CN104230845B - 缩氨基脲衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式Ⅰ所示的缩氨基脲衍生物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基M、R1、R2、R、n具有在说明书中给出的定义。本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及缩氨基脲衍生物及其用途，具体涉及缩氨基脲衍生物、其药物组合物，及其在制备细胞增殖抑制剂，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类生命健康的疾病，近年来，肿瘤的发生率和死亡率呈逐年上升的趋势。细胞毒性药物能够杀死肿瘤细胞，但对癌细胞与正常细胞缺乏选择性，因此具有较强的毒副作用，寻找能够选择性地杀死癌细胞，对正常增殖细胞无影响的靶向性抗肿瘤药物已成为新型抗肿瘤药物研发的重要方向。
细胞凋亡(apoptosis)是一种为基因所调控的自主性的有序死亡过程。从细胞凋亡角度来看，癌症的发生是由于肿瘤细胞的凋亡过程受阻，从而导致其失控增殖。
Caspase家族属于天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，对于在多细胞生物体内的细胞凋亡过程起着关键作用。在人体内已经发现存在有14种caspase，只有一部分参与细胞的凋亡过程，其中caspase-3是家族中最重要的一员，处于细胞凋亡的共同路径上，是细胞凋亡的关键执行者之一。正常情况下caspase-3在胞质中以无活性的酶原形式(procaspase-3)存在，只有当外界凋亡信号使之激活为有活性的caspase-3时，才会引起细胞质、细胞核及细胞构架的关键蛋白酶失活，导致细胞凋亡。
PAC-1是报道的第一个在体外实验中能引起半胱天冬蛋白酶-3-酶原自活化的小分子化合物。实验表明，PAC-1在体外能够直接活化procaspase-3成为caspase-3，继而催化水解多种蛋白底物诱导肿瘤细胞凋亡；在小鼠肺癌与肾癌模型中，PAC-1表现出了良好的基于凋亡机制的肿瘤抑制作用，并伴随着肿瘤细胞内procaspase-3水平的降低，说明PAC-1在体内可能具有与体外相同的作用机制。
针对PAC-1的后续研究发现，PAC-1对鸡小脑颗粒神经元能够造成损伤，原因在于它能够活化位于神经细胞中的procaspase-3生成caspase-3，进而导致正常神经元细胞的死亡。因此，研究人员又设计合成了S-PAC-1，S-PAC-1是PAC-1的一个衍生物，通过在PAC-1的苯环上引入磺胺基团以增大分子的极性，降低分子通过血脑屏障的能力，从而减少其神经毒性。体外实验表明S-PAC-1具有与PAC-1相同的作用机制和对测试癌细胞株相似的抑制活性。在一项以小鼠和狗为模型的体内实验中，S-PAC-1则表现出了良好的安全性，在治疗剂量下没有表现出神经毒性反应。
Oncrasin-1是通过合成致死性筛选法在同基因的K-ras突变肿瘤细胞中被发现的一个具有抗肿瘤活性的小分子。为优化其抗肿瘤活性,Guo等此前研发了几个oncrasin-1类似物并测定了他们的抗肿瘤活性,随后又测定了其中最具效力的类似物NSC-743380(1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲醇,oncrasin-72)体外和体内的抗肿瘤活性。他们发现,NSC-743380对肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌和乳腺癌等多种癌细胞株有明显的生长抑制作用,对其中8个敏感细胞株的半数生长抑制浓度(GI50)≤10nmol/L。
本发明人对上述内容进行了广泛和深入的研究后，保留了发挥药效作用的缩氨基脲结构片段，同时引入其他具有广泛生物学活性特征的结构片段，如苯并噻唑和吲哚类似物，最终设计并合成了一系列缩氨基脲衍生物，经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示缩氨基脲衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n为0-6的整数；优选0-4，更优选0-1；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
M为6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R为6-10元芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C0-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C4)烷基，
所述芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷氧基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R6取代；优选：氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基甲氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R6取代；更优选：R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苯甲基、苯基甲氧基、4-噻唑基甲氧基，且所述苯基和噻唑基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R7取代；优选R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基甲基，所述芳基任选1-3个R7取代；更优选地，R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C2)烷基、3,4-二甲氧亚甲 基苯甲基，所述苯甲基任选1-3个R7取代；
R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基；优选：R7为氢、卤素、三氟甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基，更优选R7为氢、(C1-C3)亚烷基二氧基。
进一步地,M为苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基，且M任选1-3个R4取代；
更进一步地，R为苯基(C1-C2)烷基，萘基(C1-C2)烷基，5-10元杂芳基(C0-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C2)烷基，所述芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代；优选地，R为且R任选1-3个R5取代；
再进一步地，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
优选：R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
n为0-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
M为苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R为6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C0-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C2)烷基，所述芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基 二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基甲氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R7取代；
R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中
n为0或1；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为氢、(C1-C4)烷基；
M为苯基、萘基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃，吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
R为6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C0-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基甲氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R7取代；
R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n为0、1；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
R3为氢、(C1-C4)烷基；
M为苯基、苯并噻唑基，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢，卤素；
R为苯基(C1-C2)烷基，萘基(C1-C2)烷基，5-10元杂芳基(C0-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C2)烷基，所述芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代。
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基甲基、6-10元芳基甲氧基、5-10元杂芳基甲基、5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基甲基，所述芳基任选1-3个R7取代；
R7为氢、卤素、三氟甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n为0、1；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
M为苯基、苯并噻唑基，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢；
R为且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苯甲基、苯基甲氧基、4-噻唑基甲氧基，且所述苯基和噻唑基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C2)烷基、3,4-二甲氧亚甲基苯甲基，所述苯基任选1-3个R7取代；
R7为氢、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明通式I化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-1-萘醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-苄氧基苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-碘-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-溴-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-甲基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基 脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(N-(2-氯苄基)-吲哚-3-甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
本发明优选以下化合物：
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基 脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-甲基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基 脲
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
本发明特别优选以下化合物：
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机 基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如2H-1-苯并吡喃-2-酮基、二氢吲哚-2,3-二酮基，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗肿瘤活性试验表明，本发明的通式Ⅰ的衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防白血病的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
按照本发明的式Ⅰ化合物，均可按照路线1的方法由相应的中间体A和相应的中间体B通过缩合反应制备得来，这些路线中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1的方法由相应的中间体A和中间体B在乙醇中，加入催化量的冰乙酸，回流约5h，通过脱水缩合反应制得。其中，化合物中的R1、R2、R、M和n如权利要求中所定义。
当M为苯并噻唑基，n为0或1时，中间体A-1的合成方法如下(路线2)。
当M为苯基，n为1时，中间体A-2的合成方法如下(路线3)。
以上3条路线中所有中间体的取代基R1、R2、M、R和n如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1实施例1～153的结构式
表2实施例154～167的结构式
实施例1：(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲的制备
步骤A N-(4-硝基苄基)二乙胺的制备(1)
将对硝基溴苄(10.8g,0.05mol)加入至50mL乙腈中，加入10倍量的二乙胺，室温反应3h，向反应体系中加入水，二氯甲烷萃取三次，干燥二氯甲烷层，蒸干得9.4g黄色液体，产率：90％，MS[MH+](m/z)：209.3。
步骤B 4-(二乙胺基甲基)苯胺的制备(2)
将中间体1(10.4g,0.05mol)加入至100mL乙醇中，升温至70℃，加入三氯化铁(2.8g，0.001mol)和活性炭(0.18g，0.015mol)，保持70℃下，滴加水合肼(25g，0.5mol)，滴毕，回流反应5h，趁热抽滤，浓缩乙醇溶液，加水，二氯甲烷萃取三次，干燥二氯甲烷层，蒸干得7.6g无色液体，产率：85％，MS[MH+](m/z)：179.3。
步骤C 6-(二乙胺基甲基)-2-氨基苯并噻唑的制备(3)
将中间体2(8.9g,0.05mol)、硫氰酸铵(19.03g，0.25mol)加入至50mL冰醋酸中，室温搅拌0.5h，降温至10℃以下，保持温度不超过10℃，滴加溴素的冰醋酸溶液(2.82mL,0.055mol)，滴毕，10℃反应5h，加入水，氨水调pH至9，析出固体，搅拌0.5h，抽滤得9.28g黄色固体，产率：79％，MS[MH+](m/z)：236.2。
步骤D N-[2-(6-二乙胺基甲基)苯并噻唑基]氨基甲酸苯酯的制备(4)
将中间体3(2.35g,0.01mol)和吡啶(0.8mL，0.02mol)加入至20mL二氯甲烷中， 降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯(1.62mL，0.013mol)，滴毕，室温反应3小时，有白色固体析出，抽滤，得白色固体2.3g，收率65.7％，MS[MH+](m/z)：356.2。
步骤E N-[2-(6-二乙胺基甲基)苯并噻唑基]氨基甲酰肼(A-1)
将中间体4(3.55g,0.01mol)和水合肼(1.29mL，0.02mol)加入10mL二氧六环中，升温至90℃反应4小时，冷却，蒸干溶剂，加入乙醚搅拌1小时，抽滤得灰白色固体2g，产率：70％，MS[MH+](m/z)：295.1。
步骤F(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲的制备(实施例1)
将N-[2-(6-二乙胺基甲基)苯并噻唑基]氨基甲酰肼(0.1g,0.34mmol)及2,4-二甲氧基苯甲醛(0.062g,0.37mmol)加入至10mL乙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，干燥得白色固体0.12g，收率81％。
ESI-MS[M+H](m/z):451.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,2H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),3.61(s,2H),2.47(s,4H),0.99(t,J＝6.9Hz,6H).
按照实施例1的方法，分别使用对硝基溴苄为原料，与不同的小分子胺反应制备得到中间体1，再分别经水合肼还原得到中间体2，中间体2经过硫氰酸胺环合得到中间体3，中间体3再与氯甲酸苯酯反应得到中间体4，中间体4肼解得到中间体A-1，之后再与不同醛进行缩合反应制备得到实施例2-29.
实施例2(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):412.2；
实施例3(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):476.1；
实施例4(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(胡椒醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):426.2；
实施例5(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):450.1；
实施例6(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):450.4；
实施例7(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):442.2
实施例8(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):400.1
实施例9(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):416.1
实施例10(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):494.3；
实施例11(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):384.3；
实施例12(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):444.2
实施例13(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):422.3
实施例14(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):422.3
实施例15(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):372.5
实施例16(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):388.9
实施例17(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):388.5
实施例18(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):414.5
实施例19(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):466.6
实施例20(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):468.6；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),11.06(s,1H),8.28(s,2H),7.82(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(s,1H),6.63–6.58(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.52(s,2H),3.32(s,4H),2.80(s,2H),1.93(s,2H),1.57(s,2H),1.34(s,1H),1.11(d,J＝52.4Hz,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例21(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):438.6
实施例22(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(胡椒醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):452.5
实施例23(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):498.6
实施例24(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):477.4；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.62(s,2H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),7.90(s,1H),7.73–7.63(m,2H),7.43(dd,J＝19.3,11.4Hz,2H),2.89(s,2H),1.64(s,2H),1.42(s,1H),1.20(s,2H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例25(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):477.4；
实施例26(E)-N1-[2-(6-(二环丙基氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):424.5
实施例27(E)-N1-[2-(6-(二环丙基氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):441.0
实施例28(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):536.8；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,2H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),3.66(s,2H),2.89(s,2H),2.10(s,2H),1.59(s,2H),1.35(d,J＝58.6Hz,21H),0.89(s,3H).
实施例29(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-1-萘醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):474.6
实施例30(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲的制备
步骤G 4-吗啉硝基苯的制备(1)
将对氯硝基苯(15.7g，0.1mol)加入至150mL乙腈中，加入30mL吗啉，回流反应5小时，蒸干溶剂，加入水，搅拌0.5小时，抽滤得黄色固体17.7g，产率：85％，MS[MH+](m/z)：209.1。
步骤H 4-吗啉苯胺的制备(2)
参照步骤B制备得到中间体2。
ESI-MS[M+H](m/z):179.3
步骤I 6-吗啉-2-氨基苯并噻唑的制备(3)
参照步骤C制备得到中间体3。
ESI-MS[M+H](m/z):236.3
步骤J N-[2-(6-吗啉基)苯并噻唑基]氨基甲酸苯酯的制备(4)
参照步骤D制备得到中间体4。
ESI-MS[M+H](m/z):356.4
步骤K N-[2-(6-吗啉基)苯并噻唑基]氨基甲酰肼(A-1)
参照步骤E制备得到中间体A-1。
ESI-MS[M+H](m/z):294.2
步骤L(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲的制备
参照步骤F制备得到实施例30。
ESI-MS[M+H](m/z):442.5
参照制备实施例30的方法制备得到实施例31-34。
实施例31(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):412.9
实施例32(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):451.4
实施例33(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):451.5
实施例34(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):494.7
实施例35(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲的制备
步骤M 4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛的制备
首先用化合物B-I与硫氢化钠反应，得到中间体B-II，再与1,3-二氯丙酮环合得到中间体B-III，最后与2,4-二羟基苯甲醛反应，制得4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛，如合成路线4所示。
具体制备方法如下：
步骤m-1 2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)硫代乙酰胺的制备
将硫氢化钠(14g，0.25mol)、MgCl2.6H2O(25.4g，0.125mol)和2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙腈(16.1g，0.1mol)依次加入140mL DMF和20mL水的混合溶剂中，室温反应15h，反应毕，将反应液倒入冰水中，用盐酸调PH值4～5，析出大量乳白色的固体，抽滤，干燥，得白色固体10.3g，收率53％，MS[MH+](m/z)：195.2。
步骤m-2 2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)-4-(氯甲基)噻唑的制备
将2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)硫代乙酰胺(10.3g,0.05mol)与1,3-二氯丙酮(7g,0.05mol)溶于100mL乙腈中，50℃反应4h，反应毕，冷却，析出固体，抽滤，水洗滤饼，得浅黄色固体8.7g，收率61％，MS[MH+](m/z)：268.1。
步骤m-3 4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-2-羟基苯甲醛的制备
将2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)-4-(氯甲基)噻唑(8.7g,0.03mol)，2,4-二羟基苯甲醛(4.5g,0.03mol)，碳酸氢钠(3.2g,0.035mol)与1g碘化钾加入至50mL乙腈中，80℃反应2h，反应毕，减压浓缩，残余物加入甲醇加热溶解，活性碳脱色，抽滤，滤液自然冷却，析出棕黄色固体，抽滤，干燥，得固体7.6g，收率64％，MS[MH+](m/z)：369.3。
按照制备实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤M的方法制备得到的醛反应，制备得到实施例35。
ESI-MS[M+H](m/z):645.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),11.21(s,1H),10.04(s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),6.96–6.79(m,3H),6.58(d,J＝11.5Hz,2H),6.01(s,2H),5.12(s,2H),4.38(d,J＝5.1Hz,2H),4.25(s,2H),3.08(dd,J＝12.1,7.4Hz,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H).
参照制备实施例35的方法制备得到实施例36和实施例37。
实施例36(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):617.8；
实施例37(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4--[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):671.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,2H),8.88(s,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.67–7.54(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.63–6.51(m,2H),6.00(s,2H),5.12(s,2H),4.25(s,2H),3.64(s,2H),2.86(s,2H),2.07(s,2H),1.59(d,J＝12.1Hz,2H),1.36(s,1H),1.17(d,J＝11.3Hz,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例38(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间体A-1，再与按照步骤M的方法制备得到的醛反应，制备得到实施例38。
ESI-MS[M+H](m/z):645.9；
实施例39(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-苄氧基苯甲醛]缩氨基脲
步骤N:2-羟基-4-苄氧基苯甲醛的制备
将2,4-二羟基苯甲醛与氯苄反应，即可得到2-羟基-4-苄氧基苯甲醛，如合成路线5所示，具体制备方法如下：
将2,4-二羟基苯甲醛(50g，0.362mol)，氯苄(59.3g，0.471mol)，碳酸氢钠(34.7g，0.413mol)，碘化钾(12g，0.0724mol)加入200mL乙腈中，回流反应30h。反应毕，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥。用甲醇重结晶，得白色固体54g，收率66％，MS[MH+](m/z)：228.3。
按照实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤N方法制备得到的适合的醛反应，制备得到实施例39。
ESI-MS[M+H](m/z):504.6；
参照制备实施例39的方法制备得到实施例40-74。
实施例40(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯 甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):518.6；
实施例41(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):561.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),11.19(s,1H),9.96(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(dd,J＝19.8,8.4Hz,4H),6.59–6.50(m,2H),5.07(s,2H),4.38(d,J＝4.6Hz,2H),3.08(dd,J＝12.2,7.2Hz,4H),1.35–1.18(m,15H).
实施例42(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[MWH](m/z):539.2；
实施例43(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,4-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):573.5；
实施例44(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,3-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):573.6；
实施例45(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(d,J＝116.3Hz,2H),10.20(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.48–7.41(m,1H),7.29–7.22(m,2H),6.57(s,2H),5.15(s,2H),4.31(s,2H),3.02(s,4H),1.24(s,6H).
实施例46(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.3；
实施例47(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,2H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.33–7.27(m,2H),7.22–7.13(m,1H),6.61–6.52(m,2H),5.15(s,2H),4.15(s,2H),2.90(s,4H),1.18(s,6H).
实施例48(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.6；
实施例49(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.6；
实施例50(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):572.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,2H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,3H),7.52(s,1H),6.61–6.54(m,2H),5.25(s,2H),4.11(s,2H),2.84(s,4H),1.15(s,6H).
实施例51(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-苄氧基苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):476.6；
实施例52(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):490.6；
实施例53(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):532.7；
实施例54(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):511.1；
实施例55(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,4-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):545.5；
实施例56(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,3-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):545.5；
实施例57(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):511.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,2H),8.88(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.64–7.53(m,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝15.1,8.0Hz,2H),6.62–6.51(m,2H),5.15(s,2H),3.51(s,2H),2.19(s,6H).
实施例58(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):511.0；
实施例59(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):494.5；
实施例60(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):494.5；
实施例61(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):494.5；
实施例62(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):544.6；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,2H),8.87(s,1H),8.24(s,1H),7.83–7.74(m,3H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.62–6.50(m,2H),5.24(s,2H),3.48(s,2H),2.17(s,6H).
实施例63(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-苄氧基苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):530.6；
实施例64(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):544.7；
实施例65(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):586.7；
实施例66(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):565.1；
实施例67(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,4-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):599.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,2H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.61(t,J＝10.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(s,1H),5.16(s,2H),3.51(s,2H),2.79(d,J＝10.9Hz,2H),1.92(t,J＝11.2Hz,2H),1.56(d,J＝12.0Hz,2H),1.32(s,1H),1.15(t,J＝10.6Hz,2H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例68(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,3-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):599.7；
实施例69(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):565.2；
实施例70(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):565.1；
实施例71(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):548.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,2H),8.87(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.45(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝29.8,23.7Hz,4H),6.57(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.53(s,1H),5.14(s,2H),3.58(s,2H),2.83(d,J＝10.7Hz,2H),2.01(s,2H),1.58(d,J＝11.4Hz,2H),1.34(s,1H),1.15(dd,J＝21.2,11.6Hz,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例72(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):548.2；
实施例73(E)-N1-[2-(6-(二环丙基氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):546.6；
实施例74(E)-N1-[2-(6-(二环丙基氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):596.6；
实施例75(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-苄氧基苯甲醛]缩氨基脲的制备
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间体A-1，再与按照步骤N方法制备得到的适合的醛反应，制备得到实施例75。
ESI-MS[M+H](m/z):504.6；
参照制备实施例75的方法，制备得到实施例76-86。
实施例76(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):518.8；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,2H),8.23(s,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H), 5.06(s,2H),3.85–3.69(m,4H),3.20–3.04(m,4H),2.31(s,3H).
实施例77(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):560.8；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,2H),8.23(s,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dt,J＝19.7,5.3Hz,5H),7.09(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.59–6.49(m,2H),5.07(s,2H),3.85–3.69(m,4H),3.19–3.04(m,4H),1.29(s,9H).
实施例78(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,2H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.60–7.40(m,6H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.11(s,2H),3.84–3.68(m,4H),3.19–3.04(m,4H).
实施例79(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,2H),8.88(s,1H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.55(dd,J＝17.1,9.1Hz,2H),7.44(s,2H),7.26(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.62–6.50(m,2H),5.15(s,2H),3.76(s,4H),3.12(s,4H).
实施例80(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,2H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),7.81(d,J＝64.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.43(d,J＝6.3Hz,4H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),5.13(s,2H),3.76(s,4H),3.12(s,4H).
实施例81(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,2H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝6.9Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.14(s,2H),3.76(s,4H),3.12(s,4H).
实施例82(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,2H),8.87(s,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,5.7Hz,3H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(t,J＝8.9Hz,2H),7.09(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.60–6.48(m,2H),5.09(s,2H),3.86–3.67(m,4H),3.20–3.03(m,4H).
实施例83(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):522.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,2H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.49–7.41(m,2H),7.29(dd,J＝8.4,4.5Hz,2H),7.21–7.13(m,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.84–3.69(m,4H),3.18–3.05(m,4H).
实施例84(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):572.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,2H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.24(s,2H),3.76(s,4H),3.12(s,4H).
实施例85(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,4-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨 基脲
ESI-MS[M+H](m/z):572.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,2H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.84–3.68(m,4H),3.18–3.05(m,4H).
实施例86(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[2-羟基-4-(2,3-二氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):572.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,2H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.09(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.54(s,1H),5.22(s,2H),3.85–3.68(m,4H),3.20–3.04(m,4H).
实施例87(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲的制备
步骤O:2-羟基-3-烯丙基苯甲醛的制备
首先将邻羟基苯甲醛与3-溴丙烯反应，得到中间体O-A，再于高温条件下进行重排反应，得到2-羟基-3-烯丙基苯甲醛，如合成路线6所示，具体制备方法如下：
将邻羟基苯甲醛(290g，2.38mol)溶于500ml DMF中，加入K2CO3(493g,3.57mol)，之后滴加3-溴丙烯(346g,2.86mol)，60℃反应15h，抽滤，滤液倒入500mL CH2Cl2中，有机相依次用5％NaOH水溶液、饱和食盐水和水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得黄色油状物317g，收率82.3％。将317g(1.96mol)2-烯丙氧基苯甲醛于200℃反应4h，减压蒸馏得黄色油状物3-烯丙基-2-羟基苯甲醛200g，收率63％，MS[MH+](m/z)：162.3。
按照实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤O方法制备得到的醛反应，制备得到实施例87。
ESI-MS[M+H](m/z):410.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,3H),8.29(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.8,10.1,6.6Hz,1H),5.07(dd,J＝22.4,5.4Hz,2H),3.49(s,2H),3.40(d,J＝6.5Hz,2H),2.18(s,6H).
参照实施例87的制备方法，制备得到实施例88和实施例89。
实施例88(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):464.7；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,2H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(t,J＝7.5Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.8,10.1,6.6Hz,1H),5.06(t,J＝13.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.40(d,J＝6.5Hz,2H),3.03(s,2H),2.41(s,2H),1.66(d,J＝12.6Hz,2H),1.46(s,1H),1.26(d,J＝10.9Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例89(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):438.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.36(s,1H),10.05(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.7,10.0,6.6Hz,1H),5.13–5.01(m,2H),4.37(s,2H),3.40(d,J＝6.5Hz,2H),3.07(s,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例90(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲的制备
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间 体A-1，再与按照步骤O方法制备得到的醛反应，制备得到实施例90。
ESI-MS[M+H](m/z):438.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.30(s,1H),7.66–7.52(m,2H),7.34(s,1H),7.18(dd,J＝13.7,8.1Hz,2H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.8,10.0,6.6Hz,1H),5.06(t,J＝13.1Hz,2H),3.84–3.77(m,4H),3.40(d,J＝6.5Hz,2H),3.22(s,4H).
实施例91(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲的制备
步骤P：4-甲基-7-羟基-2-氧代-2H-色烯-6-甲醛的制备
将4-甲基-7-羟基-2H-色烯-2-酮(17.6g,0.1mol)、乌洛托品(42g,0.3mol)依次加入10mL三氟乙酸中，100℃反应3h，冷却后将反应液倒入水中，乙醚萃取。有机层用氯化钠饱和溶液洗2-3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物溶与50％甲醇，之后加入碳酸钾(13.8g，0.1mol)，室温继续反应1h，用稀盐酸调pH至2-3，乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠饱和溶液洗2-3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得白色固体9.8g，收率48％，MS[MH+](m/z):204.5。
按照实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤P方法制备得到的醛反应，制备得到实施例91。
ESI-MS[M+H](m/z):452.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,2H),8.82(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.50(s,2H),2.41(s,3H),2.19(s,6H).
参照实施例91的制备方法，制备得到实施例92和实施例93。
实施例92(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):506.5；
实施例93(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):480.3；
实施例94(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛]缩氨基脲的制备
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间体A-1，再与按照步骤P方法制备得到的醛反应，制备得到实施例94。
ESI-MS[M+H](m/z):480.2；
实施例95(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲的制备
步骤Q：2-氧代-吲哚-3-酮的合成
首先将苯胺与水合氯醛反应制得中间体Q-A，然后再通过浓硫酸缩合得到2-氧代-吲哚 -3-酮。如合成路线8所示，具体制备方法如下：
步骤q-1：N-苯基-2–(羟基亚氨基)乙酰胺的制备
将硫酸钠(258g，1.816mol)溶于600mL水中，升温至50℃，搅拌溶解后加入水合氯醛(55.1g，0.33mol)，再将3,4-二氟苯胺(27.6g，0.3mol)加入至已配置好的HCl水溶液200mL(HCl：水＝30:170)，将其加入反应瓶中，加入盐酸羟胺(61g，0.9mol)的水溶液170mL。加毕，升温至回流反应10min,冷却至室温，抽滤，得灰色固体43.3g，产率88％，MS[MH+](m/z):165。
步骤q-2:2-氧代-吲哚-3-酮的制备
将300mL浓硫酸升温至65℃，分批加入中间体Q-A(49.2g，0.3mol)，保持温度不高于80℃，加毕，90℃内浴反应30min，冷却，倒入大量的冰中，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得砖红色固体35.3g，产率81.3％，MS[MH-](m/z):146.2。
按照实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤Q方法制备得到的适合的酮反应，制备得到实施例95。
ESI-MS[M-H](m/z):439.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),11.25(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(td,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.95(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.03(s,2H),2.81(d,J＝6.5Hz,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).
参照实施例95的制备方法，制备得到实施例96-105。
实施例96(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):505.5；
实施例97(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-甲基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):435.5；
实施例98(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-碘-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):547.4；
实施例99(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-碘-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):519.4；
实施例100(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):411.4；
实施例101(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-溴-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):472.3；
实施例102(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氯-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):427.9；
实施例103(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-碘-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):573.4；
实施例104(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-甲基-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):461.6；
实施例105(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氟-2-氧代-2H-吲哚-3- 酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):465.5；
实施例106(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-氯-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲的制备
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间体A-1，再与按照步骤Q方法制备得到的适合的酮反应，制备得到实施例106。
ESI-MS[M-H](m/z):455.5；
参照实施106的制备方法，制备得到实施例107。
实施例107(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-(5-溴-2-氧代-2H-吲哚-3-酮)缩氨基脲
ESI-MS[M-H](m/z):500.4；
实施例108(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(N-苄基-吲哚-3-甲醛)缩氨基脲的制备
步骤R：N-苄基吲哚-3-甲醛的合成
将吲哚-3-甲醛与氯苄在DMF中反应，即可得到N-苄基吲哚-3-甲醛，如合成路线9所示，具体制备方法如下：
室温下，将吲哚-3-甲醛(14.5g,0.1mol)和氯苄(12.6,0.1mol)加入至150mL DMF中，加入K2CO3(27.6g,0.2mol)，80℃反应5h，加入500mL水，析出白色固体，搅拌0.5h，抽滤，得白色固体21.3g，产率91％，MS[MH+](m/z):236.1。
按照实施例1的方法，使用对硝基溴苄和不同的小分子仲胺为原料，经多步反应得到中间体A-1，之后再与按照步骤R方法制备得到的适合的醛反应，制备得到实施例108。
ESI-MS[M+H](m/z):483.6；
参照实施例108的制备方法，制备得到实施例109-144。
实施例109(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):518.6；
实施例110(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):518.6；
实施例111(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):518.2；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.41(s,1H),8.26(d,J＝6.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.23(dt,J＝26.4,7.2Hz,3H),5.48(s,2H),3.46(s,2H),2.15(s,6H).
实施例112(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):552.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.48(s,1H),8.36–8.25(m,2H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.62(dd,J＝18.4,8.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.37–7.22(m,4H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(s,2H),3.47(s,2H),2.17(s,6H).
实施例113(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2,4-二氯苄基)吲哚-3-甲 醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):552.4；
实施例114(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):539.7；
实施例115(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):487.6；
实施例116(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):501.6；
实施例117(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):501.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),10.44(s,1H),8.27(d,J＝3.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.39–7.30(m,2H),7.25(dd,J＝11.2,7.0Hz,3H),7.19–7.12(m,2H),5.54(s,2H),3.47(s,2H),2.17(s,6H).
实施例118(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):501.3；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),10.42(s,1H),8.33–8.22(m,2H),8.10(d,J＝15.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.40–7.31(m,2H),7.25(dd,J＝9.2,5.3Hz,2H),7.10(dd,J＝17.2,8.6Hz,3H),5.50(s,2H),3.49(s,2H),2.18(s,6H).
实施例119(E)-N1-[2-(6-(二甲氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):508.3；
实施例120(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(N-苄基-吲哚-3-甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):511.6；
实施例121(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):546.1；
实施例122(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):546.0；
实施例123(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):546.3；
实施例124(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):580.3；
实施例125(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2,3-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):580.3；
实施例126(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):580.3；
实施例127(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):567.8；
实施例128(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):525.8；
实施例129(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.8；
实施例130(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.8；
实施例131(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.8；
实施例132(E)-N1-[2-(6-(二乙氨基)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):536.8；
实施例133(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-(N-苄基吲哚-3-甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):537.7；
实施例134(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):571.1；
实施例135(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):571.5；
实施例136(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):571.4；
实施例137(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):606.6；
实施例138(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2,4-二氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):606.5；
实施例139(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):593.8；
实施例140(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):551.8；
实施例141(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):555.8；
实施例142(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):555.4；
实施例143(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):555.7；
实施例144(E)-N1-[2-(6-(4-甲基哌啶)甲基苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氰基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):562.7；
实施例145(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲的制备
参照制备实施例30的方法，使用对硝基氯苯和吗啉为原料，经多步反应制得重要中间体A-1，再与按照步骤R方法制备得到的适合的醛反应，制备得到实施例145。
ESI-MS[M+H](m/z):546.7；
参照实施例145的制备方法，制备得到实施例146-153。
实施例146(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氯苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):546.1；
实施例147(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-叔丁基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):567.7；
实施例148(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):525.7；
实施例149(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.7；
实施例150(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(2-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.7；
实施例151(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(3-氟苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):529.7；
实施例152(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-三氟甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):579.7；
实施例153(E)-N1-[2-(6-吗啉苯并[d]噻唑基)]-N4-[N-(4-三氟甲基苄基)吲哚-3-甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z):536.7；
实施例154(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐的制备
步骤S N-[4-(二甲氨基甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(5)
以4-(二甲氨基甲基)苯胺为原料，参照步骤D的合成的方法可制得中间体5。
ESI-MS[M+H](m/z):286.4；
步骤T N-[4-(二甲氨基甲基)苯基]苯基氨基甲酰肼(A-2)
以N-[4-(二甲氨基甲基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料，参照步骤E的合成的方法可制得中间体A-2
ESI-MS[M+H](m/z):209.3；
步骤U(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐的合成(实施例154)
将N-[4-(二甲氨基甲基)苯基]苯基氨基甲酰肼(0.1g,0.48mmol)与2-羟基-3-烯丙基苯甲 醛(0.08g,0.53mmol)加入至10mL乙醇中，回流反应10h，降温至室温，加入5mL盐酸乙醇，室温搅拌5h，析出黄色固体，抽滤，乙醇洗，乙醚洗，制得实施例154。
ESI-MS[M+H](m/z):353.5；
参照实施例154的制备方法，以中间体A-2为原料，与制得的适合的醛反应得到实施例155-167。
实施例155(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):366.5；
实施例156(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):438.6；
实施例157(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):410.6；
实施例158(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):404.6；
实施例159(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):432.6；
实施例160(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):488.6；
实施例161(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):460.6；
实施例162(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):467.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),10.40(s,1H),10.19(s,1H),9.11(s,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(ddd,J＝9.5,7.4,1.7Hz,1H),7.26(dd,J＝15.8,7.9Hz,2H),6.57(dd,J＝5.7,2.3Hz,2H),5.14(s,2H),4.21(d,J＝5.3Hz,2H),3.57(s,4H),3.03(dd,J＝12.5,7.6Hz,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例163(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):467.1；
实施例164(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):450.2；
实施例165(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):422.5；
实施例166(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):573.7；
实施例167(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
ESI-MS[M+H](m/z):545.6；
本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的化合物进行了体外抑制人肺癌细胞NCI-H226，人神经母细胞 瘤培养SK-N-SH，人乳腺癌细胞MCF-7，人高转移大细胞肺癌细胞株H460，人结肠腺癌细胞HT29，人肺腺癌细胞A549，人胃癌细胞株MKN-45，对照品N/-((2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼(PAC-1)和1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲醛(Oncrasin-1)分别按照专利WO2006128173和专利WO2007062399所述方法制备得到。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制多种肿瘤细胞株活性结果见表3。
表3实施例化合物体外抗肿瘤活性
ND:Not determined.
Procaspase-3激酶激活试验
用于测量Procaspase-3激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
(1)药物的溶解
测试化合物均为粉末状，使用DMSO溶解。配成浓度为100μM的母液，储存于-20℃。临用时用相应的缓冲液将其稀释达到可供使用的浓度。
(2)蛋白孵育
40μl体积溶解于孵育缓冲液(50mM HEPES,0.1％CHAPS,10％glycerol,100mMNaCl,0.1mM EDTA,10mM DTT pH 7.4)的procaspase-3蛋白加入384孔板中，加入10μl五倍终浓度的药物，procaspase-3终浓度为1μM，37℃孵育2h。
(3)酶活性检测
每孔加入溶于检测缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl,10mM DTT,0.1mMEDTA disodium salt,0.10％CHAPS,10％glycerol)的0.4mM Ac-DEVD-pNa，37℃连续读取1h吸光度值，每2min读取一次,取持续上升区间的斜率即每分钟吸光度值变化(AU/min)为酶活力检测指标。
(4)统计方法
全部资料采用SPSS(16.0)统计软件包进行检验分析。各组数据用均值±标准误(Mean±S.E.)表示，采用概率回归方法计算EC50。
测试化合物对Procaspase-3激酶的激活数据见表4。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例168：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例169：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例38化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例170：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例15化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例171：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例28化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例172：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例57化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例173：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例113化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例174：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例157化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例175：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例131化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例176：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例87化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (8)
1.通式Ⅰ所示的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中，
n为0-6的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基；
M为苯基，且M任选1-3个R4取代。
R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基；
R为且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C4)亚烷基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷氧基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R7取代；
R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基。
2.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，及其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
3.权利要求1或2所述的通式Ⅰ化合物，及其药学上可接受的盐，
其中，
n为0、1；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；
M为苯基，且M任选1-3个R4取代；
R4为氢；
R为且R任选1-3个R5取代；
R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、3,4-二氧(C1-C4)亚烷基、苯甲基、苯基甲氧基、4-噻唑基甲氧基，且所述苯基和噻唑基任选1-3个R6取代；
R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C2)烷基、苯基甲基，所述苯基任选1-3个R7取代；
R7为氢、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基。
4.如下的化合物，及其药学上可接受的盐：
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-4-苄氧基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(2-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-氟苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
5.如下的化合物，及其药学上可接受的盐：
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(2-羟基-3-丙烯基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-(3,5-二叔丁基苯甲醛)缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二甲氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[2-羟基-4-(4-叔丁基苄氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
(E)-N1-[(4-二乙氨基甲基)苯基]-N4-[(2-羟基-4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛]缩氨基脲盐酸盐
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物，及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
7.权利要求1-5中任何一项的化合物，及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药用组合物在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的癌症包括白血病、肺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、脑胶质瘤。
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