CN108409627B - 含吲哚片段的乙酰芳腙类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的2‑{4‑[(1H‑吲哚‑3‑基)甲基]哌嗪‑1‑基}‑N'‑亚甲基乙酰肼类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中取代基R和A具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

Description

含吲哚片段的乙酰芳腙类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物，及其光学活性体或消旋体或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。在我国每年因肿瘤死亡的患者约有154万人，占总死亡原因的17.6％。诱导细胞凋亡是一种有效的抗肿瘤策略，然而如何选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，降低对正常细胞的损伤，对肿瘤研究者来说一直都是一项挑战。
细胞凋亡(apoptosis)也称为细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)。它是在有机体在漫长的进化过程中发展起来的细胞自杀机制，在清除无用的、多余的或癌变的细胞，维持机体内环境稳态方面发挥重要作用。
Caspase是存在于胞浆中的一组内源性的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，它们重要的共同点是能够特异地切断半胱氨酸残基后的肽键。由于这种特异性，使Caspase能够高度选择性的切割某些蛋白质，这种切割只发生在少数位点上。切割的结果是活化某种蛋白质或者使某种蛋白失活，而不是降解某种蛋白。Caspase在细胞凋亡中所起的作用是：灭活细胞凋亡的抑制物、切割细胞的蛋白质结构，导致细胞解体和在Caspase级联反应(Caspasecascade)切割相关活性的蛋白酶，导致细胞损伤。
Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，在细胞凋亡中起着不可替代的作用。在体内未活化的Caspase-3以酶原Procaspase-3的形式存在Procaspase-3本身并没有催化活性。而在病变细胞中Caspase-3活化机制机会遭到破坏，不能启动凋亡程序，错误表达的细胞积聚变形成肿瘤，因此大部分的肿瘤细胞中Procaspase-3是呈现过表达。因此使用该类激活剂能够选择性的使肿瘤细胞发生凋亡，而对正常细胞损伤较小，具有良好的选择性。
2006年8月，Hergenrother等人以Procaspase-3为受体，通过高通量筛选，发现了第一个含有乙酰腙结构片段的激活Procaspase-3的小分子化合物PAC-1。通过体外和体内表明，其对肿瘤的敏感程度与细胞株中Procaspase-3的丰度成正比，例如：其对Procaspase-3高表达的HL60细胞的IC50值可达到0.96μM、对人肺癌细胞NCI-H226的IC50值可达到0.35μM，同时在NCI-H226裸鼠肿瘤移植模型中，PAC-1也表现出良好的抗增殖作用；而对Procaspase-3低表达乳癌细胞MCF-7和人正常细胞却几乎没有细胞毒作用，显示出了良好的选择性。在PAC-1的后续研究过程中，Hergenrother等人发现虽然PAC-1有着良好的抗肿瘤作用，但是也存在着大剂量使用有中枢细胞毒的不良作用。在该课题组后续研发过程中，通过组合化学的方法开发了PAC-1的类似物S-PAC-1，该化合物有着与PAC-1相当的抗肿瘤活性，但是中枢细胞毒作用较小。目前该化合物已经进入临床一期研究。
Figure BDA0001596336910000021
2012年Hergenrother等人对PAC-1的作用机理进行了进一步深层次的研究，研究表明：小剂量下的PAC-1通过激活Procaspase-3诱导细胞凋亡；大剂量下PAC-1还能够在内质网应激下诱导细胞凋亡。此外有文献指出PAC-1还能抑制肿瘤生长因子，发挥联合抗肿瘤作用，以上发现表明该类化合物可以通过激活Caspase-3后作用于其下游通路的多种靶点发挥抗肿瘤作用。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式I所示的2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Figure BDA0001596336910000031
其中，
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基，5-10元饱或部分饱和的杂环基、5-10元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有1-3个选自O、N或S的杂原子，且A任选1-3个R1取代；
R1为H、卤素，羟基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，羟基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C6)烷基酰胺基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷氧基甲基，(C1-C6)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，
或者R1为－NR2R3；
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代，或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为H，C1-C6烷基。
本发明优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
R为对甲基苯磺酰基，甲磺酰基；
A为C6-C10芳基，5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且A任选1-3个R1取代；
R1为H、卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，
或者R1为－NR2R3；
R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、C1-C4烷基，C3-C6环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代，或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外，可以含有1-3个选自O、N或S的杂原子，任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为H、C1-C4烷基。
本发明优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，且A任选1-3个R1取代；
R1为H，卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，(2-甲基)烯丙基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还优选涉及定义如下的通式I衍生物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，且A任选1-3个R1取代；
R1为H、卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基。
本发明特别优选定义如下的通式I化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，且A任选1-3个R1取代；
R1为H、氟，甲基，甲氧基，异丁基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基。
本发明特别优选定义如下的通式I化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为
Figure BDA0001596336910000051
Figure BDA0001596336910000052
Figure BDA0001596336910000061
R1为H、氟，甲基，甲氧基，异丁基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基。
本发明特别优选通式I化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(Z)-N'-(3-羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,3,4-三羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(吡啶-2-基亚甲基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,3,4-三甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(2-羟基萘-1-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(4-羟基-3,5-二甲基亚苄基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括所述的化合物与无机酸或有机酸加成的盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I的2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抗肿瘤活性试验，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防肺癌和乳腺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
Figure BDA0001596336910000091
以化合物B为起始原料，在碱性条件下，与氯代试剂进行取代反应，制得化合物C，继而与硼氢化钠发生还原反应后，得到化合物D。在二氯亚砜中，D发生氯代反应得到中间体E，再与水合哌嗪发生亲核取代得到中间体F，然后与溴乙酸苄酯发生取代后得到G。经水合肼取代制得H，化合物H与A取代的醛或酮缩合，得到衍生物I。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-500测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure BDA0001596336910000092
Figure BDA0001596336910000101
实施例1：(Z)-N'-(3-羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
步骤A 1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛的制备
将5.0g(34.7mmol)3-甲醛吲哚加入到67.5mL二氯甲烷中，0℃下缓慢分批加入9.6mL三乙胺，0℃下缓慢分批加入7.2g(37.9mmol)对甲基苯磺酰氯，加料完毕，室温下反应24h。反应完毕后，用10.0mL10％柠檬酸洗涤，用30.0mL饱和NaHCO3洗涤，用30.0mL饱和NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得乳白色固体产物8.0g(产率为77.6％)：
MS[MH+](m/z):299.1；
步骤B (1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇的制备
将5.0g(16.7mmol)1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛加入到45.1mL乙醇中，5℃下缓慢分批加入0.6g(15.9mmol)NaBH4，加料完毕，5℃下反应1h。反应完毕后，将反应液旋蒸至粘稠状，用乙酸乙酯和水进行分液，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得乳白色固体产物4.6g(产率为92.6％)：
MS[MH+](m/z):301.1；
步骤C 3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将4.5g(14.9mmol)(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇加入到18.0mL二氯甲烷中，3℃下缓慢分批滴加1.3mL(17.9mmol)二氯亚砜和18.0mL二氯甲烷的混合液，加料完毕，3℃下反应2h。反应完毕后，抽滤，分液，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得浅紫色粉末产物3.6g(产率为92.6％)：
MS[MH+](m/z):319.0；
步骤D 3-(哌嗪-1-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚盐酸盐的制备
将17.2g(88.6mmol)水合哌嗪加入到35.0mL二氯甲烷中，室温下缓慢分批加入3.5g(11.0mmol)3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚，加料完毕，室温反应1h。反应完毕后，用水洗去哌嗪，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得棕红色粘稠物3.6g。将50.0mL二氯甲烷加入到棕红色粘稠物中，搅拌，滴加盐酸甲醇至pH为2时，有盐析出，得白色粉末产物3.7g(产率为91％)：
MS[MH+](m/z):405.5；
步骤E 2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸苄酯的制备
将3.7g(9.2mmol)3-(哌嗪-1-基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚盐酸盐和30.0mL二氯甲烷的混合液加入到4.3mL三乙胺中，3℃下缓慢分批滴加1.7mL(10.7mmol)溴乙酸苄酯，加料完毕，反应1h。反应完毕后，加水分液，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得黄棕色油状物5.2g：
MS[MH+](m/z):517.0；
步骤F 2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼盐酸盐的制备
将7.8mL(160.8mmol)水合肼和32.0mL乙醇加入到5.2g(10.1mmol)2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸苄酯中，加料完毕，78℃下加热回流，反应2h。反应完毕，分液，加入无水硫酸镁除水，抽滤，旋蒸，得淡黄色油状物5.0g。将50.0mL乙醇加入到5.0g淡黄色油状物中，搅拌，滴加盐酸甲醇至pH为2时，且有盐析出，抽滤得白色粉末2.5g(产率52％)：
MS[MH+](m/z):477.5；
步骤G(Z)-N'-(3-羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
将0.3g(0.063mmol)2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼盐酸盐，0.15g(1.3mmol)3-羟基苯甲醛加入到10.0mL异丙醇中，加料完毕，在83℃下加热回流，反应1.5h。反应完毕后，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得白色粉末0.2g(产率54.3％)：
MS[MH+](m/z):545.2；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(s,1H),9.41(s,1H)，8.42(s,1H),7.88(m,1H)，7.75(m,3H),7.45(m,3H),7.25～7.32(m,2H),7.14(m,2H),6.85～6.92(m,2H),4.68(s,2H)，3.29(s,2H)，2.65(m,4H)，2.43(m,7H)。
按照实施例1的方法，首先以3-甲醛吲哚为起始原料，在碱性条件下，与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯进行取代反应，制得1-取代-1H-吲哚-3-甲醛，继而与硼氢化钠发生还原反应后，得到(1-取代-1H-吲哚-3-基)甲醇。在二氯亚砜存在下，(1-取代-1H-吲哚-3-基)甲醇发生氯代反应得到3-(氯甲基)-1-取代-1H-吲哚，再与水合哌嗪发生亲核取代反应后，得到3-(哌嗪-1-基甲基)-1-取代-1H-吲哚盐酸盐，然后与溴乙酸苄酯发生取代后得到2-{4-[(1-取代-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸苄酯。经水合肼取代制得2-{4-[(1-取代-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼盐酸盐，2-{4-[(1-取代-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼盐酸盐与适合的取代的醛或酮缩合，分别制得实施例2-16化合物。
实施例2：(Z)-N'-(4-羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):469.2；
实施例3：(Z)-N'-(2,3,4-三羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):577.2；
实施例4：(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):485.2；
实施例5：(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):561.2；
实施例6：(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):485.2；
实施例7：(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):561.2；
实施例8：(Z)-N'-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):529.2；
实施例9：(Z)-N'-(吡啶-2-基亚甲基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):530.2；
实施例10：(Z)-N'-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):499.2；
实施例11：(Z)-N'-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):575.2；
实施例12：(Z)-N'-(2,3,4-三甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):543.2；
实施例13：(Z)-N'-[(2-羟基萘-1-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):595.2；
实施例14：(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):492.2；
实施例15：(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):568.2；
实施例16：(Z)-N'-[(4-羟基-3,5-二甲基亚苄基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
MS[MH+](m/z):497.2。
本发明产物的抗肿瘤活性研究
对按照本发明的上式I的2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物进行了体外抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人肺癌A549细胞、人结肠癌HT-29细胞活性筛选，对照品(E)-N'-(3-烯丙基-2-羟基亚苄基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼按照Small-molecule activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalizedanticancer strategy所述方法制备得到。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人肺癌A549细胞和人结肠癌HT-29细胞活性结果见表1。
Figure BDA0001596336910000151
注：NA表示没有检测到活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，部分化合物与文献报道的对照品活性相当或优于对照品。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是以药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例17：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例18：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例10化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例19：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例20：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例2化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例21：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例9化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例22：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例14化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例14化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例23：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例7化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例24：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例3化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例25：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (6)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R为甲磺酰基，对甲基苯磺酰基；
A为任选1-3个R1取代的吡啶基，任选1-3个R1取代的萘基，或
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
R1为H、卤素，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基， (C1-C6)烷氧基。
2.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
A为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
3.权利要求1或2的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为H、卤素，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基， (C1-C4)烷基， (C1-C4)烷氧基。
4.下列化合物或其药学上可接受的盐：
(Z)-N'-(2,3,4-三羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(3,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(2,4-二羟基亚苄基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(吡啶-2-基亚甲基)-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(2-羟基萘-1-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2-{4-[(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼
(Z)-N'-[(4-羟基-3,5-二甲基亚苄基]-2-{4-[(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酰肼。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物在制备治疗和/或预防肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物中的应用。
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