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを有効成分とする抗コロナウイルス薬。
（８）抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である前記（７）に記載の抗コロナウイルス薬。
（９）ＣＯＶＩＤ－１９の予防又は治療に用いられる前記（８）に記載の抗コロナウイルス薬。
（１０）抗コロナウイルス薬の製造における前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用。
（１１）抗コロナウイルス薬が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である前記（１０）に記載の使用。
（１２）抗コロナウイルス薬がＣＯＶＩＤ－１９の予防又は治療に用いられる前記（１０）に記載の使用。
　本発明によれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルスに有効な抗ウイルス薬を提供することができる。
　以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
　本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1～C8アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても8個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、n-ヘプテニル、1-オクテニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、1-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3～C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロシクリル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択されるヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクリルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリール」は、6～15の炭素原子数を有する芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ナフチル、アントリル（アントラセニル）等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリールアルケニル」は、前記アルケニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルケニルは、限定するものではないが、例えばスチリル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択されるヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。
　前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されることもできる。
　なお、本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
　本明細書において、「塩」は、薬学的に許容される塩であることが好ましい。この場合において、式（I）で表される化合物の対イオンとしては、限定するものではないが、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンのようなカチオン、又は塩化物イオン、臭化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、安息香酸イオン、アスコルビン酸イオン、パモ酸イオン、コハク酸イオン、ビスメチレンサリチル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、プロピオン酸イオン、酒石酸イオン、サリチル酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオン、アスパラギン酸イオン、ステアリン酸イオン、パルミチン酸イオン、イタコン酸イオン、グリコール酸イオン、p-アミノ安息香酸イオン、グルタミン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、シクロヘキシルスルファミン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、イセチオン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、過塩素酸イオンのようなアニオンが好ましい。
　式（I）で表される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　式（I）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
　本明細書において「プロドラッグ」とは、生物系に投与した場合に、自発的な化学反応の結果として、又は触媒する酵素若しくは代謝反応により、式（I）で表される化合物を生ずる全ての化合物を示す。水酸基又はアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２－７－アシル基、Ｃ１－６－アルコキシ（Ｃ２－７－アシル）基、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル（Ｃ２－７－アシル）基、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６－アルコキシ（Ｃ２－７－アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２－７－アシルオキシ）メチル基、１－（Ｃ２－７－アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２－７－アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１－〔（Ｃ２－７－アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基等が挙げられ、Ｃ２－７－アシル基、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル基が好ましい。カルボキシル基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル基、（Ｃ２－７－アシルオキシ）メチル基、１－（Ｃ２－７－アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２－７－アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１－〔（Ｃ２－７－アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基等が挙げられ、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル基が好ましい。
　式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグには、ラセミ体や光学活性体等の立体異性体も含まれる。
　式（I）で表される化合物において、R1は、好ましくはC3～C7アルキル、更に好ましくはC4アルキルであり、R3は、好ましくは1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
　式（I）で表される化合物において、R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（ZはC1～C8アルキル、ヘテロシクリル又はNH-(C1～C8アルキル)であり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル又はNH2によって置換されている）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル又はアリールアルキルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、アリールアルキル又はヘテロシクリルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）である化合物が好ましい化合物であり、R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C5アルキル、例えばCH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH）又はNH-C(O)Z（Zは1個のヒドロキシルで置換されたヘテロシクリル、例えば4-ヒドロキシ-2-ピロリジニルである）である化合物が更に好ましい化合物である。
　式（I）で表される化合物のうち、好ましい化合物のより具体的な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(a) R1がC3～C7アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R2、R4、R5、R6及びR9が水素；R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（ZはC1～C8アルキル、ヘテロシクリル又はNH-(C1～C8アルキル)であり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル又はNH2によって置換されている）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル又はアリールアルキルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、アリールアルキル又はヘテロシクリルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）である化合物；
(b) R1がC3～C7アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R2、R4、R5、R6、R7及びR9が水素；R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C5アルキル、例えばCH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH）又はNH-C(O)Z（Zは1個のヒドロキシルで置換されたヘテロシクリル、例えば4-ヒドロキシ-2-ピロリジニルである）である化合物；
(c) R1がC4アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R2、R4、R5、R6及びR9が水素；R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（ZはC1～C8アルキル、ヘテロシクリル又はNH-(C1～C8アルキル)であり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル又はNH2によって置換されている）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル又はアリールアルキルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、アリールアルキル又はヘテロシクリルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）である化合物；
(d) R1がC4アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R2、R4、R5、R6、R7及びR9が水素；R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C5アルキル、例えばCH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH）又はNH-C(O)Z（Zは1個のヒドロキシルで置換されたヘテロシクリル、例えば4-ヒドロキシ-2-ピロリジニルである）である化合物。
　式（I）で表される化合物のうち、更に好ましい化合物の具体的な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
(e) R1がC4アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R2、R4、R5、R6、R7及びR9が水素；R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C3アルキル、例えばCH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH）である化合物。
　式（I）で表される化合物のうち、例えば、R1がC4アルキル、R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル、R8がNH2、R2、R4、R5、R6、R7及びR9が水素である化合物(NR-31-5)は以下のようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　アルゴン雰囲気下、Y. Nishiyama, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 2799-2808に記載の化合物10c(NR-31-2)のアセトニトリル溶液に、氷冷下、臭素 / アセトニトリル溶液を滴下し、室温で撹拌した後、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、続いてp-ニトロベンゾイルクロリドを添加し、室温で反応させる。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮して得られる残渣にテトラヒドロフラン、水酸化リチウム一水和物の水溶液を添加し、室温で反応させてN-(p-ニトロベンゾイル)置換体(NR-31-3)を得る。アルゴン雰囲気下、N-(p-ニトロベンゾイル)置換体をN,N-ジメチルアセトアミドに溶解し、炭酸セシウム、酢酸パラジウム(II)、テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィンを順に添加、加熱下撹拌し、9-ニトロフェナントリジノン誘導体(NR-31-4)を得る。アルゴン雰囲気下、9-ニトロフェナントリジノン誘導体をメタノールに溶解し、パラジウム－炭素を添加し、水素置換して室温で反応させることにより、9-アミノフェナントリジノン誘導体(NR-31-5)を得ることができる。
　9-アミノフェナントリジノン誘導体(NR-31-5)をN-アルキル化、N-アシル化等により修飾することにより種々のN-置換体に変換することができる。
　また、前記の合成工程において、p-ニトロベンゾイルクロリドの代わりにp-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、9-フルオロフェナントリジノン誘導体を得た後、3-アミノ-1,2-プロパンジオール等のアミン化合物と反応させて種々のN-置換体に変換することができる。
　更に、前記の合成工程において、p-ニトロベンゾイルクロリドの代わりにm-ニトロベンゾイルクロリドを用いることにより、8-アミノフェナントリジノン誘導体を得ることができ、これをN-アルキル化、N-アシル化等により修飾することにより種々のN-置換体に変換することができる。
　得られた生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、抗コロナウイルス薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した抗コロナウイルス薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～６０００ｍｇ、好ましくは１００～２０００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～６０００ｍｇ、好ましくは１００～２０００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　本発明の抗コロナウイルス薬はＣＯＶＩＤ－１９、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）等を引き起こすコロナウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ等のコロナウイルス感染症の予防又は治療に用いられる。本発明において治療には重症化阻止も含む。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物中に唯一の有効成分として含有させることもできるし、他の有効成分を含有することもできる。
　また、前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルス感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、レムデシビル等が挙げられる。
　コロナウイルスは様々な動物に感染することが知られており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶも種の壁を越えて様々な動物に感染することが知られている。したがって、本発明の抗コロナウイルス薬の治療対象は、ヒトに限定されず、ペット（例えばイヌ、ネコ）、ブタ、ラクダ、コウモリ、ハクビシン、トラ、フェレット、ゴールデンハムスター、ミンク、スズメなどの各種動物を包含する。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２１－１８５８０２の明細書に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果（ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２細胞でのアッセイ）
（１）細胞生存率判定（吸光度）
　ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２細胞（２×１０４細胞／ウェル）を細胞培養液１００μＬと共にマイクロプレートに播種した。２４時間培養後、薬剤原液を最終濃度の４倍濃度に希釈した種々の薬剤を５０μＬずつ各ウェルに添加し、更にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＷＫ－５２１）（国立感染症研究所より入手）をmultiplicity of infection（ＭＯＩ）＝０．１にて５０μＬのウイルス液を添加した（感染用プレート）。細胞用プレートには、薬剤原液を最終濃度の４倍濃度に希釈した種々の薬剤を５０μＬずつ各ウェルに添加し、更に５０μＬの細胞培養液を添加した。３日間培養後、感染用プレートの培養上清を新たなプレートに移し、－８０℃にて保存した。細胞用プレートの培養液を１１０μＬ捨て、１０μＬのCell Counting Kit-8を添加した。ＣＯ２インキュベーターにて２時間培養後、４５０ｎｍ（６２０ｎｍ）にて測定した。
（２）培養上清中のウイルスのＲＮＡのｑＰＣＲ測定
　５０μＬの培養上清に対して５０μＬ DNA/RNA Shield(Zymo Research)を加え、Quick-RNA Viral 96 kit (Zymo Research)を用い、仕様書に従ってＲＮＡ抽出を行った（１５μＬ）。抽出したＲＮＡをNuclease-free waterを用いて１０倍希釈し、これをＲＮＡサンプルとした。ＲＮＡサンプルをHigh-Capacity RNA-to-cDNATM Kit（Thermo Fisher Scientific）を用いて、ｃＤＮＡを合成した（表１）。表２に示す条件でｑＰＣＲ測定を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　種々のフェナントリジノン誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果の評価結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
ＩＣ５０：５０％阻害濃度（ウイルスの産生・複製を５０％低下させる薬剤の濃度）
ＩＣ９０：９０％阻害濃度（ウイルスの産生・複製を９０％低下させる薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
　表３において、ＩＣ５０及びＩＣ９０はｑＰＣＲ測定結果を示し、ＣＣ５０は細胞生存率判定（吸光度）の結果を示す。
　表３から、フェナントリジノン誘導体が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果を有することがわかる。
［実施例２］抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ効果
　実施例１において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の代わりにＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－ＨＫＵ－３９８４９）を用いる以外は同様にして、ＩＣ５０及びＩＣ９０を得た。種々のフェナントリジノン誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ効果の評価結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例３］抗ＭＥＲＳ－ＣｏＶ効果
　実施例１において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の代わりにＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ－ＥＭＣ／２０１２）を用いる以外は同様にして、ＩＣ５０及びＩＣ９０を得た。種々のフェナントリジノン誘導体の抗ＭＥＲＳ－ＣｏＶ効果の評価結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［実施例４］抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（変異株）効果（ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＥＳＳ２細胞を用いたアッセイ）
　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に高い感受性を有するＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞を細胞培養液１００μＬと共にマイクロプレートに播種した（２×１０４細胞／ウェル）。２４時間培養後、薬剤原液を最終濃度の４倍濃度に希釈したＮＲ－３１を５０μＬずつ各ウェルに添加し、更にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２各変異株（国立感染症研究所より入手）をmultiplicity of infection（ＭＯＩ）＝０．０１にて５０μＬずつ添加後、３７℃で３日間培養した。培養後、１１０μＬの培養上清を捨て、１０μＬのCell Counting Kit-8（（株）同仁化学研究所）（水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ－８（2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt）を発色試薬として用いた生細胞数測定キット）を添加した。２時間培養後、１００μＬの塩酸２－プロパノールを添加し、十分に混合した後、新たなマイクロプレートに上清を移し、各ウェルの吸光度を４５０／６２０ｎｍにて測定した。薬剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果と細胞毒性は、それぞれ感染細胞と非感染細胞における生細胞数を薬剤非添加時のそれらと比較することにより判定した。
　ＮＲ－３１の各ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株に対する効果の評価結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 ＥＣ５０：５０％有効濃度（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染により誘導された細胞死を５０％抑制する薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
　フェナントリジノン誘導体は以下のようにして合成した。
（合成例１）NR-31-5の合成
（１）NR-31-3の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　アルゴン雰囲気下、NR-31-2 (78.5 g, 249 mmol) をアセトニトリル (393 mL) に仕込んだ。氷冷下、臭素 (41.8 g, 262 mmol)/アセトニトリル (79.0 mL) 溶液を滴下し、室温で 1 時間撹拌した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (89.0 mL, 511 mmol) を滴下し、続いて p-ニトロベンゾイルクロリド(106 g, 573 mmol) を分割で添加した。室温で 15 時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (315 mL)、水酸化リチウム一水和物(31.4 g, 748 mmol) の水溶液 (185 mL) を添加し、室温で 2 時間撹拌した。塩酸を用いてpH4 に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を精製することにより NR-31-3 (97.5 g)を得た。(収率=72%)
（２）NR-31-4の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　アルゴン雰囲気下、NR-31-3 (97.5 g, 179 mmol) をN,N-ジメチルアセトアミド (1.43 L)に仕込んだ。反応液に炭酸セシウム (263 g, 808 mmol)、酢酸パラジウム (II) (8.06 g, 35.9mmol)及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン (16.5 g, 44.9 mmol) を順に添加し、100℃で 45 分間撹拌した。室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を市水に注加し、塩酸でpH4～5 に調整後、酢酸エチル / ヘプタンで抽出した。有機層を市水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を精製することにより NR-31-4(57.4 g) を得た。(収率=69%)
（３）NR-31-5の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　アルゴン雰囲気下、NR-31-4 (57.4 g, 124 mmol) をメタノール (859 mL) に仕込んだ。反応液に 5% パラジウム-炭素 (26.4 g, 12.4 mmol, 50%wet 品) を添加し、系内を水素置換して室温で 6 時間撹拌し、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を精製することによりNR-31-5(49.6 g) を得た。(収率=92%)
（合成例２）NR-31の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　アルゴン雰囲気下、NR-31-5 (25.0 g, 57.8 mmol) をアセトニトリル (501 mL)、ジメチルスルホキシド (62.5 mL) に仕込んだ。反応液にグリコールアルデヒドダイマー (6.25 g, 52.0 mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(22.1 g, 104 mmol) を添加し、室温で 21 時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に市水、酢酸エチル、ヘプタンを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を市水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を精製することにより NR-31 (15.7 g) を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ= 8.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz),  8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.27-4.31 (m, 2H), 3.71 and 3.34 (each 2H, t, J = 6.0 Hz), 1.70-1.62 (2H, m), 1.46-1.37 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz)
（合成例３）NR-30の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　N,N-ジメチルホルムアミド溶媒中HATUおよびジイソプロピルエチルアミン存在下、NR-31-5を1-(tert‐ブトキシカルボニル)-trans-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-L-プロリンと縮合反応させた。反応液を水に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を市水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシクロペンチルメチルエーテルに溶解し、塩酸で処理することにより脱保護反応を行った。反応液を飽和重曹水で中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を市水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を精製することによりNR-30を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ= 8.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.41-4.45 (m, 3H), 4.11 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0Hz), 2.97-3.00 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
（合成例４）NR-16の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　NR-31-5とイソブチリルクロリドにジクロロメタン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、メタノール、炭酸カリウム存在下で反応させてNR-16を得た。
（合成例５）NR-90の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　合成例１の（２）NR-31-4の合成において、N-(p-ニトロベンゾイル)置換体(NR-31-3)の代わりに、N-(p-フルオロベンゾイル)置換体を用いる以外は同様にして、9-フルオロフェナントリジノン誘導体を得た後、3-アミノ-1,2-プロパンジオールをジメチルスルホキシド中100℃で反応させて、NR-90を得た。
　1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ=8.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 4.37-4.41 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.47-3.52 (dd, 1H, J = 5.2, 13.2 Hz), 3.27-3.35 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
（合成例６）
　合成例１～５に準じて、表３に記載のその他の化合物を合成した。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (9)

  1. 　式（I）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　R1は、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）から選択され；
    　R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、OSO3H、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、NH(R10)（R10はC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)及びQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）、並びにC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）からなる置換基群Aから選択され；
    　ただし、R2～R5のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよく、
    　R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、NH2若しくはNH-(C1～C8アルキル)である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、アリールアルキル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）である］
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  2. 　R7及びR8の少なくともいずれかが、NH2、NH-C(O)Z（ZはC1～C8アルキル、ヘテロシクリル又はNH-(C1～C8アルキル)であり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル又はNH2によって置換されている）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル又はアリールアルキルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）又はNH(R10)（R10はC1～C8アルキル、アリールアルキル又はヘテロシクリルであり、前記の基は、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、NH2、N(CH3)2又はCONH2によって置換されている）である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  3. 　R8がNH(R10)（R10は1個若しくは2個のヒドロキシルで置換されたC2～C5アルキル）又はNH-C(O)Z（Zは1個のヒドロキシルで置換されたヘテロシクリルである）である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  4. 　R1がC3～C7アルキルである請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  5. 　R1がC4アルキルである請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  6. 　R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを有効成分とする抗コロナウイルス薬。
  8. 　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である請求項７記載の抗コロナウイルス薬。
  9. 　ＣＯＶＩＤ－１９の予防又は治療に用いられる請求項８記載の抗コロナウイルス薬。
     
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