CN103360342A - 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 - Google Patents

3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用，本发明公开的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛、新型抗抑郁药物，以及新型的镇痛和抗抑郁药物的应用。该类化合物为具有5-羟色胺调解的中枢镇痛剂，同时也是具有5-羟色胺调解的新型抗抑郁剂。该类化合物还具有较小的毒副作用和较高的安全范围。3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，为具有式(III)所示的化合物或其游离碱或盐：

Description

3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物以及在制备镇痛、抗抑郁药物中的应用。
背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋，通过伤害性信息传递信使的冲动，传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者，是目前临床一大难题。
目前临床广泛使用的镇痛药物大致可分为以下三类：1)非甾体消炎镇痛药2)阿片类镇痛药3)其他非阿片类的镇痛药，包括：局部麻醉药，抗抑郁药，抗癫痫药等。
就临床治疗而言，针对急性疼痛和癌症疼痛，目前主要应用阿片类镇痛药或辅助一些非甾体消炎镇痛药，非甾体消炎镇痛药由于镇痛效果较弱，对于上述疼痛很少单独使用，而阿片类镇痛药物的成瘾性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它的广泛使用。另一方面，在各种慢性非癌症疼痛和神经性疼痛的治疗中，特别是病理性慢性疼痛的治疗中，阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满意。近年来，在临床应用的过程中，发现一些治疗抑郁、癫痫、麻醉的药物对缓解上述疼痛具有良好疗效。
因此，寻找既能保持强镇痛效应，又能克服阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药的诸多副作用，安全用于临床的广谱镇痛药物，不仅是镇痛领域的主要研究目标，也是创新药研究领域的热点。近年来，国外一些大制药公司如美国辉瑞公司，默克公司等纷纷投巨资开发新型非阿片类镇痛剂。
目前非阿片类镇痛药物按作用机制划分主要包括：NMDA受体拮抗剂(如：氯氨酮)，5-羟色胺再摄取抑制剂(如：曲马多)，钾离子通道开放剂(如：氟吡汀)，环氧化酶-2抑制剂(如：塞来昔布)，钙离子通道拮抗剂(如：Ziconotide)等。这些药物虽然较先前的药物在成瘾性和副作用方面有了一定的改善，如：专利US6339105、US4481205、US5760068、US5189020中进行了详细的介绍，但仍存在各种不同程度的成瘾性或较大毒副作用，如：氯氨酮、曲马多以及氟吡汀仍具有成瘾性；塞来昔布有潜在的心血管副作用；Ziconotide易引起体位性低血压等。同时，由于现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求，尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛，目前还没有合适的，安全有效的镇痛药物。因此，需要不断地开发化学结构新颖的，毒副作用小，治疗范围广，安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物，以满足不同疼痛患者的需要。同时，非阿片类镇痛药物具有日益发展的巨大市场，如有新颖的镇痛药物问世，亦将产生很大的社会效益和经济效益。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)在各种动物和人的疼痛适应症试验中被证实是有效的。已有相当多的研究表明SSRIs不仅可增强传统阿片类镇痛药的作用，而且对各种动物模型中的急性疼痛、炎症疼痛和神经病理性疼痛具有明显镇痛效果。例如：(Psychopharmacol.Commun.)1975，1：511-521；Hynes  等；(Pharmacol.Toxicol.)1999，85：263-268；Sawynok等；(Pain)2000，85：311-312；(Expert Opinion on DrugDiscovery)2007，2：169-184；等等。
选择性5-HT1A受体激动剂目前已被证实在动物急性、慢性疼痛，以及炎症疼痛模型中可有效减轻疼痛。例如：(Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.)1999，21：161-165；Shannon和Lutz(Psychopharmacology)2000，149：93-97；(Eur J.Pharmacol.)2004，497，285-292；等。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性5-HT1A受体激动剂组合使用，在治疗慢性疼痛疾病或治疗对疼痛信号、痛觉过敏、异常性疼痛、疼痛感觉增强和疼痛记忆增强，以及存在致超敏作用的其它疾病中优于单独使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。有关研究进一步证实了上述结论，例如：(Prog.Neurobiol.)2002，66：355-474；(Brain Res.)2004，1008，288-292；等。
内源性5-HT通过作用于神经组织的5-HT2A和5-HT2C受体产生多种伤害性感受，采用5-HT2A拮抗剂或是反相激动剂可有效抑制各种疼痛，尤其是急性炎症疼痛和各种原因引起的痛觉过敏。(Neurochem Iht，2005，47(6)：394-400.Neuroscience，2005，130(2)：465-474.Pain，2006，122(1-2)：130-136.Eur J Pain，2008，In Press，Corrected Proof， Availableonline 24 July.)
研究表明，具有5-HT再摄取抑制和5-HT2A拮抗双重作用的曲唑酮(Trazodone)对持续性疼痛性躯体形式障碍的疗效确切，临床效果优于布洛芬。5-HT再摄取抑制剂帕罗西汀和5-HT2A拮抗剂酮舍林联合使用，动物模型中可明显增强前者的镇痛作用(JPharmacol Sciences，2005，97(1)：61-66.)。
因此，具有5-羟色胺再摄取强抑制作用和5-HT1A、5-HT2A受体亲和活性的多重作用新结构非阿片类镇痛剂，不仅具有协同药效作用增强了抗神经痛活性，而且相应毒副作用减小，是目前新型抗神经痛新药开发的重要研究方向，进行该方面的创新研究，具有新颖性和重要科学价值。
5-羟色胺再摄取抑制剂作为抗抑郁药物已经广泛应用于临床，现有药物主要包括：(1)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如：氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)。(2)特异性5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)。(3)5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法新(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)等。
具有选择性5-羟色胺再摄取抑制和5-HT1A受体激动的双重作用的抗抑郁药物研究，是目前该研究领域重要方向。对5-HT1A受体激动作用可增强5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁活性，两者的组合使用已经在临床中得到了应用。具有上述双重靶点作用的药物盐酸维拉佐酮(Vilazodone)2011年已获得FDA批准上市，用于治疗成年人抑郁症，具有抗抑郁作用强，起效快等特点(J Clin Psychiatry.2009，70(3)：326-33.)。作用于5-HT2A受体拮抗剂同样能够通过调节神经突触间隙的5-羟色胺水平，增强抗抑郁活性。例如：具有5-羟色胺再摄取抑制和5-HT2A受体拮抗作用的药物奈法唑酮临床试验已证实其具有确切的抗抑郁作用。
因此，具有5-羟色胺再摄取强抑制作用和5-HT1A、5-HT2A受体亲和活性的多重作用新型抗抑郁剂，不仅抗抑郁活性强，同时具有起效快、毒副作用小等特点，是目前进行和发现新型抗抑郁药物的热点研究方向，进行此方面的创新研究，具有新颖性和重要科学价值。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题，满足人们镇痛需要，尤其是抗慢性神经性疼痛。
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为新型抗抑郁药物的应用，改善现有抗抑郁药物的毒副作用大，起效慢等缺陷，扩大临床抗抑郁药物的应用选择，以满足抑郁病人药物治疗的需要。
本发明所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，为具有式(III)所示的化合物或其游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：
其中：
R代表C1-C5的直链或支链的烷基，其中，烷基上的氢原子可任选被1-3个氟原子替代；
R1代表H，OCH3、Cl或CH3；
R2代表H，CF3、Cl或CH3；
X，Y独立代表CH或N；
n＝0、1或2；
优选的，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；
优选的，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N；n＝0或1；
优选的，当n＝0时，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N；
优选的，当n＝1时，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N；
优选的化合物包括化合物III-1至化合物III-14如下：
III-13-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-23-(甲基(2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯甲腈、
III-33-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-43-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-53-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-63-((2-(4-(6-氯-5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-73-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-83-(甲基(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯甲腈、
III-93-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-103-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-113-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-123-((3-(4-(5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-133-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈或
III-143-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈。
具体的化学结构式如下表所示：
Figure BDA0000151561620000051
Figure BDA0000151561620000061
Figure BDA0000151561620000071
其中，进一步优选的化合物包括：
III-83-(甲基(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯甲腈或
III-103-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈。
本发明的化合物可采用如下方法进行合成：
1、关键中间体的制备
结构通式中的关键中间体的化学结构如下：
具体化合物的制备实验操作见本专利的实施例部分，其合成路线如下：
(1)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯，4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯，以及4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯的合成路线：
Figure BDA0000151561620000073
a.CH3ONa/多聚甲醛or乙醛，NaBH4 b.CaCO3 c.TsCl，Pyridine/CHCl3 R:CH3，C2H5(2)4-氯-5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶和5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成路线：
Figure BDA0000151561620000081
2、目标3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物的制备
本专利所述3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物的合成路线：
d：DIPEA/KI，CH3CN R：CH3，C2H5 R1＝H，CH3O，Cl，CH3 R2＝H，CF3，Cl，CH3X，Y＝C，N    n＝0，1
将3-氰基苯胺烷基磺酸酯化合物(I)与相应的芳基哌嗪化合物(II)进行缩合反应，制备目标产物(III)，可获得具体目标化合物III-1至III-14。
上述的合成路线中，所涉及的原料化合物，均可采用商业化产品。
动物试验证明，本发明所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，可用于制备镇痛药物，也可以用于制备抗抑郁药物，也可以用于制备镇痛和抗抑郁药物。
本发明涉及所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如：用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种双向情感障碍、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
本发明发现3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物在体外5-HT1A和5-HT2A受体亲和试验和5-HT再摄取抑制试验中，表现出与5-HT1A和5-HT2A受体具有高亲和活性，同时具有5-HT再摄取高抑制活性。
动物模型研究结果表明：在大鼠福尔马林致痛模型试验中，化合物III-10盐酸盐经灌胃给药，三组剂量下均具有明显镇痛作用，其口服吸收较好；III-10盐酸盐的Ames试验呈阴性；其急性毒性小，治疗指数较大，具备作为新型镇痛药物研发的潜在价值。
在小鼠尾悬挂试验中，化合物III-8盐酸盐经灌胃给药，三组剂量下均具有明显抗抑郁作用，其口服吸收较好，Ames试验呈阴性；化合物III-8盐酸盐小鼠单次灌服急性毒性小，治疗指数较大，具备作为新型抗抑郁药物开发的潜在价值。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。给药剂量一般为0.02～5mg/kg(口服)或0.01～2mg/kg(注射)，具体可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
所述组合物，包括治疗治疗有效量所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物和医药学上可接受的载体，所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量)。
本发明人发现，本发明的衍生物毒性较低，神经副反应小。
本发明涉及的新型3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其生理上可接受的盐具有非常有用的药学性质，它们显示出对中枢神经系统的作用及良好的耐受性，特别是5-羟色胺再摄取抑制活性，以及与5-HT1A、5-HT2A受体的高亲和活性。通过对多重靶点的作用来调解神经突触间隙的5-羟色胺水平，来达到协同药效作用，不仅增强了抗神经痛活性，而且使得毒副作用相应减小。本发明的新化合物对各种类型的疼痛都具有良好的镇痛作用，包括各种伤害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特别包括但不限于：手术后疼痛、神经原性疼痛、中枢性痛、躯体痛、内脏痛、慢性后背痛、颈和腰痛、癌症痛、炎症疼痛、糖尿病性神经痛、坐骨神经痛、紧张性头痛、丛集性头痛、每日慢性头痛、疱疹神经痛、面部和口腔神经痛以及肌筋膜痛综合征、假性肢痛、残肢痛和截瘫痛、牙痛、耐阿片样物质疼痛、包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、心绞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼痛、月经前期疼痛综合症、中风后疼痛、过敏性肠综合征、劳累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛和骨损伤性疼痛。
本发明涉及的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，还显示出对中枢神经系统其它方面的作用，特别是通过选择性5-羟色胺再摄取抑制作用，以及对5-HT1A和5-HT2A受体高亲和作用，调节神经突触间隙的5-羟色胺水平而发挥多种生理和药理作用，可以用作药物活性物质，特别是用于抗抑郁、抗双向情感障碍、抗焦虑、抗精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病具有治疗作用，并且还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
本发明的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物具有非常有用的药学性质及良好的耐受性，尤其是作为新型镇痛药物、新型抗抑郁药物，以及新型镇痛和抗抑郁药物的应用。该类化合物为具有5-羟色胺水平调解的新型中枢镇痛剂，同时也是具有5-羟色胺调解的新型抗抑郁剂，该类化合物还具有较小的毒副作用和较高的安全指数。
附图说明
图1为阳性药物加巴喷丁对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响。
图2为化合物III-10盐酸盐对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响。
具体实施方式
中间体化合物的制备
1、4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯的制备
1)3-甲氨基苯甲腈的制备
向45ml甲醇中加入4.05g(75mmol，0.5eq)CH3ONa，将17.70g(150mmol，1.0eq)3-氨基苯甲腈溶于60ml甲醇并滴加到上述甲醇钠的甲醇溶液。室温搅拌0.5h后，将上述反应液倒入6.30g(210mmol，1.4eq)多聚甲醛的90ml甲醇溶液。室温下搅拌反应5.0h后，分批加入6.00g(150mmol，1.0eq)NaBH4(含量96％)。室温搅拌反应10min，升温至回流反应10min。冰水浴冷却反应液，滴加90ml10％NaOH(aq)，搅拌5min，减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得21.89g褐色油状物粗品。用中性氧化铝柱以石油醚∶CH2Cl2＝2∶1的流动相层析，得到17.34g淡黄色油状物纯品，收率为87.6％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 133.07
2)3-((2-羟乙基)甲氨基)苯甲腈的制备
室温下将3-甲氨基苯甲腈11.36g(86mmol，1.0eq)和2-溴乙醇43.00g(344mmol，4.0eq)及CaCO334.40g(344mmol，4.0eq)加入到150ml的水中，升温回流反应13.5h，冷却，过滤，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，用水洗(20ml*2)，饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得11.55g淡黄色油状物，粗收率76.2％，产品可不经纯化直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+：m/z 177.10
3)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯的制备
将0.35g(2mmol，1.0eq)3-((2-羟乙基)甲氨基)苯甲腈溶于7ml氯仿中，在冰水浴条件下加入吡啶115g(14.6mmol，7.3eq)，搅拌3min，再加入对甲苯磺酰氯0.76g(4mmol，2.0eq)。之后在室温条件下反应11h。向体系中加入4％的NaOH(aq)15ml，搅拌约10min，分出有机相，水洗一次，饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得1.14g淡黄色油状物粗产品，冷却析出淡黄色固体。该固体可不经纯化直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+：m/z 331.10
2、4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯的制备
1)3-((3-羟丙基)甲氨基)苯甲腈的制备
室温下将3-甲氨基苯甲腈17.34g(0.13mol，1.0eq)和3-氯丙醇49.70g(0.53mol，4.0eq)及CaCO352.50g(0.53mol，4.0eq)加入到230ml的水中，升温回流反应40h，冷却，过滤，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，合并有机相，用水洗(100ml*2)，饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得31.08g淡黄色油状物，产品可不经纯化直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+：m/z 191.11
2)4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)甲氨基)丙基)酯的制备
将24.90g(0.13mol，1.0eq)3-((3-羟丙基)甲氨基)苯甲腈溶于400ml氯仿中，在冰水浴条件下加入吡啶75.60g(0.96mol，7.3eq)，搅拌15min，再加入对甲苯磺酰氯49.90g(0.26mol，2.0eq)。之后在室温条件下反应18h。向体系中加入4％的NaOH(aq)200ml，搅拌约10min，分出有机相，经饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得51.57g淡黄色油状物粗产品。该固体可不经纯化直接进行下步反应。
ESI-MS[M+H]+：m/z 345.12
3、4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯的制备
1)3-乙氨基苯甲腈的制备
向45ml甲醇中加入甲醇钠(4.05g，75mmol)搅拌溶解。将3-氨基苯甲腈17.70g，150mmol)溶于60ml甲醇，滴加到上述甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌0.5小时。将上述反应液倒入乙醛(8.8g，200mmol)的100ml甲醇溶液，室温下搅拌反应5.0h。分批加入NaBH4(6.00g，150mmol)，室温搅拌反应10min，升温至回流反应10min。冰浴冷却，滴加重量浓度10％NaOH水溶液90ml，搅拌5min，减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，用饱和盐水100ml洗涤，分液，有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩得22.1g油状物粗品，经中性氧化铝柱层析纯化，石油醚∶二氯甲烷＝2∶1的流动相洗脱，得15.4g淡黄色油状目标产物，收率为70.2％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 147.08
2)4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯的制备
室温下将3-乙氨基苯甲腈14.6g(0.10mol，1.0eq)和3-氯丙醇37.8g(0.40mol，4.0eq)及CaCO340.0g(0.40mol，4.0eq)加入到200ml的水中，升温回流反应40h，冷却，过滤，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，合并有机相，用水洗(100ml*2)，饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得205.2g淡黄色油状物3-((3-羟丙基)乙氨基)苯甲腈，可不经纯化直接进行下步反应。ESI-MS[M+H]+：m/z 205.13
将所得粗品205.2g溶于400ml氯仿中，在冰水浴条件下加入吡啶55.37g(0.70mol，7.0eq)，搅拌15min，再加入对甲苯磺酰氯38.13g(0.20mol，2.0eq)，室温搅拌反应18h。向体系中加入重量比4％的NaOH水溶液200ml，搅拌约10min，分液，有机相经100ml饱和盐水洗涤，分液，有机相无水Na2SO4干燥，浓缩得4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯，淡黄色油状物28.4g。
ESI-MS[M+H]+：m/z 359.14
4、4-氯-5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶的制备
将6.00g(70mmol，6.25eq)哌嗪溶于30ml水中，再加入2.00g(11.2mmol，1.0eq)4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶，在室温下强烈搅拌2.0h，期间4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶逐渐溶解。用CH2Cl2(25ml*2)萃取水相中的产品，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩得2.66g淡黄色油状物粗产品。
ESI-MS[M+H]+：m/z 229.08
5、5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶的制备
将20g(0.233mol，8.33eq)哌嗪溶于100ml水中，再加入5.00g(41.9mmol，1.0eq)4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶，在室温下强烈搅拌2.0h，期间4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶逐渐溶解。将反应液加入氢化釜中，并加入0.66g 10％的Pd/C，在60psi(0.4Mpa)的氢气气氛下搅拌反应3.0h。过滤，用CH2Cl2(60ml*3)萃取水相中的产品，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩得5.0g粗产品，静置析出白色固体，收率92.6％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 195.23
目标化合物III-1～III-14的合成通法：
将磺酸酯类中间体(I)(8.8mmol，11eq)与相应取代芳基哌嗪化合物(II)(8.0mmol，1.0eq)，碘化钾(8.0mmol，1.0eq)和二异丙基乙基胺(32mmol，4.0eq)加入到50ml的乙腈溶液中，升温至回流，反应8-16小时，减压蒸除溶剂，剩余物中加入35ml水，用乙酸乙酯(35ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗产品。用中性氧化铝柱层析分离纯化，石油醚∶乙酸乙酯混合溶剂和二氯甲烷洗脱，洗脱液浓缩至干得相应目标化合物III-1～III-14。
然后将III-1～III-14溶解于30ml乙酸乙酯中，用HCl/C2H5OH(3N)调PH＜3，固体析出，过滤固体，经乙酸乙酯/乙醇溶剂重结晶，得目标化合物(III-1～III-14)的盐酸盐，收率40-70％。
实施例1
3-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-1)盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐的制备
将2.90g(8.8mmol，11eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和1.54g(8.0mmol，1.0eq)2-甲氧基苯基哌嗪，1.33g(8.0mmol，1.0eq)碘化钾及4.10g
(32mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到50ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入35ml水，用乙酸乙酯(35ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.06g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-1)，粉末状固体1.70g，收率60.5％。
将1.70g上述固体溶于25ml乙酸乙酯中，滴加9.7ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得化合物(III-1)盐酸盐，白色粉末状固体2.00g，收率97.6％。
元素分析：C21H26N4O·2HCl(理论值％：C 59.57，H 6.67，N 13.23，Cl 16.75；实验值％C 59.76，H 6.74，N 13.28，Cl 16.84)
ESI-MS[M+H]+：m/z 351.22
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.97(s，3H)，3.10-3.40(m，4H)，3.26-3.28(m，2H)，3.51-5.54(m，4H)，3.80(s，3H)，3.90(t，2H)，6.91(t，1H)，6.99(d，2H)，7.04(t，2H)，7.18(d，1H)，7.19(s，1H)，7.36(tt，1H)，11.7(br，1H，HCl)
采用上述方法制备化合物(III-1)，取1.75g上述固体溶于25ml乙酸乙酯中，滴加10.0ml的溴化氢/乙酸乙酯(3M)溶液，室温搅拌析出白色固体，加热体系至回流，5ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得化合物(III-1)氢溴酸盐，白色粉末状固体2.10g，收率82.0％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 351.22
元素分析：C21H26N4O·2HBr(理论值％：C 49.24，H 5.51，N 10.94，Br 31.20；实验值％C 49.33，H 5.67，N 10.88，Br 31.26)
采用上述方法制备化合物(III-1)，取1.75g上述固体溶于25ml乙醇中，滴加10.0ml的稀硫酸的水溶液(3M)，室温搅拌析出白色固体，过滤，所得粗品经95％(重量比)乙醇重结晶，过滤，烘干得化合物(III-1)硫酸盐，白色粉末状固体2.06g，收率75.4％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 351.22
元素分析：C21H26N4O·2H2SO4(理论值％：C46.14，H 5.53，N 10.25，S 11.73；实验值％C 46.23，H 5.67，N 10.24，S 11.62)
实施例2
3-(甲基(2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯甲腈(III-2)盐酸盐的制备
将2.79g(8.5mmol，11eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和1.77g(7.6mmol，1.0eq)3-三氟甲基苯基哌嗪，1.26g(7.6mmol，1.0eq)碘化钾及3.90g
(30.4mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加到46ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入35ml水，用乙酸乙酯(30ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.6g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-2)，淡黄色油状物2.20g，收率73.8％。
将2.20g上述淡黄色油状物溶于30ml乙酸乙酯中，滴加5.67ml的HCl/乙酸乙酯
(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.42g白色粉末状固体，两步总收率54.4％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 389.20
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.93(s，3H)，3.27-3.29(m，2H)，3.00-3.40(m，4H)，3.40-3.70(m，4H)，3.78(t，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.16(d，1H)，7.19(s，1H)，7.26(s，1H)，7.29(d，1H)，7.36(tt，1H)，7.47(t，1H)，11.8(br，1H)
实施例3
3-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-3)盐酸盐的制备
将4.06g(12mmol，1.1eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和2.20g(11mmol，1.0eq)3-氯苯基哌嗪，1.86g(11mmol，1.0eq)碘化钾及5.74g(45mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到70ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入40ml水，用乙酸乙酯(40ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得4.01g褐色蜡状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-3)，淡黄色油状物2.14g，收率53.9％。
将2.14g上述淡黄色油状物溶于30ml乙酸乙酯中，滴加6ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.88g微粉色粉末状固体，两步总收率72.9％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 355.16
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.97(s，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.28(t，2H)，3.56(s，2H)，3.86(s，2H)，3.92(t，2H)，6.85(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.04(s，1H)，7.17(d，1H)，7.19(s，1H)，7.25(t，1H)，7.35(tt，1H)，12.0(br，1H)
实施例4
3-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-4)盐酸盐的制备
将3.52g(11mmol，1.1eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和2.24g(9.7mmol，1.0eq)2，3-二氯苯基哌嗪，1.61g(9.7mmol，1.0eq)碘化钾及4.95g(39mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到62ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入40ml水，用乙酸乙酯(40ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得4.13g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-4)，淡黄色油状物纯品2.00g，收率53.1％。
将2.00g上述淡黄色油状物溶于25ml乙酸乙酯中，滴加5.14ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.62g微粉色粉末状固体，两步总收率68.4％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 389.12
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.97(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，3.31-3.33(m，2H)，3.42(s，2H)，3.60(s，2H)，3.82(t，2H)，7.03(d，1H)，7.16-7.20(m，3H)，7.33-7.37(m，3H)，11.6(br，1H，HCl)
实施例5
3-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-5)盐酸盐的制备
将4.34g(13mmol，1.1eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和2.27g(12mmol，1.0eq)2，3-二甲基苯基哌嗪，1.98g(12mmol，1.0eq)碘化钾及6.10g(48mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到75ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入45ml水，用乙酸乙酯(45ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.83g褐色固体粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-5)，淡黄色固体1.82g，收率43.8％。
将1.82g上述淡黄色固体溶于25ml乙酸乙酯中，滴加5.23ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.77g白色粉末状固体，两步总收率80.5％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 349.23
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，2.99(s，3H)，3.09-3.11(m，4H)，3.30(t，2H)，3.29-3.31(m，2H)，3.56-3.58(m，2H)，3.85(t，2H)，6.92(t，2H)，7.05(d，1H)，7.08(d，1H)，7.20(d，1H)，7.21(s，1H)，7.36(t，1H)，11.9(br，1H，HCl)
实施例6
3-((2-(4-(6-氯-5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-6)盐酸盐的制备
将3.38g(10.2mmol，1.1eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和2.10g(9.3mmol，1.0eq)4-氯-5-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶，1.54g(9.3mmol，1.0eq)碘化钾及4.73g(37.2mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到56ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入45ml水，用乙酸乙酯(45ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.83g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-6)，淡黄色油状物1.76g，收率49.6％。
将1.76g上述淡黄色油状物溶于25ml乙酸乙酯中，滴加4.55ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.40g白色粉末状固体，两步总收率67％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 387.16
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.93(s，3H)，3.26-3.29(m，4H)，3.60-3.62(m，4H)，3.74(s，3H)，3.88(t，2H)，4.59(s，2H)，7.15(d，2H)，7.17(s，1H)，7.36(d，1H)，8.27(s，1H)，11.9(br，1H，HCl)
实施例7
3-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈(III-7)盐酸盐的制备
将3.93g(11.9mmol，1.1eq)4-甲苯磺酸(2-((3-氰基苯基)甲氨基)乙基)酯和2.10g(10.8mmol，1.0eq)5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶，1.80g(10.8mmol，1.0eq)碘化钾及5.51g(43.3mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到65ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入45ml水，用乙酸乙酯(45ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得4.37g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-7)，淡黄色油状物1.54g，收率40.4％。
将1.54g上述淡黄色油状物溶于25ml乙酸乙酯中，滴加4.4ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到1.00g白色粉末状固体，两步总收率53.8％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 353.20
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.97(s，3H)，3.25(t，2H)，3.28-3.30(m，2H)，3.55-3.57(m，4H)，3.90(t，2H)，3.93(s，3H)，4.59-4.61(m，2H)，7.05(s，1H)，7.16(d，1H)，7.18(s，1H)，7.36(t，1H)，8.23(s，1H)，8.66(s，1H)，12.2(br，1H，HCl)
实施例8
3-(甲基(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯甲腈(III-8)盐酸盐的制备
将2.38g(11.43mmol，1.1eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和2.39g(10.4mmol，1.0eq)3-三氟甲基苯基哌嗪，1.73g(10.4mmol，1.0eq)碘化钾及5.36g(41.6mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到64ml乙腈中，加热回流反应15h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入35ml水，用乙酸乙酯(35ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.00g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-8)，淡黄色油状物119g，收率28.5％。
将1.37g上述淡黄色油状物溶于25ml乙酸乙酯中，滴加3.4ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入4ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到0.86g白色粉末状固体，两步总收率53.1％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 403.21
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.04(q，2H)，2.94(s，3H)，3.10-3.15(m，4H)，3.33(t，2H)，3.46(t，2H)，3.53(d，2H)，3.90(d，2H)，7.01(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.11(s，1H)，7.14(d，1H)，7.24(s，1H)，7.27(d，1H)，7.35(t，1H)，7.46(t，1H)，11.6(br，1H，HCl)
实施例9
3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈(III-9)盐酸盐的制备
将3.67g(17.6mmol，1.1eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和3.06g(16mmol，1.0eq)2-甲氧基苯基哌嗪，2.66g(16mmol，1.0eq)碘化钾及8.25g(64mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到80ml乙腈中，加热回流反应15h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入55ml水，用乙酸乙酯(55ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.56g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-9)，淡黄色油状物2.50g，收率43.1％。
将2.50g上述淡黄色油状物溶于35ml乙酸乙酯中，滴加6.8ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入6ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到2.24g微粉色粉末状固体，两步总收率74.7％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 365.23
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ1.96(q，2H)，2.91(s，3H)，2.98(d，2H)，3.11-3.18(m，4H)，3.53-3.40(m，6H)，3.79(s，3H)，6.88-7.06(m，5H)，7.07-7.09(m，2H)，7.34(t，1H)，11.4(br，1H，HCl)
实施例10
3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈(III-10)盐酸盐的制备
将3.06g(14.7mmol，1.1eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和2.62g(13.3mmol，1.0eq)3-氯苯基哌嗪，2.20g(13.3mmol，1.0eq)碘化钾及6.86g(53.2mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到65ml乙腈中，加热回流反应15h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入45ml水，用乙酸乙酯(45ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.73g褐色油状物粗品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-10)，淡黄色油状物2.67g，收率54.5％。
将2.67g(7.2mmol，1.0eq)上述淡黄色油状物溶于9ml乙酸乙酯中，滴加7.2ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，在室温搅拌10min，加热体系至回流，之后加入2ml无水乙醇，回流5min，停止加热，冷至室温，过滤，得到2.12g微粉色粉末状固体，两步总收率66.25％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 369.19
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.02(q，2H)，2.94(s，3H)，3.07-3.17(m，4H，)，3.29(t，2H)，3.46(t，2H)，3.50(d，2H)，3.84(d，2H)，6.86(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.03(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.09(s，1H)，7.25(t，1H)，7.34(t，1H)，11.6(br，1H，HCl)
实施例11
3-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈(III-11)盐酸盐的制备
将3.54g(17mmol，11eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和2.93g(15.4mmol，1.0eq)2，3-二甲基苯基哌嗪，2.56g(15.4mmol，1.0eq)碘化钾及7.80g(61.6mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到70ml乙腈中，加热回流反应15h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入55ml水，用乙酸乙酯(55ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得3.74g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-11)，淡黄色油状物2.82g，两步总收率50.5％。
将2.82g(7.8mmol，1.0eq)上述淡黄色油状物溶于20ml乙酸乙酯中，滴加7.8ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，在室温搅拌10min，加热体系至回流，之后加入2ml无水乙醇，回流5min，停止加热，冷至室温，过滤，得到2.27g白色粉末状固体，两步总收率70.0％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 363.25
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.04(q，2H)，2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，2.95(s，3H)，3.06-3.30(m，8H)，3.45-3.52(m，4H)，6.89(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(d，1H)，7.04-7.09(m，3H)，7.34(t，1H)，11.4(br，1H，HCl)
实施例12
3-((3-(4-(5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈(III-12)盐酸盐的制备
将2.52g(12.1mmol，1.1eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和2.13g(10.9mmol，1.0eq)5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶，1.80g(10.9mmol，1.0eq)碘化钾及5.51g(43.3mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到65ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入30ml水，用乙酸乙酯(35ml*3)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得2.06g淡黄色油状物粗品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-12)，淡黄色油状物1.57g，收率39.1％。
将1.57g(4.29mmol，1.0eq)上述淡黄色油状物溶于20ml乙酸乙酯中，滴加4.29ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入2ml无水乙醇，回流15min，停止加热，冷至室温，过滤，得到0.80g白色粉末状固体，两步总收率42.6％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 367.22
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.00(q，2H)，2.93(s，3H)，3.13(t，2H)，3.20(s，2H)，3.47(t，2H)，3.60(s，2H)，3.83(s，2H)，3.93(s，3H)，4.97(s，2H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.11(s，1H)，7.34(t，1H)，8.21(s，1H)，8.69(s，1H)，12.1(br，1H，HCl)
实施例13
3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈(III-13)盐酸盐的制备
将2.90g(14mmol，1.1eq)3-((3-氯丙基)甲氨基)苯甲腈和2.93g(12.7mmol，1.0eq)2，3-二氯苯基哌嗪，2.10g(12.7mmol，1.0eq)碘化钾及6.46g(50.8mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到77ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，剩余物中加入40ml水，用乙酸乙酯(40ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得4.69g褐色油状物粗产品。经中性氧化铝柱层析纯化，先以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)，然后以二氯甲烷为流动相洗脱，得化合物(III-13)，淡黄色油状物3.80g，收率74.4％。
将3.80g上述淡黄色油状物溶于20ml乙酸乙酯中，滴加9.3ml的HCl/乙酸乙酯(3M)溶液，体系中析出白色固体，加热体系至回流，之后加入3ml无水乙醇，回流5min，停止加热，冷至室温，过滤，得到2.66g白色粉末状固体，两步总收率59.2％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 403.14
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ2.04(q，2H)，2.95(s，3H)，3.15-3.17(m，4H)，3.31(t，2H)，3.39(d，2H)，3.48(q，2H)，3.56(d，2H)，7.02(d，1H)，7.15-7.17(m，3H)，7.32-7.3 8(m，3H)，11.7(br，1H，HCl)
实施例14
3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈(III-14)盐酸盐的制备
将3.94g(11mmol，11eq)4-甲苯磺酸(3-((3-氰基苯基)乙氨基)丙基)酯和1.92g(10mmol，1.0eq)2-甲氧基苯基哌嗪，1.66g(10mmol，1.0eq)碘化钾及5.17g(40mmol，4.0eq)二异丙基乙基胺加入到70ml乙腈中，加热回流反应12h，原料反应完全。减压蒸除溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯(40ml*2)萃取，分液，有机相经饱和盐水洗1次，经无水Na2SO4干燥，浓缩得油状物，经中性氧化铝柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝100∶1洗脱，得化合物(III-14)，淡黄色油状物2.89g，收率76.4％
将其溶于20ml乙酸乙酯中，滴加9.0mlHCl/乙酸乙酯(3mol/L)溶液，析出白色固体，加入2ml无水乙醇，回流5min，冷至室温，过滤，得到2.45g白色固体，两步总收率54.3％。
ESI-MS[M+H]+：m/z 379.24
1H-NMR(400MHz)，DMSO-d6：δ1.24(t，3H)，1.93-1.97(m，2H)，2.95(q，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.11-3.18(m，4H)，3.53-3.40(m，6H)，3.79(s，3H)，6.88-7.07(m，5H)，7.09-7.11(m，2H)，7.34(t，1H)，11.4(br，1H，HCl).
实施例15
Figure BDA0000151561620000211
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例15
针剂：本发明的衍生物10mg
注射用水90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例16
化合物体外与5-HT1A受体和5-HT2A受体结合作用及5-羟色胺再摄取抑制作用
1)化合物体外与5-HT1A受体和5-HT2A受体结合试验
1.实验材料
实验动物：清洁级SD大鼠，雌雄兼有，250-300g，购于南京青龙山动物养殖中心。
同位素配基：[3H]-8-OH-DPAT、[3H]-Ketanserin，购自perkinElmer公司；5-HT及Methysergide，购自Sigma公司。
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司。
Tris进口分装。
PPO、POPOP购自Sigma公司。
甲苯购自上海苏懿化学试剂有限公司。
阳性药物：阿立哌唑。
实验仪器：Liquid Scintillation counter液体闪烁计数器，购自Hidex公司。
2.实验方法
2.1配制溶液：
5-HT2A缓冲液配制：取6.05g Tris，溶于1000ml超纯水中，用HCl调PH至7.4，使用0.05M Tris-HCl缓冲液。
5-HT1A缓冲液配制：取0.05M Tris-HCl缓冲液1000ml，加入一定量的抗血酸、优降宁以及CaCl2，使其终浓度分别为0.1％(抗血酸)、10um(优降宁)及4mMCaCl2。
放射性配体的配制：取放射性配体母液50μl，用无水乙醇稀释成5ml，备用。
非标记配体的配制：取5-HT及Methysergide适量，分别用超纯水配成终浓度为2*10-5M的溶液。
配制各种受试药物溶液：取各药物适量，先加用超纯水稀释到1ml，配成贮备液。临用时再从贮备液中取10μl，用超纯水稀释到1ml，使其达到成10-5M水平。
甲苯闪烁液：取5.0g PPO，0.1g POPOP，加入到1000ml甲苯中。
2.2制备膜受体：
大鼠断头取脑，在冰上分离出目标组织(用左右大脑皮层)，加10倍体积(V/W)冰冷的缓冲液，用组织匀浆机匀浆3次，每次数秒钟，制成组织匀浆液。组织匀浆液用低温高超离心机(12000转/分)离心3次，每次20分钟。弃上清液，沉淀(膜受体)放-80度超低温冰箱保存备用。
2.3受体竞争结合实验：
取出膜受体，加入一定体积的冰冷的缓冲液，混匀，使成一定浓度的膜受体溶液。
按以下顺序及比例加入各种反应液：
总结合管：100μl膜受体+100μl缓冲液+10μl放射性配体
非特异管：100μl膜受体+100μl非标记配体+10μl放射性配体
受试物管：100μl膜受体+100μl药物溶液+10μl放射性配体
以上各管在加完放射性配体后，立即放入37度的水浴锅中，孵育25分钟。25分钟后把各管放入冰中终止反应。各管分别倒入抽滤装置进行过滤，并用5-10ml冰冷的缓冲液冲洗滤膜2次。滤膜放入85度烘箱中烘干，随后放入测试管中，加入一定体积的闪烁液，浸泡过夜。采用液体闪烁计数器测定放射性强度。
按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
3.实验结果
化合物体外与5-HT1A受体和5-HT2A受体结合试验见表1。
表1化合物III-1～III-14的盐酸盐与5-HT1A受体和5-HT2A受体亲和力实验结果
Figure BDA0000151561620000231
Figure BDA0000151561620000241
2)化合物体外选择性5-羟色胺再摄取抑制作用
1.实验材料
同位素：[3H]-5-HT
GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液。
阳性对照化合物：氟西汀。
2.实验方法
样品处理：称取1mg左右化合物，分别加入相应剂量的DMSO，浓度为10-2M。临用前，用HBSS缓冲液稀释为相应的浓度。各样品在DMSO中完全溶解，加入缓冲液后，稀释液澄清，无明显混浊、沉淀产生。
实验系统检测及阳性化合物相关数据测定：
(1)将稳定表达hSERT的细胞分别接种于24孔板中。
(2)等细胞融合度达到80-90％后，开始实验。
(3)弃去板内液体，室温下用PBS洗两遍。
(4)各孔加入160μl HBSS，然后加入20μl不同浓度的阳性药物氟西汀(终浓度分别为：10-10、10-9、10-8、10-7、10-6、10-5M)。总摄取孔内加入20μl HBSS(含pargyline，Vit C和tropolone各10μM)。
(5)稍微振荡后，37℃孵育10分钟。
(6)再加入20μl放射性同位素(cpm：20000左右)。
(7)稍微振荡后，37℃孵育5分钟。
(8)弃去板内液体，用冰泠的PBS洗两遍，吸去板内所有液体。
(9)每孔加入100μl 2M NaOH，使细胞裂解。并所有裂解产物，置于GF/C玻璃纤维滤纸上。
(10)滤纸烘干后，置于0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液，由MicroBeta液闪计数仪测定放射强度。每个浓度测定3复管，进行2次独立实验。
受试化合物筛选：
以10μmol/L为受试浓度，每次实验用所提供的阳性化合物设置对照(10μmol/L)。实验操作步骤与上述步骤相同。
3.试验结果
在相同浓度下，以氟西汀为阳性对照品，化合物对5-HT再摄取抑制率结果见表2。
表2化合物III-1～III-14的盐酸盐的5-HT再摄取抑制活性
Figure BDA0000151561620000251
化合物III-8和III-10的盐酸盐进行5-HT再摄取浓度梯度实验，测定其IC50，结果如下表3。
表3III-8和III-0的盐酸盐的5-HT再摄取抑制作用的IC50
Figure BDA0000151561620000262
上述试验结果表明：浓度为10μmol/L时，化合物III-1～III-14的盐酸盐与5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和活性；化合物III-1～III-14的盐酸盐具有5-HT再摄取较高抑制活性和。
特别地，5-HT再摄取浓度梯度实验结果表明：化合物III-8盐酸盐对5-HT再摄取具有高抑制活性，其作用强度与氟西汀相当，III-10盐酸盐对5-HT再摄取抑制强度高于氟西汀。
实施例17
采用大鼠福尔马林致痛模型测试化合物III-10盐酸盐的体内镇痛作用
福尔马林致痛模型在1977年由Dubuisson和Dennis创立，可模拟人类损伤后疼痛的某些特征，其持续性紧张痛与临床上常见的慢性痛相似，实验结果具有良好的重复性，目前成为国内外公认的、较短期机械或热刺激更为可靠的动物疼痛模型，已普遍应用于疼痛机制、痛觉生理学和药理学的研究及检测、筛选药物的镇痛效应、镇痛药物评价。
1.实验材料
受试化合物临用时用0.5％CMC-Na配成相应剂量。
甲醛溶液：批号HN20041109，华东试剂工业公司。实验时用0.9％氯化钠注射液稀释成5％福尔马林溶液。
CMC-Na：江苏恩华药业有限公司提供。
氯化钠注射液：批号H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。
秒表、计数器、自制观察玻璃装置。
2.实验动物
SD大鼠90只，体重(240～350g)，雌雄各半，饲养1周适应环境，饲养期间，每笼5只，实验期间大鼠饲养在标准条件下，自由摄取水和食物。
3.实验方法
SD大鼠90只，体重240～350g，随机分为9组，每组10只，雌雄各半，分别为阴性对照组、模型组、加巴喷丁组、各化合物高、中、低剂量组。灌胃给予相应受试化合物，1小时后大鼠左后足底皮下注射5％的福尔马林50ul造模，以形成皮丘为造模型成功标准；阴性对照组灌胃给予0.5％(重量百分含量)CMC-Na，1小时后大鼠右后足底皮下注射50ul生理盐水。观察造模后第1-2分钟、5-6分钟内的抬腿次数和10-60分钟之间以5分钟为时间段第1分钟的抬腿次数(10-11，15-16，20-21，25-26，30-31，35-36，40-41，45-46，50-51，55-56，60-61)。
计量指标用均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析。
4.实验结果
化合物III-10盐酸盐在大鼠福尔马林致痛模型中的镇痛活性见表4。
表4化合物III-10盐酸盐对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响
(注：n＝10，Mean±SD  *P＜0.05，**P＜0.01VS模型组)
在I相疼痛中，III-10盐酸盐(80mg/kg)组大鼠抬腿次数与模型组相比明显减少，具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。
在II相疼痛中，III-10盐酸盐(40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg)组大鼠抬腿次数与模型组相比明显减少，具有统计学意义(P＜0.05)，见表4，图1和图2。
图1为阳性药物加巴喷丁对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响(n＝10，Mean±SEM)，图2为化合物III-10盐酸盐对福尔马林模型中大鼠抬腿次数的影响(n＝10，Mean±SEM)。
实施例18
采用小鼠尾悬挂测试化合物III-8盐酸盐的体内抗抑郁作用
1.实验材料
1.2主要试剂
受试样品：化合物III-8盐酸盐
对照药品：盐酸度洛西汀，盐酸氟西汀
CMC-Na：购自上海远宏化工有限公司
1.3实验动物
KM小鼠，雌雄兼有，体重在20-25g/只。
2.实验方法(小鼠悬尾实验)
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组，实验时分两天进行，D1将小鼠放到悬尾仪的杠杆上6min，记录后4min的不动时间，筛选出不动时间在60s～180s的小鼠并设立60s～90s、90s～120s、120s～150s、150～180s四个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组和受试药各给药组。
D2，小鼠灌胃给药1h后，将小鼠放到悬尾仪的杠杆上6min，记录后4min的不动时间。(不动标准：所谓不动是指小鼠在悬尾仪的杠杆上静止停止挣扎或呈现荡秋千状态。)
3.统计学处理方法
求出各组小鼠不动时间的平均值，结果用“均值±标准差”表示，将给药组的结果与对照组进行t检验以评价受试药物是否存在抗抑郁性，以P＜0.05为有显著性差异。
5.试验结果
通过实验观察到，与空白对照组相比，盐酸度洛西汀灌胃给药40mg/kg和盐酸氟西汀灌胃给药40mg/kg不动时间显著减少。化合物III-8盐酸盐在灌胃给药20、40、80mg/kg剂量组中，与空白对照组相比有显著性差异。实验结果如下：
表5.化合物III-8盐酸盐的小鼠尾悬挂试验结果
  组别   n   剂量(mg/kg)   不动时间(S)   给药方式
  空白对照组   10   --   108±45.7   --
  氟西汀   10   40   69.9±27.4*   灌胃给药
  度洛西汀   10   40   28.2±27.3**   灌胃给药
  III-8   10   20   68.5±33.8*   灌胃给药
  III-8   10   40   63.3±30.5*   灌胃给药
  III-8   10   80   47.6±31.0**   灌胃给药
注：*P＜0.05，**P＜0.01
上述试验结果表明：与空白对照和阳性对照比较，化合物III-8盐酸盐经灌胃给药，在20、40、80mg/kg剂量下，均表现出显著的抗抑郁作用。
实施例19
化合物III-8和III-10的盐酸盐的急性毒性研究：
用Bliss法统计，小鼠单次灌服III-8盐酸盐的LD50为1800mg/kg；小鼠单次灌服III-10盐酸盐的LD50为1500mg/kg。
实施例20
化合物III-8和III-10的盐酸盐的细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，化合物III-8和III-10均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
上述研究结果表明：化合物III-10盐酸盐的体外对5-HT1A受体和5-HT2A受体具有高亲和活性，同时具有较高5-HT再摄取抑制作用；III-10盐酸盐经灌胃给药，在大鼠福尔马林致痛模型中，三组剂量下均具有明显抗神经痛活性，其口服吸收较好；化合物III-10盐酸盐的Ames试验呈阴性；化合物III-10盐酸盐小鼠单次灌服急性毒性小，治疗指数较大，具备作为新型抗神经痛药物开发的潜在价值。
上述研究结果表明：化合物III-8盐酸盐的体外对5-HT1A受体和5-HT2A受体具有高亲和活性，同时具有较高5-HT再摄取抑制作用；III-8盐酸盐经灌胃给药，在小鼠尾悬挂试验中，三组剂量下均具有明显抗抑郁作用，其口服吸收较好；化合物III-8盐酸盐的Ames试验呈阴性；化合物III-8盐酸盐的急性毒性小，治疗指数较大，具备作为新型抗抑郁药物研究开发的潜在价值。

Claims (10)

1.3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，为具有式(III)所示的化合物或其游离碱或盐：
Figure FDA0000151561610000011
其中：
R代表C1-C5的直链或支链的烷基，其中，烷基上的氢原子可任选被1-3个氟原子替代；
R1代表H，OCH3、Cl或CH3；
R2代表H，CF3、Cl或CH3；
X，Y独立代表CH或N；
n＝0、1或2。
2.根据权利要求1所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N；n＝0或1。
4.根据权利要求1所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，当n＝0时，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N。
5.根据权利要求1所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，当n＝1时，R代表甲基、乙基、三氟甲基正丙基或异丙基；R1代表H，OCH3、Cl或CH3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；X，Y独立代表CH或N。
6.3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，包括：
III-1    3-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-2    3-(甲基(2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯甲腈、
III-3    3-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-4    3-((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-5    3-((2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-6    3-((2-(4-(6-氯-5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-7    3-((2-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)甲氨基)苯甲腈、
III-8    3-(甲基(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯甲腈、
III-9    3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-10   3-((3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-11   3-((3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-12   3-((3-(4-(5-甲氧嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈、
III-13   3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)甲氨基)苯甲腈或
III-14   3-((3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基)乙氨基)苯甲腈。
7.根据权利要求1～6任一项所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
8.根据权利要求7所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，所述的含0.5-3分子的结晶水。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量权利要求1～8任一项所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物和医药学上可接受的载体。
10.权利要求动物1～8任一项所述的3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物在制备镇痛药物、制备抗抑郁药物或者是制备镇痛和抗抑郁药物中的应用。
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