CN101495186A - 十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为UPPS的选择性和/或有效抑制剂的化合物。除了抑制UPPS的化合物外，本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗细菌性疾病、例如细菌感染的方法。

Description

十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶的抑制剂
相关申请
本申请要求2006年7月26日提交的美国临时专利申请60/820,367的优先权，此申请以其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文。本申请与2006年7月26日提交的美国临时专利申请60/820,368有关，此申请以其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文。
发明背景
异戊烯转移酶是脂质、肽聚糖和糖蛋白生物合成中重要的酶。这些酶作用于具有五-碳类异戊二烯底物的分子。异戊烯转移酶根据它们是否在异戊烯基链延伸中催化产物顺式或反式-异戊烯化而分为两个主要的亚组。E-型异戊烯转移酶催化反式-异戊烯化，z-型异戊烯转移酶催化顺式-异戊烯化。
细菌十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(Undecaprenyl pyrophosphatesynthase，UPPS)，也称为十一异戊二烯二磷酸酯合成酶，是一种z-型异戊烯转移酶，其催化8分子异戊二烯基焦磷酸酯(IPP)与反式，反式-法尼焦磷酸(FPP)的连续缩合，产生称为十一异戊二烯焦磷酸酯的55-碳分子。十一异戊二烯焦磷酸酯从合酶中释放，并且去磷酸化而形成十一异戊二烯磷酸酯，其在细菌细胞壁和脂多糖生物合成中作为必需的碳水化合物和脂质载体。
不断出现的对当前使用的抗菌剂的耐受已经产生了对通过不同机制起作用的抗生素的急迫需求。十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶在细菌中无处不在，在细胞壁生物合成通路中发挥着必需和关键的作用。因此，十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶对于细胞存活是必需的，为抗菌药物开发提供了一种有效和未开发的分子靶点。
发明概述
本发明涉及抑制UPPS活性的化合物、这些化合物用于治疗细菌性疾病的用途、包含这些化合物的药物组合物，以及鉴别这些化合物的方法。
在另一方面，本发明至少部分地涉及式(X)化合物
Figure A20078002852000481
其中
Figure A20078002852000482
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4(例如其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N或NR4)；
E1是N或CR7；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。
应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以理解为，由此不对称所产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即，除非另有说明，任何手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。
相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。
此外，应当理解，本发明化合物包括满足本领域技术人员已知的化合价要求的化合物。另外，本发明化合物包括稳定的化合物以及可以被修饰例如化学修饰或者通过适宜的配制以变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。
此外，本发明化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子，或者添加含杂原子的取代基(例如被选自羟基、烷氧基、杂环和酰基基团的取代基取代)，由此增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。例如，取代的烷基部分的具体的实施方案可以是-CH2OH或-CH2OCH3。
在另外的实施方案中，取代基可以包括本领域技术人员已知可用于氟-喹诺酮类的那些取代基(例如基于已知的化学法，通过此取代赋予的化学或物理性质，或者改善的生物活性)，如本文进一步所描述。
在另外的方面，本发明是式XI化合物：
Figure A20078002852000501
其中
Figure A20078002852000502
代表单键或双键；
m和n独立地选自0、1或2；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R7和R8不存在或者独立地选H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)；
E1和F1独立地选自CHR9和NR9；和
各R9独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基。
本发明另一方面涉及式XII化合物：
其中
n是0或1；
Figure A20078002852000522
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N HC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CR1和N(例如其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N)；
各R1独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。
本发明另一方面涉及式XIII化合物：
Figure A20078002852000531
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环。
本发明另一方面涉及式XIV化合物：
Figure A20078002852000541
其中
R1、R2、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R3选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环。
在再另外的方面，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用下式化合物
R-Q2-T
其中
R是官能化部分；
Q2是多环羟基二羰基部分；且
T是尾端部分，
由此在该对象中治疗细菌性疾病。示例性化合物包括但不限于式I-XV化合物。
另一方面，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效和选择性的十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。
本发明另一方面涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选择性UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。
本发明再另一方面涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。
本发明另一方面是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在该对象中抑制UPPS。
本发明另外的方面涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中该UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，由此在该对象中选择性抑制UPPS。
另一方面，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的(enabled)细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗该对细菌缺乏抵抗力的对象。
本发明另外的方面涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。
在再另一方面，本发明涉及带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物的容器，例如有效和/或选择性UPPS抑制剂；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。
本发明另一方面涉及鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括筛选候选药物的阈值活性；
确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；
分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；
确定所述所选候选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，或者该所选候选药物对UPPS的IC50小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM；以及鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。
发明详述
本发明提供的化合物是UPPS抑制剂。在具体的实施方案中，本发明化合物是选择性和/或有效UPPS抑制剂。此外，本发明还提供包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗细菌性疾病例如细菌感染的方法。
定义
为方便起见，将在本说明书全文中使用的一些术语的定义汇总如下：
术语“脂肪族基团”包括特征为直链或支链的有机部分，通常是具有1至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。在复杂的结构中，所述链可以是分支、桥接或交联的。脂肪族基团包括烷基基团、链烯基基团、炔基基团和其任意组合。
如用于本文的“烷基”基团包括饱和烃，具有一个或多个碳原子，例如1至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子，包括直链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、环烷基基团(或者“环烷基”或“脂环族的”)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。
在某些实施方案中，直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有30或更少的碳原子，例如，C1-C30的直链或者C3-C30的支链。在某些实施方案中，直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有20或更少的碳原子，例如，C1-C20的直链或者C3-C20的支链，在更具体的实施方案中有18个或更少的碳原子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在其环结构中具有3-10个碳原子，在更具体的实施方案中在其环结构中具有3-7个碳原子。术语“低级烷基”是指在链中具有1至6个碳的烷基基团，以及是指在环结构中具有3至6个碳的环烷基基团。
在某些实施方案中，烷基基团(例如直链、分支、环状和低级烷基基团)被取代。在具体的实施方案中，烷基基团被一个或多个卤素例如F取代。在特别的实施方案中，烷基基团是全氟化的，例如CF3。此外，与卤素取代基组合的烷基基团将理解为卤代烷基部分。相应地，为本文方便起见，对烷基部分的提及还可掺入卤代烷基部分，不论本文引用的具体实施方案是否通过明确引用卤代烷基部分而不同。
除非碳数目另有说明，本文所用的在“低级脂肪族”、“低级烷基”、“低级链烯基”等中的“低级”表示此部分具有至少一个并且小于约8个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C1-C6的直链、C3-C6的支链)，在具体的实施方案中，有4个或更少的碳原子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在其环结构中具有3-8个碳原子；且在更具体的实施方案中，在其环结构中具有5或6个碳。在“C1-C6烷基”中的术语“C1-C6”表示含有1至6个碳原子的烷基基团。
此外，除非另有说明，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替代该烃骨架上的一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基基团。此类取代基可包括例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环、烷基芳基或芳香族(包括杂芳香族)基团。
“芳基烷基”基团是被芳基基团取代的烷基基团(例如苯基甲基(即苄基))。“烷基芳基”部分是被烷基基团取代的芳基基团(例如对甲基苯基(即对甲苯基))。术语“正烷基”表示直链(即无分支的)未取代的烷基基团。“亚烷基”基团是相应烷基基团的二价类似物。亚烷基基团的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)。术语“链烯基”、“炔基”和“亚烯基”是指类似于烷基的不饱和脂肪族基团，但是它们分别含有至少一个双键或三键。亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)和1-甲基亚乙烯基(-C(CH3)CH-)。适宜的链烯基和炔基基团包括具有2至约12个碳原子的基团，优选为2至约6个碳原子。
术语“卤代烷基”描述含有一个或多个相同或不同的卤素取代基例如F或Cl的烷基部分。特别地，术语“卤代烷基”包括包括一个卤素基团的烷基部分、全氟化的烷基部分以及此两个极端之间的任何水平的卤化。示例性的卤代烷基部分包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CF3、-CF2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CF2H和-CF2CHF2。此外，卤代烷基基团可以是直链或支链的，并且可以任选被另外的取代基取代(即与卤素取代基不同的取代基)。在具体的实施方案中，该卤代烷基是-CF3。
术语“芳香族或芳香族基团”以及“芳基或芳基基团”包括含有一个或多个环的、不饱和和芳香族环状烃(例如苄基或苯基)以及不饱和和芳香族杂环。芳基基团还可以是稠合或以键桥接的(例如联苯基)、与非芳族的脂环族或杂环而由此形成多环(例如四氢萘)。“亚芳基”基团是芳基基团的二价类似物。
术语“碳环或碳环基团”包括任何可能的饱和或不饱和封闭环烷基基团(或者“环烷基”或“脂环族”或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)，任何可能的C3-C12饱和或不饱和卤代封闭环烷基基团以及取代或未取代的芳香族基团，例如苯基。在某些实施方案中，该碳环基团是取代或未取代的C3-C10碳环。
术语“杂环基团”包括与碳环基团类似的封闭环结构，其中在该环中的一个或多个碳原子是与碳不同的元素，例如氮、硫或氧(例如环状醚、内酯、内酰胺、azitidines)。杂环基团可以是饱和或不饱和的。杂环基团可以是卤代的。此外，杂环基团(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌呤基和呋喃基)可以具有芳香族特征，在此情况下，它们可以称为“杂芳基”或“杂芳香族”基团。在某些实施方案中，该杂环基团是取代或未取代的C3-C10杂环。
除非另有规定，碳环和杂环(包括杂芳基)基团还可以在一个或多个构成原子处被取代。杂芳香族或杂脂环族基团的实例可以具有1至3个分离的或稠合的环且每个环具有3至约8个成员以及一个或多个N、O或S杂原子。一般来说，术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任何元素的原子，其优选实例包括氮、氧、硫和磷。杂环基团可以是饱和或不饱和的或者是芳香族的。
杂环的实例包括但不限于吖啶基；吖辛因基(azocinyl)；苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)；苯并噻吩基；苯并噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并异噁唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑啉基；咔唑基；4aH-咔唑基；咔啉基；色满基；色烯基；噌啉基；十氢喹啉基；2H，6H-1，5，2-二噻嗪基；二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃；呋喃基；呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基；indolenyl；二氢吲哚基；吲嗪基；吲哚基；3H-吲哚基；异苯并呋喃基；异色满基；异吲唑基；异二氢吲哚基；异吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异噁唑基；亚甲二氧基苯基；吗啉基；萘啶基；八氢异喹啉基；噁二唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，3，4-噁二唑基；噁唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；嘧啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩嗪基；吩噻嗪基；phenoxathiinyl；吩噁嗪基；酞嗪基；哌嗪基；哌啶基；哌啶酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；蝶啶基；嘌呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；哒嗪基；吡啶并噁唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；吡啶基；吡啶基；嘧啶基；吡咯烷基；吡咯啉基；2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；4H-喹嗪基；喹喔啉基；奎宁环基；四氢呋喃基；四氢异喹啉基；四氢喹啉基；四唑基；6H-1，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻唑基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并噁唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三嗪基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，2，5-三唑基；1，3，4-三唑基；和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲唑基；噁唑烷基；苯并三唑基；苯并异噁唑基；羟吲哚基；苯并噁唑啉基；和isatinoyl基团。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
常见的烃芳基基团是具有一个环的苯基基团。两环烃芳基基团包括萘基、茚基、苯并环辛烯基(benzocyclooctenyl)、苯并环庚烯基(benzocycloheptenyl)、并环戊二烯基和薁基基团，以及其部分氢化的类似物如茚满基和四氢萘基。示例性的三环烃芳基基团包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基基团。
芳基基团还包括杂单环芳基基团，即单环杂芳基基团，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基基团；和其氧化的类似物例如吡啶酮基、噁唑酮基、吡唑酮基、异噁唑酮基和噻唑酮基基团。相应的氢化(即非-芳香族的)杂单环基团包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌啶子基、哌嗪基、及吗啉代和吗啉基基团。
芳基基团还包括稠合的二环杂芳基如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色烯基、异色烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹诺酮基、喹诺酮基、萘啶基和蝶啶基基团，以及部分氢化的类似物例如色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和四氢吲哚基基团。芳基基团还包括稠合的三环基团例如phenoxathiinyl、咔唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚噁嗪基和二苯并呋喃基基团。
一些典型的芳基基团包括取代或未取代的5-和6-元单环基团。另一方面，各Ar基团可以选自取代或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基基团。其它实例包括取代或未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基基团。
如用于本文的术语“胺”或“氨基”是指未取代或取代的式-NRaRb的部分，其中各Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、芳基或杂环基，或者各Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成在该环中具有3至8个原子的环状部分。因此，术语氨基包括环状氨基部分例如哌啶基或吡咯烷基基团，除非另有说明。因此，如用于本文的术语“烷基氨基”表示其中连接有氨基基团的烷基基团。适合的烷基氨基基团包括具有1至约12个碳原子的基团，例如1至约6个碳原子。术语氨基包括其中氮原子共价结合到至少一个碳原子或杂原子的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合到至少两个烷基基团的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”分别包括其中氮原子结合到至少一个或两个芳基基团的基团。术语“烷基芳基氨基”是指结合至少一个烷基基团和至少一个芳基基团的氨基基团。术语“烷氨基烷基”是指被烷基氨基基团取代的烷基、链烯基或炔基基团。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有氮原子的化合物或部分，该氮原子结合到羰基或硫代羰基基团的碳。术语“氮杂烷基”是指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被-N(R)-基团替代，其中R是氢或C1-C4-烷基。如果氮杂烷基基团包括两个或多个N(R)基团，任何两个N(R)基团被一个或多个碳原子分隔开。
术语“烷基硫基”或“硫杂烷氧基”是指烷基基团，其具有连接其中的巯基基团。适合的烷基硫基基团包括具有1至约12个碳原子例如1至约6个碳原子的基团。术语“硫杂烷基”是指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被硫原子替代。如果硫杂烷基基团包括两个或多个硫原子，任何两个硫原子被一个或多个碳原子分隔开。
如用于本文的术语“烷基羧基”表示其中连接有羧基基团的烷基基团。
如用于本文的术语“烷氧基”表示其中连接有氧原子的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括具有1至约12个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。烷氧基基团可以被例如以下基团取代：链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等，以及全卤代烷氧基基团。术语“氧杂烷基”是指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被氧原子替代。如果氧杂烷基基团包括两个或多个氧原子，任何两个氧原子被一个或多个碳原子分隔开。
术语“酰基氨基”包括其中氨基部分结合到酰基基团的部分。例如，酰基氨基基团包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基基团。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括上文所述的烷基基团，其进一步包括氧、氮或硫原子代替一个或多个烃骨架碳。
术语“羰基”或“羧基”包括含有与氧原子以双键连接的碳的化合物或部分。含有羰基的部分的实例包括醛类、酮类、羧酸类、酰胺类、酯类、酐类等。
术语“醚”或“含醚的”包括含有连接到两个碳原子的氧原子的化合物或部分。例如醚或含醚基团包括“烷氧基烷基”，其是指被烷氧基基团取代的烷基、链烯基或炔基基团。
术语“硝基”表示-NO2；术语“卤原子”或“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫醇”、“硫代”或“巯基”表示SH；且术语“羟基”表示-OH。
术语“酰基”是指羰基基团，其通过它的碳原子连接到氢(即甲酰基)、脂肪族基团(例如乙酰基)、芳香族基团(例如苯甲酰基)等。术语“取代的酰基”包括这样的酰基基团，即其中在一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子被例如以下基团替代：烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。
除非另有说明，本发明化合物的化学部分、包括上文讨论的那些基团，可以是“取代或未取代的”。在一些实施方案中，术语“取代的”表示该部分具有位于该部分上的除氢以外的取代基(即在大多数情况下代替氢)，这使得该分子执行其期望的功能。在某些实施方案中，取代基的实例包括选自取代或未取代的脂肪族部分的部分。在具体的实施方案中，示例性的取代基包括但不限于直链或分支的烷基(例如C1-C5)、环烷基(例如C3-C8)、烷氧基(例如C1-C6)、硫烷基(例如C1-C6)、链烯基(例如C2-C6)、炔基(例如C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰胺基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰基基团、杂芳基羰基和杂芳基基团，以及(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)和(CR’R”)0-3OR’基团，其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基基团；或者任何天然存在的氨基酸的侧链。
在另一实施方案中，取代基可以选自直链或分支的烷基(例如C1-C5)、环烷基(例如C3-C8)、烷氧基(例如C1-C6)、硫烷基(例如C1-C6)、链烯基(例如C2-C6)、炔基(例如C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳基烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基基团、(CR’R”)0-10NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-10CN(例如-CN)、NO2、卤素(例如F、Cl、Br或I)、(CR’R”)0-10C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-10CH(卤素)2、(CR’R”)0-10CH2(卤素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’(例如-SO3H)、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-10OH(例如-OH)、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’(例如-CO2H)或者(CR’R”)0-10OR’基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基基团，或者R’和R”一起是亚苄基基团或-(CH2)2O(CH2)2-基团。
可以理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即此取代与取代的原子和取代基的容许化学价相符，并且该取代产生一种稳定的化合物，例如其不会自然经历转化例如通过重排作用、环化作用、消除作用等。如用于本文的术语“取代的”表示包括全部容许的有机化合物的取代基。在广义的方面，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、分支和未分支的、碳环和杂环状、芳香族和非芳族取代基。容许的取代基可以是一个或多个。应该进一步理解，本文描述的该取代基可以连接到在任何取向被取代的部分(不论此连接取向是否以描述的方式例如通过破折号在本文描述)。
在一些实施方案中，“取代基”可以选自例如CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基、-(CH2)2-OH、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、H、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环、叔丁酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
在某些实施方案中，该取代基可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。
在另外的实施方案中，取代基可以包括本领域技术人员已知可用于氟-喹诺酮类化合物的那些取代基(例如基于已知的化学法、通过此取代赋予的化学或物理性质或者改善的生物活性)。相应地，本发明化合物的取代基还包括本领域已知用于氟-喹诺酮类化合物的那些取代基，例如在美国专利申请7,019,143；6,964,966；6,329,391；6,900,224；20060052359；6,573,260；5,563,155；6,387,928；5,519,016；6,184,388；5,457,014；6,034,100；和5,364,861。特别地，取代基可包括取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的硫吗啉代、取代或未取代的氮丙啶、取代或未取代的氮杂环丁烷、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的二氢异吲哚基、八氢吡咯并[3，4，-b]吡啶基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的芳基、OCF3、-OCH3、-OCHF2、乙基、叔丁基或4-氟苯基。
本发明化合物
本发明化合物、例如式I-XV、其具体化合物(以及如本文所述的取代的衍生物)将落入本发明范围内，即无论它们的活性如何。相应地，本发明化合物包括但不限于下式化合物：
R-Q-T
其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分；且T是尾端部分。
措辞“羟基二羰基部分”描述了本发明某些化合物的核心部分，即Q，其包括以下部分：
Figure A20078002852000681
熟练技术人员将会理解，此类部分可包括由所述结构左侧环化的环系统的亚结构，例如包括但不限于含有此羟基二羰基部分的单环的环、多环例如二环(例如稠合二环)的环。在具体的实施方案中，该羟基二羰基部分是含有此羟基二羰基部分的五或六元单环。在另一具体的的实施方案中，该羟基二羰基部分是含有此羟基二羰基部分的九-、十-或十一元二环。应当理解，在本发明的一些实施方案中，该羟基二羰基部分可用作磷酸模拟物。
措辞“官能化部分”描述了本发明某些化合物的一部分，其可用于将该羟基二羰基部分即该Q部分官能化，其包括容许本发明化合物执行其期望功能的取代基(例如包括螺型取代基)。例如，在本发明的某些实施方案中，该官能化部分-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2，其中Mi和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；且Z是连接部分。
在某些实施方案中，该官能化部分可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。
措辞“尾端部分”描述了本发明某些化合物的一部分，其与该羟基二羰基部分连接，并且可用于占据UPP合酶的疏水性裂缝，包括容许本发明化合物执行其期望功能的部分。示例性的尾端部分包括但不限于例如以下部分：-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2，其中G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y是连接部分。
应当指出，该官能化部分和该尾端部分可以被修饰以调节本发明化合物的至少一种化学或物理性质。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些实施方案中，进行该修饰以调节一种或多种以下属性：酸性、亲脂性、溶解度。此外，此调节可产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节可间接得自对该化合物总体的影响，例如通过构型变化。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基，这样，增强了R-Q2-T的一种或多种化学或物理性质。在具体的实施方案中，R或T被选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团。
“连接部分”可含有1-8个原子，或者可以是键，用作尾端部分或官能化部分经其连接到本发明化合物的羟基二羰基部分的连接点，其中3个原子直接连接尾端部分至羟基二羰基部分。在某些实施方案中，该连接部分可包括但不限于取代或未取代的烷基(例如亚甲基链)、酰胺基团、酰基基团、杂原子或其组合。在特别的实施方案中，该连接部分可以是-O-、-N H-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。
在另一实施方案中，本发明化合物由下式表示：
R-Q2-T
其中R是官能化部分；Q2是多环状例如二环状羟基二羰基部分；且T是尾端部分。在特别的实施方案中，该多环状羟基二羰基部分是稠合多环状环。在具体的实施方案中，T选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2，并且其中G1和G2独立地选自取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环或碳环；且Y是连接部分。
在另一实施方案中，R-Q-T由下式之一表示：
Rm-Q2-T；
R-Q2-Tm；
Rm-Q2-Tm；
其中Rm是被修饰以调节R-Q2-T的至少一种化学或物理性质的官能化部分；Tm是被修饰以调节R-Q2-T的至少一种化学或物理性质的尾端部分；且Q2定义如上文所述。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基，例如其中R或T被选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团，这样，增强了R-Q2-T的一种或多种化学或物理性质。
A.式I化合物
在实施方案方面，本发明涉及式I化合物：
其中
Figure A20078002852000702
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
R和R2a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或者R2和R2a可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；
R1和R2独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或者R2和R2a可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或者R1和R2可以一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环或碳环单环或二环；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且
R3选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。
B.式II化合物
本发明另一实施方案涉及式II化合物：
Figure A20078002852000721
其中
X选自NRx、CRxRx和O；
R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团取代)；
R1和Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或者R1和Rx可以一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的、杂环状的单环或多环；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；
R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。
C.式III化合物
在另一实施方案中，本发明化合物由式III表示：
Figure A20078002852000731
其中
Figure A20078002852000732
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
R和R2a不存在或者独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R1和R2独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或者R1和R2可以一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的、杂环或碳环单环或二环；
各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORc、NRcRc、CO2Rc、-C(O)Rc、-CORc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)NRcRc、NRcRcC(O)O-、C(O)NRcRc、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rc独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢-萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且
R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。
在具体的实施方案中，R1和R2一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的五-、六-或七-元单环，该环包含1-2个杂原子。在某些实施方案中，该杂原子被选自以下的部分取代：H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和羧酸甲基酯。在其它具体的实施方案中，X是NRx，例如其中Rx是H。
例如，式III的R1和R2一起可以形成
Figure A20078002852000761
其中代表单键或双键；位于与键垂直处的--------表示与该化合物的其余部分连接的点；且W、Z、R1和R2可以如下文式XI所示定义。在特别的实施方案中，式III的R1和R2一起可以形成
Figure A20078002852000763
其中
Figure A20078002852000764
代表单键或双键；且位于与键垂直处的--------表示与该化合物的其余部分连接的点。在更特别的实施方案中，式III的R1和R2一起可以形成
Figure A20078002852000771
其中
Figure A20078002852000772
代表单键或双键，且位于与键垂直处的--------表示与该化合物的其余部分连接的点。在更特别的实施方案中，式III的R1和R2一起可以形成
Figure A20078002852000773
其中
Figure A20078002852000774
代表单键或双键，且Rc可以如下文式XI所示定义。在更特别的实施方案中，式III的R1和R2一起可以形成
其中
Figure A20078002852000776
代表单键或双键；且位于与键垂直处的--------表示与该化合物的其余部分连接的点。在更特别的实施方案中，式III的R1和R2一起可以形成
Figure A20078002852000777
在一个实施方案中，该化合物可以由下式表示：
Figure A20078002852000778
例如其中X＝NH或O。
在另一实施方案中，该化合物可以由下式表示：
Figure A20078002852000781
其中，
R5和R6中的一个是H并且另一个选自吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基和6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基。在具体的实施方案中，X是NH或O。
在另一实施方案中，该化合物可以由下式表示：
Figure A20078002852000782
其中，
A2、B2独立地选自CR5和N；
C2选自S、O和NR5；
R5独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORa、-NRaRa、-CO2Ra、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa和-SO2Ra。
Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团；在X是CRxRx的情况下，Rx可以另外地选自硝基、氰基、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。
R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且
R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。在具体的实施方案中，该化合物可以由下式表示：
Figure A20078002852000791
在特别的实施方案中，C2是S或O。在另一特别的实施方案中，R5是脂肪族基团、碳环基团或杂环基团。
D.式IV化合物
在另外的实施方案中，本发明化合物由式IV表示：
Figure A20078002852000792
其中
X选自NRx、CRxRx和O；
R选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基基团取代；
R1和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或者R1和Rx可以一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的、杂环状的单环或多环；或者R和R1可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基基团取代；
R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环；
R3选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢-萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。在某些实施方案中，R1和Rx一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的五-、六-或七-元单环，该环包含1-2个杂原子。在某些实施方案中，R1和Rx一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的九-或十-元二环，该环包含1-2个杂原子。
E.式V和VA化合物
在另一实施方案中，本发明至少部分地涉及式(V)化合物
Figure A20078002852000811
其中
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4(例如其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N或NR4)；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、ox、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-SO2Ra、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者R1、R2、R3或R4中的任意两个一起可以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的、杂环或碳环的3-8元环，其任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR”、-NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、-SO2R’、NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基和芳基烷基，其中R’、R”和R”’独立地选自氢、烷基、链烯基和芳基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。在某些实施方案中，其中X是NRx或者O并且B1和/或C1是CR1，R1选自杂环化合物和庞大的胺化合物(例如R1不是小N，或者小N-酰基、NO2)
在某些实施方案中，各R2和R3独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成3至10元碳环、杂芳基或杂环。
在某些实施方案中，各R4选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环状基团、芳基烷基基团、杂芳基烷基基团、-C(O)ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa和-SO2Ra。
在式V的某些实施方案中，G1是单或二环的芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。
在式V的某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或者单或二环碳环或杂环基团(例如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-CO2Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgSO2Rg、-SO2NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(O)NRgRg、-SO2Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。
应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以理解为，由此不对称所产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即，除非另有说明，任何手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。
相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。
此外，应当理解，本发明化合物包括满足本领域技术人员已知的化合价要求的化合物。另外，本发明化合物包括稳定的化合物(即基于经验数据或者基于熟练技术人员理解的稳定的键形成)以及可以被修饰例如化学修饰或者通过适宜的配制以变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。
此外，本发明化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子，或者添加含杂原子的取代基(例如被选自羟基、烷氧基、杂环和酰基基团的取代基取代)，由此增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。例如，取代的烷基部分的具体的实施方案可以是-CH2OH或-CH2OCH3。
在再另一实施方案中，本发明涉及式VA化合物：
Figure A20078002852000851
其中
Figure A20078002852000852
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
R1-R3独立地选自吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、H、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或者R2和R3可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基基团取代；
R4选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢-萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。在某些实施方案中，A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。在某些实施方案中，A1、B1、C1、或D1中的两个是N或NR4。
在式VA化合物的某些实施方案中，G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
在式VA化合物的另一些实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
在式VA化合物的某些实施方案中，其中X是NRx或者O且B1和/或C1是CR1，R1选自杂环化合物和庞大的胺化合物(例如R1不是小N，或者小N-酰基、NO2)。
G.式VI和VIA化合物
在另外的实施方案中，本发明是式VI化合物：
Figure A20078002852000871
其中
Figure A20078002852000872
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
在另外的实施方案中，本发明是式VIA化合物：
Figure A20078002852000891
其中
Figure A20078002852000892
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、H、烷基、卤素、NO2、CN、ORb、NRbRb、CO2Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(O)Rb、NRbC(O)NRbRb、NRbRbC(O)O-、C(O)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或者R1和R4一起可以形成取代或未取代的螺杂环或碳环；
R2a和R3a不存在或者独立地选自吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基、H、烷基、卤素、NO2、CN、ORc、NRcRc、CO2Rc、-C(O)Rc、-COR、NRcC(O)Rc、NRcC(O)NRcRc、NRcRcC(O)O-、C(O)NRcRc、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rc独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R5选自-G1、-G1-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。在某些实施方案中，G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。在某些实施方案中，G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
H.式VII和VIIA化合物
本发明另一实施方案涉及式VII化合物：
Figure A20078002852000901
其中
Figure A20078002852000902
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R2、R3和R4选自H、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基和硫代羰基，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。
在某些实施方案中，其中X是NRx或O，R2和R3选自杂环化合物和庞大的胺化合物(即R2和R3不是小N、小N-酰基或NO2)。在具体的实施方案中，R2和R3选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的硫吗啉代、取代或未取代的氮丙啶、取代或未取代的氮杂环丁烷、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的二氢异吲哚基、八氢吡咯并[3，4，-b]吡啶基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的芳基、OCF3-OCH3、-OCHF2、乙基、叔丁基和4-氟苯基。
术语“庞大的胺化合物”是本领域公认的且用于描述取代的胺化合物，该胺化合物包含单独或组合而产生立体容积的取代基。相比之下，如本文在措辞“小N”或“小N-酰基”中所用术语“小”描述了取代的胺基团或者N-酰基基团，它们包含具有低立体容积的取代基。
本发明另一实施方案涉及式VIIA化合物：
Figure A20078002852000921
其中
Figure A20078002852000922
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R1、R2、R3和R4选自氯、溴、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、氯、溴、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且
R6选自H、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。在某些实施方案中，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
在式VIIA化合物的某些实施方案中，其中X是NRx或O，R2和R3选自杂环化合物和庞大的胺化合物(即R2和R3不是小N、小N-酰基或NO2)。在具体的实施方案中，R2和R3选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的硫吗啉代、取代或未取代的氮丙啶、取代或未取代的氮杂环丁烷、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的二氢异吲哚基、八氢吡咯并[3，4，-b]吡啶基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的芳基、OCF3-OCH3、-OCHF2、乙基、叔丁基和4-氟苯基。
I.式VIII和VIIIA化合物
在再另一实施方案中，本发明涉及式VIII化合物：
其中
Figure A20078002852000942
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N HC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
E1和F1独立地选自CHR1和NR1；
各R1独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基。
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
在再另一实施方案中，本发明涉及式VIIIA化合物：
Figure A20078002852000951
其中
Figure A20078002852000952
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
E1和F1独立地选自CHR1和NR1；
各R1独立地选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。在某些实施方案中，G1选自苯基、环戊基、环庚基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3、CF3和羧酸甲酯。在某些实施方案中，G2选自哌啶基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-咪唑基和苯基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-(CH2)2-OH。
J.式IX化合物
本发明另一实施方案涉及式IX化合物：
Figure A20078002852000961
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
K.式X化合物
在另一实施方案中，本发明至少部分地涉及式(X)化合物
Figure A20078002852000981
其中
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4(例如其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N或NR4)；
E1是N或CR7；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。在某些实施方案中，R4不是卤素、NO2、CN、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa或NRaRaC(O)O-。
在式X化合物的某些实施方案中，各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环。在具体的实施方案中，G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢-萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH。在某些实施方案中，A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。在某些实施方案中，A1、B1、C1或D1中的两个是N或NR4。
在式X化合物的某些实施方案中，G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
在式X化合物的某些实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
L.式XI化合物
在另外的实施方案中，本发明是式XI化合物：
Figure A20078002852001011
其中
Figure A20078002852001012
代表单键或双键；
m和n独立地选自0、1或2；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N HC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R7和R8不存在或者独立地选H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)；
E1和F1独立地选自CHR9和NR9；和
各R9独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基。在本发明的一些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
在式XI化合物的某些实施方案中，各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环。
在式XI化合物的某些实施方案中，G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。在式VII化合物的具体的实施方案中，G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。在式VII化合物的具体的实施方案中，G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
M.式XII化合物
本发明另一实施方案涉及式XII化合物：
Figure A20078002852001031
其中
n是0或1；
Figure A20078002852001032
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CR1和N(例如其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N)；
各R1独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素(例如F)、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代(例如被羟基或烷氧基取代)。在某些实施方案中，各R1选自氯、溴、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基。
在式XII的某些实施方案中，其中X是NRx或者O并且B1和/或C1是CR1，R1选自杂环化合物和庞大的胺化合物(例如R1不是小N，或者小N-酰基、NO2)。
在式XII化合物的某些实施方案中，各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
在式XII化合物的某些实施方案中，G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、氯、溴、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。在具体的实施方案中，G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。在具体的实施方案中，G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
N.式XIII和XIV化合物
本发明另一实施方案涉及式XIII化合物：
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
本发明另一实施方案涉及式XIV化合物：
Figure A20078002852001061
其中
R1、R2、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R3选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环。在本发明的某些实施方案中，R7不是H，例如R7是低级烷基或卤素。
O.式XV化合物
在另一实施方案中，本发明化合物涉及式XV化合物：
Figure A20078002852001071
其中
代表单键或双键，条件是如果
Figure A20078002852001073
是双键，则R3和R4不存在；
X选自NRx、CRzRz和O；
Rx独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw和C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Figure A20078002852001081
是成环状的(annelated)5-、6-或7-元未取代或取代的碳环或杂环饱和或部分饱和的环系统，条件是当
Figure A20078002852001082
是双键时该环系统不是6-元碳环系统；
R3和R4不存在或者独立地选自H、F、OH、烷基基团、碳环基团和烷氧基基团，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)、C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团或杂环基团；且
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。
在式XV化合物的某些实施方案中
Figure A20078002852001083
是选自以下组的取代的环系统：
Figure A20078002852001091
其中
Figure A20078002852001092
代表单键或双键；
位于与键垂直处的--------表示与式XV的其余部分连接的点；
W、Z独立地选自CRbRb、NRc或O，条件是在6-元环系统的情况下如果在式XV中
Figure A20078002852001093
是双键，则W和Z不是CRbRb；
Rb独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者此两个Rb部分与它们所连接的原子一起可以形成3至10元碳环、杂芳基或杂环；
Rc选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、芳基烷基基团、杂芳基烷基基团、-C(O)ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa和-SO2Ra；
R1和R2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、氧代、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-OH、-ORa、NH2、-NRaRa、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa、-SO2Ra，其可任选被取代；或者R1和R2一起可以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环或碳环3-8元环；且
各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者在两个Ra连接到单个原子的情况下，此两个Ra与它们所连接的原子一起可以形成3至10元碳环、杂芳基或杂环，其各自任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR”、-NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、-SO2R’、NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基和芳基烷基，其中R’、R”和R”’独立地选自氢、烷基、链烯基和芳基。
在式XV化合物的某些实施方案中：
Figure A20078002852001101
是选自下组的环系统：
且R6选自H和脂肪族基团(其余取代基定义如上文)。
在式XV化合物的某些实施方案中：
Figure A20078002852001103
是选自下组的环系统：
Figure A20078002852001111
且X选自NRx和O；且
Rx选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R6选自H或脂肪族基团(其余取代基定义如上文)。
在式XV化合物的某些实施方案中：
是选自下组的环系统：
Figure A20078002852001113
条件是如果该环系统是6-元碳环系统，则
Figure A20078002852001114
在式XV中是单键；
R1选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、氧代、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-OH、-ORa、NH2、-NRaRa、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa和-SO2Ra，其可任选被取代；
X选自NRx和O；
Rx选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R6选自H和脂肪族基团(其余取代基定义如上文)。
在式XV化合物的某些实施方案中：
是选自下组的环系统：
Figure A20078002852001121
Figure A20078002852001122
在式XV中是单键
R1选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、氧代、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-OH、-ORa、NH2、-NRaRa、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa和-SO2Ra，其可任选被取代；
X是NH；且
R6选自H或脂肪族基团(其余取代基定义如上文)。
在式XV化合物的某些实施方案中：
Figure A20078002852001123
是选自下组的环系统：
Figure A20078002852001124
在式XV中是单键；
R1选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、氧代、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-OH、-ORa、NH2、-NRaRa、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa和-SO2Ra，其可任选被取代；
X是NH；
R3、R4独立地选自H和烷基基团；
Y选自-O-、-NH-、-CH2-、-S-、-S(O)、C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-和-CH(OH)CH2-；和
R6是H(其余取代基定义如上文)。
在式XV化合物的某些实施方案中：
是选自下组的环系统：
Figure A20078002852001132
Figure A20078002852001133
在式XV中是单键；
Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或者在两个Ra与单个原子连接的情况下，此两个Ra与它们所连接的原子一起可以形成3至10元碳环或杂环；
X是NH；
R3选自H和烷基基团；
R4是H；
Y选自-O-、-NH-、-CH2-和C(O)-；和
R6是H(其余取代基定义如上文)。
在式XI化合物的某些实施方案中，G1是单或二环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRa、-CO2Ra、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa、-SO2Ra、-(CH2)2-ORa和-CH2NRaRa，其中各Ra选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。
在式XV化合物的某些实施方案中，G1是单或二环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRa、-CO2Ra、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa、-SO2Ra、-(CH2)2-ORa和-CH2NRaRa；且G2选自脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、脂肪族基团、卤素、-NO2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRa、-CO2Ra、-C(O)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-C(O)NRaRa、NRaSO2Ra、-SO2NRaRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、C(O)NRaRa、-SO2Ra、-(CH2)2-ORa和-CH2NRaRa，其中各Ra选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。
在本发明的某些实施方案中，未以任何方式被修饰或改变以提高稳定性并且否则它们会被普通熟练技术人员理解为不稳定的化合物或取代基，未被包括在本发明属类结构即式I-XV的范围内。在一个具体的实施方案中，此类取代基可包括在属类结构的环中连接到α碳的取代基或R基团(相对于该环中杂原子X的α)，其中X是NRx；其中此类取代基包括以下一般类型的取代基：卤素、NO2、CN、NRR(例如NRaRa)、NRC(O)R、NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。在另一具体的实施方案中，此类取代基可包括连接到本文所述化学式的NR型部分的氮原子的取代基或R基团(例如在属类结构中作为NR型取代基存在，或者存在于经组合产生NR型取代基的马库什基团或马库什基团序列中，例如NRx的Rx可定义为-M1-M2，其又可定义为这样的取代基，即其否则可以由普通熟练技术人员理解为不稳定的)；其中此类取代基包括以下一般类型的取代基：卤素、NO2、CN、NRR(例如NRaRa)、NRC(O)R、NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。为清楚起见，这些实施方案包括式I-XV的化合物，其中以上对R基团所列取代基或者组合形成R基团的那些被从各式所指出的定义/取代基中除去(并且其中所有其它取代基/定义相同)。
此外，应当理解，本发明化合物包括满足普通熟练技术人员已知的化合价要求的化合物。此外，本发明化合物包括稳定的化合物，以及可以被修饰如化学修饰或通过适宜的配制而变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。
本发明具体的化合物包括但不限于以下表1和2中所述的那些以及它们的盐。此外，应当理解，表1所列各化合物是本发明单独的实施方案，仅为方便起见以列表形式提供，即化合物1-229应当认为是分别列举，每一化合物可以是本发明分别权利要求的主题。
此外，本发明特别的化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些实施方案中，进行该修饰以调节一种或多种以下属性：酸性、亲脂性、溶解度。此外，此调节可产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节间接产生自对该化合物整体的影响，例如通过构型变化。
表1
Figure A20078002852001151
Figure A20078002852001161
Figure A20078002852001171
Figure A20078002852001191
Figure A20078002852001211
Figure A20078002852001221
Figure A20078002852001231
Figure A20078002852001241
Figure A20078002852001251
Figure A20078002852001271
Figure A20078002852001281
Figure A20078002852001291
Figure A20078002852001301
在另一实施方案中，本发明包括任何新的化合物或含有本文所述本发明化合物的药物组合物。例如，化合物和含有本文所述化合物(例如表1和2)的药物组合物是本发明的一部分，包括其盐，例如药学可接受的盐。
在具体的实施方案中，表1和2中的化合物可以使用本文所述所有方法施用，例如将化合物与适合于口服、经鼻、局部、经皮、口颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的载体物质组合。例如，适合于口服施用的本发明制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂和锭剂的形式。
本发明还涉及本发明化合物的盐，特别是涉及药学可接受的盐。“药学可接受的盐”包括这样的盐，即其保留了母体化合物的所需生物学活性，并且不会产生任何不希望的毒性作用。盐可以例如是与适宜的酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、双羟萘酸(pamoic acid)、海藻酸、甲磺酸、萘磺酸等。还包括的是阳离子例如铵、钠、钾、锂、锌、铜、钡、铋、钙等的盐；或者有机阳离子例如四烷基铵和三烷基铵阳离子的盐。上述盐的组合也是有用的。其它酸和/或阳离子的盐也包括在内，例如与三氟乙酸、氯乙酸和三氯乙酸的盐。
应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以理解为，由此不对称所产生异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即除非另有说明，任何手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。
相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。
应当进一步指出，根据例如分离和纯化本发明化合物的方法，存在各单个化合物的多种多晶型物。如用于本文的术语“多晶型物”是指本发明化合物的一种固体晶相，其起因于在固体状态下化合物分子的至少两种不同排列的可能性。本发明具体的化合物例如表1化合物的结晶形式是特别重要的，因为它们可以配制成多种口服单位剂型，例如片剂或胶囊剂以用于在患者中治疗细菌性疾病。药物晶体结构的改变可影响药物产品的溶出度、可制造性和稳定性，特别是在固体口服剂型中时。因此，优选制备由单一、热力学稳定的晶体结构在组成的纯形式的本发明化合物。已经确定例如，根据通常使用的合成法制备的已知化合物的晶体结构可能不是热力学上最稳定的多晶型形式。此外，已经证实，当进行常规制造过程例如磨碎和研磨时，多晶型形式可能会转化成不同的多晶型形式。这样，某些多晶型形式，其可能不是该化合物的热力学上最稳定的形式，可能在一定时间内历经多晶型物转化。
给定化合物的多晶型物在晶体结构上不同，但在液体状态或蒸汽状态下相同。此外，溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、蒸汽压、稳定性等可能全部随多晶型形式而改变。Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990)，第75章，1439-1443页。此类多晶型物也包括在本发明范围内。例如通过应用动能例如通过磨碎、研磨或搅拌、优选在低温或者通过以受控方式应用加热接着冷却，可以产生多种多晶型物。本发明化合物可以以单一多晶型形式存在，或者以多种多晶型形式的混合物存在。
此外，本发明化合物可以适合于硅转换，例如Drug Discovery Today8(12)：551-6(2003)“Chemistry challenges in lead optimization：siliconisoteres in drug discovery”中描述。简而言之，近来发现，有机化合物例如本发明化合物中的某些碳原子可以被硅原子替代而无明显的活性丧失。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述例如在表1中所述的本发明化合物，其中分子中的一个或多个碳被硅替代。本领域技术人员可以容易确定哪种化合物适合于硅转换，此类化合物的哪个碳可能被替代，以及如何使用不多于已知的常规试验实现该转化，例如引用于上文的DrugDiscovery Today 8(12)：551-6(2003)“Chemistry challenges in leadoptimization：silicon isoteres in drug discovery”。
在某些实施方案中，本发明化合物特征为一种独特的结构，该结构令人惊奇地使这些化合物与现有技术中的化合物相比产生了改善的性质，例如可用于抑制UPPS或治疗细菌性疾病。特别地，本发明化合物特征为存在羟基二羰基部分。在该结构的核心中，此部分与官能化部分和尾端部分组合，例如R-Q-T，提高了本文所述化合物对UPP合酶相对其它合酶如FPPS的选择性。事实上，本发明的许多化合物的进一步特征为它们结合UPPS的效能和/或选择性。
使用本发明化合物的方法
本发明化合物已确定至少可用于治疗细菌性疾病，例如细菌感染。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用本发明化合物，例如下式化合物
R-Q-T
其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分，例如二环状羟基二羰基部分；且T是尾端部分，由此在对象中治疗细菌性疾病。
措辞“细菌性疾病”描述的是疾病的状态，该状态是一种或多种细菌作用的结果。例如细菌性疾病包括但不限于细菌感染或者对象中与细菌例如细菌的作用相关的症状(symptomology)和疾病状态。在某些实施方案中，与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。在某些实施方案中，细菌性疾病是细菌感染，例如急性细菌感染或慢性细菌感染。
措辞“细菌感染”是技术领域公认的，描述了宿主或对象被一种或多种细菌类型感染或攻击所产生的疾病状态。此外，细菌感染可能与例如以下细菌有关：革兰氏阴性菌；革兰氏阳性菌如医院革兰氏阳性菌；选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、A组链球菌属(Group A Streptococcus)、粪肠球菌(E.faecalis)和凝固酶阴性葡萄球菌的细菌；与大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌或肺炎链球菌(S.pneumoniae)有关。
在某些实施方案中，细菌感染是门诊病人皮肤感染或皮肤结构感染，例如其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌和A组链球菌属的细菌有关。
在某些实施方案中，细菌感染是社区获得性耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)，例如其中该细菌感染与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)有关。
在再其它实施方案中，细菌感染是抗生素相关的结肠炎感染，例如其中细菌感染与艰难梭菌(C.difficile)有关。在再另一实施方案中，细菌感染是医院性肺炎，例如其中细菌感染与金黄色葡萄球菌有关；或者其中细菌感染与革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、大肠杆菌或不动杆菌属(Acinetobacter)有关。
在具体的实施方案中，细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染(Bartonellainfections)；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染(Burkholderia infections)；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；肺结核；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病(zoonoses)；和接合菌病。
在另一实施方案中，细菌感染是呼吸道感染，例如其中细菌感染与肺炎链球菌(S.pneumonia)、流感嗜血菌(H.influenza)、莫拉氏菌属(Moraxella)、嗜肺军团杆菌(L.pneumonia)、衣原体属或支原体有关。
在再另一实施方案中，细菌感染是性传播疾病，例如其中细菌感染是沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)或淋球奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrheae)。
在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。
术语“对象”包括活有机体，细菌性疾病可以在其中发生，或者其对细菌性疾病易感。实例包括动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、奶牛、羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠，或其它牛族动物、羊族动物、马科动物、犬齿动物、猫科动物、啮齿目动物、鼠科动物种类，或者它们的转基因种。在特别的实施方案中，对象是人，例如，预先选择本发明化合物用于治疗人的细菌性疾病。
在本发明的一些实施方案中，对象需要通过本发明方法治疗，例如通过针对其UPPS抑制作用选择的UPPS抑制剂治疗，并基于该需要被选择用于治疗。需要治疗的对象是本领域公知的，包括这样的对象，他们已确定患有与UPPS相关的疾病或障碍或者患有细菌性疾病、具有此疾病或障碍的症状、或者处于此疾病或障碍的风险中、且基于诊断例如医学诊断期待受益于治疗(例如治愈、愈合、预防、减轻、缓解、改变、矫正、改良、改善或影响该疾病或障碍、该疾病或障碍的症状或者该疾病或障碍的风险)。例如对象可以是“对细菌缺乏抵抗力的对象”，其中此对象被鉴定为被至少一种细菌感染。
在特别的实施方案中，对象需要通过本发明化合物治疗，并基于此需要而被选择用于治疗。在另一特别的实施方案中，对象需要通过本发明化合物和预先确定的另外的活性剂治疗，并基于此需要而被选择用于治疗。
如用于本文的术语“施用”于对象包括通过任何适合的递送化合物至对象所需部位的途径非配、递送或应用本发明化合物的药物制剂(如本文所述)至对象，包括通过胃肠外或口服途径递送、肌内注射、皮下/皮内注射、静脉注射、口颊施用、局部递送、经皮递送，以及通过直肠、结肠、阴道、鼻内或呼吸道途径施用。在某些实施方案中，递送化合物的途径是口服。
在某些实施方案中，本文所述任何通式的化合物、例如R-Q-T(及其具体实施方案，例如表1)是UPPS的抑制剂。
如用于本文的术语“抑制剂”或“UPPS抑制剂”包括化合物如本文所述化合物，其结合和/或抑制UPPS酶。在本发明的某些实施方案中，本文所述的抑制剂相对于与UPPS相互作用的已知化合物而言是活性增强的。措辞“活性增强”描述了本发明的抑制剂至少是有效的或选择性的之一。在特别的实施方案中，本发明化合物因它们的UPPS抑制作用被预先选择。
在一个实施方案中，本发明化合物对UPPS是“有效的”或者具有增强的效能。如果结合UPPS的IC50值小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM，则化合物对UPP合酶“有效”。应当理解，本发明的实施方案包括落入式I-XV的化合物，它们具有结合UPPS的IC50值例如小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM。此外，应当理解，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围“小于或等于约1.0μM”包括例如这样的取值：0.75μM、0.69μM和0.50-0.35μM。
在另一实施方案中，本发明化合物对UPPS是“选择性”的，或者具有增强的选择性。例如，本发明包括相对于FPPS而言对UPPS是选择性或具有增强的选择性的化合物。如果化合物对第二种酶的IC50比对UPPS的IC50大至少50-倍，例如至少100-倍，例如至少1,000-倍，例如至少10,000-倍，则相对于第二种合酶而言化合物对UPP合酶是“选择性”的。此外，化合物的IC50如实施例15中所述测定。应当理解，本发明实施方案包括落入式I-XV的化合物，它们具有对第二种酶相比对UPPS的IC50大至少50-倍，例如至少100-倍，例如至少1,000-倍，例如至少10,000-倍的选择性。此外，应当理解，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围“至少50-倍”包括例如这样的取值：65倍、85倍和100-200倍。
另外，选择性可通过以下定义的特异性比例的方式来定量
UPPS IC50/FPPS IC50。
在某些实施方案中，具有增强的选择性的本发明化合物的特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001。此外，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围“小于或等于约0.002”包括例如这样的取值：0.002、0.001和0.001-0.0001。
在另一实施方案中，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效的和选择性的十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。
本发明再另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。
本发明另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选择性的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。
本发明另外的实施方案涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS具有增强的选择性，例如，对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂在抑制UPPS中具有增强的效能。在特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂被用作抗菌剂。在其它特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂被用作抗生素。如用于本文的术语“抗菌剂”与“抗生素”的不同之处在于：抗菌剂欲意用于描述直接用于细菌的活性剂，例如用于表面；而抗生素欲意用于描述施用于被细菌感染的对象以抑制/治疗细菌的活性剂。
本发明另一实施方案是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在对象中抑制UPPS。
本发明另外的实施方案涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，由此在对象中选择性抑制UPPS。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗对细菌缺乏抵抗力的对象。
本发明另外的实施方案涉及治疗罹患细菌性障碍的对象的方法，包括给对象施用化合物，由此通过本发明化合物例如表1化合物针治疗对象的细菌性障碍。
本发明另一实施方案涉及鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括筛选候选药物的阈值活性；
确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；
分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；
确定所述所选候选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，或者所选候选药物对UPPS的IC50小于或等于约2.0μM，例如小于或等于约1.0μM，例如小于或等于约0.5μM，例如小于或等于约0.1μM，例如小于或等于约0.05μM，例如小于或等于约0.01μM，例如小于或等于约0.005μM；以及鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。
如用于本文的术语“有效量”包括这样一种量，其在必要的剂量和时间期间有效地达到所需结果，例如足以治疗对象的病症即细菌性疾病。如本文定义的本发明化合物的有效量可以根据例如以下因素而改变：疾病状态、对象的年龄和重量、以及化合物在对象中诱导所需应答的能力。可以调节给药方案以产生最佳的治疗应答。有效量还是这样的量，其中化合物任何毒性或有害作用(例如副作用)被治疗有益作用超出。
本发明化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.001至30mg/kg体重的范围，例如约0.01至25mg/kg体重，例如约0.1至20mg/kg体重。本领域技术人员将会理解，某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重度、先前治疗、对象的一般健康和/或年龄、以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本发明化合物治疗对象可包括单次治疗，或者例如可包括一系列的治疗。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在具体治疗过程中增加或减少。
本发明方法进一步包括给对象施用治疗有效量的本发明化合物以及已知治疗疾病或病症的另一药物活性化合物、例如抗生素的组合。可以使用的药物活性化合物取决于待治疗的病情，但包括例如青霉素、头孢菌素、灰黄霉素、杆菌肽、多粘菌素B、两性霉素B、红霉素、新霉素、链霉素、四环素、万古霉素、庆大霉素和利福霉素。本发明化合物和另外的药物活性化合物可以在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中(在同一时间或不同时间)施用于该对象。
本发明化合物的药物组合物
本发明还提供了药学可接受的制剂和组合物，其包含一种或多种本发明化合物。在某些实施方案中，本发明化合物以治疗有效量存在于制剂中，例如有效抑制UPPS或治疗细菌性疾病的量。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物例如有效的和/或选择性的UPPS抑制剂的容器；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。
术语“容器”包括任何用于容纳药物组合物的贮器。例如，在一个实施方案中，容器是含有该药物组合物的包装。在其它实施方案中，容器不是含有该药物组合物的包装，即容器是一个贮器，例如盒子或小瓶，它含有带包装的药物组合物或未包装的药物组合物以及供药物组合物使用的说明书。此外，包装技术是本领域公知的。应当理解，药物组合物的使用说明书可包含在含有药物组合物的包装中，这样说明书与包装的产品形成增加的功能关系。然而，应当理解，说明书可以含有涉及化合物执行其期望功能能力的信息，例如治疗、预防或减轻对象的UPPS相关障碍。
本发明另一实施方案涉及一种带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物的容器，以及使用化合物以选择性治疗对象的细菌性疾病的说明书。
此类药学可接受的制剂通常包括一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂。如用于本文的“药学可接受的载体”包括任何和所有生理相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的应用是本领域公知的。除了与本发明化合物不相容的任何常规介质或试剂以外，它们在药物组合物中的应用被考虑在内。
如上文所述的已知治疗细菌性疾病的追加药物活性化合物即抗生素也可以掺入到本发明组合物中。可以使用的适宜的药物活性化合物是本领域公知的。
将本发明药物组合物配制成与其期望施用的途径相匹配。施用途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局部)、经粘膜和直肠施用。供胃肠外、真皮内或皮下应用使用的溶液或混悬液可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及张度调节剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH。胃肠外制剂可以包封在玻璃或塑料制的安瓿瓶、一次性注射器或者多剂量瓶中。
施用的制剂
本发明使用的化合物可以配制成供任何适宜途径施用，例如供口服或胃肠外施用，例如经皮、经粘膜(例如舌下、舌、(经)口颊、(经)尿道、阴道(例如经阴道或阴道周围)、(内)鼻和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、鞘内(intrathecal)、皮下、肌内、真皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
适宜的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、小胶囊(caplets)、丸、软胶囊(gel caps)、糖锭、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、小珠剂(beads)、透皮贴剂、凝胶剂、粉末剂、小片剂、浆剂(magma)、锭剂、乳膏剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、discs、栓剂、供鼻和口施用的液体喷雾剂、供吸入的干粉剂或气雾剂、供膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于上文所述的具体制剂和组合物。
口服施用
例如对于口服施用，化合物可以是通过常规方法与药学可接受的赋形剂制成的片剂或胶囊剂的形式，所述赋形剂例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。如果需要，可以使用适宜的方法和包衣材料将片剂包衣，所述包衣材料例如OPADRYTM薄膜包衣系统，得自Colorcon，West Point，Pa.(例如OPADRYTM OY型、OY-C型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM白、32K18400)。供口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式。液体制剂可以通过常规方法与药学可接受的添加剂制备，该添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
可以使用标准的片剂制备方法和设备制备片剂。一种形成片剂的方法是通过将含有活性剂的粉末化、结晶或颗粒状组合物单独或与一种或多种载体、添加剂等组合直接压片。作为直接压片的备选方案，可以使用湿法制粒或干法制粒法制备片剂。也可以先用湿分或其它易处理的材料使片剂成模而不压片；然而，压片和制粒技术是优选的。
剂型也可以是胶囊剂，在此情况下，含有活性剂的组合物可以被包囊成液体或固体的形式(包括微粒子例如颗粒、珠、粉末或小丸)。适宜的胶囊剂可以是硬的或软的，并且一般由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。优选将两片硬明胶胶囊密封，例如使用明胶带等。(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)，其描述了制备胶囊化制剂的材料和方法。如果含有活性剂的组合物以液体形式存在于胶囊中，则可以使用液体载体将活性剂溶解。载体应当与胶囊材料和药物组合物的所有组分相容，并且应当适合于消化。
胃肠外施用
对于胃肠外施用，供本发明方法使用的化合物可以配制成供注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注；或者供快速浓注和/或连续输注施用。可以使用在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，其任选含有其它配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
经粘膜施用
经粘膜施用是使用适合用于粘膜组织的任何类型的制剂或剂量单元进行。例如，所选活性剂可以以粘附片或贴施用于颊粘膜，通过将固体剂型置于舌下而经舌下施用，通过将固体剂型置于舌上而经舌施用，以滴剂或鼻喷雾剂经鼻施用，通过气雾制剂、非气雾液体制剂或者干粉吸入施用，置于直肠内或直肠附近(“经直肠”制剂)，或者以栓剂、软膏剂等施用于尿道。
优选的经颊用剂型通常包括治疗有效量的活性剂和生物可溶蚀(可水解)聚合物载体，其还可用于将剂型粘附于颊粘膜。可以配制经颊给药单元使之经预定时间溶蚀，其中基本上在整个过程中提供药物递送。该时间期间通常是约1小时至约72小时的范围。优选的经颊递送优选发生约2小时至约24小时的时间。供短期使用的经颊药物递送应优选发生约2小时至约8小时的时间，更优选为约3小时至约4小时的时间。根据需要，经颊药物递送优选将发生约1小时至约12小时的时间，更优选约2小时至约8小时，最优选约3小时至约6小时。持续的经颊药物递送优选将发生约6小时至约72小时的时间，更优选约12小时至约48小时，最优选约24小时至约48小时。本领域技术人员将会理解，经颊药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如缓慢吸收、活性剂被存在于胃肠道中的液体降解和/或在肝脏中的首-过失活。
在经颊给药单元中的活性剂的量当然取决于该活性剂的效能和预期剂量，其又取决于经受治疗的特定个体、具体适应症等。经颊给药单元一般含有约1.0wt.％至约60wt.％活性剂，优选为约1wt.％至约30wt.％活性剂的量级。关于生物可溶蚀(可水解)聚合物载体，应当理解，实际上可以使用任何此类载体，只要未损害所所需药物释放曲线，并且该载体与待施用的活性剂和经颊给药单元的任何其它组分相容。一般来说，聚合物载体包括粘附于颊粘膜润湿表面的亲水性(水可溶和水可膨胀)聚合物。本文可用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(CarbopolTM，其可得自B.F.Goodrich，是此类聚合物的一种)。其它适宜的聚合物包括但不限于：水解的聚乙烯醇；聚氧化乙烯(例如SentryPolyoxTM水溶性树脂，得自Union Carbide)；聚丙烯酸酯类(例如GantrezTM，其可得自GAF)；乙烯基聚合物类和共聚物类；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜尔胶；果胶类；淀粉类；和纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(例如MethocelTM，其可得自Dow Chemical Company)、羟丙基纤维素(例如KlucelTM，其也可得自Dow)、羟丙基纤维素醚类(参见例如授予Alderman的美国专利4,704,285)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素丁酸酯等。
其它组分也可以掺入到本文所述的颊用剂型中。另外的组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。可以使用的崩解剂的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮类例如交聚维酮(例如PolyplasdoneTM XL，其可得自GAF)、交联羧甲基纤维素类例如交联羧甲基纤维素(croscarmelose，例如Ac-di-solTM，其可得自FMC)、海藻酸和羧甲基淀粉钠类(例如ExplotabTM，其可得自Edward Medell Co.，Inc.)、甲基纤维素、琼脂、膨润土和海藻酸。适宜的稀释剂包括通常使用压制技术制备的药物剂型中使用的那些，例如磷酸二钙二水合物(例如Di-TabTM，其可得自Stauffer)、通过用糊精共结晶处理的糖类(例如共结晶的蔗糖和糊精例如Di-PakTM，其可得自Amstar)、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等。如果使用，粘合剂包括提高粘着性的那些。此类粘合剂的实例包括但不限于淀粉，明胶和糖类例如蔗糖、葡萄糖、糖蜜和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐类和硬脂酸，最佳的润滑剂是硬脂酸镁。
舌下用和舌用剂型包括片剂、乳膏、软膏、锭剂、糊剂、以及活性成分混入于可崩解基质中的任何其它适宜的剂型。供舌下和舌递送的片剂、乳膏、软膏、糊剂包括治疗有效量的所选活性剂和一种或多种适合于舌下和舌药物施用的常规非毒性载体。本发明舌下用和舌用剂型可使用常规方法制备。舌下用和舌用给药单元可制备成迅速崩解型的。给药单元完全崩解的时间通常为约10秒至约30分钟，最佳的小于5分钟。
其它组分也可以掺入到本文所述的舌下用和舌用剂型中。另外的组分包括但不限于粘合剂、湿润剂、润滑剂等。可以使用的粘合剂的实例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等。适宜的崩解剂包括干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、月桂硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等。如果使用，湿润剂包括甘油、淀粉类等。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐类和聚乙二醇。可以掺入到舌下用和舌用剂型中的另外的组分是已知的或者对于本领域技术人员而言是显然的(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
经尿道施用
关于经尿道施用，剂型可包括含有活性剂和一种或多种所选载体或赋形剂的尿道用剂型，该载体或赋形剂例如水、硅酮、蜡类、凡士林、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂质体类、糖类如甘露醇和乳糖和/或多种其它材料，聚乙二醇及其衍生物是特别优选的。经尿道渗透促进剂可包含在剂型中。适宜的渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸甲基亚砜(“C10MSO”)、聚乙二醇单月桂酸酯(“PEGML”)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚烷-2-酮类特别是1-n-十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮(以商标AzoneTM得自Nelson Research & Development Co.，Irvine，Calif.)、SEPA TM(得自Macrochem Co.，Lexington，Mass.)，如上文讨论的表面活性剂，包括例如TergitolTM、Nonoxynol-9TM和TWEEN-80TM，以及低级烷醇类例如乙醇。
经尿道药物施用，如在美国专利5,242,391、5,474,535、5,686,093和5,773,020中阐述的，可以使用多种尿道用剂型以多种不同方式进行。例如可以将药物从柔软管、挤压瓶、泵或气雾喷雾导入尿道。药物还可以包含在涂层、小丸或栓剂中，它们在尿道中被吸收、熔化或生物熔蚀。在某些实施方案中，药物被包含中阴茎插入剂外表面的涂层中。优选的是，尽管不是必需的，药物自尿道中至少约3cm递送，优选自尿道中至少约7cm递送。一般地，自尿道中至少约3cm至约8cm递送将与本方法结合产生有效结果。
可以使用常规技术常规配制含有PEG或PEG衍生物的尿道栓剂制剂，例如压模、热模等，如本领域技术人员所理解可相关文献和制药教科书中所描述(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)，其公开了以尿道用栓剂的形式制备药物组合物的典型方法。PEG或PEG衍生物优选具有约200至约2,500g/mol范围的分子量，更优选为约1,000至约2,000g/mol范围。适宜的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇脂肪酸酯类例如聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇酯类例如聚山梨酯类等。根据具体的活性剂，尿道栓剂可含有一种或多种增溶剂，该增溶剂有效地增加活性剂在PEG或其它尿道用载体中的溶解度。
可能希望以尿道用剂型递送活性剂，以提供控制或延缓的药物释放。在此情况下，剂型可包含生物相容的、生物可降解的材料，特别是生物可降解的聚合物。此类聚合物的实例包括聚酯类、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚原酸酯类、聚酐类、白蛋白、明胶和淀粉。例如在PCT公开WO 96/40054中阐述的，这此以及其它聚合物可用于提供生物可降解微粒，其能够控制和延缓药物释放进而使所需要给药频率最小化。
尿道用剂型优选包括栓剂，其长度为约2至约20mm，优选长度约5至约10mm，宽度小于约5mm，优选小于约2mm。栓剂的重量通常为约1mg至约100mg的范围，优选为约1mg至约50mg的范围。然而，本领域技术人员可以理解，栓剂的大小可以并且会改变，这取决于药物的效能、制剂的性质和其它因素。
经尿道药物递送可涉及“活性”递送机制例如电离子透入疗法、电穿孔法或超声透入疗法。以此方式递送药物的装置和方法是本领域公知的。电离子透入疗法辅助的药物递送例如描述于上文引用的PCT公开WO96/40054中。简而言之，借助通过外部电极至包含于或附着于尿道探针中的第二电极的电流驱动活性剂通过尿道壁。
经直肠施用
优选的直肠用剂型可包括直肠栓剂、乳膏剂、软膏剂和液体剂型(灌肠剂)。供直肠递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂或液体剂型包括治疗有效量的所选活性剂和适合经直肠药物施用的一种或多种常规无毒性载体。本发明的直肠用剂型可使用常规方法制备。经直肠给药单元可制成迅速崩解的或者经数小时崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小于约3小时。
其它组分也可掺入到本文所述的直肠用剂型中。另外的组分包括但不限于硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
阴道或阴道周施用
优选的阴道或阴道周用剂型包括阴道用栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。供阴道或阴道周递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂包括治疗有效量的所选活性剂和适用于阴道或阴道周药物施用的一种或多种常规无毒性载体。本发明的阴道或阴道周用剂型可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上中公开的常规方法制备(也可参见美国专利6,515,198；6,500,822；6,417,186；6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062；和6,086,909中的药物剂型)。阴道或阴道周用剂量单元可制成迅速崩解的或者经数小时崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小于约3小时。
其它组分也可掺入到本文所述的阴道或阴道周用剂型中。另外的组分包括但不限于硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
鼻内或吸入施用
活性剂也可鼻内或经吸入施用。供鼻内施用的组合物通常是供喷雾或以滴剂形式施用的液体制剂，尽管可使用供鼻内施用的粉末制剂，例如鼻吸入剂、鼻用的凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂或者其它适合的配方。对于液体制剂，活性剂可配制在溶液中，例如水或等渗盐水、缓冲的或未缓冲的，或者为混悬剂。优选地，此类溶液剂或混悬剂相对于鼻分泌物是等渗的并且具有大约相同的pH，范围例如为约pH 4.0至约pH 7.4，或者为约pH 6.0至约pH 7.0。缓冲剂应为生理相容的，包括例如磷酸盐缓冲剂。此外，对于液滴、小液滴和喷雾剂而言，本领域可用多种装置，包括点滴器、挤压瓶以及人工和电能鼻内泵调药器。含有活性剂的鼻内用载体也可包括鼻用凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂，它们具有例如约10至约6500cp或更高的粘度，这取决于所希望的与鼻粘膜表面的持续接触。此载体粘稠制剂可以是基于例如本领域公知的高粘度的烷基纤维素和/或其它生物相容载体(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。还可以包括其它成分例如防腐剂、着色剂、润滑或或粘稠的矿物油或植物油、芳香剂、天然或合成的植物提取物例如芳香油以及保湿剂和粘度增强剂例如甘油，以为制剂提供另外的粘度、湿度保留以及宜人的质感和气味。吸入用制剂可制备成气雾剂，既可以是活性剂溶解在载体(例如抛射剂)中的溶液气雾剂，也可以是活性剂混悬或分散在载体和任选溶剂中的分散气雾剂。供吸入用的非气雾制剂可以是液体的形式，通常为水性混悬液，尽管水性溶液也可以使用。在此情况下，载体通常是氯化钠溶液，该氯化钠溶液的浓度使制剂相对于正常体液等渗。除了载体，液体制剂可以含有水和/或赋形剂，包括抗微生物防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞及其组合)、缓冲剂(例如柠檬酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠及其组合)、表面活性剂(例如聚山梨酯80、月桂硫酸钠、脱水山梨醇单棕酸酯及其组合)和/或悬浮剂(例如琼脂、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、西黄蓍胶、硅酸镁铝(veegum)及其组合)。供吸入的非气雾制剂也可包括干粉制剂，特别是鼻吸入剂，其中粉末平均粒度为约0.1μM至约50μM，优选为约1μM至约25μM。
局部用制剂
局部用制剂可以是适合应用于身体表面的任何形式，可以包括例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、糊剂等，和/或可以制成含有脂质体、微胶束和/或微球。本文优选的局部用制剂是软膏剂、乳膏剂和凝胶剂。
作为药物制剂领域公知的软膏剂是半固体制剂，它们通常基于凡士林或其它石油衍生物。所使用的具体软膏基质优选提供最佳药物递送，并且也优选将提供其它所需性质，例如柔润性(emolliency)等。软膏基质优选是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏性的。如在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，同上中所述，软膏基质可以分为四类：油性基质；可乳化基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、得自动物的脂肪和得自石油的半固体烃。可乳化的软膏基质也称为能吸收的软膏基质，含有少许或不含有水，并且包括例如硫酸羟基甘油三硬脂酸酯(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂和亲水凡士林。乳剂软膏基质既可以是油包水(W/O)乳剂或可以是水包油(O/W)乳剂，包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是从不同分子量的聚乙二醇类制得(参见例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，同上)。
作为本领域公知的软膏剂是粘性液体或半固体乳剂，水包油或油包水。乳膏基质是可水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相也称为内相，通常包括凡士林和脂肪醇例如十六醇和硬脂酯。水相通常尽管不是必需的超过油相体积，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性型表面活性剂。
药物制剂领域工作的人员理解，凝胶剂是半固体的混悬型系统。单相凝胶剂含有基本上均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，其通常是水性的，但是还优选含有醇以及任选的油。优选的“有机大分子”即胶凝剂是交联的丙烯酸聚合物例如“卡波姆”类的聚合物，例如羧聚亚烷基类(Carboxypolyalkylenes)，其可以以CarbopolTM商标从商业获得。还优选的是亲水型聚合物例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和甲基纤维素；树脂类例如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可以加入分散剂例如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌将胶凝剂分散。
本领域技术人员已知的各种添加剂可以包含在局部用制剂中。例如可以使用增溶剂以增溶某些活性剂。对于具有非常低的穿透皮肤或粘膜组织的速度的那些药物，希望在制剂中包括渗透促进剂；适宜的促进剂如在本文其它地方描述。
经皮施用
本发明化合物也可以使用常规经皮药物递送系统通过皮肤或粘膜组织施用，其中药物被包含在层状结构(通常是指经皮“贴片”)，其用作附着于皮肤的药物递送装置。经皮药物递送可涉及被动扩散，或者可以使用电转运例如离子电渗疗法促进。在典型的经皮“贴片”中，药物组合物被包含在上部衬背层下的一层或者“贮库”中。层状结构可包含单个的贮库，或者其可以含有多个贮库。在称为“整体”系统的一类贴片中，贮库包括药学可接受的接触粘附材料的聚合物基质，其在药物递送期间用作将系统附着于皮肤。适合的皮肤接触粘附材料的实例包括但不限于聚乙烯类、聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、聚氨基甲酸酯等。另外，含药贮库和皮肤接触粘附物是分离单独且分立的不同层，粘附物在贮库下面，在此情况下，其可以是如上文所述的聚合物基质，或者其可以是液体或水凝胶贮库，或者可以为一些其它形式。
在这些层状材料中的衬背层，其作为装置的上表面，起层状结构的主要结构元件作用，并且提供非常具有柔韧性的装置。选作衬背材料的材料应当选择为对活性剂以及存在的任何其它材料基本不可渗透，衬背优选由柔韧的弹性材料的片层或薄膜制成。适用于衬背层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯类等。
在贮藏期间和使用之前，层状结构包括释放衬垫。在临使用前，将该层从装置中除去，以暴露药物贮库或分离接触粘附层的基底表面，这样可以使系统附着于皮肤。释放衬垫应当由药物/介质不可渗透的材料制成。
经皮药物递送系统可以另外地含有皮肤渗透促进剂。即，由于皮肤对某些药物的固有渗透性可能太低而不能使治疗水平的药物穿过适当大小面积的完整皮肤，有必要与此类药物共同施用皮肤渗透促进剂。适合的促进剂是本领域公知的，包括例如上文经粘膜用组合物中罗列的那些促进剂。鞘内施用
用于鞘内施用的一种常用系统是APT Intrathecal治疗系统，其得自Medtronic，Inc。APT Intrathecal使用了经手术置于腹部皮肤下的小泵，以将药物直接递送到鞘内空间。药物通过也是经手述放置的称为导液管的小管递送。然后药物可以直接施用于参与传送与下泌尿道障碍有关的感觉信号和运动信号的脊髓中的细胞。
从Medtronic得到的常用于鞘内施用的另一系统是完全可植入的、程序化的SynchroMedTM Infusion System。该SynchroMedTM Infusion System具有均在手术操作期间置于体内的两个部分：导液管和泵。导液管是小软管。一端连接到泵的导液管口，另一端置于鞘内空间。泵是一圆形金属装置，厚约一英寸(2.5cm)、直径三英寸(8.5cm)、重约六盎司(205g)，其贮藏并释放处方量的药物直接进入鞘内空间。其可以由重量轻、医疗级金属钛制成。贮库是容纳药物的泵内部空间。填充口是一个隆起的泵中间部分，通过其可以反复填充泵。医生或护士将针穿过患者皮肤并穿过填充口以填充泵。一些泵有侧导液管端口，其使医生能够将其它药物或无菌溶液绕行泵直接注入到导液管。
SynchroMedTM泵将控制量的药物自动递送通过导液管到达脊髓周围的鞘内空间，在此处它是最有效的。由医生开具的确切剂量、速率和时程使用程序器输入泵中，程序器是一种外部类似于计算机的装置，它控制着泵的记忆。有关患者处方的信息可以存储在泵的存储器中。医生可以使用程序器而容易地考察该信息。程序器通过无线电信号与泵相通，这使医生能够判断泵在任何给定时间的操作情况。医生还能够使用程序器来改变你的药物剂量。
鞘内施用的方法可包括上文所述从Medtronic获得的那些，以及本领域技术人员已知的其它方法。
膀胱内施用
术语膀胱内施用是以其一般意义用于本文，意指将药物直接递送到膀胱内。供膀胱内施用的适宜方法可以在例如美国专利6,207,180和6,039,967中找到。
另外的施用方式
本发明另外的剂型包括如美国专利6,340,475、美国专利6,488,962、美国专利6,451,808、美国专利5,972,389、美国专利5,582,837和美国专利5,007,790中描述的剂型。本发明另外的剂型还包括如美国专利申请序列号20030147952、美国专利申请序列号20030104062、美国专利申请序列号20030104053、美国专利申请序列号20030044466、美国专利申请序列号20030039688和美国专利申请序列号20020051820中描述的剂型。本发明另外的剂型还包括如PCT专利申请WO 03/35041、PCT专利申请WO03/35040、PCT专利申请WO 03/35029、PCT专利申请WO 03/35177、PCT专利申请WO 03/35039、PCT专利申请WO 02/96404、PCT专利申请WO02/32416、PCT专利申请WO 01/97783、PCT专利申请WO 01/56544、PCT专利申请WO 01/32217、PCT专利申请WO 98/55107、PCT专利申请WO98/11879、PCT专利申请WO 97/47285、PCT专利申请WO 93/18755和PCT专利申请WO 90/11757中描述的剂型。
对于支气管内施用或肺内施用，可以使用常规制剂。
此外，供本发明方法使用的化合物可以配制成本文进一步描述的缓释制剂。例如，化合物可以与适宜的聚合物或亲水性材料配制，该聚合物或亲水性材料为活性剂化合物提供了延缓的和/或控制的释放性质。这样，供本发明方法使用的化合物可以以微粒例如通过注射的形式施用，或者以薄膜(wafers)或圆片(discs)的形式通过植入施用。
在一个实施方案中，本发明的剂型包括如美国专利申请序列号20030104053中所述的供口服施用的药物片剂。例如，本发明适宜的剂型可以将药物递送的即释和延释模式组合。本发明的剂型包括相同药物同时用于即释和延释部分的剂型；以及一种药物配制成即释而不同于第一药物的另一药物配制成延释的那些剂型。本发明包括这样的剂型，即在该剂型中即释药物至多略溶于水，即略溶或不溶于水，而延释药物可以是任何水平的溶解度。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明，其不应理解为限定。
实施例1
制备硫杂-氮杂-茚化合物
本发明硫杂-氮杂-茚化合物的一般合成制备描述于下文。
方案1
A2a.R＝环丙基甲基
A2b.R＝4-苯氧基-苯基
A2c.R＝4-苯氧基-苄基
A2d.R＝2-(2，6-二氯-苯硫基)-乙基
A2e.R＝4-环己基-苯基
A2f.R＝4-叔丁基-环己基
A2g.R＝2-吗啉-4-基-乙基
A2h.R＝4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基
A2i.R＝1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基
I.制备A1
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸甲酯根据文献方法(J.Chem.Res.，Synopses(1989)，(7)，196-7)制备。1H-NMR(400MHz，CHCl3-d)：δppm 3.80(s，3H)，6.84(s，1H)，8.25(d，J＝3.54Hz，1H)，11.08(s，1H)，12.76(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝226，(ES-)＝224。
II.制备A2a(步骤1)
Figure A20078002852001541
将7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸环丙基-甲基-酰胺，将A1(25mg，0.22mmol)和环丙基甲基胺(80μL，1.1mmol)溶解于8∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺(4.5mL)。将所得溶液在密闭试管中使用微波辐射在125℃加热10分钟。将粗制反应混合物在减压下浓缩，得到固体。将该粗制固体用甲醇洗涤，过滤，干燥，得到A2a(12mg)。1H-NMR(400MHz，CHCl3-d)：δppm-0.26(m，2H)，0.49(m，2H)，1.06(bs，1H)，3.26(t，2H)，6.98(s，1H)，8.27(s，1H)，10.29(s，1H)，11.36(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝265，(ES-)＝263。
III.另外的化合物
类似地制备以下化合物，产率为10-50％。
A.A2b.
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.02-7.07(m，5H)，7.14(m，1H)，7.40(m，2H)，7.65(d，J＝9.09Hz，2H)，8.40(d，J＝2.53Hz，1H)，11.65(s，1H)，12.52(s，1H)。
B.A2c.
Figure A20078002852001551
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸4-苯氧基-苄基酰胺。MS：m/z，(ES-)＝391。
C.A2d.
Figure A20078002852001552
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸[2-(2，6-二氯-苯硫基)-乙基]-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝429，(ES-)＝427。
D.A2e.
Figure A20078002852001553
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝369，(ES-)＝367。
E.A2f.
Figure A20078002852001554
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝349，(ES-)＝347。
F.A2g.
Figure A20078002852001555
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝324，(ES-)＝322。
G.A2h.
Figure A20078002852001561
7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-酰胺。MS：m/z，(ES-)＝432。
H.A2i.
Figure A20078002852001562
7-羟基-5-氧代-4H，5H-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-甲酸[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝490，(ES-)＝488。
实施例2
制备二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案2
向在-30℃、三颈圆底烧瓶中的C-1(12.26g，72mmol)在二乙醚(150mL)中的溶液中滴加经冷却的二氯丙二酸酯(3.38g)和三氟甲磺酸(4.0g，26.4mmol)的预混合溶液。将该混合物在-20℃搅拌2小时。然后在2小时内使其温热至-5℃，用水猝灭。将该粗品在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物C-2。重结晶成淡黄色固体。产率：2.0g(30％)。
向在50℃、三颈圆底烧瓶中的C-2(610mg，3.7mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(700mg，7.4mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。加入更多的氯甲酸甲酯(350mg，3.7mmol)，在回流下搅拌过夜。将该粗品在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物C-3。
使C-3(70mg，0.31mmol)和4-哌啶基苯胺(140mg，0.7mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在回流下加热过夜。将该粗品在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物C-4。产率：80mg(50-80％)。
实施例3
制备二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案3
Figure A20078002852001571
C3a.R＝联苯基-4-基
C3b.R＝4-环己基-苯基
C3c.R＝4-苯氧基-苯基
C3d.R＝4-三氟甲基-苯基
C3e.R＝4-己基氧基-苯基
C3f.R＝1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基
I.制备C1(步骤1)
在0℃向2-氨基-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.7g，15mmol)和三乙胺(7.6mL，45mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中缓缓加入丙二酸甲酯酰氯(3.2mL，30mmol)。然后将该溶液在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(2-甲氧基羰基-乙酰氨基)-5-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯，C1(3.1g，59％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CHCl3-d)：δppm 1.41(t，J＝7.07Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，4.42(q，J＝7.07Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.37(t，J＝7.58Hz，12H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝7.07Hz，2H)，12.04(s，1H)；MS：m/z＝(ES+)＝348，(ES-)＝346。
II.制备C2(步骤2)
在氩气下向C1(0.35g，1.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中分批加入氢化钠(102mg，4.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后在80℃加热过夜。冷却至室温以后，将反应混合物倾入到冰水中，搅拌1小时。收集沉淀物，连续用二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯，C2(0.12g，40％)，为褐色固体。MS：m/z＝(ES+)＝302，(ES-)＝300。
III.制备C3(步骤3)
一般方法：将C2(30mg，0.10mmol)和适宜的胺(0.15mmol)在四氢呋喃(2-5mL)中的混合物使用微波辐射在150-160℃加热15分钟。收集沉淀的固体，根据产物的性质用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到固体产物C3，产率20-60％。
A.C3a.
Figure A20078002852001591
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸联苯基-4-基酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36(t，J＝7.33Hz，2H)，7.46(q，J＝7.33Hz，4H)，7.72(m，8H)，12.59(s，1H)，13.06(s，1H)，16.25(s，1H)；MS：m/z＝(ES+)＝439，(ES-)＝437。
B.C3b.
Figure A20078002852001592
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z(ES+)＝445，(ES-)＝443。
C.C3c.
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z(ES+)＝455，(ES-)＝453。
D.C3d.
Figure A20078002852001594
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS：m/z(ES+)＝431，(ES-)＝429。
E.C3e.
Figure A20078002852001595
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(4-己基氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z(ES+)＝463，(ES-)＝461。
F.C3f.
Figure A20078002852001601
4-羟基-6-氧代-2-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺。MS：m/z(ES+)＝566，(ES-)＝564。
实施例4
制备二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。根据以下步骤1和2合成化合物D-1、E-1、F-1和G-1，以丙二酸甲酯酰氯分别与2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸甲酯、2-氨基-6-甲氧基苯甲酸甲酯和N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯的反应开始。
I.步骤1
方案4
Figure A20078002852001602
D1       R1＝H，R2＝Br，R3＝H
E1       R1＝H，R2＝H，R3＝H
F1       R1＝OMe，R2＝H，R3＝H
G1       R1＝H，R2＝H，R3＝Me
D2a-g    R1＝H，R2＝Br，R3＝H
D2a      R4＝4-苯氧基-苯基
D2b    R4＝联苯基-4-基
D2c    R4＝2-苯氧基-苯基
D2d    R4＝4-环己基-苯基
D2e    R4＝4-己基氧基-苯基
D2f    R4＝4-三氟甲氧基-苯基
D2g    R4＝6-三氟甲基-吡啶-3-基
E2a-v  R1＝H，R2＝H，R3＝H
E2a    R4＝4-己基氧基-苯基
E2b    R4＝4-环己基-苯基
E2c    R4＝2-氨基甲酰基-苯基
E2d    R4＝4-甲氧基-苯基
E2e    R4＝4-苯氧基-苯基
E2f    R4＝联苯基-4-基
E2     R4＝2-氨基-4-环己基-苯基
E2h    R4＝吗啉-4-基
E2i    R4＝2-哌嗪-1-基-烟酰腈(nicotinonitrile)
E2j    R4＝(4-氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮
E2k    R4＝环丙基甲基
E2l    R4＝4-叔丁基-环己基
E2m    R4＝4-噁唑-5-基-苯基
E2n    R4＝3-苯氧基-苯基
E2o    R4＝2-吗啉-4-基-乙基
E2p    R4＝4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪
E2q    R4＝6-三氟甲基-吡啶-3-基
E2r    R4＝4-吗啉-4-基-苯基
E2s    R4＝2-苯氧基-苯基
E2t    R4＝4-戊基-苯基
E2u    R4＝4-戊基氧基-苯基
E2v    R4＝3-苄基氧基-苯基
F2a-c  R1＝OMe，R2＝H，R3＝H
F2a    R4＝4-环己基-苯基
F2b    R4＝4-苯氧基-苯基
F2c    R4＝2-氨基甲酰基-苯基
G2a-c  R1＝H，R2＝H，R3＝Me
G2a    R4＝4-苯氧基-苯基
G2b    R4＝1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基
G2c    R4＝4-三氟甲氧基-苯基
A.D1.
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.85(s，3H)，7.23(d，J＝9.09Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，8.03(d，J＝2.02Hz，1H)，11.68(s，1H)13.07(s，1H)。
B.E1.
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.87(s，3H)，7.21(t，J＝7.58Hz，1H)，7.27(d，J＝8.08Hz，1H)，7.63(t，J＝7.58Hz，1H)，7.94(d，J＝8.08Hz，1H)，11.53(s，1H)，13.34(s，1H)。MS：m/z＝(m+1)＝220，(m-1)＝218。
C.F1.
4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.79(s，3H)，3.95(s，3H)，6.79(d，J＝8.08Hz，1H)，6.90(d，J＝8.08Hz，1H)，7.51(m，1H)，11.46(s，1H)，11.57(s，1H)。
D.G1.
4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.55(s，3H)，3.85(s，3H)，7.32(tr，1H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.75(tr，1H，J＝8Hz)，8.06(d，1H，J＝8Hz)。MS：m/z＝(ES+)＝234，(ES-)＝232。
E.D2a.
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺
Figure A20078002852001631
在微波容器中将甲酯D1(284mg，0.95mmol)和对苯氧基苯胺(550mg，2.8mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中。将该容器密封，将所得溶液在微波中加热(170℃，20分钟)，通过LCMS指示反应完全。在RT放置，可见沉淀物形成。通过过滤分离固体，用己烷洗涤，干燥，得到终产物。从母液获得第二批产物，得到D2a(280mg，65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.05(m，4H)，7.15(m，1H)，7.39(m，3H)，7.66(m，2H)7.87(m，1H)，8.08(s，1H)，12.20(s，1H)，12.50(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝453，(ES-)＝451。
通过以上所示方法制备以下化合物。
i.D2b
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸联苯基-4-基酰胺。MS：m/z，(ES+)＝437，(ES-)＝435。
Figure A20078002852001632
ii.D2c
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝453，(ES-)＝451。
Figure A20078002852001633
iii.D2d
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝443，(ES-)＝441。
Figure A20078002852001641
iv.D2e
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-己基氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝461，(ES-)＝459。
Figure A20078002852001642
v.D2f
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝445，(ES-)＝443。
Figure A20078002852001643
vi.D2g
6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.37(d，J＝8.59Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.41(d，J＝8.59Hz，1H)，8.97(s，1H)，12.29(s，1H)，12.88(s，1H)，15.79(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝428，(ES-)＝430。
Figure A20078002852001644
vii.E2a
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-己基氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝381，(ES-)＝379。
Figure A20078002852001645
viii.E2b
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝363，(ES-)＝361。
Figure A20078002852001651
ix.E2c
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝324，(ES-)＝322。
Figure A20078002852001652
x.E2d
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝311，(ES-)＝309。
xi.E2e
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝373，(ES-)＝371。
Figure A20078002852001654
xii.E2f
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸联苯基-4-基酰胺。MS：m/z，(ES+)＝357，(ES-)＝355。
Figure A20078002852001661
xii.E2g
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-氨基-4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝379，(ES-)＝377。
Figure A20078002852001662
xiii.E2h
4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z，(ES+)＝275，(ES-)＝273。
Figure A20078002852001663
xiv.E2i
2-[4-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酰-腈。MS：m/z＝(ES+)＝376，(ES-)＝374。
Figure A20078002852001664
xv.E2j
3-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-羰基]-4-羟基-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z＝(ES+)＝411，(ES-)＝409。
Figure A20078002852001665
xvi.E2k
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸环丙基甲基-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝259，(ES-)＝257。
Figure A20078002852001671
xvii.E2l
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-叔丁基-环己基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝343，(ES-)＝341。
Figure A20078002852001672
xviii.E2m
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝311，(ES-)＝309。
Figure A20078002852001673
xix.E2n
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z＝(ES+)＝373，(ES-)＝371。
Figure A20078002852001674
xx.E2o
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝318，(ES-)＝316。
Figure A20078002852001675
xxi.E2p
4-羟基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-喹啉-2-酮。MS：m/z＝(ES+)＝387，(ES-)＝385。
Figure A20078002852001681
xxii.E2q
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝350，(ES-)＝348。
Figure A20078002852001682
xxiii.E2r
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝366，(ES-)＝364。
Figure A20078002852001683
xxiv.E2s
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝348，(ES-)＝346。
Figure A20078002852001684
xxv.E2t
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-戊基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝368，(ES-)＝366。
Figure A20078002852001685
xxvi.E2u
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-戊基氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝35，(ES-)＝349。
Figure A20078002852001691
xxvii.E2v
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(3-苄基氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝387，(ES-)＝385。
Figure A20078002852001692
xxviii.F2a
4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝393，(ES-)＝391。
Figure A20078002852001693
xxix.F2b
4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝403，(ES-)＝401。
Figure A20078002852001694
xxx.F2c
4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝354，(ES-)＝352。
Figure A20078002852001695
xxxi.G2a
4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。MS：m/z，(ES+)＝387，(ES-)＝385。
Figure A20078002852001701
xxxii.G2b
4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，6.97(d，J＝8.59Hz，2H)，7.07(d，J＝8.59Hz，2H)，7.41(m，5H)，7.70(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.16(d，J＝8.08Hz，1H)，12.99(s，1H)，16.28(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝498，(ES-)＝496。
Figure A20078002852001702
xxxiii.G2c
4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-三氟-甲氧基-苯基)酰胺。MS：m/z，(ES+)＝379，(ES-)＝377。
II.步骤2-4
方案5
Figure A20078002852001711
步骤2：
A.D3
4-羟基-2-氧代-3-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲酸。
将溴化物D2a(140mg，0.3mmol)、Mo(CO)6(957mg，0.22mmol)、DMAP(150mg，1.24mmol)和Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷加合物(20mg，7％mol/mol)在微波管中合并。向该混合物中加入1∶1二噁烷/乙醇(10mL)，接着加入DIEA(220μL，1.24mmol)。将该密封的反应容器用氮气流吹扫2分钟。将反应物在微波中在180℃加热10分钟。LCMS显示多个峰。将粗制甲酯通过反相制备型LC经多次注入纯化。将合并的级分用二噁烷-水-LiOH在40℃水解。将该粗品在减压下浓缩，用AcOH酸化。将形成的松散沉淀物通过过滤分离，得到羧酸D3(26mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.05(m，4H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，8.19(d，1H，J＝8.6Hz)，8.57(s，1H)，12.35(s，1H)，12.42(s，1H)，13.10(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝417，(ES-)＝415。
步骤3：
B.D4
4-羟基-6-(吗啉-4-羰基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺。
Figure A20078002852001721
将羧酸D3(25mg，0.06mmol)、HATU(75mg，0.2mmol)、吗啉(25μL，0.25mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(2mL)中。在室温将所得混合物搅拌过夜，在此期间形成沉淀。在减压下除去溶剂，将所得固体通过反相制备型LC纯化，得到酰胺D4(5mg)。MS：m/z，(ES+)＝486，(ES-)＝484。
步骤4：
C.D5
6-烯丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(4-己基氧基-苯基)-酰胺。
Figure A20078002852001722
将2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂-硼杂环戊烷(30mg，0.18mmol)、酰胺D2e(75mg，0.16mmol)和碳酸钾(50mg，0.34mmol)在3∶1甲苯/水(4mL)中浆化。通过缓缓鼓吹氮气吹扫反应混合物。加入四(三苯膦)钯(20mg，10％mol/mol)，将反应物加热至回流。6小时以后，冷却反应物，缓缓加入乙酸，接着用水处理。通过柱色谱法和重结晶分离产物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.88(m，3H)，1.31(m，H)，1.42(m，2H)1.72(m，2H)，3.27(s，2H)，3.47(d，J＝6.57Hz，1H)，3.96(t，J＝6.32Hz，1H)5.1(m，1H)，6.0(m，1H)，6.96(d，J＝8.59Hz，1H)，7.35(d，1H，J＝8.6Hz)，7.57(m，3H)，7.81(s，1H)，12.0(s，1H)，12.5(s，1H)。MS：m/z，(ES+)＝421，(ES-)＝419。
实施例5
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案6
Figure A20078002852001731
试剂：(a)TEA，DCM，丙二酸甲酯酰氯；(b)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2h；(c)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波合成器。
I.中间体的合成
A.(2R)-4-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(29)
Figure A20078002852001732
在0℃和N2气氛下，向(2R)-4-氨基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(28，0.6g，3.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.49mL，3.5mmol)，接着分批加入丙二酸甲酯酰氯(0.75mL，7.0mmol)。将反应混合物搅拌另外16小时，然后用50mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将该粗制材料通过快速色谱法纯化，使用20-100％EtOAc/己烷洗脱。合并含有所需产物的级分，浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.0g，95％)。MS(ES+)：m/z＝272(M+1)1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝3.50(s，2H)3.68-3.76(m，1H)3.80(s，3H)3.86(s，3H)5.28(b，1H)。
B.(5R)-4-羟基-5-甲基-2，7-二氧代-1，2，5，7-四氢呋喃并[3，4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30，U-5796-027-P1)
Figure A20078002852001741
在N2气氛下向29(0.9g，3.0mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌的溶液中分批加入0.5M甲醇钠/MeOH溶液(6.0mL，3.0mmol)，将所得混合物回流2小时。将该混合物冷却，将不溶性盐过滤，溶解在15mL水中。水溶液用DCM洗涤，用1N HCl调节至pH 1，接着用DCM(3x)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(0.45g，60％)。MS(ES+)：m/z＝240(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.53(d，J＝6.57Hz，3H)3.77(s，3H)5.55(q，J＝6.57Hz，1H)12.43(s，1H)。
II.实施例的合成
A.用酯30形成酰胺31的一般方法：
向酯30(0.21mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入苯胺(0.21mmol，1eq)，将所得混合物在微波合成器中在150℃加热10分钟。产生沉淀物。将该混悬物过滤，用冷甲醇冲洗该固体，得到酰胺31。
B.(5R)-N-(4-环己基苯基)-4-羟基-5-甲基-2，7-二氧代-1，2，5，7-四氢呋喃并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺(31a3)
Figure A20078002852001751
向30(50mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入4-苯氧基苯胺(39mg，0.21mmol)，将所得混合物在微波合成器中在150℃加热10分钟。产生大量的沉淀。将该混悬物过滤，用冷甲醇冲洗该固体，得到标题化合物，为白色固体(50mg，61％)。MS(ES+)：m/z＝393(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.59(d，J＝6.57Hz，3H)5.64(d，J＝6.57Hz，1H)7.05(dd，J＝16.17，8.59Hz，4H)7.13-7.18(m，1H)7.40(t，J＝7.83Hz，2H)7.66(d，J＝9.09Hz，2H)12.52(s，1H)13.21(s，1H)16.15(s，1H)。
根据上文所述一般方案，合成以下化合物：
Figure A20078002852001752
Figure A20078002852001761
实施例6
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案7
Figure A20078002852001771
a1b1(反式)，a2b1：R＝环己基
a1b2，a2b2：      R＝苯基
a1b3，a2b3：      R＝苯氧基
a1b4，a2b4：      R＝1H-咪唑
a1b5，a2b5：      R＝2-哌嗪-1-基-乙醇
a1b6(反式)，a2b6：R＝1H-哌啶
a1b7，a2b7：      R＝1H-吡啶-2-酮
a1b8，a2b8：      R＝三氟甲基
a1b9，a1b9：      R＝吡咯烷-1-基
试剂：(a)Boc2O，Na2CO3水溶液，THF，0℃至室温；(b)Boc2O，Pd-C，H2，EtOH；(c)NH3/EtOH，MeOH，回流；(d)NaBH(OAc)3，HOAc，MeCN，0℃，(e)ClCOCH2COOMe，TEA，DCM；(f)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(g)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波合成器；(h)4MHCl/二噁烷，iPrOH，80℃。
I.中间体的合成
A.4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(34a1)
在0℃将4-氧代-3-哌啶-甲酸甲酯盐酸盐(5g，30.2mmol)混悬于60mLTHF中，装入Boc酸酐(6.6g，30.2mmol)和碳酸氢钠2N水溶液(60mL，4.0mmol)。使反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(2x 30mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色油(9g，93％)。MS(ES-)：m/z＝256(M-1)1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.48(s，9H)2.37(t，J＝5.81Hz，2H)2.60-2.63(m，1H)3.56(t，J＝5.81Hz，2H)3.78(s，3H)4.05(s，2H)。
B.4-氨基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(35a1)
Figure A20078002852001782
向34a1(3g，10.5mmol)在甲醇(43mL)中的溶液中加入铵/MeOH(7.5mL，52mmol，7M)。将所得混合物在回流下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸除溶剂。将所得粗产物溶解于DCM(40mL)中，将该有机层用水(2X50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油。将粗产物通过快速色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷洗脱。将含有所需产物的级分合并，浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(2.8g，99％)。MS(ES+)：m/z＝257(M+1)1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.46(s，9H)2.29(t，J＝5.81Hz，2H)3.52(t，J＝5.81Hz，2H)3.70(s，3H)4.06(s，2H)。
C.4-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(36a1)
Figure A20078002852001791
在0℃向35a1(2.5g，9.3mmol)在乙腈(43mL)中的溶液中加入三乙氧基硼氢化物(5g，23.6mmol)和乙酸(30mL)。将所得混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，用水稀释。将水相调节至pH 8，用DCM(3x50mL)洗涤。合并有机相，用Na2SO4干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.8g，68％)。MS(ES+)：m/z＝259(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.45(s，9H)1.65-1.75(m，1H)1.76-1.87(m，1H)2.25(s，3H)2.67(ddd，J＝7.96，3.92，3.79Hz，1H)3.34-3.43(m，1H)3.48-3.58(m，1H)3.63(s，1H)3.69-3.79(m，3H)。
D.1-(叔丁氧基羰基)-4-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]哌啶-3-甲酸甲酯(37a1)
Figure A20078002852001792
在0℃和N2气氛下，向36a1(1g，3.9mmol)和三乙胺(546μL，3.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中分批加入丙二酸甲酯酰氯(460μL，4.3mmol)。将反应混合物搅拌另外16小时，然后用30mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.2g，78％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES-)：m/z＝357(M-1)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.44(s，9H)1.60(s，1H)1.65-1.75(m，1H)1.93-2.04(m，1H)2.81(d，J＝3.54Hz，1H)2.97(t，J＝11.62Hz，1H)3.15(dd，J＝13.89，3.28Hz，1H)3.29-3.31(m，2H)3.72(s，3H)3.75(s，3H)4.26-4.34(m，1H)4.37(dd，J＝13.89，2.27Hz，1H)7.74(d，J＝8.08Hz，1H)。
E.6-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1，6-萘啶-3-甲酸甲酯(38a1)
Figure A20078002852001801
在N2气氛下，向37a1(2.4g，6.7mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌的溶液中分批加入甲醇钠/MeOH(13mL，6.5mmol，0.5M)。将所得混合物回流2小时，然后在真空下浓缩。将所得残余物溶解于20mL水中，用DCM(30mL)洗涤。水相调节至pH 1，用DCM(3x 70mL)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.2g，52％)。MS(ES+)：m/z＝327(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.35-1.42(m，9H)1.51-1.75(m，1H)1.96(d，J＝13.24Hz，0.5H)2.14(s，0.5H)2.39-2.35(m，0.5H)2.62(s，0.5H)3.05(s，0.5H)3.10-3.19(m，0.5H)3.56(s，1H)3.58-3.67(m，1H)3.70(d，J＝3.78Hz，3H)3.75-3.84(m，0.5H)3.94-4.04(m，1H)4.29(s，0.5H)。
F.3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(34a2)
Figure A20078002852001802
向EtOH中的N-苄基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙基酯盐酸盐(25g，95.7mmmol)中加入二碳酸二叔丁酯(22.7g，105.2mmol)、三乙胺(16mL，114.8mmol)和Pd(OH)2(1.34g)。将反应混合物在60psi氢气下氢化10小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，然后用EtOAc稀释，用水、盐水和硫酸钠洗涤，得到黄色油(19g，72％)。MS(ES-)：m/z＝270(M-1)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.26(t，J＝7.14Hz，3H)1.41(s，9H)2.23-2.32(m，2H)3.06(d，J＝7.33Hz，2H)3.44(t，J＝5.75Hz，2H)3.98(s，1H)4.19(q，J＝7.07Hz，2H)。
G.5-氨基-3，6-二氢-2H-吡啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(35a2)
向34a2(24g，88.5mmol)的溶液中加入铵/EtOH(88mL，180mmol，2M)。将反应混合物加热至60℃达3小时。减压下蒸发溶剂，得到黄色固体(23g，91.5％)。MS(ES+)：m/z＝271(M+1)。
H.3-氨基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(36a2)
在0℃向35a2(3.0g，11.1mmol)在乙腈(30mL)和乙酸(30mL)中的混合物中加入NaBH(OAc)3(6.19g，27.7mmol)达3小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物用DCM稀释，用Na2SO4、盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到产物(2.0g，66.2％)，其未经进一步纯化。MS(ES+)：m/z＝273(M+1)。
I.3-(2-甲氧基羰基-乙酰氨基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(37a2)
Figure A20078002852001812
在0℃和N2气氛下，向36a2(2.18g，7.6mmol)和三乙胺(1.32mL，9.43mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌的溶液中分批加入丙二酸甲酯酰氯(977μL，9.125mmol)。将反应混合物搅拌另外的16小时，然后用30mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(2.15g，76.7％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES-)：m/z＝371(M-1)。
4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，8，8a-六氢-1H-[1，7]萘啶-3，7-二甲酸7-叔丁酯3-甲酯(38a2)
Figure A20078002852001813
在N2气氛下，向37a2(2.48g，6.65mmol)在MeOH中的溶液中分批加入甲醇钠/MeOH(27mL，14mmol，0.5M)。将所得混合物回流2小时，然后在真空下浓缩。将所得残余物溶解于20mL水，用DCM(30mL)洗涤。水相调节至pH 1，用DCM(3x 70mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱法(50％EtOAc/己烷，然后100％EtOAc，然后2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，分离该标题化合物，为灰白色固体(1.0g，46％)。所述化合物以～1∶1的顺式和反式异构体的混合物存在。HRMS：测量值327.1554(M+1)，计算值327.1556。
此化合物类别(化合物38、39和40)在DMSO-d6中以两种互变异构体存在。
II.实施例的合成
A.从酯38用苯胺形成酰胺39的一般方法：
向38(0.28-3.8mmol，1eq)在THF(2-15mL)中的溶液中加入苯胺(0.28-3.8mmol，1eq)。将所得混合物在微波合成器中在120℃加热10分钟，然后在真空下浓缩。将该粗制化合物用MeOH(在某些情况下用另外的己烷)研磨，得到酰胺39。为了获得单一的非对映体化合物，将该粗物质稀释于DCM(40mL)，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，将该混合物通过硅胶快速色谱法、用40％EtOAc和己烷洗脱而纯化，得到顺式和反式酰胺。
B.反式-4-羟基-3-[(N-(4-哌啶-1-基-苯基)氨基)羰基]-2-氧代-1，4a，5，7，8，8a-六氢-1，6-萘啶-6(2H)-甲酸叔丁酯(39a1b6-反式)
Figure A20078002852001821
向38a1(1.3g，3.8mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入4-哌啶子基苯胺(667mg，3.8mmol)。将所得混合物在微波合成器中在120℃加热10分钟，然后在真空下浓缩，用DCM(40mL)稀释。将该有机溶液用水(2x 30mL)和盐水(2x30mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速色谱法、使用40％EtOAc和己烷洗脱而纯化。收集顺式和反式非对映异构体。分离标题化合物，为白色固体(500mg，27％)。MS(ES+)：m/z＝471(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.41(s，9H)1.52(d，J＝5.29Hz，2H)1.58-1.63(m，4H)1.95-2.01(m，1H)2.35(t，J＝12.00Hz，1H)2.61-2.67(m，1H)3.07-3.12(m，4H)3.39-3.44(m，1H)4.05(S，1H)4.38(s，1H)6.91(t，J＝8.59Hz，3H)7.31-7.36(m，3H)8.98(s，1H)11.68(s，1H)。
C.4-羟基-2-氧代-3-(4-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基)-2，4a，5，6，8，8a-六氢-1H-[1，7]萘啶-7-甲酸叔丁酯(41a2b6)
Figure A20078002852001831
向38a2(400mg，1.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入4-哌啶子基苯胺(238mg，1.35mmol)，将所得混合物在微波合成器中在100℃加热5分钟。使THF从反应混合物中蒸发，用0.5mL MeOH和0.5mL己烷研磨，然后过滤，收集淡棕色固体(432mg 74.7％)。MS(ES+)：m/z 471(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.40(s，9H)1.52(d，J＝5.10Hz，2H)1.61(m，4H)2.06(d，J＝13.97Hz，1H)2.43(m，1H)3.10(q，J＝5.10Hz，4H)3.19(m，1H)3.31(q，J＝4.90Hz，4H)4.06(s，1H)4.30(s，1H)6.91(m，2H)7.33(m，2H)。
如上文所述制备以下化合物：
Figure A20078002852001841
D.从化合物39除去Boc-保护基团形成化合物40的一般方法：
在0℃向39(0.1-1mmol，1eq)在异丙醇(1-10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(0.6-6mmol，4M，6eq)。将反应混合物加热至80℃，回流2小时。固体沉淀出来。将该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到酰胺40，为盐酸盐。
E.反式-4-羟基-2-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺(40a1b6-反式)
在0℃向39a1b6-反式(500mg，1mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1.5mL，6.0mmol，4M)。将反应混合物在80℃加热，回流2小时直至固体沉淀出来。将该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到标题化合物，为白色固体(330mg，80％)。MS(ES+)：m/z＝371(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.50-2.0(m，5H)2.15(d，J＝11.98Hz，2H)2.83-2.93(m，3H)3.37(d，J＝11.98Hz，3H)3.44(s，3H)3.56-3.66(m，2H)7.65(s，2H)9.55-9.40(m，2H)。
如上文一般方案所述制备下表中的化合物：
Figure A20078002852001862
Figure A20078002852001871
Figure A20078002852001881
Figure A20078002852001891
实施例7
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案8
Figure A20078002852001901
a1b1(反式)，a2b1：R＝环己基
a1b2，a2b2：R＝苯基
试剂：(a)ClCOCH2COOMe，TEA，DCM；(b)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(c)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波；(d)4M HCl/二噁烷，iPrOH，80℃。
I.中间体的合成
A.甲基4-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(41a)
Figure A20078002852001902
在0℃和N2气氛下向4-氨基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(35a，合成参见方案7，1g，3.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.55mL，3.9mmol)，接着分批加入丙二酸甲酯酰氯(0.46mL，4.3mmol)。将反应混合物搅拌另外16小时，然后用250mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g，78％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES-)：m/z＝355(M-1)。
B.6-叔丁基3-甲基4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(42a，U-5796-067-P1)
Figure A20078002852001911
在N2气氛下向41a1(1.2g，3.4mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌的溶液中分批加入甲醇钠(6.7mL，3.4mmol，0.5M，在MeOH中)，将所得混合物回流2小时。将该混合物冷却，将不溶性盐过滤，溶解于10mL水中。将该水溶液用1N HCl调节至pH 2，用EtOAc(3x)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。将该粗物质从EtOAc/己烷(2∶1)中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(400mg，35％)。MS(ES+)：m/z＝325(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.39-1.45(m，9H)2.54(t，J＝5.19Hz，2H)3.51-3.58(m，2H)3.82(s，3H)4.15(s，2H)11.49(s，1H)13.34(s，1H)。
C.5-(2-甲氧基羰基-乙酰氨基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(41a2)
Figure A20078002852001912
在0℃和N2气氛下向5-氨基-3，6-二氢-2H-吡啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(35a2)，合成参见方案7(2.56g，9mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(1.39mL，9.93mmol)，接着分批加入丙二酸甲酯酰氯(1.47mL，10.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌另外12小时，然后用250mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(2.33g，66％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES-)：m/z＝369(M-1)。
D.4-羟基-2-氧代-2，5，6，8-四氢-1H-[1，7]萘啶-3，7-二甲酸7-叔丁酯3-甲酯(42a2)
Figure A20078002852001921
在N2气氛下向41a2(2.33g，6mmol)在无水MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中分批加入甲醇钠(61mL，30mmol，0.5M，在MeOH中)，将所得混合物回流3小时。将该混合物冷却，将不溶性盐过滤，溶解于10mL水中。将该水溶液用1N HCl调节至pH 2，用EtOAc萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。将该粗物质从异丙醇中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(825mg，40.3％)。MS(ES+)：m/z＝325(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.41(s，9H)2.38(t，J＝5.56Hz，2H)3.52(t，J＝5.56Hz，2H)3.81(s，3H)4.26(s，2H)。
II.实施例的合成
A.从酯42形成酰胺43的一般方法：
向酯42(0.22mmol，1eq)在DMF(1.5mL)中的搅拌的溶液中加入苯胺(0.22mmol，1eq)。将所得混合物在微波合成器中在150℃加热10分钟。生成沉淀物。将该混悬物过滤，用冷甲醇冲洗该固体，得到酰胺43。
B.3-[(N-(4-环己基苯基)氨基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-甲酸叔丁酯(43a1b1)
Figure A20078002852001922
向42a1(75mg，0.22mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入4-环己基苯胺(38.5mg，0.22mmol)，将所得混合物在微波合成器中在150℃加热10分钟。将该混悬物过滤，用冷甲醇冲洗该固体，得到标题化合物，为白色固体(70mg，65％)。MS(ES+)：m/z＝468(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(m，1H)1.34(m，2H)1.38(m，2H)1.43(s，9H)1.70(d，J＝12.00Hz，1H)1.78(d，J＝6.00Hz，4H)2.62(s，2H)3.58(s，2H)4.20(s，2H)7.23(d，J＝7.37Hz，2H)7.51(d，J＝7.55Hz，2H)11.99(s，1H)12.45(s，1H)15.71(s，1H)。
C.3-[(N-(4-环己基苯基)氨基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1，5，7，8-四氢-1，6-萘啶-6(2H)-甲酸叔丁酯(43a2b1)
Figure A20078002852001931
向42a2(144.7mg，0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入4-环己基苯胺(85.4mg，0.48mmol)。将反应混合物在100℃在微波合成器中加热5分钟。将该混悬物过滤，固体用冷异丙醇清洗，得到标题化合物，为白色固体(60mg，29％)。MS(ES+)：m/z＝468(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.22(d，J＝11.62Hz，2H)1.33-1.43(m，13H)1.70(d，J＝11.62Hz，2H)1.78(d，J＝9.09Hz，4H)3.56(d，J＝12.09Hz，2H)3.68(s，1H)3.94(s，1H)7.21(s，2H)，7.75(s，2H)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure A20078002852001932
D.酰胺43Boc脱保护形成化合物44的一般方法：
在0℃向43(0.1mmol，1eq)在异丙醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(0.64mmol，0.64eq)。将反应混合物在80℃加热，回流2小时直至大量的固体沉淀出来。将该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到酰胺44，为盐酸盐。
E.N-环己基苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺(44a1b1)
Figure A20078002852001941
在0℃向43a1b1(50mg，0.1mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液中加入4MHCl/二噁烷(160μL，0.64mmol)。将反应混合物在80℃加热，回流2小时。将该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到标题化合物，为白色固体(40mg，94％)。MS(ES+)：m/z 368(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ＝1.04(d，J＝6.04Hz，1H)1.43(b，2H)1.89(b，4H)2.90(t，J＝5.67Hz，2H)3.37(s，3H)3.56(d，J＝12.09Hz，2H)3.68(s，1H)3.94(s，2H)7.75(s，2H)9.72(s，2H)12.29(s，1H)12.52(s，1H)15.57(s，1H)。
F.4-羟基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-[1，7]萘啶-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺(44a2b1)
Figure A20078002852001942
在0℃向43a1b1(15mg，0.032mmol)在异丙醇(0.5mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(59μL，0.24mmol)。将反应混合物在70℃加热，回流2小时。将该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到标题化合物，为白色固体(12.7mg，75％)。MS(ES+)：m/z 368(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d＝1.23(d，J＝11.12Hz，1H)1.38(m，4H)1.70(d，J＝12.13Hz，1H)1.79(d，J＝9.60Hz，4H)2.64(t，J＝5.56Hz，2H)4.10(s，3H)7.24(d，J＝7.58Hz，2H)7.52(d，J＝8.08Hz，2H)9.51(s，2H)12.12(s，1H)12.37(s，1H)。
如上所述制备下表中的化合物：
Figure A20078002852001951
实施例8
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案9
Figure A20078002852001952
a1b1，a2b：R’＝4-环己基苯基
a1b2，a2b2：R’＝4-联苯基
a1b3，a2b3：R’＝4-苯氧基
a1b4，a2b4：R’＝4-咪唑-1-基-苯基
a1b5，a2b5：R’＝4-三氟甲基苯基
a1b6，a2b6：R’＝4-哌啶-1-基-苯基
a1b7：R’＝4-(三氟甲氧基)苯基
a2b8：R’＝3-(6-三氟甲基)吡啶基
试剂：(a)TEA，DCM；(b)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(c)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波；(d)4M HCl/二噁烷，异丙醇，回流，2小时。
I.中间体的合成
A.反式-4-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(46a2)
在0℃和N2气氛下，向反式-4-氨基-1-N-Boc-3-吡咯烷甲酸乙酯(2g，7.74mmol)和三乙胺(1.1mL，7.74mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌的溶液中分批加入丙二酸甲酯酰氯(830μL，7.74mmol)。将反应混合物搅拌另外16小时，然后用60mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(2.5g，59％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)：m/z＝359(M+1)。
B.反式-6-叔丁基-4-羟基-3-甲基-2-氧代-1，2，4a，5，7，7a-六氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3，6-二甲酸酯(47a2)
Figure A20078002852001962
在N2气氛下向46a2(2.4g，4.7mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液中分批加入0.5M甲醇钠/甲醇(9.4mL，4.7mmol)。将所得混合物回流2小时，然后在真空下浓缩。将所得残余物混悬于50mL醚中，过滤，然后将收集的固体溶解于50mL水中。将该水溶液用1N HCl调节至pH 1，用DCM(3X 40mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1g，77％)。MS(ES+)：m/z＝313(M+1)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.40(s，9H)3.14-3.24(m，1H)3.64(dd，J＝11.87，5.31Hz，2H)3.73(ddd，J＝9.85，5.31，5.05Hz，2H)3.83(d，J＝9.09Hz，1H)3.93(s，3H)4.11-4.17(m，1H)5.28(b，1H)14.22(s，1H)。
II.实施例的合成
A.从酯47用苯胺形成酰胺48的一般方法：
向酯47(0.19-0.67mmol，1eq)在THF(2-3mL)中的溶液中加入苯胺(0.19-0.67mmol，1eq)。将所得混合物在微波合成器中在100℃加热10分钟，然后在真空下浓缩。将该粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱。将含有所需产物的级分浓缩，得到酰胺48。
B.反式-丁基-3-[(N-(4-环己基-苯基)-氨基)羰基]-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺(48a2b1)
Figure A20078002852001971
向47a2(150mg，0.46mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入4-环己基苯胺(80mg，0.46mmol)，将所得混合物在微波合成器中在100℃加热10分钟，然后在真空下浓缩。将该粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题化合物，为白色固体(100mg，46％)。MS(ES+)：m/z 456(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.18-1.27(m，2H)1.30-1.39(m，3H)1.40(s，9H)1.70(d，J＝12.13Hz，2H)1.78(d，J＝9.60Hz，5H)3.08-3.13(m，1H)3.45-3.73(m，3H)4.12-4.26(m，1H)7.19-7.24(m，2H)7.39-7.45(m，2H)。
如上文和方案21中所述，制备以下实施例化合物：
Figure A20078002852001981
C.Boc脱保护形成化合物49的一般方法：
在0℃向48(0.17mmol，1eq)在异丙醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(1.0mmol，5.9eq)。将反应混合物在80℃加热，回流2小时。固体沉淀出来。该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到酰胺49，为盐酸盐。
D.反式-N-(4-环己基-苯基)-4-羟基-2-氧代-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺(49a2b1)
Figure A20078002852001992
在0℃向48a2b1(80mg，0.17mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(0.25mL，1.0mmol)。将反应混合物在80℃加热，回流2小时，直到大量的固体沉淀出来。该混悬物过滤，将固体用冷异丙醇清洗，得到标题化合物，为白色固体(50mg，84％)。MS(ES+)：m/z＝356(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.16-1.27(m，1H)1.30-1.42(m，4H)1.69(d，J＝12.13Hz，1H)1.77(d，J＝9.09Hz，4H)2.42-2.47(m，1H)3.25(d，J＝7.07Hz，2H)3.42(d，J＝5.05Hz，1H)3.47-3.65(m，2H)4.32(s，1H)7.21(d，J＝8.08Hz，2H)7.39(d，J＝8.08Hz，2H)9.05(s，1H)9.35(s，2H)11.87(s，1H)12.07(s，1H)。
根据上文所述一般方法，制备以下实施例：
Figure A20078002852002001
Figure A20078002852002011
实施例9
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案10
Figure A20078002852002012
A.反式-6-乙酰基-4-羟基-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-2-氧代-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺(50a2)
在0℃向40a1b6(40mg，0.1mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入乙酰氯(6.77μL，0.1mmol)和三乙胺(27.36μL，0.20mmol)。将该混悬物在室温搅拌16小时。将反应混合物在0℃用水猝灭，用DCM(20mL)稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将粗制化合物用甲醇研磨，得到标题化合物，为白色固体(25mg，62％)。MS(ES+)：m/z＝413(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.30-1.40(m，1H)1.50-1.55(m，3H)1.59-1.64(m，4H)1.93-2.06(m，4H)2.24-2.35(m，1H)2.45-2.55(m，1H)2.83-2.93(m，0.5H)3.06-3.00(m，0.5H)3.10(d，J＝5.04Hz，4H)3.43-3.52(m，1H)3.90(d，J＝15.00Hz，0.5H)4.11-4.18(m，0.5H)4.51(d，J＝10.00Hz，0.5H)4.88-4.82(m，0.5H)6.91(d，J＝8.20Hz，2H)7.30-7.37(m，2H)8.99(d，J＝13.87Hz，1H)11.69(s，1H)。
B.反式-6-乙基-4-羟基-2-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺(51a3)
Figure A20078002852002022
向40a1b6(36mg，0.09mmol)在1，2-DCE(1mL)中的溶液中加入乙酰(6μL，0.1mmol)、三乙胺(11.1μL，0.08mmol)和三乙酰氧基硼氢化物(49mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在0℃用水猝灭，用DCM(20mL)稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将粗制化合物用甲醇研磨，得到标题化合物，为白色固体(10mg，28％)。MS(ES+)：m/z＝399(M+1)。H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.27(t，J＝7.33Hz，3H)1.54-1.62(m，2H)1.68-1.75(m，4H)1.76-1.87(m，1H)2.21-2.16(m，1H)2.44(s，1H)2.57(s，1H)2.71(t，J＝12.00Hz，1H)2.90(s，2H)3.11(t，J＝5.00Hz，3H)3.34-3.48(m，2H)3.72(d，J＝12.00Hz，1H)6.97(d，J＝9.09Hz，2H)7.39(t，J＝8.08Hz，2H)。
C.反式-3-(苯胺基羰基)-4-羟基-2-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-1，4a，5，7，8，8a-六氢-1，6-萘啶-6(2H)-甲酸甲酯(52a1)
Figure A20078002852002031
在0℃向40a1b6(40mg，0.09mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(7.2μL，0.1mmol)和三乙胺(26μL，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在0℃用水猝灭，用DCM(20mL)稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将粗制化合物用甲醇研磨，得到标题化合物，为白色固体(17mg，42％)MS(ES+)：m/z＝429(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ＝1.40-1.49(m，1H)1.52(d，J＝4.41Hz，2H)1.60-1.65(m，4H)1.91-2.00(m，1H)2.38-2.45(m，1H)2.61-2.70(m，1H)2.79(s，1H)3.04-3.14(m，4H)3.40-3.43(m，1H)3.61(d，J＝5.00Hz，3H)4.07(s，1H)4.41(s，1H)6.91(d，J＝8.00Hz，2H)7.31-7.66(m，2H)8.99(s，1H)11.68(s，1H)。
D.4-羟基-2-氧代-3-(4-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基)-2，4a，5，6，8，8a-六氢-1H-[1，7]萘啶-7-甲酸甲酯(53a1)
Figure A20078002852002032
在0℃向40a2b6(20mg，0.05mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(4.8μL，0.06mmol)和三乙胺(8.3μL，0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在0℃用水猝灭，用DCM(20mL)稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将粗制化合物用甲醇研磨，得到标题化合物，为白色固体(6.4mg，27.7％)MS(ES+)：m/z＝429(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ＝1.35(s，1H)1.50(dq，J＝5.81，5.64Hz，4H)1.63(dt，J＝11.12，5.56Hz，8H)1.79(s，1H)1.93(d，J＝10.11Hz，1H)2.60(t，J＝10.61Hz，2H)3.02-3.09(m，7H)3.15(d，J＝10.11Hz，1H)3.19-3.25(m，1H)3.61-3.69(m，5H)3.82-3.94(m，1H)6.83(d，J＝9.09Hz，3H)7.32(d，J＝7.07Hz，3H)。
如上文所述还制备了以下化合物：
Figure A20078002852002041
Figure A20078002852002051
实施例10
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案11
Figure A20078002852002061
试剂：(a)TEA，DCM；(b)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(c)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波
实施例11
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案12
Figure A20078002852002071
试剂：(a)Boc2O，Na2CO3水溶液，THF，0℃至室温；(b)Boc2O，Pd-C，H2，EtOH；(c)NH3/EtOH，MeOH，回流；(d)NaBH(OAc)3，HOAc，MeCN，0℃，(e)ClCOCH2COOMe，TEA，DCM；(f)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(g)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波；(h)4M HCl/二噁烷，iPrOH，80℃。
I.实施例的合成
根据一般方法，制备了以下boc-保护的实施例23：
Figure A20078002852002081
根据一般方法，制备了以下实施例24的盐酸盐：
Figure A20078002852002082
Figure A20078002852002101
实施例12
制备另外的二环羟基二羰基化合物
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案13
Figure A20078002852002102
试剂：(a)ClCOCH2COOMe，TEA，DCM；(b)0.5M NaOMe/MeOH，THF，回流，2小时；(c)苯胺，THF 120℃，8分钟，微波；(d)4M HCl/二噁烷，iPrOH，80℃。
I.中间体的合成
A.甲基4-[(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(25a)
Figure A20078002852002111
在0℃和N2气氛下，向4-氨基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(19a，合成参见上文，1g，3.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中装入三乙胺(0.55mL，3.9mmol)，接着分批添加丙二酸甲酯酰氯(0.46mL，4.3mmol)。将反应混合物搅拌另外16小时，然后用250mL二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g，78％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
B.6-叔丁基3-甲基4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(26a)
Figure A20078002852002112
在N2气氛下，向25a1(1.2g，3.4mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌的溶液中分批加入甲醇钠(6.7mL，3.4mmol，0.5M，在MeOH中)，将所得混合物回流2小时。将该混合物冷却，将不溶性盐过滤，溶解于10mL水中。将该水溶液用1N HCl调节至pH 2，用EtOAc(3X)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物在EtOAc/己烷(2∶1)混合溶液中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(400mg，35％)。
II.实施例的合成
根据一般方法，制备了若干boc-保护的实施例263。
根据一般方法，制备了若干与27相关的实施例化合物的盐酸盐：
实施例13
制备另外的二环和多环状羟基二羰基化合物
本发明另外的二环和多环状羟基二羰基化合物的一般合成制备描述如下。
方案14
Figure A20078002852002121
I.步骤1
A.B-3X
将B-1(95％，2.00g，9.63mmol)、THF(30mL)和Et3N(2.03g，20.1mmol)混合，在0℃搅拌。向该混合物中缓缓加入丙二酸乙酯酰氯(90％，1.61g，9.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质。该残余物中加入饱和NaHCO3，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，用硅胶色谱法纯化，得到所需产物B-3X。产率72％。
B.B-3Y和B-3Z
除了使用丙二酸甲酯酰氯外，使用了类似方法。产率67-73％。
II.步骤2
A.B-4X
将B-3X(2.12g，7.43mmol)、NaOEt(21％，在EtOH中，9.63g，29.3mmol)在MeOH(30mL)中混合，将所得混合物在80℃加热20小时。在减压下除去挥发性物质，将残余物中加入3N HCl/H2O直至为酸性pH。将该水溶液用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并有机溶液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到所需产物B-4X，其为非对映体的混合物：产率84％。
B.B-4Y
除了使用6当量的NaOEt并将反应物在80℃搅拌过夜以外，使用了类似方法。产率76％。
C.B-4Z
除了将反应物在室温搅拌5天以外，使用了类似方法。产率51％。
III.步骤3
A.B-6Xa(从B-4X和B-5a)
将B-4X(76mg，0.31mmol)、THF(2mL)和B-5a(67mg，0.38mmol)混合，在120℃微波处理10分钟。将该混合物浓缩，将MeOH加至该溶液中。可见到固体从该溶液中沉淀。过滤，接着用MeOH洗涤，得到所需产物。产率48％。
使用类似方法制备B-6Xb、B-6Xc、B-Xd、B-6Ya、B-6Yb、B-6Yc、B-6Za。产率：4-73％。B-6Za的立体化学为内-内，通过NMR确证。其它B-6是非对映体的混合物。
IV.步骤4
将化合物B-6Ya用IA手性柱、40％CH3CN、60％EtOH分离，得到四种异构体：B-7.1(顺式异构体I，正旋光度，Rt＝11.98分钟.)；B-7.2(顺式异构体II，负旋光度，Rt＝13.68分钟.)；B-7.3(反式异构体I，负旋光度，Rt＝22.75分钟)；B-7.4(反式异构体II，正旋光度，Rt＝29.96分钟)。通过NMR确证立体化学。
B-6Xa MS m/z(C21H27N3O3，计算值369)，实测值370(ES+)368(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.50，11.95(ws，ws，1H)，7.37(wm，2H)，6.89(wm，2H)，5.04，5.17，5.20，5.28(s，s，s，s，1H，)，3.67-3.68，3.08-3.20(wm，wm，5H)，1.18-2.47(m，15H)。
B-6Xb MS m/z(C22H28N2O3，计算值355)，实测值369(ES+)367(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.58，11.98(s，s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，5.09，5.22，5.30(s，s，s，1H)，3.67-3.68，3.14-3.21(m，m，1H)，1.16-2.42(m，20H)。
B-6Xc MS m/z(C20H25N3O3，计算值355)，实测值356(ES+)354(ES-)；1HN MR(400MHz，CDCl3)δppm 11.35，11.90(s，s，1H)，7.25-7.46(m，2H)，6.46(d，J＝8.0Hz，2H)，4.99，5.12，5.20(s，s，s，1H，)，3.67-3.68，3.13-3.23(m，m，5H)，1.32-2.40(m，13H)。
B-6Xd MS m/z(C17H17F3N2O3，计算值354)，实测值355(ES+)353(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.92-12.18(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.51-7.53(m，2H)，5.13，5.26，5.35(s，s，s，1H)，3.69-3.70，3.15-3.20(m，m，1H)，1.25-2.52(m，9H)。
B-6Ya MS m/z(C21H25N3O3，计算值353)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.50，11.95(s，s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，6.85(ws，2H)，5.69-5.73(m，1H)，5.58-5.61(m，1H)，5.22，5.32(s，s，1H)，3.46-3.57(m，1H)，3.07(ws，4H)，2.09-2.72(m，5H)，1.49-1.64(m，6H)。
B-6Yb MS m/z(C22H26N2O3，计算值366)，实测值367(ES+)365(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.50，11.60，11.88，12.00(s，s，s，s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，5.70-5.73(m，1H)，5.58-5.62(m，1H)，5.15，5.27，5.45(s，s，s，1H)，3.46-3.54(m，1H)，2.00-2.75(m，5H)，1.20-1.80(m，11H)。
B-6Yc MS m/z(C20H23N3O3，计算值353)，实测值354(ES+)352(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.20，11.25，11.65，11.78(s，s，s，s，1H，)，7.11-7.32(m，2H)，6.31-6.35(m，2H)，5.58-5.62(m，1H)，5.41-5.57(m，1H)，5.17，5.08，4.95(s，s，s，1H，)，3.32-3.70(m，1H)，3.06-3.09(m，4H)，1.70-2.59(m，9H)。
B-6Za MS m/z(C21H25N3O3，计算值367)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.50，12.00(s，s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，2H)，6.00-6.02(m，2H)，5.11，5.32(s，s，1H，)，3.85(m，1H)，2.92-3.01(m，2H)，2.89-2.91(m，4H)，1.12-1.50(m，8H)。
B-7.1MS m/z(C21H25N3O3，计算值367)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.41，11.80(s，s，1H，)，7.27-7.45(m，2H)，6.82-6.93(m，2H)，5.58-5.75(m，1H)，5.51-5.55(m，1H)，5.07，5.30(s，s，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.04-3.07(m，4H)，2.68-2.71(m，1H)，2.03-2.58(m，4H)，1.48-1.81(m，6H)。
B-7.2MS m/z(C21H25N3O3，计算值367)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.41，11.80(s，s，1H)，7.27-7.45(m，2H)，6.82-6.93(m，2H)，5.58-5.75(m，1H)，5.51-5.55(m，1H)，5.09，5.31(s，s，1H)，3.70-3.84(m，1H)，3.04-3.07(m，4H)，2.68-2.71(m，1H)，2.03-2.58(m，4H)，1.48-1.81(m，6H)。
B-7.3MS m/z(C21H25N3O3，计算值367)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.94，11.49(s，s，1H)，7.27-7.44(m，2H)，6.82-6.92(m，2H)，5.69-5.72(m，1H)，5.54-5.61(m，1H)，5.22，5.32(s，s，1H)，3.45-3.72(m，1H)，3.04-3.07(m，4H)，2.48-2.72(m，2H)，2.02-2.37(m，3H)，1.40-1.65(m，6H)。
B-7.4MS m/z(C21H25N3O3，计算值367)，实测值368(ES+)366(ES-)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.94，11.49(s，s，1H，)，7.27-7.45(m，2H)，6.82-6.93(m，2H)，5.69-5.75(m，1H)，5.55-5.62(m，1H)，5.22，5.31(s，s，1H)，3.45-3.72(m，1H)，3.04-3.07(m，4H)，2.48-2.72(m，2H)，2.02-2.37(m，3H)，1.40-1.65(m，6H)。
实施例14
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案15
I.步骤3
B-2
将B-1(7.0g，27.2mmol)[Bioorg.Med.Chem.2003，11，581-590.]、碳酸钾(7.5g，54.5mmol)和碘甲烷(3.4mL，54.5mmol)在干丙酮中的混合物在回流下(70℃浴)加热过夜。完成之后，将反应混合物冷却至环境温度。将反应混合物通过30mL/30M烧结滤器过滤，除去盐。将滤液在减压下浓缩，得到棕色油。将该粗品使用硅胶柱色谱法纯化，得到B-2，为无色油。产率：5.53g(75％)。
II.步骤4
B-3和B-4
向配备Dean-Stark冷凝器的250mL圆底烧瓶装入B-2(3.88g，14.2mmol)和甲苯(70mL)。然后向该溶液中加入苄胺(1.7mL，15.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg，催化量)。将所得混合物在回流(浴140℃)下加热5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色固体。
将该粗制固体溶解于在250mL圆底烧瓶中的乙腈(35mL)中。在0℃，向该溶液中分批加入乙酸(23mL，398mmol)和三乙氧基硼氢化钠(7.94g，35.6mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷(100mL)溶解，缓缓加入饱和碳酸钠。剧烈放出气体。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。
使用硅胶柱色谱法分离两种非对映体。经2D-和NOE NMR研究之后，上部异构体鉴别为顺式(B-3)，下部异构体归属为反式(B-4)。
III.步骤5
B-5
向100mL圆底烧瓶中装入B-3(1.0g，2.76mmol)、披钯碳(10％，290mg，0.276mmol)和甲醇(50mL)。脱气之后，将该混合物在环境温度氢化1小时。将反应混合物过滤以除去催化剂，然后浓缩，得到黄色油(B-5)。该粗品未经进一步纯化用于下一步骤。
IV.步骤6
B-7
在0℃向100mL圆底烧瓶中装入B-5(791mg)、二氯甲烷(12mL)和三乙胺(0.46mL)。在0℃向所得溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯。将反应混合物温热至室温，然后搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到橙色固体(B-7)。
V.步骤7
B-9
向B-7(1.45g，2.80mmol)在干四氢呋喃(14mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M，8.4mL，8.40mmol)。将所得混合物在回流下加热2.5小时。将反应混合物浓缩，用水(75mL)溶解，用1N-盐酸调节至pH＝1。将该粗品用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到橙色固体(B-9)。产率：1.03g。
VI.步骤8
B-11
将B-9(110mg)和N-(4-氨基苯基)哌啶(57mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将所得溶液使用微波加热(120-200℃)达5-20分钟。将该粗品在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物(B-11)。
VII.步骤9
B-13
在0℃向B-11(0.70g)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入4N-HCl/1，4-二噁烷(6mL)。将所得混合物在回流下加热2小时。冷却至室温之后，将沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤饼进一步使用硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体(B-13)。
VIII.步骤10
B-15a
在室温向B-13(60mg，0.154mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入35％甲醛(0.030mL，0.308mmol)和氰基硼氢化钠(7mg，0.169mmol)。将所得混合物在相同温度搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物使用硅胶柱色谱法纯化，得到B-15a。
B-11
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：δ1.08(s，2H)，1.18(s，1H)，1.39(m，9H)，1.55(m，7H)，1.75(m，1H)，2.88(d，J＝12.63Hz，0.67H)，3.12(m，5H)，3.31(宽峰，1H)，3.49(m，1.7H)，3.94(d，J＝12.63Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.33(t，J1＝9.09Hz，J2＝9.60Hz，2H)，7.93(s，0.35H)，8.87(s，0.64H)，11.89(s，0.58H)，12.0(s，0.36H)；MS，C26H36N4O5的计算值484，实测值ES+＝485，ES-＝483。
B-12
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.11(s，1.2H)，1.19(s，1.8H)，1.48(s，9H)，1.58(m，4H)，1.71(m，4H)，2.72(m，2H)，3.14(m，4H)，3.47(m，1H)，4.38(m，2H)，5.03(宽峰，0.6H)，5.41(宽峰，0.4H)，6.91(d，J＝4.00Hz，2H)，7.38(t，J＝8.00Hz，2H)，11.50(宽峰，0.6H)，11.84(宽峰，0.4H)；MS，C26H36N4O5的计算值484，实测值ES+＝485，ES-＝483。
B-13
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：δ1.09(s，3H)1.52(m，3H)，1.62(m，5H)，2.23(d，J＝13.14，1H)，2.84(m，1H)，3.10(t，J1＝5.56Hz，J2＝5.31Hz，4H)，3.12(宽峰，2H)，3.30(宽峰，1H)，4.08(m，0.6H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.35(d，J＝9.09Hz，2H)，12.0(s，1H)；MS，C21H28N4O3的计算值384，实测值ES+＝385，ES-＝383。
B-14
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.07(s，3H)，1.51(m，3H)，1.59(m，5H)，2.43(m，2H)，2.93(m，2H)，3.08(t，J＝5.31Hz，4H)，3.32(m，3H)，6.84(d，J＝9.20Hz，2H)，7.32(d，J＝8.18Hz，2H)，11.84(s，1H)；MS，C21H28N4O3的计算值384，实测值ES+＝385，ES-＝383。
B-15a
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：δ1.06(s，1.83H)，1.18(s，1.27H)，1.53(m，2H)，1.60(m，4H)，1.70(宽峰，2H)，1.86(宽峰，0.5H)，1.99(宽峰，1H)，2.12(d，J＝10.86Hz，3H)，2.56(m，1H)，3.10(t，J1＝5.31Hz，J2＝4.80Hz，5H)，3.18(宽峰，1H)，3.28(s，0.64H)，6.92(m，2H)，7.35(d，J＝8.84Hz，2H)，7.88(s，0.27H)，8.81(s，0.48H)，11.97(s，0.56H)，12.04(s，0.34H)；MS，C22H30N4O3的计算值398，实测值ES+＝399，ES-＝397。
B-16a
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(s，1.4H)，1.35(s，1.6H)，1.57(m，4H)，1.69(m，4H)，1.93(m，3H)，2.29(s，3H)，2.91(d，J＝9.34Hz，1H)，3.01(t，J＝10.78Hz，1H)，3.12(m，4H)，3.28(m，1H)，5.30(s，0.6H)5.41(s，0.4H)，6.89(d，J＝8.99Hz，2H)，7.37(m，2H)，11.53(s，0.6H)，11.91(s，0.4H)；MS，C22H30N4O3的计算值398，实测值ES+＝399，ES-＝397。
B-16b
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19(s，3H)，1.24(t，J＝7.07Hz，4H)，1.58(宽峰，3H)，1.73(宽峰，5H)，1.87(m，1H)，2.05(d，J＝12.38Hz，1H)，2.92(m，1H)，3.02(m，2H)，3.61(m，4H)，7.25(宽峰，2H)，7.49(宽峰，2H)，8.96(宽峰，1H)，9.31(宽峰，1H)，11.61(宽峰，1H)；MS，C23H32N4O3的计算值412，实测值ES+＝413，ES-＝411。
实施例15
本发明另外的二环羟基二羰基化合物的一般合成制备描述于下文。
方案16
Figure A20078002852002221
I.步骤11
C-2
向无水甲醇(95mL)中的B-1(6.0g，23.3mmol)中加入7.0M氨/甲醇(16.6mL，117mmol)，然后将该混合物回流8小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去甲醇，得到棕色油。将该粗品使用硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体(C-2)。产率：3.1g。
II.步骤12
C-3
在如上文所述步骤6制备C-3。
III.步骤13
C-4
向C-3(2.35g，5.60mmol)在干四氢呋喃(22mL)中的溶液中加入25％甲醇钠/甲醇(1.21mL，5.60mmol)。将所得混合物在回流下加热2小时。将该反应混合物浓缩，用水(60mL)溶解，用1N-盐酸调节至pH＝1。将该粗品用二氯甲烷(2x 100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。将该粗品用乙酸乙酯(30mL)/己烷(15mL)溶液混悬，然后过滤，得到白色固体(C-4)。产率：818mg。
IV.步骤14
C-5
在如上文所述步骤8方法制备C-5。
V.步骤15
C-6
在如上文所述步骤9方法制备C-6。
VI.步骤16
C-7
在如上文所述步骤10方法制备C-7。
C-7a
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(m，2H)，1.61(m，4H)，2.35(s，3H)，2.61(m，4H)，3.10(m，4H)，3.19(s，2H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，7.43(d，J＝8.84Hz，2H)，11.86(宽峰，1H)，12.34(宽峰，1H)，15.78(s，1H)；MS，C21H26N4O3的计算值382，实测值ES+＝383，ES-＝381。
C-7b
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(m，2H)，1.61(m，4H)，2.63(m，2H)，3.10(m，4H)，3.63(m，5H)，4.23(s，2H)，6.92(d，J＝9.10Hz，2H)，7.43(d，J＝9.09Hz，2H)，11.95(s，1H)，12.28(s，1H)，15.98(s，1H)；MS，C22H26N4O5的计算值426，实测值ES+＝427，ES-＝425。
C-7c
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.22(宽峰，1H)，1.52(宽峰，2H)，1.60(b，4H)，2.08(宽峰，3H)，2.71(m，2H)，3.10(m，4H)，3.67(m，2.3H)，4.29(m，2H)，6.92(d，J＝8.84Hz，2H)，7.43(d，J＝9.09Hz，2H)，11.95(宽峰，0.5H)，12.29(宽峰，0.5H)，15.87(宽峰，0.6H)，15.96(宽峰，0.4H)；MS，C22H26N4O4的计算值410，实测值ES+＝411，ES-＝409。
C-7d
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.97(s，4H)，1.00(s，5H)，1.52(m，2H)，1.61(m，4H)，2.31(s，2H)，2.57(宽峰，1H)，2.67(宽峰，1H)，3.10(t，J＝5.56Hz，4H)，3.72(m，2H)，4.30(s，1H)，4.34(s，1H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，7.43(d，J＝9.09Hz，2H)，11.94(d，J＝11.62，1H)，12.29(d，J＝7.58Hz，1H)，15.87(s，0.4H)，15.98(s，0.6H)；MS，C26H34N4O4的计算值466，实测值ES+＝467，ES-＝465。
C-7e
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.28(s，9H)，1.59(宽峰，2H)，1.67(宽峰，4H)，2.70(宽峰，2H)，3.17(宽峰，2H)，3.85(宽峰，2H)，4.43(宽峰，2H)，6.99(d，J＝9.09Hz，2H)，7.50(d，J＝9.10Hz，2H)，12.02(宽峰，1H)，12.35(宽峰，1H)，16.00(宽峰，1H)；MS，C25H32N4O4的计算值452，实测值ES+＝453，ES-＝451。
实施例16
结合UPPS的测定
下文还测试了本文所述若干化合物结合UPPS的能力。
将肺炎链球菌UPPS克隆到pET-15b中，表达，并使用亲和色谱法纯化为N-末端His-tag融合物。通过将纯化的酶与脂质体混合制备UPPS的工作贮备液，该脂质体由大肠杆菌(E.coli)总脂质提取物(Avanti Polar Lipis，Inc.，Alabaster，AL)制备。底物FPP和IPP以及无机焦磷酸酶购自Sigma。Biomol Green试剂来自Biomol International(Plymouth Meeting，PA)。所有其它化学品为来自Sigma的最高级别。
为了测试化合物，首先将UPPS与化合物以所需浓度在UPPS反应缓冲溶液中孵育20分钟，该UPPS反应缓冲溶液含有100mM Tris-HCl，pH7.3、50mM KCl、1mM MgCl2、0.01％Triton X-100和20μg/mL BSA。然后通过添加在相同UPPS反应缓冲溶液中制备的FPP、IPP和大肠杆菌无机磷酸酶的混合物而引发反应。FPP和IPP的最终浓度分别为3μM和16μM。然后将反应中产生的无机磷酸盐用Biomol Green试剂定量，然后将其用于测定反应速率和化合物的抑制活性。
例如，若干化合物的结合试验结果显示于下表：
表2：
结合UPPS的IC50值
  化合物NO.   UPPS IC50(MM)
  2   ＊＊＊
  4   ＊＊＊
  10   ＊＊＊
  11   ＊＊＊
  17   ＊＊＊
  20   ＊＊＊
  26   ＊＊＊
  28   ＊＊＊
  29   ＊＊＊
  32   ＊＊＊
  34   ＊＊＊
  37   ＊＊＊
  40   ＊＊＊
  45   ＊＊＊
  46   ＊＊＊
  47   ＊＊＊
  49   ＊＊＊
  51   ＊＊＊
  54   ＊＊＊
  59   ＊＊＊
  61   ＊＊＊
  64   ＊
  69   ＊＊＊
  72   ＊＊＊
  73   ＊
  84   ＊＊＊
  87   ＊＊＊
  92   ＊＊＊
  93   ＊
  98   ＊＊＊
  100   ＊
  104   ＊＊＊
  107   ＊＊＊
  110   ＊＊＊
  111   ＊＊
  117   ＊
  120   ＊＊＊
  121   ＊＊＊
  124   ＊＊＊
  126   ＊＊＊
  128   ＊＊＊
  129   ＊＊＊
  131   ＊＊＊
  137   ＊＊＊
  142   ＊＊＊
  144   ＊
  154   ＊＊＊
  157   ＊＊＊
  159   ＊＊＊
  162   ＊＊＊
  168   ＊＊＊
  173   ＊＊＊
  175   ＊＊＊
  178   ＊＊＊
  179   ＊＊＊
  180   ＊＊＊
Key
IC50
＊有限的酶相互作用(IC50＞50μM)
＊＊部分的酶相互作用(50μM≥IC50＞10μM)
＊＊＊良好的酶相互作用(10μM≥IC50＞0.01μM)
还测试了表1中的许多化合物以确定它们对不同细菌的最小抑制浓度(MIC)。该MIC值范围为0.5μg/mL至大于约128μg/mL。在具体的实施方案中，该MIC值小于64μg/mL，例如小于32μg/mL。
等同物
本领域技术人员将意识到或者使用不比常规更多的试验能够确定许多与本文描述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的等同物。此类等同物被认为在本发明范围内，且被本文所附权利要求所覆盖。例如，应当理解，用本领域认可的备选方案并使用不比常规更多的试验修饰反应条件，包括反应时间，反应大小/体积和试验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件如氮气氛，以及还原/氧化剂等，均在本申请的范围内。
应当理解，本文无论在哪里提供了取值和范围，例如在对象人群的年龄、剂量、血液水平、IC50和特异性比例中，由这些取值和范围所包括的所有取值和范围均表示包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限或下限也被本申请所考虑。
文献并入
在本申请中引用的全部参考文献、授权专利和公开专利申请的内容以其全部内容引入本文作为参考。

Claims (167)

1.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效、选择性十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。
2.权利要求1的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。
3.权利要求2的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。
4.权利要求2的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。
5.权利要求2的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
6.权利要求2的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。
7.权利要求6的方法，其中细菌感染是医院革兰氏阳性感染。
8.权利要求7的方法，其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌、A组链球菌属、粪肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌属的细菌有关。
9.权利要求2的方法，其中细菌感染是门诊病人皮肤感染或皮肤结构感染。
10.权利要求9的方法，其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌和A组链球菌属的细菌有关。
11.权利要求2的方法，其中细菌感染是社区获得性耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)。
12.权利要求11的方法，其中细菌感染与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)有关。
13.权利要求2的方法，其中细菌感染是抗生素相关的结肠炎感染。
14.权利要求13的方法，其中细菌感染与艰难梭菌有关。
15.权利要求2的方法，其中细菌感染是医院性肺炎。
16.权利要求15的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
17.权利要求16的方法，其中革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、大肠杆菌和不动杆菌属。
18.权利要求5的方法，其中细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。
19.权利要求2的方法，其中细菌感染是呼吸道感染。
20.权利要求19的方法，其中细菌感染与肺炎链球菌、流感嗜血菌、莫拉氏菌属、嗜肺军团菌、衣原体属和支原体属有关。
21.权利要求2的方法，其中细菌感染是性传播疾病。
22.权利要求21的方法，其中细菌感染是砂眼衣原体或淋球奈瑟氏球菌。
23.权利要求5或6的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
24.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与大肠杆菌有关。
25.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。
26.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。
27.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。
28.权利要求2的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。
29.权利要求2的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；肺结核；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病；和接合菌病。
30.权利要求1的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。
31.权利要求30的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。
32.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。
33.权利要求1的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。
34.权利要求1的方法，其中对象是人。
35.权利要求1-34任一项的方法，其中UPPS抑制剂经口施用。
36.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式(V)表示
其中
Figure A2007800285200004C2
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
37.权利要求36的方法，其中G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
38.权利要求36的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
39.权利要求36的方法，其中A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。
40.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式VI表示：
其中
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
41.权利要求40的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
42.权利要求40的方法，其中G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
43.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式VII表示：
Figure A2007800285200007C1
其中
Figure A2007800285200007C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R2、R3和R4选自H、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基和硫代羰基，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N HC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
44.权利要求43的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2
45.权利要求43的方法，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
46.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式VIII表示：
Figure A2007800285200009C1
其中
Figure A2007800285200009C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
E1和F1独立地选自CHR1和NR1；
各R1独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
47.权利要求46的方法，其中G1选自苯基、环戊基、环庚基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3、CF3和羧酸甲酯。
48.权利要求46的方法，其中G2选自哌啶基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-咪唑基和苯基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-(CH2)2-OH。
49.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式IX表示：
Figure A2007800285200010C1
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。
50.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。
51.权利要求50的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。
52.权利要求51的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。
53.权利要求51的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。
54.权利要求51的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
55.权利要求51的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。
56.权利要求76或77的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
57.权利要求51的方法，其中所述细菌感染与大肠杆菌有关。
58.权利要求51的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。
59.权利要求51的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。
60.权利要求51的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。
61.权利要求51的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。
62.权利要求51的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；肺结核；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病；和接合菌病。
63.权利要求50的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。
64.权利要求63的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。
65.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。
66.权利要求50的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。
67.权利要求50的方法，其中对象是人。
68.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂由式(V)表示
Figure A2007800285200012C1
其中
Figure A2007800285200013C1
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
69.权利要求68的方法，其中G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
70.权利要求68的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
71.权利要求68的方法，其中A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。
72.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂由式VI表示：
其中
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
73.权利要求72的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
74.权利要求72的方法，其中G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
75.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂由式VII表示：
Figure A2007800285200016C1
其中
Figure A2007800285200016C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R2、R3和R4选自H、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基和硫代羰基，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
76.权利要求75的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。
77.权利要求75的方法，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
78.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂由式VIII表示：
Figure A2007800285200017C1
其中
Figure A2007800285200017C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
E1和F1独立地选自CHR1和NR1；
各R1独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C H2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
79.权利要求78的方法，其中G1选自苯基、环戊基、环庚基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3、CF3和羧酸甲酯。
80.权利要求78的方法，其中G2选自哌啶基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-咪唑基和苯基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-(CH2)2-OH。
81.权利要求50的方法，其中UPPS抑制剂由式IX表示：
Figure A2007800285200019C1
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。
82.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选择性UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。
83.权利要求82的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。
84.权利要求83的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。
85.权利要求83的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。
86.权利要求83的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
87.权利要求83的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。
88.权利要求86或87的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。
89.权利要求83的方法，其中所述细菌感染与大肠杆菌有关。
90.权利要求83的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。
91.权利要求83的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。
92.权利要求83的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。
93.权利要求83的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。
94.权利要求83的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；肺结核；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病；和接合菌病。
95.权利要求82的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。
96.权利要求95的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。
97.权利要求82的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。
98.权利要求82的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。
99.权利要求82的方法，其中对象是人。
100.权利要求82的方法，其中UPPS抑制剂由式(V)表示
Figure A2007800285200021C1
其中
Figure A2007800285200021C2
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
101.权利要求100的方法，其中G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC( O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
102.权利要求100的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
103.权利要求100的方法，其中A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。
104.权利要求82的方法，其中UPPS抑制剂由式VI表示：
Figure A2007800285200023C1
其中
Figure A2007800285200023C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
105.权利要求155的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
106.权利要求155的方法，其中G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
107.权利要求137的方法，其中UPPS抑制剂由式VII表示：
Figure A2007800285200024C1
其中
Figure A2007800285200025C1
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R2、R3和R4选自H、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基和硫代羰基，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
108.权利要求107的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。
109.权利要求107的方法，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
110.权利要求82的方法，其中UPPS抑制剂由式VIII表示：
Figure A2007800285200026C1
其中
Figure A2007800285200026C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
E1和F1独立地选自CHR1和NR1；
各R1独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
111.权利要求110的方法，其中G1选自苯基、环戊基、环庚基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3、CF3和羧酸甲酯。
112.权利要求110的方法，其中G2选自哌啶基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-咪唑基和苯基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-(CH2)2-OH。
113.权利要求82的方法，其中UPPS抑制剂由式IX表示：
Figure A2007800285200027C1
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。
114.式(X)化合物
Figure A2007800285200028C1
其中
Figure A2007800285200028C2
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
E1是N或CR7；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
115.权利要求114的化合物，其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N或NR4。
116.权利要求114的化合物，其中R7不是H。
117.权利要求115的化合物，其中各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环。
118.权利要求114的化合物，其中G1和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢-萘基、吡嗪、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-吲哚-6-基、吲唑-5-基、苯并[2，1，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH3、-CH2CO2H、甲基和-(CH2)2-OH。
119.权利要求114的化合物，其中G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
120.权利要求114的化合物，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
121.式XI化合物：
Figure A2007800285200031C1
其中
Figure A2007800285200031C2
代表单键或双键；
m和n独立地选自0、1或2；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代；
E1和F1独立地选自CHR9和NR9；且
各R9独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基。
122.权利要求121的化合物，其中R7不是H。
123.权利要求121的化合物，其中各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环。
124.权利要求121的化合物，其中G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-吡唑基、噁唑基、哌啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
125.权利要求121的化合物，其中G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
126.权利要求121的化合物，其中G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
127.式XII化合物：
Figure A2007800285200033C1
其中
n是0或1；
Figure A2007800285200033C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CR1和N；
各R1独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
128.权利要求127的化合物，其中A1、B1、C1和D1中的一个或两个是N。
129.权利要求127的化合物，其中各R1选自氯、溴、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基。
130.权利要求127的化合物，其中X是NRx或O，且B1和C1选自CR1，其中R1选自杂环化合物和庞大的胺化合物。
131.权利要求127的化合物，其中各Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环。
132.权利要求127的化合物，其中G1和G2独立地选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、氯、溴、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。
133.权利要求127的化合物，其中G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。
134.权利要求127的化合物，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
135.式XIII化合物：
Figure A2007800285200035C1
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R2和R7可以一起形成5-7元杂环。
136.权利要求136的化合物，其中R7不是H。
137.式XIV化合物：
其中
R1、R2、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R3选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基；或者R3和R7可以一起形成5-7元杂环。
138.权利要求137的化合物，其中R7不是H。
139.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求114的化合物和药学可接受的载体。
140.带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的有效和选择性UPPS抑制剂的容器；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。
141.抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。
142.权利要求141的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS具有增强的选择性。
143.权利要求142的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。
144.权利要求141-143任一项的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂在抑制UPPS中具有增强的效能。
145.权利要求141的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂被用作抗菌剂。
146.权利要求141的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂被用作抗生素。
147.权利要求146的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂是口服有活性的。
148.抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在对象中抑制UPPS。
149.选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，由此在对象中选择性抑制UPPS。
150.治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗对细菌缺乏抵抗力的对象。
151.鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括
筛选候选药物的阈值活性；
确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；
分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；
确定所述所选候选药物具有的UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02或所选候选药物对UPPS的IC50小于或等于约2.0μM；和
鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。
152.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用下式化合物
R-Q2-T
其中
R是官能化部分；
Q2是多环状的羟基二羰基部分；且
T是尾端部分，
由此在对象中治疗细菌性疾病。
153.权利要求152的方法，其中多环状的羟基二羰基部分是二环状的。
154.权利要求152的方法，其中化合物由式(V)表示
Figure A2007800285200039C1
其中
代表单键或双键；
n是0-3的整数；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
A1、B1、C1和D1独立地选自CH2、CR1、CR2R3、N和NR4；
各R1、R2、R3和R4独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
155.权利要求154的方法，其中G1选自苯基、4-茚满基、嘧啶基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、碘代、-C(O)NH2、-O(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对甲氧基苯基、-NHC(O)NH2、-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(O)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。
156.权利要求154的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-1H-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、羧酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH2、-(CH2)2-OH、-S(O)2CH3、氯和溴。
157.权利要求154的方法，其中A1、B1、C1或D1中的一个是N或NR4。
158.权利要求152的方法，其中化合物由式VI表示：
Figure A2007800285200041C1
其中
Figure A2007800285200041C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R1a、R2、R3、R4、R4a独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R2a和R3a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa，其可任选被取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
159.权利要求158的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：CF3、OCF3、I、苯基、对甲氧基苯基、叔丁基、氟、甲氧基和-(CH2)2-OH。
160.权利要求158的方法，其中G2选自苯基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌嗪基。
161.权利要求152的方法，其中化合物由式VII表示：
其中
Figure A2007800285200043C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R1、R2、R3和R4选自H、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基和硫代羰基，其可任选被取代；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
162.权利要求161的方法，其中G1选自苯基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、吡啶基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：甲氧基、苯基、对甲氧基苯基、CF3、OCF3、-O(CH2)5CH3、-NHC(O)NH2、-C(O)NH2和-C(O)O(CH2)2N(CH2CH3)2。
163.权利要求161的方法，其中G2选自苯基、环己基、哌啶基、噁唑基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：氯和溴。
164.权利要求152的方法，其中化合物由式VIII表示：
Figure A2007800285200044C1
其中
Figure A2007800285200044C2
代表单键或双键；
X选自NRx、CRxRx和O；
各Rx独立地选自H、-M1、-M1-M2、-Z-M2和-M1-Z-M2；
M1和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、NO2、CN、ORw、NRwRw、CO2Rw、-C(O)Rw、-CORw、NRwC(O)Rw、NRwC(O)NRwRw、NRwRwC(O)O、C(O)NRwRw，其可任选被取代，其中各Rw独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；
Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-和其任意组合，其中各Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
E1和F1独立地选自CR1和NR1；
各R1独立地选自H、烷氧基、羟基、卤素、脂肪族基团、杂环基团、碳环基团、酰基基团、氨基和氰基；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、卤素、OH、烷氧基基团、脂肪族基团和碳环基团，其可任选被取代。
165.权利要求164的方法，其中G1选自苯基、环戊基、环庚基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3、CF3和羧酸甲酯。
166.权利要求164的方法，其中G2选自哌啶基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-咪唑基和苯基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-(CH2)2-OH。
167.权利要求152的方法，其中化合物由式IX表示：
Figure A2007800285200045C1
其中
R1、R3、R4和Rx独立地选自H、苄基、吡啶基、四氢-吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、羧酸苄酯、丙酸叔丁酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲酯、烷基、卤素、NO2、CN、ORa、NRaRa、CO2Ra、-C(O)Ra、-CORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)NRaRa、NRaRaC(O)O-、C(O)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；
R2选自H、苄基、叔丁基酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮和羧酸甲酯；
R5选自-G1、-G1-G2、-Y-G2和-G1-Y-G2；
G1和G2独立地选自苯基、环戊基、环庚基、哌啶基、环己基、1H-[1，2，4]三唑基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基，其可任选被一个或多个选自以下的取代基部分取代：-C(O)NH2、苯基、对甲氧基苯基、-O(CH2)5CH3和羧酸甲酯；
Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)CH2O-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；
R6选自H、烷基、芳基和杂环；且
R7和R8不存在或者独立地选自H、芳基和烷基。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090729