CN104394855A - 用于测定肝细胞癌(hcc)患者的治疗的有效响应的生物标记 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种或多种定义为KRAS或NRAS基因的生物标记用于预测欲给药到肝细胞癌(HCC)患者的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应的用途。本发明还涉及用于鉴定HCC患者中的突变型KRAS或NRAS基因的体外方法及其药盒。

Description

用于测定肝细胞癌(HCC)患者的治疗的有效响应的生物标记
发明领域
本发明涉及一种或多种定义为KRAS或NRAS基因的生物标记用于预测欲给药到肝细胞癌(HCC)患者的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应的用途。本发明还涉及用于鉴定HCC患者中的突变型KRAS或NRAS基因的体外方法及其药盒。
发明背景
癌基因—导致癌症产生的基因—通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号转导分子)的异常形式。主要的下游信号转导分子是Ras蛋白，其固定于细胞质膜的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的激活的反应链。Ras在具有结合GTP(下文中称为“Ras.GTP”)的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关”状态之间交替。活化的“开”状态(Ras.GTP)结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。
例如，在“丝裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras.GTP引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras.GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白激活“MEKl”和“MEK2”，即丝裂原活化ERK激活激酶的缩写(其中ERK是胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，并且也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP激活Raf，Raf激活MEKl和MEK2，MEKl和MEK2激活MAP激酶(MAPK)。由丝裂原激活MAP激酶似乎对增殖是必不可少的，并且该激酶的组成性激活足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导，阻断下游Ras信号转导(如通过使用显性失活Raf-1蛋白)可以完全地抑制有丝分裂发生。
在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了MAPK以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白(例如MEK激酶或MEKKl和PKC)激活。激活的MAPK转位并在细胞核内蓄积，在细胞核内它可以使转录因子例如EIk-1和Sapla磷酸化并将其激活，这导致基因(例如c-fos)的表达增强。
一旦被激活，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEK1是S218和S222)上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的激活是必须的。继而，MEK在被单个氨基酸分开的两个残基：酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷酸化之前，MEK似乎与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要所述两种蛋白之间预先的强相互作用。两个因素—MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激酶间的强相互作用—表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位点的更常见的机制来起作用。
因此，MEK1、MEK2和Raf是经证实并被接受的用于抗增殖的靶点。
RAS基因与人肿瘤有关。致癌的突变RAS蛋白抵抗由GAP介导的结合GPT的水解引起的下调。RAS亚家族包括至少21个成员，如HRAS、KRAS、NRAS、RRAS。RAS基因的突变在致癌中起直接作用(Amy Young等人，Advances in Cancer Research,2009)。在数种肿瘤中鉴定出大量RAS蛋白的突变并进行了定量(Yuliya Pylayeva-Gupta等人，Nature Review–Cancers，第11卷，2011年11月，第761页和Antoine E.Karmoud等人，Nature Review–Cancers，第9卷，2008年7月，第517页)。
MEK蛋白激酶抑制剂：
已报道了MEK的l-取代-2(对位取代-苯基氨基)-芳基抑制剂的若干实例。美国专利第6,440,966号和6,750,217号及相应的公开WO 00/42003描述了作为MEK抑制剂起作用的磺酰胺-取代-2(4-碘苯基氨基)-苯甲酸酯和N-取代苯甲酰胺的羧酸酯和异羟肟酸酯以及N-取代酰胺衍生物。所述磺酰胺也可以是N-取代的。
美国专利第6,545,030号及相应的公开WO 00/42029描述了MEK抑制剂l-杂环基-2(4-碘苯基氨基)-苯，其中所述杂环是5元含氮环，例如吡唑、三唑、噁唑、异噁唑和异噁唑啉酮(isoxazolinone)。更新近的美国专利公开2005/004186描述了相关的化合物，其中‘030专利的4-碘取代基被包括烷基、烷氧基、酰氧基、烯基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羧基、羧基烷基、N-酰基亚磺酰氨基等的非常广泛的一类基团代替。
美国专利6,469,004及相应的公开WO 00/42022描述了一组杂环并稠合的亚苯基化合物(即苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹唑啉等)的羧酸酯和异羟肟酸酯。所述杂环是7-F-6-(4-碘-苯基氨基)-5-羧酸酯、羧酸酰胺或异羟肟酸酯。更新近的公开美国2005/0026970描述了相似的化合物，其中4-碘取代基被非常广泛的一类结构代替。相关的化合物描述于专利公开WO 03/077855、WO 03/77914和US 2005/0554701中。在WO2005/028426中，可以发现被报道的用作MEK抑制剂的2-(4-碘苯基氨基)-苯基异羟肟酸酯的其他实例。
专利公开WO 02/06213及相应的美国申请系列10/333,399号(U.S.2004/0054172)描述了1-草氨酸-2(4-卤代苯基氨基)-3,4-二氟苯的羟基取代酸的酯。美国专利6,891,066号及相应的公开WO 03/62191描述了相似的化合物，其中4-卤素取代基被非常广泛的一类结构代替。在4-位上的取代基有甲基、乙基、乙炔基和2-羟基乙基。在美国专利第6,770,778号中描述了具体的相关化合物。
发表于2004年9月30日的专利公开WO 04/083167(日语)公开了超过2000种—但提供了仅400种的NMR数据—l-(N-取代磺酰基脲)-2(2,4-二卤代苯基氨基)-3,4-二氟苯，并且断言它们被用作MEK抑制剂。对于一亚组仅仅12种化合物给出了表明抑制MEK的数据。除了仲胺或叔胺之外，这12种化合物均包含以下基团之一：N,N-二取代磺酰基脲、N-哌嗪磺酰胺、N-哌啶磺酰胺或N-吡咯烷磺酰胺。
最近，在WO 2007/014011A2中描述N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺为合适的MEK抑制剂。这些N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺是新的丝裂原活化细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)抑制剂，已证实其作为单一药剂的广泛的抗肿瘤活性和协同活性。
索拉非尼：
索拉非尼(Bayer AG,Leverkusen,Germany)是口服多激酶抑制剂，其能够抑制参与血管生成和淋巴管生成的数种酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源生长因子受体(PDGFR)、Flt-3、c-Kit和RET(Wilhelm等人，2006；Wilhelm等人，2004)。此外，索拉非尼抑制Ras/Raf/丝裂原活化蛋白(MAP)/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)[或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)]通路，这已在多种实体瘤和白血病细胞系的细胞增殖、分化和存活中表明(Sebolt-Leopold&Herrera，2004；Roberts&Der，2007；Wilhelm等人，2004；Yu等人，2005)。索拉非尼的促细胞死亡效应可在细胞系之间变化，并且它们似乎与细胞增殖抑制和细胞毒性机制有关，这仅部分得以阐明。在淋巴瘤细胞中，索拉非尼暴露下调抗细胞凋亡蛋白髓样细胞白血病-1(Mcl-1)，其为与细胞存活有关的Bcl-2家族成员。Mcl-1在数种淋巴瘤中过表达，并且可以赋予对于由大多数细胞毒性药物所产生的细胞凋亡刺激的抗性(Rahmani等人，2007；Cory等人，2003；Cho-Vega等人，2004；Yu等人，2005)。此外，索拉非尼诱导的对ERK通路的抑制可能导致Bcl-XL下调，从而模仿利妥昔单抗介导的对CD20阳性NHL细胞系的作用(Jazirehi等人，2004)。最近，发现索拉非尼在肺癌中有效(Edward S.Kim等人，AmericanAssociation for Cancer Research,Cancer Discovery,2011；1(1)OF43)。
瑞戈非尼：
瑞戈非尼(US 20050038080和WO 2005009961)是口服多激酶抑制剂，其靶向血管生成、间质和致癌受体酪氨酸激酶(RTK)。瑞戈非尼由于其双重靶向VEGFR2-TIE2酪氨酸激酶抑制而表现出抗血管生成活性。目前正作为多种肿瘤类型的潜在治疗选择进行研究。
已证明瑞戈非尼增加患有转移性结肠直肠癌患者的总体存活率。
肝细胞癌(HCC)是第六大常见肿瘤和癌症相关死亡的第三大原因。75％以上的病例发生在亚太地区，其在很大程度上与慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染有关。仅在中国就发生50％以上的HCC病例，并且每年估计360000例居住在东亚国家(包括中国、日本、韩国和台湾)的患者死于该疾病。
HCC患者的预后依然惨淡。HCC患者的总体5年存活率仅为9％，仅略好于对于30年前诊断的患者所记录的4％。即使对于患有局限于肝脏的HCC患者，5年存活率仅为19％，并且对于局部扩散的患者，它下降到7％，并且对于患有远端转移疾病的患者，它下降到3.4％。
尽管有上述提及的癌症治疗的进步，但癌症治疗中的主要挑战是基于遗传标记(即生物标记)为患者选择特异性治疗方案，以优化治疗结果。
换言之，知道哪些患者能够对于预期治疗积极响应会是有帮助的，所述预期治疗由向肝细胞癌(HCC)患者给药MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼组成，其中所述MEK抑制剂是N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺。
事实上，令人惊奇地发现，使用特定的生物标记(即RAS基因)适合用于选择对于给药MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼积极响应的肝细胞癌(HCC)患者。
因此，对于以下是有需求的：使用RAS基因作为生物标记的适合用于提供关于患者响应的预测信息的诊断测试、方法和工具。
发明概述
在第一方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应的用途。
在第二方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的至少一种MEK蛋白激酶抑制剂的药效或临床响应的用途。
在第三方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应的用途。
在第四方面中，本发明涉及体外方法，其包括以下步骤：
-鉴定从HCC患者获得的测试样品中的突变型RAS基因和/或蛋白，
其特征在于所述方法是用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应。
在第五方面中，本发明涉及药盒。
在第六方面中，本发明涉及如本文中所定义的式A的化合物的用途，其用于制备治疗具有突变的KRAS、NRAS或HRAS基因的患者的肝细胞癌的药物。
援引加入
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请都通过援引加入本文，其程度如同具体地且单独地表明各单独的出版物或专利申请通过援引加入。
发明详述
令人惊奇地发现，突变RAS生物标记的存在与给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的治疗效果相关。
在第一方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应的用途。
在一个实施方案中，所述用途涉及一种或两种定义为RAS的生物标记。优选地，所述用途涉及一种定义为RAS的生物标记。
在一个实施方案中，所述RAS是指基因或其蛋白，其中所述RAS基因或RAS蛋白选自KRAS、NRAS或HRAS。优选地，RAS是KRAS或NRAS。更优选地，RAS是KRAS。
优选地，所述用途涉及KRAS、NRAS或HRAS基因。更优选地，所述用途涉及KRAS或NRAS基因。
RAS蛋白是对应于一种RAS基因的转导(transduction)的蛋白。
在一个实施方案中，所述用途涉及一种定义为突变KRAS或NRAS基因或其蛋白的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应。
在一个实施方案中，所述用途涉及MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合。
突变KRAS、NRSA和HRAS基因或蛋白在肿瘤的文献中已知(YuliyaPylayeva-Gupta等人，Nature Review–Cancers，第11卷，2011年11月，第761页和Antoine E.Karmoud等人，Nature Review–Cancers，第9卷，2008年7月，第517页)。
突变KRAS和NRSA基因优选如表1中所定义。
表1：KRAS和NRAS基因和蛋白的突变
预测药效或临床响应意指可将对于治疗积极响应(肿瘤减小或稳定肿瘤生长)的HCC患者与对于治疗无响应的HCC患者进行区分。
HCC患者意指患有肝细胞癌的患者。
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂选自CI-1040(PD184352)、GSK1120212、PD-0325901、PD-98059、PD-184161、PD-0318088、PD-184386、PD-171984、PD-170611、PD-177168、PD-184352、ARRY-438162、AZD6244/ARRY-886、AZD 8330、XL518、UO125、UO126、SL 327、槲皮素，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯和互变异构体。
在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是式A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药：
其中
G是G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；
Ra0、R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、氰基甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂环基；
各R5选自H、低级烷基、取代的低级烷基、芳基或取代的芳基以及NR7R6；
其中各R6和R7独立地选自氢或低级烷基；其中
所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代；
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基任选地被OCH3或OCH2CH3取代；
Ra1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的取代基取代，并且
所述C3-C6环烷基的一个或两个环碳原子任选地独立地被O、N或S代替；或者
Ra1是5或6原子杂环基，所述基团可为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的取代基取代；
Ra2是H、卤素、F或氧代；或者
Ra1和Ra2一起为-Q(R2)-U(R1)＝D-；
Ra3是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基的取代基取代；
----是单键或双键；
X和Y独立地选自F、I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe或Het，其中Het是5-10元单环或双环杂环基，所述基团是饱和的、烯族的或芳族的，其含有1-5个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中
所有所述苯基或Het基团都任选地被以下基团取代：F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(＝O)-、C1-C3烷基-C(＝S)-、C1-C3烷氧基-C(＝S)-、C1-C3烷基-C(＝O)O-、C1-C3烷基-O-(C＝O)-、C1-C3烷基-C(＝O)NH-、C1-C3烷基-C(＝NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C＝O)-、二-C1-C3烷基-N-(C＝O)-、C1-C3烷基-C(＝O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(＝O)2NH-或三氟甲基；
X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基都任选地被OH取代；
Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基都任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代；并且
X和Y的所有所述甲基都任选地被1个、2个或3个F原子取代；
A、D、J、L、Q、U独立地选自C、CH、-NH、N、O和-N(CH3)-；
G1是任选地被一个氨基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷基氨基或二烷基氨基，所述二烷基氨基包含两个可相同或不同的C1-C4烷基；或者
G1是C3-C8二氨基烷基；
G2是5或6元环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，含有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子，任选地被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：F、Cl、OH、O(C1-C3烷基)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(＝O)NH、CH3C(＝O)O、CN、CF3以及含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元芳族杂环基；
R1a是甲基、环丙氧基或C1-C4烷氧基；其中
所述甲基任选地被OH、1-3个氟原子或1-3个氯原子取代；
所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被一个羟基或甲氧基取代；并且
所述C1-C4烷氧基内的所有C2-C4烷基都任选地进一步被另一个OH基取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述CH3、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代；
R1c是(CH2)nOmR'，其中
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R'是C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代；
R1d是C(A')(A″)(B)-，其中
B、A'和A″独立地为H、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基，或者
A'和A″连同它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3-6元饱和环；
R1e是苄基或2-苯基乙基，其中所述苯基任选地被取代，
其中
q是1或2；
R8和R9独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基；
R10是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基、硝基、乙酰胺基、脒基(amidinyl)、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基；
R11和R12独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar1是
其中
W和V独立地为N、CR8或CR9；
R8、R9和R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基、硝基、乙酰胺基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、5-甲基-1,3,4-噻二唑、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；
R11和R12独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2是
其中
虚线表示双键，其形式上可位于V与W和V之间的碳之间，或W与W和V之间的碳之间；
W是-S-、-O-或-N＝，其中
当W是-O-或-S-时，V是-CH＝、-CCl＝或-N＝；并且
当W是-N＝时，V是CH、CCl、N或-NCH3-；
R13和R14独立地为H、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰胺基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；
Ar3是
其中
W是-NH-、-NCH3-或-O-；并且
R13和R14独立地为H、F、Cl或甲基。
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂选自式I的化合物式II的化合物和式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺或互变异构体。
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是
其中2-OH碳呈R构型。
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是
其中2-OH碳呈S构型。
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是
在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是
索拉非尼的化学名称为4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺，化学结构如下：
瑞戈非尼的化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，化学结构如下：
在一个实施方案中，所述用途涉及一种定义为突变KRAS或NRAS基因或其蛋白的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼的组合的药效或临床响应，
其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是其中2-OH碳呈S构型。
在一个实施方案中，所述用途涉及一种定义为突变KRAS或NRAS基因或其蛋白的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和瑞戈非尼的组合的药效或临床响应，
其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是其中2-OH碳呈S构型。
在第二方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的至少一种MEK蛋白激酶抑制剂的药效或临床响应的用途。
在一个实施方案中，所述用途涉及一种定义为突变KRAS或NRAS基因或其蛋白的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的一种MEK蛋白激酶抑制剂的药效或临床响应。
优选地，所述MEK蛋白激酶抑制剂是其中2-OH碳呈S构型。
此处包括第一方面的实施方案。
在第三方面中，本发明涉及一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应的用途。
优选地，所述用途涉及索拉非尼。
此处包括第一方面的实施方案。
在第四方面中，本发明涉及体外方法，其包括以下步骤：
-鉴定从HCC患者获得的测试样品中的突变型RAS基因和/或蛋白，
其特征在于所述方法是用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合、MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应。
鉴定意指检测HCC患者中的突变型RAS基因或蛋白。已知数种用于检测突变型RAS基因或蛋白的方法，并且在市场可得，例如由Roche销售的KRAS突变测试。其它方法在下列出版物中讨论：
-Diehl F,Li M,He Y,Kinzler KW,Vogelstein B,Dressman D.(2006)BEAMing:single-molecule PCR on micoparticles in water-in-oil Emulsions.Nat Methods.2006年7月；3(7):551-9以及
-Diehl F.,Schmidt K.,Choti M.A.,Romans K.,Goodman S.,Li M.,Thornton K.,Agrawal N.,Sokoll L.,Szabo S.A.,Kinzler K.W.,Vogelstein B.,Diaz L.A.Jr.(2008)Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics.NatureMedicine 14,985-90。
在一个实施方案中，测试样品意指HCC患者的血液样品或组织样品。优选地，测试样品意指HCC患者的血液样品。
在一个实施方案中，所述体外方法还包括将突变RAS与野生型RAS参比物进行比较的步骤。
在一个实施方案中，所述体外方法包括以下步骤：
-鉴定从HCC患者获得的测试样品中的突变型RAS基因和/或蛋白，
其特征在于所述方法是用于预测欲给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼的药效或临床响应，
其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是其中2-OH碳呈S构型。
优选地，所述RAS是指基因或其蛋白，其中所述RAS基因或蛋白选自KRAS、NRAS或HRAS。优选地，RAS是KRAS或NRAS。更优选地，RAS是KRAS。
在一个实施方案中，所述体外方法包括以下步骤：
-鉴定从HCC患者获得的测试样品中的突变型RAS基因和/或蛋白，
其特征在于所述方法是用于预测欲给药到HCC患者的MEK蛋白激酶抑制剂和瑞戈非尼的药效或临床响应，
其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是其中2-OH碳呈S构型。
优选地，所述RAS是指基因或其蛋白，其中所述RAS基因或蛋白选自KRAS、NRAS或HRAS。优选地，RAS是KRAS或NRAS。更优选地，RAS是KRAS。
此处包括第一方面的实施方案。
在第五方面中，本发明涉及药盒，其包含用于检测突变型RAS基因或蛋白、用于鉴定定义为突变型RAS的生物标记的合适的构件，
其特征在于所述药盒是用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应。
此处包括第一方面的实施方案。
在第六方面中，本发明涉及如本文中所定义的式A的化合物，其用于制备治疗具有突变的KRAS、NRAS或HRAS基因的患者的肝细胞癌的药物。
本文中使用的章节标题仅为了条理性目的而不应被解释为限制所描述的主题。本申请中所引用的包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文的所有文献或部分文献，以任何目的在此以其整体清楚地援引加入。
某些化学术语
除非另外定义，本文中使用的全部技术和科学术语具有与请求保护的主题所属领域技术人员通常的理解相同的含义。除非另外说明，本文中贯穿整个公开的所引用的全部专利、专利申请、公布的材料以其整体援引加入。如果本文中的术语有多种定义，以本章节中的定义为主。在引用URL或其他这样的标识符或地址的情况下，要理解这样的标识符可能改变并且因特网上的具体信息可能不断变化，但是通过搜索因特网或其他适当的参考来源可以发现等同的信息。其参考文献证明这样的信息的可得性和公众传播。
应理解上述概述及以下详述仅仅是示例性和解释性的，并非限制请求保护的任何主题。在本申请中，除非另外具体地说明，单数的使用包括复数。必须注意除非上下文另外明确地说明，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“该/此/所述(the)”包括复数的所指对象。还应注意除非另外说明，使用“或/或者”意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”及其他形式("include"、"includes"和"included")的使用是非限制性的。
在参考著作(包括Carey和Sundberg"Advanced Organic Chemistry第4版"卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,New York)中可以发现标准化学术语的定义。除非另外说明，使用本领域技术中质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法和药理学的常规方法。除非提供具体定义，使用的与本文中所述的分析化学、合成有机化学及药物化学相关的命名以及这些领域的实验室方法和技术是本领域已知的。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及治疗患者。例如使用制造商试剂盒说明书，或者按照本领域通常完成的方式，或者如本文中所述，可以进行反应和纯化技术。通过本领域公知的常规方法，以及如贯穿本说明书所引用并讨论的多种概括的和更具体的参考文献所述，通常可以进行上述技术和方法。在整个本说明书中，本领域技术人员能够选择其基团和取代基以提供稳定的基团和化合物。
在通过从左至右所写的它们的常规化学式来说明取代基团的情况下，它们同样包括从右至左书写结构会产生的化学上相同的取代基。作为非限制性实例，-CH2O-相当于-OCH2-。
除非另外说明，使用的通用化学术语例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”相当于它们的任选地被取代的形式。例如，本文中使用的“烷基”包括任选地被取代的烷基。
本文中所述的化合物可具有一个或多个立体中心，并且各中心可以以R或S构型，或它们的组合存在。同样地，本文中所述的化合物可以具有一个或多个双键，并且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型，或它们的组合存在。应理解对一种特定的立体异构体、区域异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体的描述包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及它们的混合物。因此，本文中所述的化合物包括所有单独的构型立体异构形式、区域异构形式、非对映异构体形式、对映异构体形式和差向异构体形式以及它们相应的混合物。应理解对包含一个或多个手性中心但未指定具体立体化学的化合物的一种特定化学结构或化学名称的描述包括所有可能的立体异构体，其包括所有可能立体异构体的混合物、一种特定立体异构体的纯的形式或基本上纯的形式，以及可供选择的立体异构体的纯的形式或基本上纯的形式。使特定立构中心翻转或保持不变的技术以及拆分立体异构体的混合物的技术是本领域公知的，并且针对特定情况选择适当的方法完全在本领域技术人员的能力之内。参见例如，Furniss等人(eds.),VOGEL'SENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；和Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本文中使用的术语“基团/部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”意指分子的特定部分或官能团。通常认为化学部分是嵌于分子内或附连至分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由所述键连接的原子被认为是更大的子结构的部分时，意指两个部分之间的化学键。
术语“任选的”或“任选地”意指随后所述事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生以及不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”意指如下定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选地取代的基团可以是未取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)，或者完全取代和单取代之间任何水平的取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。对于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员会理解这样的基团不是为了引入立体上不实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(如取代的烷基包括任选地取代的环烷基，其依次被定义为包括任选地取代的烷基，可能无限)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为最高分子量为约1,000道尔顿，更典型地，高达约500道尔顿(除了在明确地意指大分子取代基例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等的那些情况下)。
除非另外说明，通用化学术语，例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”的使用是未取代的。
本文中使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。仅作为示例，表示为“C1-C4”的基团表明在该基团中存在1-4个碳原子，即包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，以及范围C1-C2和C1-C3的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表明在烷基中存在1-4个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。每当数值范围例如“1-10”在本文中出现时，其指在给定范围内的各整数；例如，“1-10个碳原子”意指所述基团可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中使用的术语“A与A'连同它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和环”是指式I化合物的以下结构：
本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子可以独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自与其他杂原子不同。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”意指含有1个至约10个碳原子或者1-6个碳原子的直链或支链饱和烃单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及较长的烷基，例如庚基、辛基等。每当数值范围例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”在本文中出现时，其意指所述烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“烷基”是取代的。除非另外说明，所述“烷基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并具有2个至约10个碳原子或者2个至约6个碳原子的直链或支链烃单价基团。对于双键所述基团可以处于顺式或反式构型，并且应理解所述基团包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当数值范围例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”在本文中出现时，意指所述烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“烯基”是取代的。除非另外说明，所述“烯基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“炔基”意指具有一个或多个碳碳叁键并且具有2个至约10个碳原子或者2个至约6个碳原子的直链或支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当数值范围例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”在本文中出现时，其意指所述炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“炔基”是取代的。除非另外说明，所述“炔基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别是指如上所述的烷基、烯基和炔基结构，其中一个或多个骨架链碳原子(及任何相连的适当的氢原子)各自独立地被杂原子(即除了碳以外的原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或它们的组合)或杂原子基团(例如但不限于-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、═N-N═、-N═N-、-N═N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等)代替。
本文中单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指如上定义的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或它们的组合代替。在一些实施方案中，两个或更多个氢原子可以被彼此相同的卤素原子代替(例如二氟甲基)；在其他实施方案中，两个或更多个氢原子可以被彼此不完全相同的卤素原子代替(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、氯甲基和溴乙基。卤代烯基的非限制性实例是溴乙烯基。卤代炔基的非限制性实例是氯乙炔基。
本文中单独或组合使用的术语“碳链”是指任意烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基，它们是直链的、环状的或它们的任意组合。如果所述链是连接基的一部分，并且该连接基包含作为核心主链部分的一个或多个环，为了计算链长，所述“链”仅包括构成给定环的底部或顶部而不是底部和顶部二者的那些碳原子，且在环的顶部和底部长度不相等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为主链部分的杂原子，那些原子不作为碳链长的部分被计算在内。
本文中单独或组合使用的术语“环(cycle)”、“环状的”、“环(ring)和“元环”是指任意共价闭合的结构，包括如本文中所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合的环系。环可以任选地被取代。环可以形成稠合环系的部分。术语“元”意指构成环的骨架原子数。因此，仅作为示例，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
本文中单独或组合使用的术语“稠合”是指两个或更多个环共用一个或多个键的环结构。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和烃单价环，其包含3个至约15个环碳原子或3个至约10个环碳原子，但是可以包括作为取代基的另外的非环碳原子(如甲基环丙基)。每当数值范围例如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”在本文中出现时，其意指所述环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即环丙基、环丁基、环戊基或环庚基(cyclohepty)，但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“环烷基”的出现。此术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合环烷基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是环烷基环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基(decalinyl)和双环[2.2.1]庚基和金刚烷基环系。示例性实例包括但不限于以下基团：
等。
在一个实施方案中，所述“环烷基”是取代的。除非另外说明，所述“环烷基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“非芳族杂环基”和“杂脂环基”是指包含3个至约20个环原子的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的非芳族环的单价基团，其中所述环原子中的一个或多个是除了碳以外的独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的原子。在环内存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。这些术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合的非芳族杂环基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是非芳族杂环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族的环或它们的任意组合。稠合环系可以通过单键或双键稠合，还可通过碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键稠合。所述术语还包括具有3个至约12个骨架环原子的以及具有3个至约10个骨架环原子的基团。非芳族的杂环亚基与其母体分子的连接可以通过杂原子或碳原子。同样地，其他的取代可以通过杂原子或碳原子。作为非限制性实例，咪唑烷非芳族杂环可以通过它的任一N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或者它的任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)连接至母体分子。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基，例如含氧代和含硫代的基团。实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基(也称为非芳族杂环基)的示例性实例包括：
等。
该术语还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个实施方案中，所述“非芳族杂环基”或“杂脂环基”是取代的。除非另外说明，所述“非芳族杂环基”或“杂脂环基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指6个至约20个环碳原子的芳族烃基，并且包括稠合的和非稠合的芳基环。稠合的芳基环基团包含2-4个稠合环，其中连接环是芳基环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。此外，术语芳基包括包含6个至约12个环碳原子的以及包含6个至约10个环碳原子的稠合的和非稠合的环。单环芳基的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基的非限制性实例包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的联芳基的非限制性实例包括联苯基。在一个实施方案中，所述“芳基”是取代的。除非另外说明，所述“芳基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指包含约5个至约20个骨架环原子的芳族单价基团，其中环原子中的一个或多个是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的杂原子，并且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环内存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的稠合的和非稠合的杂芳基。术语杂芳基还包括具有5个至约12个骨架环原子的以及具有5个至约10个骨架环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基成键。因此，作为非限制性实例，咪唑基团可以通过它的任何碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)，或者它的任何氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子连接。同样地，杂芳基可以通过它的任何或全部碳原子和/或它的任何或全部杂原子进一步被取代。稠合的杂芳基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是杂芳族环，其他各环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族的环或它们的任意组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；非稠合联杂芳基的非限制性实例包括联吡啶基。杂芳基的其他实例非限制性地包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及它们的氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的示例性实例包括以下基团：
等。
在一个实施方案中，所述“杂芳基”是取代的。除非另外说明，所述“杂芳基”是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂环基”共同地是指杂脂环基和杂芳基。本文中，每当指明杂环中的碳原子数(例如C1-C6杂环)时，环内必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。名称例如“C1-C6杂环”仅指环内的碳原子数而并非指环内的原子总数。名称例如“4-6元杂环”是指环内包含的原子总数(即4元环、5元环或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，其余的2-4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多个杂原子的杂环，那两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。非芳族杂环基团包括环内只有3个原子的基团，而芳族杂环基团必须在环内具有至少5个原子。可以通过杂原子或碳原子与杂环成键(即连接至母体分子或进一步取代)。在一个实施方案中，所述“杂环基“是取代的。除非另外说明，所述“杂环基“是未取代的。
本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和/或碘。
本文中单独或组合使用的术语“氨基”是指单价基团-NH2。
本文中单独或组合使用的术语“烷基氨基”意指单价基团-NH(烷基)，其中烷基如本文定义。
本文中单独或组合使用的术语“二烷基氨基”是指单价基团-N(烷基)(烷基)，其中各烷基可以相同或不同，并且如本文定义。
本文中单独或组合使用的术语“二氨基烷基”是指包含两个胺基团的烷基，其中所述胺基团可以是烷基上的取代基，其可以是氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或者其中所述胺基团中的一个或两个可以构成部分烷基链以形成-亚烷基-N(H或烷基)-亚烷基-N(H或烷基或亚烷基-)(H或烷基或亚烷基-)。
本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指单价基团–OH。
本文中单独或组合使用的术语“氰基”是指单价基团–CN。
本文中单独或组合使用的术语“氰基甲基”是指单价基团-CH2CN。
本文中单独或组合使用的术语“硝基”是指单价基团-NO2。
本文中单独或组合使用的术语“氧基”是指二价基团-O-。
本文中单独或组合使用的术语“氧代”是指二价基团＝O。
本文中单独或组合使用的术语“羰基”是指二价基团-C(＝O)-，也可以写作-C(O)-。
本文中单独或组合使用的术语“羧基”意指-C(O)OH基团，其也可以写作-COOH。
本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团(-O-烷基)，其包括基团-O-脂族基和-O-碳环基，其中所述烷基、脂族基和碳环基可以任选地被取代，并且其中术语烷基、脂族基和碳环基如本文定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指二价基团-S(＝O)-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”是指二价基团-S(＝O)2-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰胺”、“磺酰氨基”和“氨基磺酰基(sulfonamidyl)”是指二价基团-S(＝O)2-NH-和-NH-S(＝O)2-。
本文中单独或组合使用的术语“硫酰胺(sulfamide)”和“氨基磺酰氨基(sulfamido,sulfamidyl)”是指二价基团-NH-S(＝O)2-NH-。
本文中使用的术语“反应物”是指用于产生共价键的亲核体或亲电体。
应理解在连续地使用两个或更多个基团来定义与结构连接的取代基的情况下，第一个被命名的基团被认为是末端，最后被命名的基团被认为连接至所讨论的结构。因此，例如，基团芳基烷基是通过烷基连接至所讨论的结构。
某些药学术语
本文中使用的术语“MEK抑制剂”是指以本文中概述的Mek1激酶测定法测量，对于MEK活性显示出不超过约100μM或不超过约50μM的IC50的化合物。“IC50”是使酶(如MEK)的活性减少至最大值一半水平的抑制剂浓度。以本文中所述的Mek1激酶测定法测量，可用于本文中所述的某些组合和方法的化合物优选对于MEK显示出不超过约10μM，更优选不超过约5μM，甚至更优选不超过约1μM，并且最优选不超过约200nM的IC50。
本文中使用的术语“Raf抑制剂”或“Raf激酶抑制剂”是指以本文中概述的Raf激酶测定法测量，对于Raf活性显示出不超过约100μM或不超过约50μM的IC50的化合物。“IC50”是使酶(如Raf)的活性减少至最大值一半水平的抑制剂浓度。以本文中所述的Raf激酶测定法测量，可用于本文中所述的某些组合和方法的化合物优选对于Raf显示出不超过约10μM，更优选不超过约5μM，甚至更优选不超过约1μM，并且最优选不超过约200nM的IC50。
本文中使用的关于患病症个体的术语“个体(subject)”、“患者”或“个体(individual)”等包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、诸如黑猩猩的非人类灵长目动物以及其他猿种和猴种；诸如牛、马、绵羊、山羊、猪的家畜；诸如兔、狗和猫的家养动物；包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠的实验动物等。非哺乳动物的实例包括但不限于，鸟、鱼等。在本文中提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
在一些实施方案中，可以确定统计学显著性—在此情况下，两个测量的参数可被称为统计学显著的。在一些实施方案中，统计学显著性可以根据说明的置信区间(CI)(例如大于90％、大于95％，大于98％等)量化。在一些实施方案中，统计学显著性可以根据p值(例如小于0.5、小于0.1、小于0.05等)量化。本领域技术人员会认识显著性的这些表达并且会知道如何将其适当地应用于进行比较的具体参数。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”及其他语法上等价的词，包括缓解、减轻或改善疾病或病况的症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如遏制疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻疾病或病况所引起的状况，或者终止疾病或病况的症状，并且意图包括预防。该术语还包括取得治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善进行治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状实现治疗益处从而在患者中观察到改善，但患者可能仍然受潜在病症折磨。对于预防益处，向有发生特定疾病风险的患者，或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者，在即使尚未作出该疾病的诊断下，也可以给药所述组合物。
本文中使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指足以治疗或预防特定疾病或病况的至少一种药剂或化合物的给药量。其结果可以是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或者生物系统的任何其他期望的改变。例如，治疗使用的“有效量”是提供临床上显著减轻疾病所需的包含本文中公开的化合物的组合物的量。使用技术例如剂量递增研究可以确定在任何个体病例中适当的“有效”量。
本文中使用的术语“给药(administer、administering、administration)”等是指可以用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药和直肠给药。本领域技术人员熟知本文中所述的化合物和方法可以使用的给药技术，例如，如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论。在优选的实施方案中，口服给药本文中所述的化合物和组合物。
本文中使用的术语“可接受的”，就制剂、组合物或成分而言，意指对接受治疗的个体的总体健康无持续的有害作用。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指不消除本文中所述化合物的生物活性或性质并且相对无毒性的诸如载体或稀释剂的材料，即可以向个体给药所述材料而不引起不期望的生物作用，或者不以有害的方式与包含所述材料的组合物中的任何组分相互作用。
本文中使用的术语“药物组合物”是指生物活性化合物，其任选地与至少一种药学上可接受的化学成分(例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)混合。
本文中使用的术语“载体”是指促进化合物进入细胞或组织的相对无毒性的化学化合物或物质。
本文中使用的术语“激动剂”是指增强另一分子活性或者受体位点活性的诸如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂的分子。
本文中使用的术语“拮抗剂”是指减弱或阻止另一分子作用或者受体位点活性的诸如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂的分子。
本文中使用的术语“调节”意指直接或间接地与靶点相互作用以改变靶点的活性，包括(仅作为示例)增强靶点的活性、抑制靶点的活性、限制靶点的活性或者延长靶点的活性。
本文中使用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物或前药”是指式I的化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，当向接受者给药时，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其药学活性代谢物或残留物。特别有利的衍生物或前药是当向患者给药这样的化合物时，提高本发明的化合物的生物利用度的衍生物或前药(例如通过使口服给药的化合物更容易地被吸收入血液中)，或者改善母体化合物向生物隔室(如脑或淋巴系统)递送的衍生物或前药。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”包括保持指定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性并且无生物学不良性或其他不良性的盐。所述化合物可以具有酸性基团或碱性基团，并因此可以与一些无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸中的任一个反应形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文中所述的化合物与无机酸或有机酸或者无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸烟、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸酯、焦磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其他酸例如草酸，虽然它们本身不是药学上可接受的，但是可以用于制备被用作获得本发明的化合物及它们的药学上可接受的酸加成盐过程中的中间体的盐(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.)。此外，本文中所述的可以包含游离酸基团的那些化合物可以与适当的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐反应，与氨反应，或者与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解本文中所述的化合物还包括它们可能包含的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这样的季铵化可以得到水溶性或油溶性或者水分散性或油分散性产物。参见上述例如，Berge等人。在本发明的化合物的最终分离和纯化期间可以原位制备这些盐，或者通过分别使游离碱形式的经纯化的化合物与适当的有机酸或无机酸反应，并分离由此形成的盐来制备这些盐。
本文中使用的术语“药物组合”、“施用其它疗法”、“给药其它的治疗剂”等，是指由混合或合并多于一种活性成分所产生的药物治疗，并且包括活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”意指将至少一种本文中所述的化合物和至少一种助剂以单一实体或剂量的形式同时向患者给药。术语“非固定组合”意指将至少一种本文中所述的化合物和至少一种助剂以分开的实体向患者同时地、并行地或依次地以可变的间隔时间限给药，其中这样的给药在患者体内提供两种或多种化合物的有效水平。这些也适用于联合疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
本文中使用的术语“同时给药”、“与…联合给药”及它们的语法等价词等，意图包括向单个患者给药选定的治疗剂，并且意图包括通过相同或不同的给药路径或者在相同或不同时间给药所述药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文中所述的化合物会与其他药剂同时给药。这些术语包括向动物给药两种或更多种药剂以至药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。它们包括以分开的组合物同时给药、在不同时间以分开的组合物给药，和/或以两种药剂都存在于其中的组合物给药。因此，在一些实施方案中，以单一组合物给药本发明的化合物及其他药剂。在一些实施方案中，将本发明的化合物及其他药剂混合于所述组合物中。
MEK蛋白激酶抑制剂
在多种实施方案中，提供包含协同和治疗有效量的MEK蛋白激酶抑制剂和Raf蛋白激酶抑制剂的药物组合。在一些实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括给药协同和治疗有效量的药物组合，所述药物组合还包含MEK蛋白激酶抑制剂和Raf蛋白激酶抑制剂。
在其他或另外的实施方案中，提供包含MEK蛋白激酶抑制剂的药物组合和治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是CI-1040(PD184352)(Calbiochem)，其化学名称为2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3,4-二氟-苯甲酰胺，并且结构如下：在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-98059(Biaffin GmbH&Co.KG；Germany)，其化学名称为2'-氨基-3'-甲氧基黄酮，并且化学结构如下：在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是UO126(Biaffin GmbH&Co.KG；Germany)，其化学名称为1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(2-氨基苯基硫基)-丁二烯，并且化学结构如下：在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是SL 327(Biaffin GmbH&Co.KG；Germany)，其化学名称为α-[氨基[(4-氨基苯基)硫基]亚甲基]-2-(三氟甲基)苯乙腈，并且化学结构如下：在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是植物化学槲皮素，其化学名称为2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-色烯-4-酮，并且化学结构如下：在另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-184161，其化学名称为2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3,4-二氟-5-溴-苯甲酰胺。
在其他或另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是GSK1120212。在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-0325901。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD 0318088。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-184386。在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-170611。在另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-177168。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-184352。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是PD-171984。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是ARRY-438162。在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是AZD6244/ARRY-886。在另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是AZD 8330。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是XL518。在一个实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是UO125(Calbiochem)，其具有化学名称。
在其他或另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂是选自以下化合物的化合物：
MEK抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的药物组合的示例性效果
MEK抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的药物组合物
在其它方面，本发明涉及药物组合物，其包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼，其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是式A的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。这样的组合物可以包含辅剂、赋形剂和防腐剂、用于延迟吸收的物质、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体，以及其他惰性成分。这样的组合物的配制方法是本领域公知的。
在一些实施方案中，所述药物组合物为适合用于口服给药的形式。在其他或另外的实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏剂，或者对于直肠给药为栓剂。在其他或另外的实施方案中，所述药物组合物采用适合于单次给药准确剂量的单位剂型。
在其他或另外的实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂的量为约0.001到约1000mg/kg体重/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量为约0.5到约50mg/kg/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.001到约7g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.002到约6g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.005到约5g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.01到约5g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.02到约5g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.05到约2.5g/天。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂的量是约0.1到约1g/天。在其他或另外的实施方案中，低于上述范围的下限的剂量水平可能足够有余。在其他或另外的实施方案中，可能需要高于上述范围的上限的剂量水平。在其他或另外的实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的组合每天一次以单一剂量给药。
在一些实施方案中，所述MEK抑制剂和Raf抑制剂以不同的时间表给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于向哺乳动物给药。在其他或另外的实施方案中，哺乳动物是人。在其他或另外的实施方案中，所述药物组合物还包含药用载体、赋形剂和/或辅剂。
在其他或另外的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的治疗剂。在其他或另外的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂。在其他或另外的实施方案中，所述抗肿瘤剂选自烷化剂、抗代谢药、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在其他或另外的实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或二者。在其他或另外的实施方案中，所述药物组合物与另外的疗法联合给药。在其他或另外的实施方案中，所述另外的疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或其任意组合。
肿瘤大小/肿瘤负荷(Tumor Load)/肿瘤负荷(Tumor Burden)
在其他方面，本发明涉及在个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤大小增大、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，其包括向所述个体给药有效量的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼。在一些实施方案中，组合作为组合物的组分给药，所述组合物还包含药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，肿瘤的大小被减小。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少1％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少2％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少3％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少4％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少5％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少10％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少20％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少25％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少30％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少40％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少50％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少60％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少70％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少75％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少80％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少85％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少90％。在其他或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少95％。在其他或另外的实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤的大小未增大。
在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。
在一些实施方案中，将组合以与其他疗法联合的形式给药。在其他或另外的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在其他或另外的实施方案中，将组合以与至少一种治疗剂联合的形式给药。在其他或另外的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂。在其他或另外的实施方案中，所述抗肿瘤剂选自烷化剂、抗代谢药、替尼泊苷、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在其他或另外的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，将所述包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合物口服、十二指肠内、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部和直肠给药。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量为约0.001到约1000mg/kg体重/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量为约0.5到约50mg/kg/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量是约0.001到约7g/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量是约0.01到约7g/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量是约0.02到约5g/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量是约0.05到约2.5g/天。在其他或另外的实施方案中，式A的化合物的量是约0.1到约1g/天。在其他或另外的实施方案中，低于上述范围的下限的剂量水平可能足够有余。在其他或另外的实施方案中，可能需要高于上述范围的上限的剂量水平。
给药方式
本文描述MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合。还描述包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的药物组合物。本文使用的“组合”与“组合物”之间的区别在于，MEK抑制剂和Raf抑制剂在“组合”中可以在不同的剂型中，但在“组合物”中是在同一剂型中。本文中所述的化合物和组合物可以按照标准药学实践单独给药，或者在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。
可以通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法实现本文中所述化合物和组合物的给药。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)注射、局部给药和直肠给药。例如，可以向需要治疗的部位局部给药本文中所述的化合物。这可以通过例如但不限于外科手术期间局部输注、局部施用例如乳膏剂、软膏剂、注射剂、导管或植入物实现，所述植入物由例如多孔的、非多孔的或胶状的材料(包括诸如sialastic膜的膜或纤维)制成。也可以通过在肿瘤或瘤组织或瘤前组织的部位(或原部位)直接注射进行给药。本领域普通技术人员熟知可以用于本发明的化合物和方法的制剂和给药技术，例如在Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版)，Mack PublishingCo.,Easton,Pa中所讨论。
所述制剂包括适用于口服给药、肠胃外给药(包括皮下给药、真皮内给药、肌内给药、静脉内给药、关节内给药和髓内给药)、腹膜内给药、透粘膜给药、透皮给药、直肠给药和局部给药(包括真皮给药、含服给药、舌下给药和眼内给药)，但是最适宜途径可能取决于例如接受者的病况和病症。所述制剂可以方便地为单位剂型，并且可以通过药学领域内公知的任何方法配制。所有方法都包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后，如果必要，使产物成形为所期望的制剂来制备所述制剂。
适用于口服给药的制剂可以为分离的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以为推注剂、药糖剂或糊剂。
用于口服给药的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入契合(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊剂。可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑制备片剂。可以通过在适当的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或表面分散剂混合的处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备压制片剂。可以通过在适当的机器中将经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模塑制备模制片剂。可以任选地将所述片剂包衣或刻痕，并且可以配制所述片剂以提供活性成分从中缓慢或控制释放。用于口服给药的所有制剂都应为适合于如此给药的剂量。所述推入契合胶囊剂或片剂可以包含活性成分；混合有填充剂例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙或可压缩糖；粘合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉糊；崩解剂如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟乙酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠和/或滑润剂，和加工助剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅，以及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，可以将所述活性化合物溶于或悬浮于适当的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。适当地包衣锭剂核心。为此，使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了辨别或特征化活性化合物剂量的不同组合，可以将染料或色素加入所述片剂或锭剂包衣。
制剂
药物制剂可以配制成用于通过注射如推注注射或连续输注进行肠胃外给药的制剂。用于注射的制剂可以为单位剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加有防腐剂。所述组合物可以采用例如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配方剂(formulatory agents)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以为单位剂量容器或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以粉末形式或冻干(冷冻干燥)状态保存，在使用前，仅需要即刻添加无菌的液体载体，例如盐水或无菌无热源的水。从上述类型的无菌散剂、颗粒剂和片剂，可以制备即时的注射溶液剂和混悬剂。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使所述制剂与有意接受者的血液等渗的溶质；并且水性的和非水性的无菌混悬剂可以包含助悬剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以包含提高所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，为了能够制备高浓度的溶液剂，所述混悬剂还可以包含适当的稳定剂或提高所述化合物溶解度的物质。
药物制剂还可以配制成迟效制剂(depot preparation)。通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或者通过肌内注射，可以给药这样的长效型制剂。因此，例如，所述化合物可以与适当的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如微溶的盐来配制。
对于含服给药或舌下给药，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂。这样的组合物可以将活性成分包含于调味基质例如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中。
药物制剂还可以制备成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质例如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
可以局部给药药物制剂，即通过非全身性给药。这包括将本发明的化合物外部地施用于表皮或口腔，以及将这样的化合物滴注入耳、眼和鼻，以便于所述化合物不大量地进入血流中。相比之下，全身性给药是指口服给药、静脉内给药、腹膜内给药和肌内给药。
适合于局部给药的药物制剂包括适合于穿透皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合于向眼、耳或鼻给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可以占所述制剂的0.001％至10％w/w，例如1重量％至2重量％。但是，活性成分可以占所述制剂的多达10％w/w，或者可以占所述制剂的低于5％w/w，或0.1％至1％w/w。
通过吸入给药的药物制剂可以方便地从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾剂喷雾的其他便利方式给药。加压包装可以包含适当的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在加压的气雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供阀来定量的给药。或者，为了通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采用干粉组合物的形式，例如所述化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以为例如胶囊、药筒(cartridge)、明胶或塑料定型包装中的单位剂量形式，凭借吸入器或吹入器可以从其中给药所述散剂。
应理解，除了上文特别提及的成分之外，本文中所述的化合物和组合物可以包含关于所讨论的制剂类型的领域中常规的其他物质，例如适合于口服给药的成分可以包括调味剂。
本文中所述的化合物或组合物可以以泡囊例如脂质体给药(参见例如Langer,Science 1990,249,1527-1533；Treat等人，Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Bernstein和Fidler,Ed.,Liss,N.Y.,pp.353-365,1989)。本文中所述的化合物和药物组合物还可以以控释系统给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等人，Surgery,198088,507；Saudek等人，N.Engl.J.Med.1989,321,(574)。此外，可以将控释系统置于治疗靶点附近(参见Goodson,Medical Applications of Controlled Release,1984,Vol.2,pp.115-138)。本文中所述的药物组合物还可以包含活性成分，其在适合于口服使用的形式中，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法，可以制备意图用于口服的组合物，并且，为了提供药学上美观且可口的制剂，这样的组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质。片剂包含所述活性成分并混和有适用于制备片剂的无毒性的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂；填充剂例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙或可压缩糖；粘合剂例如羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉糊；崩解剂例如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟乙酸钠；表面活性剂例如十二烷基硫酸钠，和/或滑润剂，以及加工助剂例如滑石、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；结合剂(binding agents)例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅，以及任选地滑石。为了掩蔽药物的味道或者延迟在胃肠道内崩解和吸收并由此提供更长期的持续作用，通过已知技术，可以对所述片剂进行不包衣或包衣。例如，可以适当地使用水溶性味道掩蔽材料例如羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基纤维素，或延时材料例如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可以为硬明胶胶囊剂，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中所述活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。通过多种加工技术包括干法混合及湿法制粒技术，可以制备所述胶囊和片剂剂型。在干法混合制备方法中，通过与赋形剂干法混合，然后封装入胶囊壳中或者压制成片剂形式，可以将所述药物掺入剂型中。所述干法混合操作可以逐步地进行，并且包括在混合步骤之间的过筛步骤以便于形成均匀的混合物。在湿法制粒制备方法中，可以将所述药物加入干燥的赋形剂中，混合，然后添加粘合剂溶液，或者可以将所述药物溶解，并作为制粒部分的溶液添加。在湿法制粒技术中，若使用表面活性剂，则可以将其加入干燥的赋形剂中，或者将其加入粘合剂溶液中，并掺入溶液形式中。通过将所述药物溶于可以填充入硬明胶胶囊壳并且与随后可以绑扎并密封的硬明胶胶囊壳相容的材料中，也可以制备胶囊剂型。通过将所述药物溶于例如高分子量的聚乙二醇的熔融形式的材料中，冷却至固体形态，研磨，并将此材料掺入常规胶囊和片剂的加工过程中，也可以制备胶囊和片剂剂型。
水性混悬剂包含所述活性成分，并混和有适用于制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯基-氧十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)的缩合产物、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)的缩合产物。所述水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或者矿物油(如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂，例如丁羟茴醚或α-生育酚，可以保存这些组合物。
通过将水添加至适合于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒中生成混和有分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上文已提及的举例说明。其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。通过添加抗氧化剂如抗坏血酸，可以保存这些组合物。
药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或者矿物油(例如液体石蜡)，或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述乳剂还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以制备糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌可注射的水性溶液剂的形式。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌的可注射的水包油微乳剂，其中将所述活性成分溶于油相中。例如，首先可以将所述活性成分溶于大豆油或卵磷脂的混合物中。然后将此油性溶液导入水和甘油的混合物中，经加工形成微乳剂。通过局部推注注射，可以将所述可注射溶液剂或微乳剂导入患者的血流中。或者，以这样的方式给药溶液剂或微乳剂以保持速溶化合物的恒定循环浓度可能是有利的。为了保持这样的恒定浓度，可以使用持续性静脉内递送装置。这样的装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM型5400静脉内泵。所述药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。按照已知技术，使用上文已提及的那些适当的分散剂或湿润剂以及助悬剂可以制备此混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。此外，无菌的非挥发油常规地用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用包括合成的单甘油酯或双甘油酯的任何无刺激性的非挥发油。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射剂。
药物组合物还可以以用于直肠给药所述药物的栓剂形式给药。通过将所述抑制剂与适当的非刺激性赋形剂混合可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并因此会在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，包含本发明的化合物或组合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等用于局部给药。本文中所使用的局部施用可以包括漱口剂和含漱剂。
通过局部使用适当的鼻内媒介物和递送装置，或者通过经皮途径，使用本领域普通技术人员熟知的那些经皮贴剂形式，可以以鼻内形式给药药物组合物。
所述制剂可以方便地为单位剂量形式，并且可以通过药学领域熟知的方法制备。所有方法都包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或此二者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产物定形成所期望的制剂来制备所述制剂。对本领域技术人员而言，用特定量的活性化合物制备多种药物组合物的方法是已知的，或者显而易见的。为了以经皮递送形式给药，在整个给药方案中剂型当然会是连续性而非间歇性的。
剂量
MEK抑制剂的剂量
MEK蛋白激酶和索拉非尼或瑞戈非尼的药物组合的给药量首先取决于接受治疗的哺乳动物。在向人个体给药药物组合物的情况中，每日剂量通常由开方医师确定，剂量一般随着各患者的年龄、性别、饮食、体重、总体健康和响应、患者症状的严重性、接受治疗的准确的适应证或病况、接受治疗的适应证或病况的严重性、给药时间、给药途径、所述组合物的处置、排泄速度、药物联用，以及开方医师的判断变化。并且，给药途径可以取决于病况及其严重性而变化。所述药物组合物可以为单位剂量形式。以这样的形式，将制剂细分成包含适量的活性组分的单位剂量，例如达到期望的目的的有效量。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范畴内。一般而言，用低于所述化合物的最适剂量的较小剂量开始治疗。此后，以少量增加剂量直至达到在所述情况下的最适效果。为了方便，如果需要，在白天可以将总日剂量分份并逐份给药。考虑到上文所述的因素，按照主治临床医生(医师)的判断调整本文中所述的化合物的给药量和给药频率，并且如果可行，调整其他治疗剂和/或疗法的施用量和频率。因此，药物组合物的给药量可能变化较大。给药量可以为约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重每天(以单次剂量或分份剂量给药)，或者至少约0.1mg/kg体重每天。具体的治疗剂量可以包括，例如，约0.01mg至约7000mg的化合物，或者例如约0.05mg至约2500mg。根据具体的应用，可以在约0.1mg至1000mg、约1mg至300mg，或者10mg至200mg内，改变或调整单位剂量配制物中活性化合物的量。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余，而在其他情况中，可以使用甚至更大的剂量而不引起任何有害副作用，例如通过将这样的较大剂量分成若干小剂量在整日内给药。给药量会取决于使用的化合物的特定IC50值改变。在所述化合物不是唯一疗法的联合应用中，可给药较少量的化合物并仍然具有治疗或预防作用。
在另一方面中，本文提供药物组合和治疗癌症的方法，所述药物组合包含治疗有效量的MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼，其中所述组合允许特定地给药。
在本文中提供的组合和方法的一些实施方案中，向患者给药的MEK蛋白激酶抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼的摩尔比为约100:1到约2.5:1。在其它实施方案中，向患者给药的MEK蛋白激酶抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼的摩尔比为约50:1到约5:1。在其它实施方案中，向患者给药的MEK蛋白激酶抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼的摩尔比为约45:1到约10:1。在其它实施方案中，向患者给药的MEK蛋白激酶抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼的摩尔比为约40:1到约20:1。在其它实施方案中，向患者给药的MEK蛋白激酶抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼的摩尔比为约30:1。
索拉非尼的剂量
在另一方面中，本文中所述的组合和方法提供索拉非尼或瑞戈非尼。在一些实施方案中，索拉非尼的量为约10mg到约1,000mg。在其他或另外的实施方案中，索拉非尼的量为约20mg到约900mg。在其它实施方案中，索拉非尼的量为约20mg到约900mg。在其它实施方案中，索拉非尼的量为约30mg到约850mg。在某些实施方案中，索拉非尼的量为约40mg到约800mg。在其它实施方案中，索拉非尼的量为约50mg到约750mg。在其它实施方案中，索拉非尼的量为约75mg到约700mg、约100mg到约650mg、约150mg到约600mg、约200mg到约500mg、约300mg到约400mg。
在本文中所述的药物组合和方法的其他或另外的实施方案中，索拉非尼或瑞戈非尼是索拉非尼，并且其量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg。
剂型
所述药物组合物可以为例如适合于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，适合于局部给药的软膏剂或乳膏剂的形式，或者适合于直肠给药的栓剂的形式。所述药物组合物可以为适合于单次给药准确剂量的单位剂量形式。所述药物组合物会包含常规的药学载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明的化合物。此外，它可以包含其他药用或药学药剂、载体、辅剂等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，可以对这样的剂型适当地进行缓冲处理。
适合的药学载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要，所述药物组合物可以包含其他成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，片剂包含多种赋形剂，例如柠檬酸可以与多种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复杂的硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常用于压片目的。相似类型的固体组合物也可以用于软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂，其包含乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中的活性化合物可以与多种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及，若需要，乳化剂或助悬剂、连同稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合)混合。
对于本领域技术人员而言，含有特定量的活性化合物的多种药物组合物的制备方法是已知的，或者会是显而易见的。例如参见Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,第18版(1990)。
药盒
本申请涉及用于与本文中所述的化合物一起使用的药盒。在一些实施方案中，本发明提供药盒，其包含在剂型，特别是用于口服给药的剂型中的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼。在一些实施方案中，所述药盒还包含在剂型中的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼。在特定实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼在分开的剂型中。在其它实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼在同一剂型中。在一些实施方案中，所述药盒包含在用于口服给药的片剂中的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的一个或多个剂量。然而，在其它实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的一个或多个剂量可存在于多种剂型中，例如胶囊剂、囊片剂、凝胶剂、用于混悬剂的散剂等。在一些实施方案中，所述药盒包含用于口服给药的MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的一个或多个剂量。然而，在其它实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的一个或多个剂量可存在于多种剂型中，例如胶囊剂、囊片剂、凝胶剂、用于混悬剂的散剂等。
药盒的容器构件通常包含至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器和/或其它容器构件，在其中可以放置至少一种多肽，和/或优选地，适当地等分。所述药盒可包含用于容纳至少一种融合蛋白、可检测部分、报道分子的构件，和/或密闭用于商业销售的任何其它试剂容器。此类容器可包括注塑和/或吹塑的塑料容器，所需的小瓶被储存在其中。药盒还可包含关于药盒中的材料的使用的印刷材料。
包装和药盒在药物制剂中还可包含缓冲剂、防腐剂和/或稳定剂。药盒的各组分可以装入单独的容器中，并且所有不同的容器都可以在单一包装内。本发明的药盒可以设计为冷藏或室温储存。
此外，所述制剂可包含稳定剂(例如牛血清白蛋白(BSA))，以延长药盒的贮存期。在所述组合物被冻干的情况下，所述药盒可包含其它溶液制剂以重构冻干的制剂。可接受的重构溶液为本领域已知，并且包括例如药学上可接受的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
此外，本文所提供的包装或药盒还可以包含本文所提供的任何其它部分，例如，一种或多种报道分子和/或一种或多种可检测部分/物质。
包装和药盒还可包含一种或多种用于测定的组分，例如，ELISA测定、细胞毒性测定、ADP-核糖转移酶活性测定等。在本申请中要测试的样品包括例如血液、血浆和组织切片以及分泌物、尿液、淋巴及其制品。包装和药盒还可以包含一种或多种用于收集样品的组件(例如注射器、杯、药签等)。
包装和药盒还可以包含说明例如产品描述、给药方式和/或治疗适应症的标签。本文提供的包装可包含用于治疗本文中所述的任何适应症的如本文中所述的任何组合物。
术语“包装材料”是指容纳药盒的组分的物理结构。所述包装材料可以保持组分无菌，并且可以由常用于此类目的的材料(例如纸、波纹纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿等)制成。标签或包装插页可以包含适当的书面说明。因此，药盒还可以包含关于在本文的任何方法中使用药盒的组分的标签或说明。药盒可包含包装中的化合物、或分配器以及关于在本文中所述的方法中给药化合物的说明。
在一些实施方案中，药盒包含至少三种剂型，一种包含MEK蛋白激酶抑制剂，一种包含索拉非尼或瑞戈非尼，并且另一种包含除MEK蛋白激酶抑制剂或索拉非尼或瑞戈非尼以外的至少第三活性药物成分。在一些实施方案中，所述第三活性药物成分是另一种MEK蛋白激酶抑制剂。在其它实施方案中，所述第三活性药物成分是另一种索拉非尼或瑞戈非尼。在一些实施方案中，所述药盒包含对于一段时间足够的剂量。在特定实施方案中，所述药盒包含各活性药物成分的对于1天、1周、14天、28天、30天、90天、180天、一年等足够的剂量。设计此类药盒所为了的最适当的时间段被认为是1-13周，特别是1周、2周、1个月、3个月等。在一些特定实施方案中，各剂量被物理分离到隔室中，其中各剂量彼此隔离。
在一些实施方案中，所述药盒包含至少两种剂型，一种包含MEK蛋白激酶抑制剂，并且一种包含索拉非尼或瑞戈非尼。在一些实施方案中，所述药盒包含对于一段时间足够的剂量。在特定实施方案中，所述药盒包含各活性药物成分的对于1天、1周、14天、28天、30天、90天、180天、一年等足够的剂量。在一些特定实施方案中，各剂量被物理分离到隔室中，其中各剂量彼此隔离。
在特定实施方案中，所述药盒可有利地为塑料定型包装。塑料定型包装为本领域已知，并且通常包括具有隔室(塑料定型罩或泡)的透明侧(其单独容纳多种剂量)和背衬，例如纸、箔、纸-箔或其它背衬，其容易被移除，以使各剂量可以单独从塑料定型包装取出，而不会干扰其它剂量。在一些实施方案中，所述药盒可以是塑料定型包装，其中MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药物成分的各剂量在单独塑料定型罩或泡中与其它剂量隔离。在一些此类实施方案中，塑料定型包装可具有穿孔，其允许通过将各每日剂量从塑料定型包装的其余部分撕开将各日剂量与其它剂量分开。单独的剂型可以容纳在单独的塑料定型罩中。将活性药物成分隔离到单独的塑料定型罩中的有利之处在于，它可以防止单独的剂型(例如片剂和胶囊剂)在运输和处理期间彼此接触和损坏。此外，所述单独的剂型可以被取用和/或标记，以在不同时间向患者给药。
在一些实施方案中，所述药盒可以是塑料定型包装，其中MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药物成分的各单独剂量在单独塑料定型罩或泡中与其它剂量隔离。在一些此类实施方案中，塑料定型包装可具有穿孔，其允许通过将各每日剂量从塑料定型包装的其余部分撕开将各日剂量与其它剂量分开。单独的剂型可以容纳在单独的塑料定型罩中。
在一些实施方案中，所述第三活性药物成分可以为液体或可重构粉末的形式，其可以单独地密封(例如在小瓶或安瓿中)，然后与含有MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的单独剂量的塑料定型包装一起进行包装。在一些实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂为液体或可重构粉末的形式，其单独地密封(例如在小瓶或安瓿中)，然后与含有MEK蛋白激酶抑制剂的单独剂量的塑料定型包装一起进行包装。这些实施方案特别可用于以下临床背景：其中MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药剂的处方剂量会以给药方案使用，其中MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼各自在某些天给药，索拉非尼或瑞戈非尼在相同或不同的天给药，并且第三活性药物成分在与MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼中之一或两者相同或不同的天以每周、每两周、每周两次或其它给药方案给药。含有MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药剂的塑料定型包装的此类组合还可以包含对于以给药方案给药各MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药剂的说明，所述给药方案适于提供MEK蛋白激酶抑制剂和/或第三活性药剂的协同或后遗症治疗效果。
在其它实施方案中，所述药盒可以是具有单独的隔室的容器，所述隔室具有单独的适于以特定的方案打开的盖子。例如，药盒可包含具有7个隔室的盒(或类似容器)，每个隔室用于一周中的单独的一天，并且对各隔室作标记以指示其对应于一周的哪一天。在一些特定实施方案中，各隔室被进一步细分，以将一种活性药物成分与另一种活性药物成分隔离。如上所述，此类隔离的有利之处在于，它防止损坏剂型并且允许在不同时间给药和对效果作标记。此类容器还可以包含关于以给药方案给药MEK蛋白激酶抑制剂、索拉非尼或瑞戈非尼以及任选的第三活性药物成分的说明，所述给药方案适于提供MEK蛋白激酶抑制剂和/或第三活性药物成分的协同或后遗症治疗效果。
所述药盒还可以包含教导根据本文中所述的多种方法和途径使用药盒的说明。此类药盒任选地包含信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概要等，其表明或确定组合物的活性和/或优点，和/或描述服药、给药、副作用、药物相互作用、给药组合物针对的疾病状态或其它对健康护理提供者有用的信息。此类信息可以基于多种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。在多种实施方案中，可将本文中所述的药盒提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医师、护士、药师、处方官员等。在一些实施方案中，可将药盒直接销售给消费者。在某些实施方案中，包装材料还包含用于容纳所述组合物的容器和任选地固定到所述容器的标签。所述药盒任选地包含另外的组件，例如但不限于用于给药组合物的注射器。
说明可包括对于实施本文中所述的任何方法(包括治疗方法)的说明。说明还可包括满意的临床终点或可能发生的任何不良症状的指示，或管理机构(例如食品与药物管理局)对于在人个体上使用所要求的其它信息。
说明可以在“印刷品”上，例如在药盒内或粘贴到药盒的纸或纸板上，或在粘贴到药盒或包装材料或连接到包含药盒的组分的小瓶或管的标签上。说明还可包括在计算机可读介质上，例如磁盘(软盘或硬盘)、光学CD例如CD-或DVD-ROM/RAM、磁带、电存储介质例如RAM和ROM、IC芯片(tip)和这些的混合，例如磁/光学存储介质。
在一些实施方案中，所述药盒包含与索拉非尼或瑞戈非尼视觉上不同的MEK蛋白激酶抑制剂。在某些实施方案中，各MEK蛋白激酶抑制剂的剂型和索拉非尼或瑞戈非尼的剂型与第三药剂的剂型视觉上不同。视觉上差异可以是例如形状、尺寸、颜色、状态(例如液体/固体)、物理标记(例如字母、数字)等。在某些实施方案中，所述药盒包含为第一颜色的MEK蛋白激酶抑制剂(例如化合物A或化合物B)的剂型、为第二颜色的索拉非尼或瑞戈非尼的剂型和任选的为第三颜色的第三药物组合物。在其中第一、第二和第三颜色不同的实施方案中，使用不同颜色的第一、第二和第三药物组合物，以例如区分第一、第二和第三药物组合物。
在其中所述包装材料还包含用于容纳药物组合物的容器的一些实施方案中，所述药盒所包含的MEK蛋白激酶抑制剂组合物与索拉非尼或瑞戈非尼组合物在药盒中的物理位置不同。在其它实施方案中，所述药盒包含第三药剂，所述第三药剂在与MEK蛋白激酶抑制剂组合物或索拉非尼或瑞戈非尼组合物分开的物理位置。在一些实施方案中，MEK蛋白激酶抑制剂组合物和索拉非尼或瑞戈非尼组合物的不同物理位置包括单独密封的单个隔室。在某些实施方案中，所述药盒包含在第一单独密封的单个隔室中的MEK蛋白激酶抑制剂组合物和在第二单独密封的单个隔室中的索拉非尼或瑞戈非尼组合物。在其中MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼组合物的隔室分开的实施方案中，使用不同的位置，以例如区分MEK蛋白激酶抑制剂组合物和索拉非尼或瑞戈非尼组合物。在其它实施方案中，第三药物组合物在药盒中的第三物理位置。
本文中所述的化合物可以用于诊断学和用作研究试剂。例如，本文中所述的化合物，单独地或者与其他化合物组合，可以用作差异和/或组合分析中的工具以阐明细胞和组织内表达的基因的表达模式。作为一个非限制性实例，对比用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式和未经化合物处理的对照细胞或组织内的表达模式，并分析所得的模式来测定基因表达的差异水平，因为它们涉及例如疾病相关性、信号转导通路、细胞定位、所检测基因的表达水平、大小、结构或功能。这些分析可以在经刺激的或未经刺激的细胞上，以及在影响表达模式的其他化合物的存在或不存在下进行。
除了用于人的治疗之外，本发明的化合物和制剂还用于宠物(如狗、猫)、珍奇动物和家畜(如马)，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。
因此，在第六方面中，本发明涉及如本文中所定义的式A的化合物的用途，其用于制备治疗具有突变的KRAS、NRAS或HRAS基因的患者的肝细胞癌的药物。
以下提供的实施例和制备方法进一步阐明并举例说明本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。应理解本发明的范围决不受限于以下实施例和制备方法的范围。
实施例
化合物的合成
实施例1：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：环丙烷磺酸丁酯：
将环丙烷磺酰氯(5g,35mmol,1eq)在过量BuOH(20ml)中溶解，将反应混合物在-10℃下冷却，并缓慢地滴加吡啶(5.8mL,70mmol,2eq)。将混合物在室温下缓慢地升温并搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并将所得白色固体在CHCl3中溶解。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到油(4.8g,24.9mmol,71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ4.25(t,2H),2.46(m,1H),1.74(m,2H),1.45(m,2H),1.25(dd,2H),1.09(dd,2H),.93(t,3H)。
步骤B：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯：
在氮气气氛中，于-78℃下，向环丙烷磺酸1-丁酯(4.8g,24.9mmol)在THF中的溶液同时加入丁基锂溶液(15.6ml,24.9mmol,1.6M,THF)和烯丙基碘(24.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发挥发物，并用CH2Cl2(100ml)萃取残渣。将萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残渣经硅胶色谱法(洗脱剂：己烷/CH2Cl2)纯化，以获得无色油形式的标题产物(3.75g,69.0％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.6(m,1H),5.13-5.08(t,2H),4.21(t,2H),2.65(d,2H),1.7(m,2H),1.4(m,4H),.93(m,5H)。
步骤C：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾：
将1-甲基-环丙烷磺酸1-丁酯(3.75g,17.2mmol)和硫氰酸钾(1.7g,17.2mmol)在DME(20ml)和水(20ml)中的混合物回流16h。蒸发挥发物以获得粗品磺酸盐(3.44g，定量)，将其在真空中于50℃下干燥16h。粗产物未经进一步纯化即用于下一反应。1H NMR(CDCl3)：δ5.6(m,1H),4.91-4.85(dd,2H),2.471-2.397(d,2H),0.756(m,2H),0.322(m,2H)。
步骤D：1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯：
将1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾(3.44g,17.2mmol)、亚硫酰氯(10ml)和DMF(5滴)的溶液在60℃下回流16h。在减压下蒸发挥发物，并用CH2Cl2(50ml)萃取残渣。将萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，以获得黄色胶粘油形式的粗产物，将其用己烷洗涤并且未经进一步纯化即用于下一反应(2.7g,15mmol,87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ5.728(m,1H),5.191(t,2H),2.9(d,2H),0.756(m,2H),0.322(m,2H)。
步骤E：1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺 酰胺：
按照一般操作B，将5,6-二氟-N-1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应，以获得期望的产物。m/z＝507[M-1]-。
步骤F：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环 丙烷-1-磺酰胺：
将1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺(0,77g,1.52mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(0.18g,1.52mmol)在THF(50mL)中溶解。在室温下加入四氧化锇(0.152mmol,0.965mL,在H2O中4％)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入EtOAc，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残渣经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化，以获得标题产物(0.65g,79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J＝1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J＝2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J＝3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J＝3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J＝6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J＝9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J＝14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z＝542[M-1]-。
实施例1A：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
通过外消旋混合物(实施例13)的手性HPLC分离获得纯S异构体。1HNMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J＝1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J＝2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J＝3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J＝3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J＝6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J＝9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J＝14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z＝542[M-1]-。
实施例1B：实施例1A：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
通过外消旋混合物(实施例13)的手性HPLC分离获得纯R异构体。1HNMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J＝1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J＝2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J＝3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J＝3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J＝6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J＝9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J＝14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z＝542[M-1]-。
实施例2：1-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[3,4,6-三氟-2-(4-氟-2-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺：
步骤A：1-烯丙基-环丙烷磺酸[3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)苯基]- 酰胺：
向胺(即3,5,6-三氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(1eq))在无水吡啶中的搅拌着的溶液(5ml/mmole)中加入磺酰氯(即1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(1-5eq))。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。将反应混合物用水和EtOAc分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法在二氧化硅上对残渣进行纯化。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.41(dd,1H),7.38(dd,1H),7.09(s,1H),6.78(m,1H),6.49(m,1H),5.96(s,1H),5.86(m,1H),5.18(d,2H),2.76(d,2H),1.23(m,2H),0.872(m,2H)。
步骤B：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基) 环丙烷-1-磺酰胺：
将1-烯丙基-环丙烷磺酸[3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺(110mg,0.21mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(24.6mg,0.21mmol)在THF(8mL)中溶解。在室温下加入四氧化锇(0.021mmol,0.153mL,在H2O中4％)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入EtOAc，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残渣经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化，以获得标题产物(0.89g,75％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J＝1.5&10.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,IH),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J＝3.7&11.4Hz,1H),3.53(dd.J＝6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J＝10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z＝559[M-1]-。
实施例2A：(S)-1-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺
通过外消旋混合物(实施例52)的手性HPLC分离获得纯S异构体。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J＝1.5&10.6Hz51H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J＝3.7&11.4Hz51H),3.53(dd,J＝6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J＝10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z＝559[M-1]-。
实施例2B：(R)-1-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺
通过外消旋混合物(实施例52)的手性HPLC分离获得纯R异构体。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J＝1.5&10.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J＝3.7&11.4Hz,1H),3.53(dd,J＝6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J＝10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z＝559[M-1]-。
实施例3：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成：
步骤a：2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯：
根据美国专利第6,833,471号合成该化合物。向20mL已用Ar(气体)吹扫的干燥THF中加入3-氧代戊二酸二乙酯(5mL,27.54mmol)，并将溶液冷却到-15℃，随后滴加LDA(2M)(15mL,30mmol)。在-15℃下，将反应物保持在Ar(气体)中，并缓慢地加入MeI(3mL,48.2mmol)。使反应物经3小时逐渐达到室温，并继续搅拌过夜。18小时后，将反应混合物倒入140mL0.5N HCl(aq)和Et2O的1:1混合物中。将有机层分离，并将水层用Et2O(15mL×2)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到黄色油，将其用快速色谱法(SiO2，己烷:EtOAc＝8:2(v:v))纯化，以获得无色/浅黄色油形式的标题化合物。(1.37g,23％收率)。MW m/z：215.3(MW–1，低强度)。1H NMR(CDCl3,300Hz)δppm 4.20(q,4H),3.68(q,1H),3.60(dd,2H),1.37(d,3H),1.26(t,6H)。
步骤b：4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：
将原甲酸三乙酯(1.25mL,7.51mmol)和Ac2O(2mL)加入2-甲基-3-氧代戊二酸二乙酯(1.37g,6.34mmol)中，并加热到135℃。1.5小时后，将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩。将所得残渣在冰水浴中冷却到0℃，并加入MeNH2(在水中40％)(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入HCl水溶液(1N)，直到pH～7。将溶液用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到固体，将其通过快速色谱法(SiO2,EtOAc:DCM＝1:1(v:v),Rf～0.4)进行纯化，以获得米白色固体形式的标题化合物。(314mg,23％收率)。MW m/z：212.2(MW+1),234.2(MW+Na)；210.2(MW–1)。1H NMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 10.71(s,br,1H),8.46(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.45(s,3H),1.83(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤c：4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：
向4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(310mg,1.47mmol)溶解在干燥甲苯(13mL)中的混合物中加入POCl3(600uL,6.44mmol)。将所得混合物加热到110℃，持续3小时。冷却到室温，然后将混合物倒入冰冷却的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，以使其呈碱性。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到褐色固体，将其通过TLC(SiO2,EtOAc:DCM＝6:4v:v；Rf～0.6)进行纯化，以获得米白色固体形式的标题化合物。(178mg,53％收率)。MW m/z：231.3(MW+1)；227.8(MW–1)。1H NMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 8.04(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,3H),2.27(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤d：4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：
向4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(172mg,0.75mmol)溶解在THF:MeOH的4:1(v:v)混合物(5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1.52mmol,1M)。搅拌40min，然后将反应混合物用HCl(1N,aq)酸化到pH～1，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到米白色固体形式的标题化合物。(163mg,100％收率)。
MW m/z：202.3(MW+1),204.2(MW+1+Cl模式)；200.4(MW–1),202.4(MW–1+Cl模式)。
1H NMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 12.97(s,1H),8.42(s,1H),3.48(s,3H),2.10(s,3H)。
步骤e：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：
向2-氟-4-碘苯胺(470mg,1.94mmol)在干燥THF(4mL)中的冷却到-78℃的搅拌着的溶液中加入LDA(在THF中2M)(1.35mL,2.70mmol)。在该温度下剧烈搅拌10分钟，然后通过注射器滴加4-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(160mg,0.792mmol)溶解在干燥THF(8mL)中的溶液。1小时后移除干冰浴，并将反应在室温下搅拌16小时。此时，LC/MS表明反应混合物中有23％的标题产物和33％的未反应的氯化物。将所述反应混合物在室温下继续搅拌另外24小时。然后将混合物在干冰/丙酮浴中再冷却到-78℃。向反应混合物中加入另外的LDA(1.35mL,2.70mmol)(在THF中2M)，并在16小时中缓慢升温到室温，直到LC/MS显示氯化物物质耗尽。将混合物冷却到-5℃，并加入HCl水溶液(1N)(15mL)。将溶液用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，以得到残渣，将其与DCM一起研磨以得到固体。标题化合物未经进一步纯化即用于下一反应。(165mg,52％收率)。MW m/z：403.13(MW+1),401.18(MW–1)。1HNMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 13.26(s,br,1H),9.08(s,1H),8.48(s,1H),7.62(d,J＝10.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(t.J＝8.7Hz,1H),3.48(s,3H),1.58(s,3H)。
步骤f：1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮：
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(148mg,0.368mmol)在干燥甲苯(15mL)中的悬浮液中加入DPPA(95uL,0.439mmol)，随后加入TEA(56uL,0.40mmol)。溶液变成透明粉色，并将其在氩气中加热到100℃，持续4小时，此时，LC/MS表明原料完全消失。加入HCl水溶液(1N)(25mL)，并将溶液用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到油残渣，将其通过快速色谱法(SiO2,EtOAc:MeOH＝9:1,Rf～0.25)纯化，以得到米白色固体形式的标题化合物。(139mg,95％收率)。MW m/z：400.1(MW+1),398.2(MW–1)。1H NMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 10.95(s,1H),7.90(dd,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),3.40(s,3H),1.47(s,3H)。
步骤g：N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺：
向1-(2-氟-4-碘苯基)-5,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6(3H,5H)-二酮(23mg,0.0576)溶解在干燥DMF(2mL)中的在冰浴中冷却到低于0℃的溶液中加入NaH(在矿物油中60％)(5.0mg,0.125mmol)。加入后移除冷却浴，并将溶液在室温下搅拌1小时。将所述溶液在干冰/丙酮浴中再冷却到-5℃，并缓慢地加入溶解在干燥THF(0.5mL)的环丙烷磺酰氯(28mg,0.20mmol)。将混合物升温到室温并搅拌另外16小时。将反应混合物冷却到0℃，加入另外的NaH(在油中60％)(5.0mg,0.125mmol)，随后加入环丙烷磺酰氯(15mg,0.11mmol)。将溶液在室温下搅拌另外5小时。向所述反应混合物中加入NaOH水溶液(1N)(5mL)。将混合物加热到65℃，持续40分钟。冷却到室温，然后加入HCl水溶液(1N)(25mL)以使溶液酸化，将其用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，以得到残渣，对其进行HPLC纯化。(9.6mg,35％收率)。MW m/z：478.08(MW+1),476.10(MW–1)。1H NMR(DMSO-d6,300Hz)：δppm 8.89(s,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J＝10.8,1.5Hz,1H),7.42(s,1H),7,0(d,J＝8.7Hz,1H),6.34(t,J＝8.7Hz,1H),3.43(s,3H),2.43(m,2H),1.65(s,3H),0.69–0.79(m,4H)。
实施例4：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成：
步骤A：1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环 丙烷-1-磺酰胺
按照一般操作B，将1-烯丙基-环丙烷磺酰氯与5,6-二氟-N-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺反应以获得标题产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.417(dd,1H),7.309(s,1H),7.25(m,1H),6.89(m,1H),6.52(m,1H),6.427(m,1H),6.03(s,1H),5.668(m,1H),5.11(t,1H),3.9(s,3H),2.75(d,2H),1.21(m,2H),0.767(m,2H)。
步骤B：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环 丙烷-1-磺酰胺
将1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(97mg,0.18mmole)和4-甲基吗啉N-氧化物(21mg,0.18mmole)在THF(8mL)中溶解。在室温下加入四氧化锇(0.018mmole,0.13mL,在H2O中4％)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入EtOAc，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残渣经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化，以获得标题产物(0.80g,78％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J＝1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J＝3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J＝6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J＝9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J＝1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z＝571[M-1]-。
实施例5：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成：
步骤A：TBS保护的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯 基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺：
按照一般操作B，将磺酰氯与5,6-二氟-N-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺反应以获得标题产物。收率：37％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.40-7.34(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),6.61(s,1H,br),6.57-6.49(dd,1H),6.48-6.39(m,1H),3.9-3.7(m,5H),2.15-2.05(t,2H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.80(m,11H),0.05(s,6H)；m/z＝655[M-1]-。
步骤B：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙 基)环丙烷-1-磺酰胺：
收率：100％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.40-7.34(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),6.61(s,1H,br),6.57-6.49(dd,1H),6.48-6.39(m,1H),3.9-3.7(m,5H),2.15-2.05(t,2H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.80(m,2H)；m/z＝541[M-1]-。
实施例6：(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成
通过外消旋混合物(实施例5)的手性HPLC分离获得纯S异构体。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J＝1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J＝3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J＝6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J＝9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J＝1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z＝571[M-1]-。
实施例7：(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的合成
通过外消旋混合物(实施例5)的手性HPLC分离获得纯R异构体。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J＝1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J＝3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J＝6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J＝9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J＝1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z＝571[M-1]-。
生物学
研究设计
该研究是无对照(single-arm)、开放标记、多中心II期研究。患者从韩国、台湾、香港和新加坡的14个中心招募。
患者的入选标准包括：
○诊断患有不能切除的晚期或转移性HCC；Child-Pugh分级为A级；Eastern Cooperative Oncology Group体能状态(ECOG PS)为0或1；年龄≥18岁；≥1个未治疗的一维可测量病灶。
患者的排除标准包括：
○之前用BAY 86-9766或索拉非尼治疗过；之前对HCC进行了全身抗癌治疗；在进入研究之前≤3年有任何在先或并发癌症。
剂量和给药
符合条件的患者每天接受两次(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺[化合物1](50mg，口服)，并口服索拉非尼(在第1周期中每天600mg：早上200mg，晚上400mg)
○在第2周期中，如果没有手足皮肤反应、疲劳或发生等级≥2的胃肠道毒性，则将索拉非尼的剂量提高到每天两次400mg
连续地施用治疗，直到达到疾病进展(PD)、临床进展或其它治疗中止标准。如果报告临床显著的血液学或其它药物相关毒性，则调整剂量。
效果评估
主要效果变量是疾病控制率(DCR)，其定义为根据实体瘤的响应评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST)1.1版本，在研究持续期间具有完全响应、部分响应或病情稳定的最佳响应等级的患者的比例。次要效果变量包括至PD时间和OS。在筛查时和在治疗期间每6周(在第2周期的最后10天内开始)对肿瘤进行评价，直到PD或研究治疗结束。
KRAS和NRAS突变检测
对5种不同基因进行了分析：BRAF、CSF-1R、KRAS、NRAS和PIK3CA。在从26(23+3)位患者中的18位患者收集的血浆中评价突变。参见表3。
已知数种用于检测突变型RAS基因或蛋白的方法，并且可在市场上购得，例如由Roche销售的KRAS突变测试。其它方法在下列出版物中讨论：
-Diehl F,Li M,He Y,Kinzler KW,Vogelstein B,Dressman D.(2006)BEAMing:single-molecule PCR on micoparticles in water-in-oil Emulsions.Nat Methods.2006年7月；3(7):551-9，和
-Diehl F.,Schmidt K.,Choti M.A.,Romans K.,Goodman S.,Li M.,Thornton K.,Agrawal N.,Sokoll L.,Szabo S.A.,Kinzler K.W.,Vogelstein B.,Diaz L.A.Jr.(2008)Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics.NatureMedicine 14,985-90.
结果
患者的人口统计和基线时的疾病特征
●在研究所招募的95位患者中，70位被分配到研究治疗。
●所有患者均为亚裔种族，并且大多数是男性(86％)(表2)。
●招募时平均年龄为55岁。将近75％的患者年龄≤65岁。
表2.患者的人口统计和基线特征
SD，标准差
化合物1和索拉非尼疗法的效果
在这些患者中，23位患者(40％)病情稳定(≥10周)，并且3位患者(5％)具有证实的部分响应，从而使得总DCR为45％(表3)。
表3.根据RECIST标准的最佳总体响应(主要效果分析群体)
对26(23+3)位患者中的18位患者进行了随机测试。在18份血浆样品中的3份血浆样品中检测到RAS突变：KRAS G12A、KRAS G12R和NRASQ61K。所有3位接受包含化合物1和索拉非尼的组合的患者均表现出长期且持久的部分响应。
未鉴定到BRAF、PIK3CA或CSF-1R基因的突变。

Claims (12)

1.一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应的用途。
2.权利要求1的用途，其中一种生物标记定义为RAS基因或RAS蛋白。
3.权利要求1或2的用途，其中RAS是KRAS、NRAS或HRAS。
4.权利要求3的用途，其中RAS是KRAS或NRAS。
5.权利要求1-4的用途，其中所述MEK蛋白激酶抑制剂是式A的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药：
其中
G是G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；
Ra0、R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、氰基甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2R5、OR5、-O-(CO)-R5、-O-C(O)-N(R5)2、-NR5C(O)NR6R7、-SR5、NHC(O)R5、-NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂环基；
各R5选自H、低级烷基、取代的低级烷基、芳基或取代的芳基以及NR7R6；
其中各R6和R7独立地选自氢或低级烷基；其中
所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代；
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基任选地被OCH3或OCH2CH3取代；
Ra1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；
其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的取代基取代，并且
所述C3-C6环烷基的一个或两个环碳原子任选地独立地被O、N或S代替；或者
Ra1是5或6原子杂环基，所述基团可为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的取代基取代；
Ra2是H、卤素、F或氧代；或者
Ra1和Ra2一起为-Q(R2)-U(R1)＝D-；
Ra3是H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰基甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基的取代基取代；
是单键或双键；
X和Y独立地选自F、I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe或Het，其中Het是5-10元单环或双环杂环基，所述基团是饱和的、烯族的或芳族的，其含有1-5个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中
所有所述苯基或Het基团都任选地被以下基团取代：F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(＝O)-、C1-C3烷基-C(＝S)-、C1-C3烷氧基-C(＝S)-、C1-C3烷基-C(＝O)O-、C1-C3烷基-O-(C＝O)-、C1-C3烷基-C(＝O)NH-、C1-C3烷基-C(＝NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C＝O)-、二-C1-C3烷基-N-(C＝O)-、C1-C3烷基-C(＝O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(＝O)2NH-或三氟甲基；
X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基都任选地被OH取代；
Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基都任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代；并且
X和Y的所有所述甲基都任选地被1个、2个或3个F原子取代；
A、D、J、L、Q、U独立地选自C、CH、-NH、N、O和-N(CH3)-；
G1是任选地被一个氨基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷基氨基或二烷基氨基，所述二烷基氨基包含两个可相同或不同的C1-C4烷基；或者
G1是C3-C8二氨基烷基；
G2是5或6元环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，含有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子，任选地被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：F、Cl、OH、O(C1-C3烷基)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(＝O)NH、CH3C(＝O)O、CN、CF3以及含有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元芳族杂环基；
R1a是甲基、环丙氧基或C1-C4烷氧基；其中
所述甲基任选地被OH、1-3个氟原子或1-3个氯原子取代；
所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被一个羟基或甲氧基取代；并且
所述C1-C4烷氧基内的所有C2-C4烷基都任选地进一步被另一个OH基取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述CH3、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代；
R1c是(CH2)nOmR'，其中
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R'是C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的取代基取代；
R1d是C(A')(A″)(B)-，其中
B、A'和A″独立地为H、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基，或者
A'和A″连同它们所连接的碳原子一起形成取代的或未取代的3-6元饱和环；
R1e是苄基或2-苯基乙基，其中所述苯基任选地被取代，
其中
q是1或2；
R8和R9独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基；
R10是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基、硝基、乙酰胺基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-5噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基；
R11和R12独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar1是
其中
W和V独立地为N、CR8或CR9；
R8、R9和R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基、硝基、乙酰胺基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、5-甲基-1,3,4-噻二唑、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；
R11和R12独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2是
其中
虚线表示双键，其形式上可位于V与W和V之间的碳之间，或W与W和V之间的碳之间；
W是-S-、-O-或-N＝，其中
当W是-O-或-S-时，V是-CH＝、-CCl＝或-N＝；并且
当W是-N＝时，V是CH、CCl、N或-NCH3-；
R13和R14独立地为H、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰胺基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；
Ar3是
其中
W是-NH-、-NCH3-或-O-；并且
R13和R14独立地为H、F、Cl或甲基。
6.权利要求1-5的用途，其中所述组合包含具有以下结构并且其中2-OH碳呈S构型的所述MEK蛋白激酶抑制剂：
与索拉非尼。
7.权利要求1-5的用途，其中所述组合包含具有以下结构并且其中2-OH碳呈S构型的所述MEK蛋白激酶抑制剂：
与瑞戈非尼。
8.一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的至少一种MEK蛋白激酶抑制剂的药效或临床响应的用途。
9.一种或多种定义为突变RAS的生物标记用于预测欲给药到HCC患者的索拉非尼或瑞戈非尼的药效或临床响应的用途。
10.体外方法，其包括以下步骤：
-鉴定从HCC患者获得的测试样品中的突变型RAS基因和/或蛋白，
其特征在于所述方法是用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和/或索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应。
11.药盒，其包含用于检测突变型RAS基因或蛋白、用于鉴定定义为突变型RAS的生物标记的合适的构件，
其特征在于所述药盒是用于预测欲给药到HCC患者的包含MEK蛋白激酶抑制剂和索拉非尼或瑞戈非尼的组合的药效或临床响应。
12.权利要求5、6或7中任一项的式A的化合物的用途，其用于制备治疗具有突变的KRAS、NRAS或HRAS基因的患者的肝细胞癌的药物。
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