MX2009000943A - Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa. - Google Patents

Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa.

Info

Publication number
MX2009000943A
MX2009000943A MX2009000943A MX2009000943A MX2009000943A MX 2009000943 A MX2009000943 A MX 2009000943A MX 2009000943 A MX2009000943 A MX 2009000943A MX 2009000943 A MX2009000943 A MX 2009000943A MX 2009000943 A MX2009000943 A MX 2009000943A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
independently selected
carbocyclic
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2009000943A
Other languages
English (en)
Inventor
Kwangho Lee
Stefan Peukert
Timothy Brian Hurley
Sompong Wattanasin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009000943A publication Critical patent/MX2009000943A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de UPPS selectivos y/o potentes. Además de los compuestos que inhiben UPPS, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos para tratar enfermedades bacterianas, tales como una infección bacteriana.

Description

INHIBIDORES DE UNDECAPRENIL PIROFOSFATO SINTASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente Provisional de E.U.A. 60/820,367, presentada el 26 de Julio del 2006, la cual está expresamente incorporada aquí por referencia en su totalidad, incluyendo fórmulas y ejemplificaciones. Esta solicitud se refiere a la Solicitud Provisional de E.U.A. 60/820,368, presentada el 26 de Julio del 2006, la cual se incorpora expresamente aquí por referencia en su totalidad, incluyendo fórmulas y ejemplificaciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las preniltransferasas son enzimas importantes en la biosíntesis de lípido, péptidoglican y glicoproteína. Estas enzimas actúan en moléculas que tienen un substrato de isoprenoide con cinco carbonos. Las preniltransferasas se clasifican en dos principales subgrupos de acuerdo con que catalicen la cis- o trans-prenilación de productos en la elongación de la cadena prenilo. Las preniltransferasas de tipo e catalizan la rrans-prenilación y preniltransferasas de tipo z que catalizan la cis-prenilación. La undecaprenil pirofosfato sintasa (UPSS) bacteriana, también conocida como undecaprenil difosfato sintasa, es una preniltransferasa de tipo z que cataliza la condensación secuencial de ocho moléculas de isoprenil pirofosfato (IPP) con trans, trans-farnesil pirofosfato (FPP) para producir la molécula de 55 carbonos denominada undecaprenil pirofosfato. El undecaprenil pirofosfato se libera de la sintasa y se desfosforila para formar undecaprenil fosfato que sirve como el carbohidrato esencial y portador de lipido la pared de célula bacteriana y biosíntesis de lipopolisacárido. La resistencia emergente a los agentes antibacterianos actualmente utilizados ha generado una urgente necesidad de antibióticos que actúan a través de diferentes mecanismos. La undecaprenil pirofosfato sintasa existe ubicuamente en bacterias y juega un papel esencial y crítico en la trayectoria de biosíntesis de pared celular. De esta manera, la undecaprenil pirofosfato sintasa es esencial para la viabilidad de célula y proporciona un blanco molecular válido no explotado para descubrimiento de fármaco antibacteriano.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad UPPS, el uso de estos compuestos para tratar enfermedades bacterianas, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, así como métodos para identificar estos compuestos. En otro aspecto, la invención se refiere, por lo menos en parte, a un compuesto de la Fórmula (X): en donde: representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M1-M2, -Z-M2, y -M^-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(OR2), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; AL d, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR,, CR2 3, N, y NR4 (por ejemplo, en donde uno o dos de A,, B1 Ct, y D, es N o NR4); cada Ri, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -d-G2, -Y-G2, y -d-Y-G2; d y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-. -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico (por ejemplo, H, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, a r i I o , y heterociclo); y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se debe entender, por consiguiente, que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diaestereómeros) están incluidos dentro del alcance de esta invención a menos que se indique otra cosa. Dichos isómeros pueden ser obtenidos en forma substancialmente pura a través de técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Es decir, a menos que estipule otra cosa, cualquier centro de carbono quiral puede ser de estereoquímica ya sea (R)- o (S)-. Además, los alquenos pueden incluir la geometría ya sea E- o Z-. Además, un experto en la técnica apreciará que las estructuras químicas, como están trazadas, representan un número de posibles tautómeros, y la presente invención también incluye esos tautómeros. Por consiguiente, otra modalidad de la invención es un estereoisómero individual substancialmente puro o una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo, pre-determinado para quedar dentro de cantidades especificas. Más aún, se debe entender que los compuestos de la presente invención comprenden compuestos que satisfacen requerimientos de valencia conocidos por algún experto en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención comprenden compuestos estables así como aquellos compuestos que pueden ser modificados, por ejemplo, químicamente o a través de formulación apropiada, para ser estables. En ciertas modalidades, dicha estabilidad es guiada durante períodos que son suficientes para permitir la administración a y/o tratamiento de un sujeto. Además, los compuestos de la invención además incluyen derivados de los compuestos ilustrados más adelante, modificados para ajustar por lo menos una propiedad química o física de un compuesto ilustrado. En ciertas modalidades, la modificación comprende la substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o la adición de un substituyente que contiene un átomo heterogéneo (por ejemplo, substituido a través de un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, heterociclo y un grupo acilo), de manera que una o más propiedades químicas o físicas del compuesto ilustrado han sido mejoradas, por ejemplo, con respecto a la potencia o selectividad. Por ejemplo, las modalidades particulares de porciones alquilo substituido pueden ser -CH2OH o -CH2OCH3. En una modalidad adicional, los substituyentes pueden comprender aquellos substituyentes conocidos en la técnica que son útiles para fluoro-quinolonas (por ejemplo, basado en química conocida, propiedades químicas o físicas impartidas por dicha substitución, o actividad mejorada), como se describe aquí más adelante . En un aspecto adicional, la invención es un compuesto de la Fórmula XI: en donde: representa un enlace individual o doble; m y n se seleccionan independientemente de 0, 1, o 2; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M-,, - M 1 - M 2 , -Z-M2, y -M -Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo a I if ático , un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclíco, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRWRWC(0)0, C(0)NRWRW, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri , R-ia, R2, R3, R4, R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R2a y R3a están ausentes o independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G f -G-i-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; R7 y R8 están ausentes o independientemente seleccionados del grupo que consiste de of H, halógeno {por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi); E y Fi se seleccionan independientemente de CHR9 y NR9; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XII: en donde: n es 0 ó 1 ; ^^r representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, - ,, - M - M 2 , -Z-M2, y -U^-Z-U2] MT y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OR2)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; AL B,, C,, y D<¡ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CR y N (por ejemplo, en donde uno o dos de Ai, B,, C, y D, es N); cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterociclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -G1-G2, -Y-G2, Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R7 y R8 están ausentes o independientemente seleccionados del grupo que consiste de of H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, tos cuales pueden ser opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XIII: en donde: Ri, R3, R , y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico de ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenílo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílíco del ácido carboxílico, 3,3-dimethyl-butan-1-ona, 2,2-dimetil-propan-1-ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclicos de 5-7 miembros; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G ( -G!-G2, -Y-G2, GT y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más de porciones substituyentes seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxilico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocícl ico , un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y e están ausentes o independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclicos de 5-7 miembros. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XIV: en donde Ri, R3, R4, y x se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico de ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimethyl-butan-1-ona, 2,2-dimetil-propan-1-ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R? tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclicos de 5-7 miembros; R5 se selecciona del grupo que consiste de -d, -Gi-G2, -Y-G2, y -G -Y-G2 G1 y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 , 2 , 4]trt azo ti I o , isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más de porciones substituyentes seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxilico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, a r i I o , y heterociclo; y R7 y Re están ausentes o independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclicos de 5-7 miembros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad bacteriana que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la siguiente fórmula: R-Q2-T en donde: R es una porción de funcionalización; Q2 es una porción hidroxidicarbonilo multi-ciclico; y T es una porción de cola o extremo, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto.
Los compuestos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la Fórmulas l-XV. En otro aspecto, la presente invención es un método para tratar una enfermedad bacteriana que comprende administrar un inhibidor de undecaprenil pirofosfato sintasa (UPSS) potente y selectivo a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de UPPS selectivo a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. En otro aspecto más de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de UPSS potente a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS) que comprende administrar, a un sujeto comprometido con bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS es inhibida en el sujeto. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para inhibir selectivamente undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, en donde la relación de carácter específico de UPPS/FPPS es menor que o igual a aproximadamente 0.02, por ejemplo, menor que o igual a 0.01, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.001, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0001, de manera que UPPS es selectivamente inhibida en el sujeto.
En otro aspecto, la invención está dirigida a un método para tratar a un sujeto comprometido con bacteria, que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada efectivo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una bacteria habilitada por UPPS, de manera que el sujeto comprometido con la bacteria es tratado. Un aspecto adicional de la invención está dirigido a un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende el paso de poner en contacto UPPS c-on un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS es tratada. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la invención está dirigida a una composición farmacéutica empacada que comprende un contenedor llevando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un inhibidor de UPPS potente y/o selectivo; e instrucciones para utilizar el compuesto para tratar una enfermedad bacteriana.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para identificar un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, que comprende: clasificar candidatos de fármaco para una actividad de umbral; confirmar que la estructura molecular de un candidato de fármaco seleccionado contiene una porción hidroxidicarbonilo; analizar dicho candidato de fármaco para asegurar selectividad o potencia mejorada; determinar que dicho candidato de fármaco posee una relación de carácter específico de UPPS/FPPS que sea menor que o igual a aproximadamente 0.02, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.001, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0001, o la IC50 seleccionada del candidato de fármaco contra UPPS sea menor que o igual a aproximadamente 2.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 1.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.5 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.1 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.05 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01 µ , por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.005 µ?; y identificar dicho candidato de fármaco seleccionado como un inhibidor de UPPS de actividad mejorada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos provistos por la invención son inhibidores de UPPS. En modalidades particulares, los compuestos de la invención son inhibidores de UPPS selectivos y/o potentes. Además, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos para tratar enfermedades bacterianas, tales como infección bacteriana.
Definiciones Para conveniencia, las definiciones de varios términos que serán utilizados a través de la especificación han sido ensambladas como sigue: El término "grupo alifático" incluye porciones orgánicas caracterizadas por cadenas rectas o ramificadas, que típicamente tienen de entre 1 y 22 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 6 átomos de carbono. En estructuras complejas, las cadenas pueden ser ramificadas, en puente, o entrelazadas. Los grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, y cualquier combinación de los mismos. Como se utiliza aquí, grupos "alquilo" incluyen hidrocarburos saturados que tienen uno o más átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 22 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 6 átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo cíclicos (o "cicloalquilo" o "alicíclico") (por ejemplo, ciclopropilo, c i el o pe nt i lo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, fer-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc.), y grupos alquilo substituidos con alquilo (por ejemplo, grupos cicloalquilo substituidos con alquilo y grupos cicloalquilo substituidos con cicloalquilo). En ciertas modalidades, un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada puede tener 30 o menos átomos de carbono en su estructura de base, por ejemplo, Ci-C30 para cadena recta o C3-C30 para cadena ramificada. En ciertas modalidades, un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada puede tener 30 o menos átomos de carbono en su estructura de base, por ejemplo, C^-C2o para cadena recta o C3-C2o para cadena ramificada, y en modalidades particulares, 18 o menos. Asimismo, en ciertas modalidades los grupos cicloalquilo tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y en modalidades más particulares tienen 3-7 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, y a grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. En ciertas modalidades, el grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo recto, ramificado, cíclico e inferior) está substituido. En modalidades particulares, el grupo alquilo está substituido con uno o más halógenos, por ejemplo, F. en una modalidad específica, el grupo alquilo es perfluorado, por ejemplo, CF3. Además, el grupo alquilo, en combinación con una substitución(es) de halógeno puede entenderse que es una poción haloalquilo. Por consiguiente, y por conveniencia de la presente, la referencia a una porción alquilo también pueden incorporar porciones haloalquilo, sin considerar si las modalidades específicas presentadas aquí son diferenciadas por hacer explícitamente referencia a porciones haloalquilo. A menos que el número de carbonos sea de otra manera especificado, "inferior" como en "alifático inferior", "alquilo inferior", "alquenilo inferior", etc., como se utiliza aquí, significa que la porción tiene por lo menos uno o menos de aproximadamente 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un grupo alquilo inferior de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura de base (por ejemplo, d-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada), y en modalidades particulares, 4 o menos. Asimismo, en ciertas modalidades, los grupos cicloalquilo tienen de 3-8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y en modalidades más particulares tienen 5 ó 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término "d-C6 como en "alquilo de d-d" significa grupos alquilo conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Además, a menos que se especifique otra cosa, el término alquilo incluye tanto "alquilos no substituidos" como "alquilos substituidos", el último de los cuales se refiere a grupos alquilo que tienen substituyentes reemplazando uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la estructura de base del hidrocarburo. Dichos substituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), ¡mino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterocíclico, alquilarilo, o grupos aromáticos (incluyendo heteroaromático). Un grupo "arilalquilo" es un grupo alquilo substituido con un grupo arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo)). Una porción "alquilarilo" es un grupo arilo substituido con un grupo arilo (por ejemplo, p-metilfenilo (es decir, p-tolilo)). El término "n-alquilo" significa un grupo alquilo de cadena recta (es decir, no ramificado) no substituido. Un grupo "alquileno" es un análogo divalente del grupo alquilo correspondiente. Ejemplos de grupos alquileno incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y 1-metiletileno (-CH(CH3)CH2-). Los términos "alquenilo", "alquinilo" y "alquenileno" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos a alquilos, pero los cuales contienen al menos uno doble o triple enlace de carbono-carbono, respectivamente. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno (-CH = CH-), propenileno (-CH = CHCH2-) , 2-butenileno (-CH2CH = CHCH2-) y 1-metiletenileno (-C(CH3)CH-). Los grupos alquenilo y alquinilo adecuados incluyen grupos que tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono. El término ""haloalquilo" describe porciones alquilo que contienen uno o más de los mismos o diferentes substituyentes halógeno, por ejemplo, F o Cl. En particular, el término "haloalquilo" incluye porciones que comprenden un grupo halógeno, porciones alquilo que son perfluoradas, asi como cualquier nivel de halogenación entre los dos extremos. Las porciones haloalquilo ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, -CF3l -CH2F, -CHF2, -CF2CF3, -CF2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CF2H, y -CF2CHF2. Además, los grupos haloalquilo pueden ser de cadena recta o ramificada y opcionalmente pueden ser substituidos con substituyentes adicionales (es decir, diferentes a los substituyentes halógeno). En modalidades particulares, el halo alquilo es -CF3. El término "aromático o grupo aromático" y " a r i I o o grupo arilo" incluye hidrocarburos cíclicos ¡nsaturados y aromáticos (por ejemplo, bencilo o fenilo) así como heterociclos ¡nsaturados o aromáticos que contienen uno o más anillos. Los grupos arilo también pueden ser fusionados o estar en puente con un enlace (por ejemplo, bifenilo), anillos alicíclicos o heterocíclicos que no aromáticos con el fin de formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
Un grupo "arileno" es un análogo divalente de un grupo arilo. El término "carbociclo o grupo carbocíclico" incluye cualquier grupo alquilo de anillo cerrado saturado o insaturado (o grupos "cicloalquilo" o "alicíclico" o "carbocíclico") (por ejemplo, ciclopropilo, c i el o pe n t i lo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.), cualquier grupo alquilo de anillo cerrado halogenado de C3-Ci2 saturado o insaturado, y cualquier grupo aromático substituido o no substituido, por ejemplo, fenilo. En ciertas modalidades, el grupo carbociclico es un anillo carbocíclico de C3-C10 substituido o no substituido. El término "grupo heterocíclico" incluye estructuras de anillo cerrado análogas a grupos carbocíclicos en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, azufre, u oxígeno (por ejemplo, éteres cíclicos, lactonas, lactamas, azitidinas). Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados. Los grupos heterocíclicos pueden ser halogenados. Además, los grupos heterocíclicos 8tales como pirrolilo, pirídílo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo y furilo) pueden tener carácter aromático, en ese caso pueden ser denominados como grupos "heteroarilo" o "heteroaromátíco" en ciertas modalidades, el grupo heterocíclico es un anillo heterocíclico de C3-C 0 substituido o no substituido. A menos que se estipule otra cosa, los grupos carbocíclicos o heterocíclicos (incluyendo heteroarilo) también pueden ser substituidos en uno o más átomos constituyentes. Ejemplos de grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos pueden tener de 1 a 3 anillos separados o fusionados con de 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos heterogéneos N, O, o S. en general, el término "átomo heterogéneo" incluye átomos de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno, ejemplos preferidos de los cuales incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados o aromáticos. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo; azocinilo; benzimidazolilo; benzofuranilo; benzotiofuranilo; benzotiofenilo; benzoxazolilo; benztiazoli lo; benztriazolilo, benztetrazolilo; benzisoxazolilo; benzisotiazolilo; bencimidazolinilo; carbazolilo; 4aH-carbazolilo; carbolinilo; cromanilo; cromenilo; cinolinilo; decahidroquinolinilo; 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo; dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano; furanilo; furazanilo; imidazolidinilo; imidazolinilo; imidazolilo; 1 H-indazolilo; indolenilo; indolinilo; indolizinilo; indolilo; 3H-indolilo; isobenzofuranilo; isocromanilo; isoindazolilo; isoindolinilo; isoindolilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; metilenodioxifenilo; morfolinilo; naftiridinilo; octahidroisoquinolinilo; oxadiazolilo; 1 ,2, 3-oxadiazolilo; 1 ,2,4-oxadiazolilo; 1 ,2,5-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo; oxazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; pirimidinilo; fenantridinilo; fenantrolinilo; fenazinilo; fenotiazinilo; fenoxatiinilo; fenoxazinilo; ftalazinilo; piperazinilo; piperidinilo; piperidonilo; 4-piperidonilo; piperonilo; pteridinilo; purinilo; piranilo; pirazinilo; pirazolidinilo; pirazolinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridooxazol; piridoimidazol; piridotiazol; piridinilo; piridilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; pirrolinilo; 2H-pirroliio; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; 4H-quinolizinilo; quinoxalinilo; quinuclidinilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidroisoquinolinilo; tetrahidroquinolinilo; tetrazolilo; 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo; 1 ,2,3-tiadiazolilo; 1 ,2,4-tiadiazolilo; 1 ,2,5-tiadiazolilo; 1 ,3,4-tiadiazolilo; tiantrenilo; tiazolilo; tienilo; tienotiazolilo; tienooxazolilo; tienoimidazolilo; tiofenilo; triazinilo; 1 ,2,3-triazolilo; 1 ,2,4-triazolilo; 1 ,2,5-triazolilo; 1 ,3,4-triazolilo; y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo; furanilo; tienilo; pirrolilo; pirazolilo; pirrolidinilo; imidazolilo; indolilo; benzimidazolilo; 1 H-indazolilo; oxazolidinilo; benzotriazolilo; benzisoxazolilo; oxindolilo; benzoxazolinilo; y grupos isatinoilo. También se incluyen anillos fusionados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Un grupo arilo hidrocarburo común es un grupo fenilo que tiene un anillo. Grupos arilo hidrocarburo de dos anillos incluyen grupos naftilo, indenilo, benzociclooctenilo, benzocicloheptenilo, pentalenilo, y azulenilo, así como los análogos parcialmente hidrogenados de los mismos, tales como indanilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo hidrocarburo de tras anillos ilustrativos incluyen grupos aceftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, y antracenilo.
Los grupos arilo también incluyen grupos arilo heteromonocíclicos, es decir, grupos heteroarilo de anillo individual, tales como grupos tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo; y sus análogos oxidados tales como grupos piridonilo, oxazolonilo, pirazolonilo, isoxazolonilo, y tiazolonilo. Los grupos heteromonocíclicos hidrogenados correspondientes (es decir, no aromáticos) incluyen grupos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo y piperidino, piperazinilo, y morfolino y morfolinilo. Los grupos arilo también incluyen heteroarilos de dos anillos fusionados tales como grupos indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, cromenilo, isocromenilo, benzotienilo , benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolonilo, quinolonilo, naftiridinilo, y pteridinilo, así como también análogos parcialmente hidrogenados tales como grupos cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo, y tetrahidroindolilo. Los grupos arilo también incluyen grupos de tres anillos fusionados tales como grupos fenoxatiinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y dibenzofuranilo. Algunos grupos arilo típicos incluyen grupos de anillo individual de 5- y 6- miembros. En otro aspecto, cada grupo Ar puede ser seleccionado del grupo que consiste de grupos fenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo substituidos o no substituidos. Otros ejemplos incluyen grupos fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirim idilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolyl, y 6-quinol¡lo substituidos o no substituidos. El término "amina" o "amino", como se utiliza aquí, se refiere a una porción no substituida o substituida de la fórmula -NRaR , en donde cada Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heterociclo, o cada Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una porción cíclica que tiene de 3 am 8 átomos en el anillo. D esta manera, el término amino incluye porciones amino cíclicas tales como grupos piperidinilo o pirrolidinilo, a menos que se establezca otra cosa. De esta manera, el término "alquilam ¡no" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo que tiene un grupo amino unido al mismo. Los grupos alquilamino adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término amino incluye compuestos o porciones en donde un átomo de nitrógeno está covalentemente unido a por lo menos un carbono o átomo heterogéneo. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno está unido a por lo menos dos grupos alquilo. El término "arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en donde el nitrógeno está unido a por lo menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquilarilamino" se refiere a un grupo amino, el cual está unido a por lo menos un grupo alquilo y por lo menos un grupo arilo. El término "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo substituido con un grupo alquilamino. El término "amida" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno, el cual está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término "azaalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde una o más unidades -CH2- han sido reemplazadas por un grupo -N(R)-, en donde R es hidrógeno o alquilo de d-C*. Si un grupo azaalquilo incluye dos o más grupos N(R), cualquiera de los dos grupos N(R) están separados por uno o más átomos de carbono. Los términos "alquiltio" o "tiaalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, que tiene un grupo sulfhidrilo unido al mismo. Los grupos alquiltio adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "tiaalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde una o más unidades -CH2- han sido reemplazadas por un átomo de azufre. Si un grupo tiaalquilo incluye dos o más átomos de azufre, cualquiera de los dos átomos de azufre están separados por uno o más átomos de carbono. El término "alquilcarboxilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo que tiene un grupo carboxilo unido al mismo. El término "alcoxi" como se utiliza aquí significa un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo, de entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, ter-butoxi y similares. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los grupos alcoxi pueden ser substituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o porciones aromáticas o heteroaromáticas. Ejemplos de grupos alcoxi substituidos incluye, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, eíc, así como grupos alquiloxi perhalogenados. El término "oxaalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde una o más unidades -CH2- han sido reemplazadas por un átomo de oxígeno. Si un grupo oxaalquilo incluye dos o más átomos de oxígeno, cualquiera de los dos átomos de oxígeno están separados por uno o más átomos de carbono. El término "acilamino" incluye porciones en donde una porción amino está unida a un grupo acilo. Por ejemplo, el grupo acilamino incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y grupos ureido. Los términos "alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describió anteriormente, los cuales además incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre reemplazando uno o más carbonos de la estructura de base de hidrocarburo. El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos u porciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. Ejemplos de porciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "éter" o "etéreo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de oxígeno unido a dos átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo éter o etéreo incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo substituidos con un grupo alco i. El término "nitro" significa -N02; el término "halógeno" o "halógeno" o "halo" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "tiol", "tio", o "mercapto" significa SH; y el término "hidroxilo" o "hidroxi" significa -OH. El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo que está unido a través de su átomo de carbono a un hidrógeno (es decir, un formilo), un grupo atifático (por ejemplo, acetilo), un grupo aromático (por ejemplo, benzoilo), y similares. El término "acilo substituido" incluye grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono son reemplazados por, por ejemplo, un grupo alquilo, grupo alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, a I coxi ca rbo n i I oxi , ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, ar i lamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), ¡mino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. A menos que se especifiqué otra cosa, las porciones químicas de los compuestos de la invención incluyen aquellos grupos discutidos anteriormente, pueden ser "substituidas o no substituidas". En algunas modalidades, el término "substituido(a)" significa que la porción tiene substituyentes colocados sobre la porción distinta al hidrógeno (es decir, en muchos casos, reemplazando un hidrógeno), los cuales permiten que la molécula realice su función pretendida. En ciertas modalidades, ejemplos de substituyentes incluyen porciones seleccionadas de porciones alifáticas substituidas o no substituidas. En modalidades particulares, los substituyentes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alquilo recto o ramificado (por ejemplo, d-Cs), cicloalquilo (por ejemplo, C3-C8), alcoxi (por ejemplo, d-Ce), t i o a I q u i I o (por ejemplo, C^-Ce), alquenilo (por ejemplo, C2-C6), alquinilo (por ejemplo, C2-C6), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo), arilacetam idoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo, grupos heteroarilcarbonilo, y heteroarilo, así como grupos (CR'R") 0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R") 0-3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I), (CR'R")0-3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")o-3CH(halógeno)2, (CR'R")0.3CH2(halógeno), (CR'R")0.3 CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR,R")o-3S(0)1.2NR'R", (CR'R")0-3 CHO, (CR'R")o-30(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0.3R' (por ejemplo, -S03H), (CR'R")o-30(CR'R")o-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")o-3S(CR'R")0.3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0.3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0.3 (fenilo substituido o no substituido), (CR'R")o-3(C3-C8 cicloalquilo), (CR'R")0. 3 C02R' (por ejemplo, -C02H), y (CR'R")0.3OR',en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo; o la cadena lateral de cualquier aminoácido de existencia natural. En otra modalidad, un substituyente puede ser seleccionado de alquilo (por ejemplo, C^-C5), cicloalquilo (por ejemplo, C3-C8), alcoxi (por ejemplo, CrC6), t i o a 1 q u i I o (por ejemplo, Ci-C6), alquenilo (por ejemplo, C2-C6), alquinilo (por ejemplo, C2-C6), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo), arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo, grupo heteroarilcarbonilo, o heteroarilo, grupos (CR'R")0-ioNR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0.10CN (por ejemplo, -CN), N02, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), (CR'R")0-ioC(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")0-ioCH(halógeno)2, (CR'R")0.10CH2(halógeno), (CR'R")0-ioCONR'R", (CR'R")0.io(CNH)NR'R", (C R ' R" )0., 0S (O) , .2N R ' R" , (CR'R")0.10CHO, (CR'R")o-ioO(CR'R")o-ioH, (CR'R")o.ioS(0)0.3 ' (por ejemplo, -S03H), (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")o-ioS(CR'R")0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR'R")0-ioOH (por ejemplo, -OH), (CR'R")0.,oCOR', (CR'R")0-io(fenilo substituido o no substituido), (CR'R")0-io(C3-C8 cicloalquilo), (CR'R")o.ioC02R' (por ejemplo, -C02H), o (CR'R")0.i oOR' , o la cadena lateral de cualquier aminoácido de existencia natural; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo, o R' y R" tomados junto a un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(C H2)2-. Se entenderá que "substitución" o "substituido con" incluye lo implícito siempre que dicha substitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo substituido y el substituyente, y que la substitución de cómo resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimente espontáneamente transformación tal como a través de re-disposición, ciclización, eliminación, etc. Como se utiliza aquí, el término "substituido" incluye todos los substituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los substituyentes permisibles incluyen substituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los substituyentes permisibles pueden ser uno o más. Además se debe entender que los substituyentes descritos aquí pueden ser unidos a la porción que está substituida en cualquier orientación (sin considerar si dicha orientación de unión está indicada aquí a manera de descripción, por ejemplo, a través de un guión). En algunas modalidades, un "substituyente" puede ser seleccionado del grupo que consiste de, por ejemplo, CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butilo, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isopropenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo, -(CH2)2-OH, metoxi, 2-metoxi-etox¡, pirrolidínilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, H, alquilo, halógeno, N02, CN, ORb, NRbRb, C02Rb, -C(0)Rb, -CORb, NRbC(0)Rb, NRbC(0)NRbRb, NRbRbC(0)0-, C(0)NRbRb, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo, ter-butilo éster, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y t-butoxi. En ciertas modalidades, el substituyente puede ser seleccionado del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), halógeno, N02, CN, ORa> NRaRa, C02Ra, -C(0)R8, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico. En una modalidad adicional, los substituyentes pueden comprender aquellos substituyentes conocidos en la técnica como útiles para fluoro-quinolonas (por ejemplo, basándose en química conocida, propiedades químicas o físicas impartidas por dicha substitución, o actividad biológica mejorada). Por consiguiente, los substituyentes para los compuestos de la presente invención también incluyen aquellos substituyentes descritos para fluoro-quinolonas conocidas en la técnica, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente de E.U.A. Nos. 019,143; 6,964,966; 6,329,391; 6,900,224; 2006 0052359; 6,573,260; 5,563,155; 6,387,928; 5,519,016; 6,184,388; 5,457,014; 6,034,100; y 5,364,861. En particular, los substituyentes pueden incluir piperidinilo no substituido, piperazinilo substituido o no substituido, morfolina substituida o no substituida, tiomorfolino substituido o no substituido, aziridina substituida o no substituida, azetidina substituida o no substituida, pirrolidina substituida o no substituida, dihidro isoindolilo substituido o no substituido, octahidro pirólo [3, 4, -b] piridilo, alquilo de C1-5 substituido o no substituido, cicloalquilo de C3-6 substituido o no substituido, arito substituido o no substituido, OCF3 -OCH3, -OCHF2, etilo, t-butilo, o 4-fluorofenilo.
Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención, por ejemplo, Fórmulas l-XV, compuestos particulares de los mismos (y derivados substituidos como se describe aquí) pretenden estar dentro del alcance de la invención, es decir, sin considerar su actividad. Por consiguiente, los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la siguiente fórmula: R-Q-T en donde R es una porción de funcionalización; Q es una porción hidroxidicarbonilo; y T es una porción de cola o extremo. El lenguaje "porción hidroxidicarbonilo" describe una porción de núcleo de ciertos compuestos de la invención, es decir, Q, que comprende la siguiente porción: El experto en la técnica podría entender que dichas porciones pueden comprender una subestructura de un sistema de anillo a través de ciclización del lado izquierdo de la estructura ilustrada, por ejemplo, incluyendo, pero no limitándose a, anillos monocíclicos multi-cíclicos, por ejemplo, bicíclicos (tales como bicíclico fusionado), anillos que contienen esta porción hidroxidicarbonilo. En modalidades particulares, la porción hidroxidicarbonilo es un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que contiene esta porción hidroxidicarbonilo. En otra modalidad particular, la porción hidroxidicarbonilo es un anillo bicíclico de nueve, diez, u once miembros conteniendo esta porción hidroxidicarbonilo. Se debe entender que, en ciertas modalidades de la invención, la porción hidroxidicarbonilo es útil como un imitador de fosfato. El lenguaje "porción de funcionalización" describe una porción de ciertos compuestos de la invención que se puede utilizar para funcionalizar la porción hidroxidicarbonilo, es decir, la porción Q, la cual comprende un substituyente (por ejemplo, incluyendo substituyentes de tipo espiro) que permite que el compuesto de la invención realice su función pretendida. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la invención, la porción de funcionalización es -Mtl -Mi-Ma, -Z-M2, y -Mi-Z-M2, en donde y M2 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, el cual puede ser opcionalmente substituido; y Z es una porción de enlace. En ciertas modalidades, la porción de funcionalización puede ser seleccionada del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterociclico (por ejemplo, saturado o insaturado), halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico. El lenguaje "porción de cola o extremo" describe una porción de ciertos compuestos de la invención que está enlazado a la porción hidroxidicarbonilo y se puede utilizar para ocupar la fisura hidrofóbica de la enzima UPPS sintasa, e incluye porciones que permiten que el compuesto de la invención realice su función pretendida. Las porciones de cola o extremo ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, porciones tales como -6,, -G^Ga, -Y-G2, y -G,-Y-G2, en donde d y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más de los substituyentes; e Y es una porción de enlace. Se debe observar que la porción de f uncionalización y la porción de cola o extremo puede ser modificada para ajustar por lo menos una propiedad química o física de los compuestos de la invención. En ciertas modalidades, la modificación comprende substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o adición de un substituyente que contiene un átomo heterogéneo (por ejemplo, substituido por un substituy ente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, heterociclo y un grupo acilo), de manera que una o más de las propiedades químicas o físicas del compuesto ilustrado han sido mejoradas, por ejemplo, con respecto a la potencia o selectividad. En ciertas modalidades, la modificación se hace para justar uno o más de los siguientes atributos: acidez, lipolicidad, solubilidad. Además, dicho ajuste puede resultar de la misma substitución, es decir, un efecto directo, o el ajuste puede resultar indirectamente del efecto sobre el compuesto como un todo, por ejemplo, a través de cambio de conformación. En ciertas modalidades, la modificación comprende la substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o la adición de un átomo heterogéneo conteniendo un substituyente, de manera que una o más de las propiedades químicas o físicas de R-Q2-T han sido mejoradas. En modalidades particulares, R o T está substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, heterociclo o un grupo acilo. La "porción de enlace" puede contener 1-8 átomos o puede ser un enlace, y sirve como el punto de conexión a través del cual la porción de cola o extremo o porción de funcionalización se enlaza a la porción hidroxidicarbonilo de los compuestos de la invención, en donde 3 átomos directamente conectan la porción de cola a la porción de hidroxidicarbonilo. En ciertas modalidades, la porción de enlace puede comprender, pero no se limita a, alquilo substituido o no substituido (por ejemplo, cadenas metileno), grupos amida, grupos acilo, átomos heterogéneos, o una combinación de los mismos. En modalidades específicas, la porción de enlace puede ser de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi y alcoxi. En otra modalidad, un compuesto de la invención está representado por la Fórmula: R-Q2-T en donde R es una porción de funcionalización; Q2 es una porción hidroxidicarbonilo multi-cíclica, por ejemplo, bicíclica; y T es una porción de cola o extremo. En modalidades especificas, la porción hidroxidicarbonilo multi-cíclica es un anillo multi-cíclico fusionado. En modalidades particulares, T se selecciona del grupo que consiste de -Gt, -Gi-G2, -Y-G2, y -Gi-Y-G2, y en donde d y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de anillos heterocíclicos o carbocíclicos substituidos o no substituidos, saturados o insaturados; e Y es una porción de enlace. En otra modalidad, R-Q-T está representado por una de las Fórmulas: Rm-Q2-T; R-Q2-Tm; en donde Rm es una porción de funcionalización modificada para ajustar por lo menos una propiedad química o física de R-Q2-T; Tm es una porción de cola o extremo modificada para ajustar por lo menos una propiedad química o física de R-Q2-T; y Q2 son como se definen anteriormente aquí. En ciertas modalidades, la modificación comprende la substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o la adición de un substituyente conteniendo un átomo heterogéneo, por ejemplo, en donde R o T está substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxí, heterociclo y un grupo acilo, de manera que una o más de la propiedades químicas o físicas de R-Q2-T han sido mejoradas.
A. Compuestos de la Fórmula I En un aspecto de modalidad, la invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula I: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O R y R2a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; o R y R1 t tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido (por ejemplo, por un grupo alifático, un grupo carbocíclico, o un grupo heterocíclico); o R2 y 2a, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido (por ejemplo, por un grupo alifático, un grupo carbocíclico, o un grupo heterocíclico); Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -M1 t -M -M2, -Z-M2, y -M,-Z-M2; o R y R,, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido; o R2 y R2a, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido; o R y R2, tomados juntos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico, monociclico o bicíclico, saturado o insaturado, substituido o no substituido; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo a I if ático , un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxí; R3 se selecciona del grupo que consiste de -G1 ? -G1-G2, -Y-G2, Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, - CH(ORy)CH2, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; y R3 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bencilo, isobutilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxifenilo, alquilo, arilo, y heterociclo).
B. Compuestos de la Fórmula II Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: en donde: X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; R se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; o R y R,, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido (por ejemplo, por un grupo alifático, un grupo carbocíclico, o un grupo heterocíclico); R-i y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -M1 f -Mi-M2, -Z-M2, y -M,-Z-M2; o R y R,, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido; o R^ y Rx, tomados juntos, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclíco o multi-cíclico, saturado o insaturado, substituido o no substituido; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRWl el cual puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxifenilo, alquilo, arilo, y heterociclo); R3 se selecciona del grupo que consiste de -G^, -Gi-G2, -Y-G2, y -d-Y-Ga; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, - HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi.
C. Compuestos de la Fórmula III En otra modalidad, el compuesto de la invención está representado por la Fórmula III: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; R y R2a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetíl-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arito, y heterociclo, el cual puede estar opcionalmente substituido con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arílo, y heterociclo; y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H- imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobenc¡lo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-but í I ico , etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Rai -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, el cual puede estar opcionalmente substituido con metoxi o 2-metoxi-etox¡, en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; o R, y R2, tomados juntos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico, monociclico o bicíclico, substituido o no substituido, saturado o insaturado; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metiMH-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)N RaRa, arilo, y heterociclo, el cual puede estar opcionalmente substituido con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -G,, -Gi-G2, -Y-G2, y -Gi-Y-Gz; GT y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-indanilo, pirimidinilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, 1-indanilo, naftalenilo, tetrahidro-naftalenilo, pirazina, [1 , 2 , 3 ] t i a d i a z o li I o , 3-isoxazolilo, 5 - i n d o I i I o , 2,3-dihidro-indol-6-ilo, indazol-5-ilo, benzo[2,1,3]tiadiazol-5-ilo, cicloheptilo, isopropil-[1 , 3 , 4] t i ad i azo I i I o , benzotiazolilo, 3-metil-butyl, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, el cual puede estar opcionalmente substituido con una o más porciones substituyentes seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butilo, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isopropenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo, y -(CH2)2-OH; y Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, o alcoxi; y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, arilo, y heterociclo. En modalidades particulares, R, y R2, tomados juntos, forman un anillo monocíclico de cinco-, seis-, o siete miembros substituido o no substituido, saturado o insaturado, que comprende 1-2 átomos heterogéneos. En ciertas modalidades, el átomo heterogéneo está substituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, y éster metílico del ácido carboxílico. En otras modalidades particulares, X es NRX, por ejemplo, en donde Rx es H. Por ejemplo, tomados juntos, R^ y R2 de la Fórmula III pueden formar: en donde representa un enlace individual o doble; colocado perpendicular a un enlace indica un punto de conexión al resto del compuesto; y W, Z, R 1 , y R2 pueden ser definidos como se observa aquí más adelante para la Fórmula XI. En una modalidad especifica, tomados juntos, y R2 de la Fórmula III pueden formar: R1 W ·' en donde representa un enlace individual o doble; y colocado perpendicular a un enlace indica un punto de conexión al resto del compuesto. En una modalidad específica, tomados juntos, Ri y R2 de la Fórmula III pueden formar: R1 w en donde representa un enlace individual o doble; y --colocado perpendicular a un enlace indica un punto de conexión al resto del compuesto. En una modalidad específica, tomados juntos, Ri y R2 de la Fórmula III pueden formar: en donde representa un enlace individual o doble, y Rc puede ser definido como se observa más adelante para la Fórmula XI. En una modalidad más específica, tomados juntos, y R2 de la Fórmula III pueden formar: en donde representa un enlace individual o doble; y colocado perpendicular a un enlace indica un punto de conexión al resto del compuesto. En una modalidad más específica, tomados juntos, R, y R2 de la Fórmula III pueden formar: RcN"^ RcN, En una modalidad, el compuesto puede ser representado por las siguientes fórmulas: por ejemplo, en donde X = NH u O. En otra modalidad, el compuesto puede ser representado por la siguiente fórmula: en donde, uno de R5 y R6 es H y el otro se selecciona del grupo que consiste de pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 3-metil piperazin- 1 -ilo, 3,5-dimetil-piperazin-1 -ilo, 3-amino-pirrolidin-1 -ilo, octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, y 6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo. En modalidades particulares, X es NH u O. En otra modalidad, el compuesto puede ser representado por las siguientes fórmulas: en donde: A2, B2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C R5 y N ; C2 se selecciona del grupo que consiste de S, O, y NR5; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, -N02, trif luorometilo, difluorometoxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORa, -NRaRa, -C02Ra, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, - OC(O) Ra, - NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, y -S02Ra. Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico; en el caso en donde X sea CRXRX, Rx además puede ser seleccionado de nitro, ciano, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, C(0)NRwRw, que puede estar opcionalmente substituido, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico.
R3 se selecciona del grupo que consiste de -G1 ( -G!-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico. En una modalidad particular, el compuesto puede estar representado por las siguientes fórmulas: En modalidades específicas, C2 es S u O. E otra modalidad específica, R5 es un grupo alifático, un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico.
D. Compuestos de la Fórmula IV En una modalidad adicional, el compuesto de la invención está representado por la Fórmula IV: en donde: X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; R se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, que pueden estar substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arílo, y heterociclo; o R y R tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, que opcionalmente puede ser substituido con un grupo bencilo; R-i y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butilico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobuttlo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1-ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC( O) N RaRa , NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, que pueden estar substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; o R, y Rx, tomados juntos, pueden formar un anillo monocíclico o multi-cíclico, heterocíclico, monocíclico, substituido o no substituido, saturado o insaturado; o R y R,, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclíco substituido o no substituido, que opcionalmente puede ser substituido con un grupo bencilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, arilo, y heterociclo; R3 se selecciona del grupo que consiste de -6,, -G1-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; d y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-indanilo, pirimidinilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3, 5-trien-3-ilo, 1-indanilo, naftalenilo, tetrahidro-naftalenilo, pirazina, [1 , 2 , 3]t i a d i a zo I i I o , 3-isoxazolilo, 5 - i n d o I i l o , 2,3-dihidro-indol-6-ilo, indazol-5-ilo, benzo[2,1,3]tiadiazol-5-ilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, que pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones substituy entes seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del acido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butilo, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isopropenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo, y -(CH2)2-OH; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, o alcoxi. En ciertas modalidades, y Rx, tomados juntos, forman un anillo monocíclico de cinco-, seis-, o siete- miembros, substituido o no substituido, saturado o insaturado que comprende 1-2 átomos heterogéneos. En ciertas modalidades, R, y Rx, tomados juntos, forman un anillo bicíclico de nueve- o diez-miembros, substituido o no substituido, saturado o insaturado que comprende 1-2 átomos heterogéneos.
E. Compuestos de las Fórmulas V v VA En otra modalidad, la invención se refiere, por lo menos en parte, a un compuesto de la Fórmula (V): en donde: representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -Mi, -MT-MZ, -Z-M2, y -M1-Z-M2; MT y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C (O) C H20- , -S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, - CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; BI, C), y ?? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR^ CR2R3, N, y NR4 (por ejemplo, en donde uno o dos de A,, B1: d, y D, es N o NR„); cada R t R2, R3, y RA se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterociclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, ox, trif luorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRaS02Ra, -S02NRaRa, -OC(O) Ra, -NRaC(0)ORa, -S02Ra, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; o cualquiera de dos R,, R2, R3, o R4, tomados juntos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3-8 miembros substituido o no substituido, saturado o insaturado, el cual está opcionalmente substituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi , triflorometioxi, -NR'S02R", -S02NR'R", -C(0)R\ -C(0)OR', - OC(0)R", - NR'C(0)OR", - NR'C(0)R", C(0)NR'R", -S02R', NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, y arilalquilo, en donde R', R" y R'" independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, y arilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-, , -G^-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; GÍ y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C ( O) C H20- , -S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico (por ejemplo, H, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, arilo, y heterociclo); y R7 y Rs están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos {por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades, en donde X es NRX u O y BT y/o C, es/son CRi, Ri se selecciona del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas (por ejemplo, R<l no es N pequeño, o N-acilo pequeño, N02). En ciertas modalidades, cada R2 yR3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; o R2 y R3 pueden ser tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílo o heterocíclico. En ciertas modalidades, cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo arilalquilo, un grupo heteroarilalquilo, -C(0)ORa, C(0)Ra, C(0)NRaRa, y -S02Ra. En ciertas modalidades de la Fórmula V, Gi es un grupo mono o bicíclico aromático o heteroaromático que puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, un grupo alifático, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometioxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORg, -SRg -NRgRg, -C02Rg, -C(0)Rg, -NRgC(0)Rg, -NRgC(0)NRgRg, -C(0)N RgRg, N RgS02Rg, -S02NRgRg, -C(0)ORg, -OC(O) Rg, -NRgC(0)ORg, C(0)NRgRg, -S02Rg, -(CH2)2-ORg y -CH2NRgR9, en donde Rg se selecciona de H, grupos alifático, carbocíclico, heterocíclico y heteroaromático. En ciertas modalidades de la Fórmula V, G2 es un grupo alifático, o un grupo mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico (por ejemplo, grupo aromático o heteroaromático), el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, un grupo alifático, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometioxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORg, -SRg -NRgRg, -C02Rg, -C(0)Rg, -NRgC(0)Rg, -NRgC(0)NRgRg, -C(0)NRgRg, NRgS02Rg, -S02NRgRg, -C(0)ORg, -OC(O) Rg, -NRgC(0)ORg, C(0)NRgRg, -S02Rg, -(CH2)2-ORg y -CH2NRgRg, en donde Rg se selecciona de H, grupos alifático, carbocíclico, heterocíclico y heteroaromático. Se observará que la estructura de algunos compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se debe entender, por consiguiente, que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diaestereómeros) están incluidos dentro del alcance de esta invención a menos que se indica otra cosa. Dichos isómeros pueden ser obtenidos en forma substancialmente pura a través de técnicas de separación clásicas y a través de síntesis estereoquímicamente controlada. Es decir, a menos que se estipule otra cosa, cualquier centro de carbono quiral puede ser de estereoquímica ya sea (R)- o (S)-. Además, los alquenos pueden incluir la geometría ya sea E- o 2-, cuando sea apropiado. Además, un experto en la técnica apreciará que las estructuras químicas como están trazadas pueden representar un número de posibles tautómeros, y la presente invención también incluye aquellos tautómeros. Por consiguiente, otra modalidad de la invención es un estereoisómero individual substancialmente puro o una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo, pre-determinado para estar dentro de cantidades especificas. Además, se debe entender que los compuestos de la presente invención comprenden compuestos que satisfacen requerimientos de valencia conocidos para aquellos expertos en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención comprenden compuestos estables (es decir, basado en datos empíricos o en el entendimiento de un experto en la técnica de formación de unión estable), así como compuestos que pueden ser modificados, por ejemplo, químicamente o a través de formulación apropiada, para volverse estables. En ciertas modalidades, dicha estabilidad es guiada durante períodos de tiempo que son suficientes para permitir la administración a y/o tratamiento de un sujeto. Además, los compuestos de la invención pueden incluir derivados de los compuestos ilustrados más adelante, modificados para ajustar por lo menos una propiedad química o física del compuesto ilustrado. En ciertas modalidades, la modificación comprende la substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o la adición de un substituyente que contiene un átomo heterogéneo (por ejemplo, substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, heterociclo y un grupo acilo), de manera que una o más de las propiedades químicas o físicas del compuesto ilustrado han sido mejoradas, por ejemplo, con respecto a la potencia o selectividad. Por ejemplo, las modalidades particulares de porciones alquilo substituido pueden ser -CH2OH o -CH2OCH3. En otra modalidad más, la invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula VA: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, que pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; AL B,, d, y Di se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR,, CR2R3, N, y NR„; R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de pirrolidinílo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, H, alquilo, halógeno, N02, CN, ORb, NRbRb, C02Rb, -C(0)Rb, -CORb, NR C(0)Rb, NRbC(0)NRbRb, NRbRbC(0)0-, C(0)NRbRb, arilo, y heterociclo, que pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; o R2 y R3, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido, el cual puede estar opcionalmente substituido con un grupo bencilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimet¡l-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -Gi, -G -G2, -Y-G2, Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-indanilol, pirimidinilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, 1-indanilo, naftalenilo, tetrahidro-naftalenilo, pirazina, [1 ,2,3]tiadiazolilo, 3-isoxazolilo, 5 - i n d o I i I o , 2,3-dihidro-indol-6-ilo, indazol-5-ilo, benzo[2,1,3]tiadiazol-5-ilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butilo, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isopropenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo, y -(CH2)2-OH; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, - HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades, uno de ?,, B,, d, o Di es N, o NR4. En ciertas modalidades, dos de ?,, B,, Ci, o Di es N, o NR4. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula VA, GT se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-indanilo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-butilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. En ciertas modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula VA, G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N- 1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyeme seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula VA, en donde X es NRX u O y y/o es/son CR ? Ri se selecciona del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas (por ejemplo, Ri no es N pequeño, o N-acilo pequeño, N02).
G. Compuestos de las Fórmulas VI y VIA En una modalidad adicional, la invención es un compuesto de la Fórmula VI : en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M1-M2, -Z-M2, y -M^-Z-M2; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri, R-ia, R?, R3, R4, R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R?a y R3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático {por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -d, -GrG2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C (O) C H 20- ,-S(0)2- , -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En una modalidad adicional, la invención es un compuesto de la Fórmula VIA: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metí I- 1 H- imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílíco, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxilico, alquilo, halógeno, N02, CN , ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, N RaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa , NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; Ri , R-ia, R2, R3, R , R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, H , alquilo, halógeno, N02, CN, ORb, N RbRb, C02Rb, -C(0)Rb, -CORb, NRbC(0)Rb, NR C(0)NRbRb, N RbRbC(0)0-, C(0)N RbRb, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; o R1 y R4, tomados juntos, pueden formar un anillo espiro heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido; ?a y R3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, H , alquilo, halógeno, N02, CN , ORc, N RCRC, C02Rc, -C(0)Rc, -CORc, N RcC(0)Rc, N RcC(0)N RCRC, NRcRcC(0)0-, C(0)NRcRc, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R5 se selecciona independientemente de -G, , -G1 -G2, y -G-i-Y- G2; G y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o I i I o , y piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH; Y se selecciona independientemente de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S- , -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona independientemente de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades, GT se selecciona independientemente de fenilo, ciclohexilo, 1 H-pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. En ciertas modalidades, G2 se selecciona independientemente de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-im idazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo.
H. Compuestos de las Fórmulas Vil y VIHA Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula VII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?,, - M ., - M 2 , -Z-M2, y - rZ-M2; M1 y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORWl NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C ( 0)C H 20- , -S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; i, R2, R3, y 4 se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, alcoxi, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carbonilo, y tiocarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G1, -d-G2, -Y-G2, y -d-Y-Ga; G, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades, en donde X es NRX u O, R2 y 3 se seleccionan del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas (es decir, R2 y R3 no son N pequeño, N-acilo pequeño, o N02). En modalidades particulares, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste de piperidinilo substituido o no substituido, piperazinilo substituido o no substituido, morfolina substituida o no substituida, tiomorfolino substituido o no substituido, aziridina substituido o no substituido, azetidina substituido o no substituido, pirrolidina substituido o no substituido, dihidro-isoindolilo substituido o no substituido, octahidro[3,4,-b]piridilo, alquilo de C 5 substituido o no substituido, cicloalquilo de C3.6 substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, OCF3, -OCH3, -OCHF2, etilo, t-butilo, y 4-fluorofenilo. El término "amina voluminosa" es reconocido en la técnica y se utiliza para describir aminas substituidas que comprenden substituyentes que crean volumen estérico, ya sea solas o en combinación. En contraste, el término "pequeño(a)" como se utiliza aquí en el lenguaje "N pequeño" o "N-acilo pequeño" describe grupos amina substituida o grupos N-acilo que comprenden substituyentes con balo volumen estérico. Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula VI I A: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, meti H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2, 2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arito, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; Ri, 2, R3, y R se seleccionan del grupo que consiste de cloro, bromo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G -G1-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; G, y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, cloro, bromo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; y R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo. En ciertas modalidades, d se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metox¡ fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2> -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. En ciertas modalidades, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula VIIA, en donde X es NRX, u O, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas (es decir, R2 y R3 no son N pequeño, N-acilo pequeño, o N02). En modalidades particulares, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste de piperidinilo substituido o no substituido, piperazinilo substituido o no substituido, morfolina substituida o no substituida, tiomorfolino substituido o no substituido o aziridina substituida o no substituida, azetidina substituida o no substituida, pirrolidina substituida o no substituida, dihidro isoindolilo substituido o no substituido, octahidro pirólo [3,4,-b], alquilo de C,-5 substituido o no substituido, cicloalquilo de C3-6 substituido o no substituido, a r i I o substituido o no substituido, OCF3 -OCH3, -OCHF2, etilo, t-butilo, and 4 fluorofenilo.
I. Compuestos de las Fórmulas VIII y V1I1A En otra modalidad más, la invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula VIII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?,, - M , - M 2 , -Z-M2, y -Mi-Z-M2; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; y F-\ se seleccionan independientemente de CH T y N RT ; cada Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i, -G^-G2, -Y-G2, y -d-Y-Ga; Gt y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRYRY-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORY)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORY)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H , un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y Re están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H , por ejemplo R7 es alquilo inferior o halógeno.
En otra modalidad, la invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula VINA: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metí I- 1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; Ei y E2 se seleccionan independientemente de CHR y NR^ cada Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxilico; R5 se selección del grupo que consiste de -d, -G^-G2, -Y-G2, y G, y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxilico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -C H ( O Ry) C H 2- , y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades, GT, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metox¡ fenilo, -0(CH2)5CH3, CF3, y éster metílico del ácido carboxílico. En ciertas modalidades, G2 se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-imidazolilo, y fenilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -(CH2)2-OH.
J. Compuestos de la Fórmula IX en donde: R i > R3, 4. y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-¡midazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2, 2-dimetil-propan- 1 -ona, éster metílico del ácido carboxilico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC ( O ) N RaRa , NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etox¡, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxilico, o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -G,, -G1-G2, -Y-G2, y Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 , 3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxilico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno.
K. Compuesto de la Fórmula X En otra modalidad, la invención se refiere, por lo menos en parte, a un compuesto de la Fórmula (X): representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?·,, -?,-?^ -Z-M2, y -M1-Z-M2; i y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORWl NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(OR2), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; A,, Bi, C,, y D se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CRi, CR2R3, N, y NR4 (por ejemplo, en donde uno o dos de ?,, B,, d, y D, es N o NR4); E, es N o CR7; cada Ri, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbociclico (por ejemplo, saturado o no saturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o no saturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i , -G-i-G2, -Y-G2, y -G ! - Y-G2; d y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, - HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico (por ejemplo, fenilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, alquilo, arilo, y heterociclo); y R7 y Ra están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos (por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades, R„ no es halógeno, N02, CN, NRaRa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, o NRaRaC(0)0-. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula X, cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil- 1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo. En modalidades particulares, G y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-indanilo, pirimidinilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pírrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, 1-indanilo, naftalenilo, tetrahidro-naftalenilo, pirazina, [1 ,2,3]tiadiazolilo, 3-¡soxazolilo, 5 - i n d o I i I o , 2,3-dihidro-indol-6-ilo, indazol-5-ilo, benzo[2,1 , 3]t¡adiazol-5-ilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1H-pi razo I i lo , oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butito, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isoprenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo y -(CH2)2-OH. En ciertas modalidades, uno de A,, B(, d, o es N, o NR4. En ciertas modalidades, dos de ?,, B,, C,, o es N, o NR4. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula X, d se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-indanilo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t- utilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH.
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula X, G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-¡midazol¡lo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo.
L. Compuestos de la Fórmula XI En una modalidad adicional, la invención es un compuesto de la Fórmula XI: en donde: representa un enlace individual o doble; m y n independientemente se seleccionan de 0, 1, ó 2; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?·,, -M1-M2, -Z-M2, y -M , -Z-M2 ; i y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(OR2), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OR2)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -GrG2l -Y-G2, y -d-Y-Gz; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno (por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos {por ejemplo, por hidroxi o alcoxi); Ei y F! se seleccionan independientemente de CHR9 y NRg; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XI, cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílíco del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butox¡, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XI, Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. En modalidades particulares de los compuestos de la Fórmula VII, G1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3l I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi,, y -(CH2)2-OH. En modalidades particulares de los compuestos de la Fórmula VII, G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo.
. Compuestos de la Fórmula XII Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XII: en donde: n es 0 ó 1 ; representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M,-M2, -Z-M2, y -Mi-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORWl NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; AL ?,, d, y Di se selecciona independientemente del grupo que consiste de CR^ y N (por ejemplo, en donde uno o dos de ?,, B,, d, y d es N); cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-,, -d-G2, -Y-G2, y -d-Y-G2; d y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno {por ejemplo, F), OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos {por ejemplo, por hidroxi o alcoxi). En ciertas modalidades, cada se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo. En ciertas modalidades de la Fórmula XII, en donde X es NRX u O y Bi y/o es/son CR,, R, se selecciona del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas {por ejemplo, Ri no es N pequeño, o N-acilo pequeño, N02). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XII, cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-but í I ico , etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butox¡, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan- -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0) NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XII, GT y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexi lo , 1 H -f 1 , 2 , 4]t riazo I i I o , piridinilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, cloro, bromo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. En modalidades particulares, G, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metox¡ fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. En modalidades particulares, G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo.
N. Compuestos de las Fórmulas Xilt y XIV Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula XIII en donde: Ri, R3, R4 , y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1-ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R? tomados juntos pueden formar un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -Gi, -G-,-G2, -Y-G2, y -G1-Y-G2; d y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)sCH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterociclico de 5-7 miembros. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula XIV: en donde: Ri, R3, R4, y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, meti I- 1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2 , 2-dimetil-propa n- 1 -ona , éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etox¡, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimet¡l-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -d, -G^-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2 Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 , 3 , 4] t i ad i azo I i I o , benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. En ciertas modalidades de la invención, R7 no es H, por ejemplo, R7 es alquilo inferior o halógeno.
O. Compuestos de la Fórmula XV En otra modalidad, los compuestos de la invención dirigidos a compuestos de la Fórmula XV: en donde: representa un enlace individual o doble, siempre que R3 y RA están ausentes si es un doble enlace. X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRZRZ y O; Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, y C(0)NRwRw, los cuales pueden estar substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; es un sistema de anillo de 5-, 6-, ó 7- miembros carbocíclico o heterociclico no substituido o substituido, saturado o parcialmente saturado, siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo carbocíclico de 6 miembros cuando sea un doble enlace; R3 y R4 están ausentes o independientemente se seleccionan del grupo que consiste de H, F, OH, un grupo alquilo, un grupo carbocíclico, y un grupo alcoxi los cuales pueden estar substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-,, -G -G2, -Y-G2, y -G!-Y-Gz; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico, los cuales pueden estar substituidos con uno o más de los substituyentes; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O), C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, - -CH2CH(ORy)-, - CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico o un grupo heterociclico; y R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV, ( \? — ^ se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo substituido: en donde: representa un enlace individual o doble; colocado perpendicular a un enlace indica un punto de conexión al resto de la Fórmula XV; W, Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CR R , NRC u O, siempre que W y Z no sean CRbRb en el caso de los sistemas de anillo de 6- miembros si es en doble enlace en la Fórmula XV; Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; las dos porciones Rb tomadas junto con el átomo al cual están unidas pueden formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 3 a 10 miembros; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo arilalquilo, un grupo heteroarilalquilo, -C(0)ORa, C(0)Ra, C(0)NRaRa, y -S02Ra; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, oxo, halógeno, -N02, trif luorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido,-CN, -OH, -ORa, NH2, -NRaRa, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)OR„ -OC(O) Ra, -NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, -S02Ra los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; o R1 y R2 tomados juntos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico substituido o no substituido saturado o insaturado de 3-8 miembros; y cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; o en el caso en donde dos Ra están unidos a un átomo individual, los dos Ra junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, dif luorometoxi , trifluorometoxi, -NR'S02R", -S02NR'R", -C(0)R\ -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR", -NR'C(0)R", C(0)NR'R", -S02R', NR'R", -NR'C(0)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, y arilalquilo, en donde R', R" y R'" independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, y arilo. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo: R1 R2-^ W\¿ y R6 se selecciona del grupo que consiste de H y un grupo alifático (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: / se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo: R1 R2^ W y X se selecciona del grupo que consiste de NRX y O; y Rx se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico y un grupo heterocíclico; y y R6 se selecciona del grupo que consiste de H y un grupo alifático (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo: siempre que en la Fórmula XV sea un enlace individual si el sistema de anillo es un sistema de anillo carbociclico de 6 miembros; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, oxo, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido,-CN, -OH, -ORa, NH2, -NRaRa, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, - OC(O) Ra, - NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, y -S02Ra los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; X se selecciona del grupo que consiste de NRX y O; Rx se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo a I ¡f ático , un grupo carbocíclico and un grupo heterocíclico; y R6 se selecciona del grupo que consiste de H y un grupo alifático (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: ente grupo de sistemas de anillo: R1 RcNL R1v , R -, R1*^ ORO en la Fórmula XV es un enlace individual; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, oxo, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, az¡do,-CN, -OH, -ORa, NH2, -NRaRa, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, - OC(O) Ra, - NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, y -S02Ra los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; X es NH, y R6 se selecciona del grupo que consiste de H y un grupo alifático (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo: en la Fórmula XV es un enlace individual; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, oxo, halógeno, -N02, trif luorometilo, dif luorometoxi, trifluorometoxi, azido,-CN, -OH, -ORa, NH2, -NRaRa, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, - OC(O) Ra, - NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, y -S02Ra los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; X es NH; R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y un grupo alquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CH2-, -S-, -S(O), C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, y -CH(OH)CH2-; y R6 es H (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente). En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV: se selecciona del siguiente grupo de sistemas de anillo: en la Fórmula XV es un enlace individual; Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; o en el caso en donde dos Ra están unidos a un átomo individual, los dos R2 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros; X es NH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y un grupo alquilo; R4 es H; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CH2-, y C(O)-; y R6 es H (el resto de los substituyentes son como se definen anteriormente).
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XI, d es un grupo aromático o heteroaromático mono o bicíclico, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del grupo que consiste de H, un grupo alifático, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometioxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORa, -SRa -NRaRa, -C02Ra, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, N RaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, -OC(O) Ra, -NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, -S02Ra, -(CH2)2-ORa y -CH2NRaRa, en donde cada Ra se selecciona de H, grupos alifáticos, carbociclicos, heterocíclicos y heteroaromáticos. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XV, Gi es un grupo aromático o heteroaromático mono o bicíclico, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes del grupo que consiste de H, un grupo alifático, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometioxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORa, -SRa -NRaRa, -C02Ra, -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, N RaS02Ra , -S02NRaRa, -C(0)ORa, -OC(O) Ra, -NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, -S02Ra, -(CH2)2-ORa y -C H2N RaRa; y G2 se del grupo que consiste de un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes del grupo que consiste de H, un grupo alifático, halógeno, -N02, trifluorometilo, difluorometioxi, trifluorometioxi, azido, -CN, -ORa, -SRa -NRaRa, -C02Ra. -C(0)Ra, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -C(0)NRaRa, NRaS02Ra, -S02NRaRa, -C(0)ORa, -OC(O) Ra, -NRaC(0)ORa, C(0)NRaRa, -S02Ra, -(CH2)2- 0Ra y -CH2NRaRa, en donde cada Ra se selecciona de H, grupos alifáticos, carbocíclicos, heterocíclicos y heteroaromáticos. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos o substituyentes que no son modificados o alterados en ninguna manera para mejorar la estabilidad, y los cuales de otra manera se entiendan como estables por el experto en la técnica, no quedan incluidos dentro de las estructuras de género de la invención, es decir, las Fórmulas l-XV. En una modalidad particular, dichos substituyentes pueden incluir substituyentes, o grupos R, que estén unidos al carbono alfa en el anillo de las estructuras de género (alfa para el átomo heterogéneo, X, en el anillo), en donde X es NRX; en donde dichos substituyentes incluyen los siguientes tipos generales de substituyentes: halógeno, N02, CN, NRR (por ejemplo, NRaRa), NRC(0)R, NRC(0)NRR, y NRRC(0)0-. En otra modalidad particular, dichos substituyentes pueden incluir substituyentes, o grupo s R, unidos a los átomos de nitrógeno de porciones de tipo NR de las fórmulas descritas aquí (por ejemplo, presentes en la estructura de género como un substituyente de tipo NH o presentes en un grupo "Markush" (grupo R) o una serie de grupo "Markush" que se combine para dar como resultado un substituyente de tipo NR, por ejemplo, Rx de NRX puede definirse como - M , - M 2 , el cual a su vez puede ser definido como un substituyente que de otra manera se entiende como inestable por el experto en la técnica); en donde tales substituyentes incluyen los siguientes tipos generales de substituyentes: halógeno, N02, CN, NRR {por ejemplo, N RaRa) , NRC(0)R, NRC(0)NRR, y NRRC(0)0-. Para claridad, estas modalidades comprenden compuestos de las Fórmulas l-XV, en donde los substituyentes listados anteriormente para los grupos R, o aquellos que podrían combinarse para formar los grupos R, son removidos de las definiciones/substituyentes indicados para las fórmulas respectivas (y en donde todos los substituyentes/definiciones sean idénticos). Además, se debe entender que los compuestos de la presente invención comprenden compuestos que satisfacen requerimientos de valencia conocidos por los expertos en la técnica. Más aún, los compuestos de la presente invención comprenden compuestos estables, así como aquellos compuestos que pueden ser identificados, por ejemplo, químicamente o a través de formulación apropiada, para volverse estables. En ciertas modalidades, dicha estabilidad es guiada durante períodos de tiempo que son suficientes para permitir la administración a y/o tratamiento de un sujeto. Los compuestos particulares de la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos establecidos en los Cuadros 1 y 2 y sus sales. Además, se debe entender que cada uno de los compuestos listados en los Cuadros 1 son modalidades separadas de la invención, y se presentan en forma tabular solo para conveniencia, es decir, los compuestos 1-229 deben ser considerados como listados en forma separada y cada compuesto puede ser el tema de una reivindicación separada en esta invención. Además, los compuestos específicos de la invención además incluyen derivados de los compuestos ilustrados más adelante, modificados para ajustar por lo menos una propiedad química o física del compuesto ¡lustrado. En ciertas modalidades, la modificación comprende la substitución de un átomo de carbono con un átomo heterogéneo o la adición de un substituyente que contenga un átomo heterogéneo (por ejemplo, substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, heterociclo y un grupo acilo), de manera que una o más de las propiedades químicas o físicas del compuesto ilustrado han sido mejoradas, por ejemplo, con respecto a la potencia o selectividad. En ciertas modalidades, la modificación puede hacerse para ajustar uno o más de los siguientes atributos: acidez, lipolicidad, solubilidad. Además, dicho ajuste puede resultar de la misma substitución, es decir, un efecto directo, o el ajuste puede indirectamente resultar del efecto del compuesto como un todo, por ejemplo a través de cambios de conformación.
CUADRO 1 25 120 121 i22 ??? ?? ??? ??? ??? 130 ?? i32 ?? ??? ??? ??? ?? ?? En otra modalidad, la invención incluye cualquier compuesto novedoso o composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención descritos aquí. Por ejemplo, los compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos establecidos aquí (por ejemplo, Cuadros 1 y 2) son parte de esta invención, incluyendo sus sales, por ejemplo, una sal farmacéutica. En modalidades particulares, los compuestos de los Cuadros 1 y 2 pueden ser administrados utilizando todos los métodos descritos aquí, tal como combinando el compuesto con un material de vehículo adecuado para administración oral, nasal, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Por ejemplo, las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas y trociscos. La invención también se refiere a sales de los compuestos de la invención y, en particular, a sales farmacéuticamente aceptables. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto de origen y no imparte ningún efecto toxicológico indeseado. Las sales pueden ser, por ejemplo, sales con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares; ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, y similares. También se incluyen sales de cationes tales como amonio, sodio, potasio, litio, zinc, cobre, bario, bismuto, calcio, y similares; o cationes orgánicos tales como cationes tetralquilamonio y trialquilamonio. También son útiles las combinaciones de las sales anteriores. También se incluyen sales de otros ácidos y/o cationes, tales como sales con ácido trif luoroacético, ácido cloroacético, y ácido tricloroacético. Se debe entender que la estructura de algunos compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se debe entender que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo todos los enantiomeros y diaestereómeros) están incluidos dentro del alcance de esta invención a menos que se indique otra cosa. Dichos isómeros pueden ser obtenidos una forma substancialmente pura a través de técnicas de separación clásicas y a través de síntesis estereoquímicamente controlada. Es decir, a menos que se estipule otra cosa, cualquier centro de carbono puede ser de estereoquímica ya sea (R)- o (S). Además, los aléanos incluyen pueden incluir la geometría E- o Z-, cuando sea apropiado, además, un experto en la técnica apreciará que la estructura química como se traza puede representar un número de posibles tautómeros, y la presente invención también incluye aquellos tautómeros. Por consiguiente, otra modalidad de la invención es un estereoisómero substancialmente puro o mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, pre-determinados para quedar dentro de cantidades específicas. Se observará además que, dependiendo de, por ejemplo, los métodos para aislar y purificar los compuestos de la presente invención, puede existir un número de polimorfos de cada compuestos individual. Como se utiliza aquí, el término "polimorfo" se refiere a una fase cristalina sólida de un compuesto de la invención, que resulta de la posibilidad de por lo menos dos diferentes arreglos de las moléculas del compuesto en el estado sólido. Las formas cristalinas de un compuesto particular de la invención, por ejemplo, un compuesto del Cuadro 1, son de importancia particular ya que pueden ser formulados en varias formas de dosis unitaria orales, como por ejemplo, tabletas o cápsulas para el tratamiento de enfermedad bacteriana en pacientes.
Las variaciones en la estructura de cristal de una substancia de fármaco farmacéutico puede afectar la disolución, capacidad de fabricación y estabilidad de un producto de fármaco farmacéutico, específicamente en una formulación de forma de dosis oral. Por lo tanto, se puede preferir producir un compuesto de la invención en forma pura consistiendo de una estructura de cristal individual, termodinámicamente estable. Se ha determinado que, por ejemplo, la estructura de cristal de compuestos conocidos producidos de acuerdo con síntesis comúnmente utilizada puede no ser la forma polimórfica termodinámicamente más estable. Además, se ha demostrado que una forma polimórfica puede experimentar conversión a una forma polimórfica diferente, cuando se somete a procesos de fabricación convencionales, tales como trituración y molienda. Como tales, ciertas formar polimórf ¡cas, las cuales no son la forma más termodinámicamente estable del compuesto, pueden experimentar conversión de polimorfo con el tiempo. Los polimorfos de un compuesto dado serán diferentes en estructura cristalina, pero idénticos en estados líquido o vapor. Además, la solubilidad, punto de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, presión de vapor, estabilidad, etc., todas pueden variar con la forma polimórfica. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, Mack Publishing Co. (1990), Capítulo 75, pag. 1439-1443. Dichos polimorfos también quedan incluidos en el alcance de esta invención. Se pueden crear polimorfos variables, por ejemplo, aplicando energía cinética, por ejemplo, a través de trituración, molienda, o agitación, de preferencia a baja temperatura o aplicando calor y subsecuentemente enfriando en una forma controlada. Los compuestos de la presente invención pueden existir como una forma polimórfica individual o como una mezcla de múltiples formas polimórficas. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para cambio de silicio como se describe en, por ejemplo, Drug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) "Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery." En resumen, recientemente se ha descubierto que ciertos átomos de carbono compuestos orgánicos, tales como los compuestos de la presente invención, pueden ser reemplazados por átomos de silicio sin pérdida notoria en actividad. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto de la invención como se describe aquí, por ejemplo, Cuadro 1, en donde uno o más de los carbonos en la molécula han sido reemplazados por un silicio. El experto en la técnica fácilmente puede determinar qué compuestos son elegibles para cambio de silicio, dichos carbonos de tales compuestos pueden ser reemplazados, y cómo efectuar el cambio utilizando no más que una rutina de experimentación se encuentra en, por ejemplo, Drug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) "Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery., citada anteriormente. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se caracterizan por una estructura única que imparte propiedades sorprendentemente mejoradas a estos compuestos según comparado con tos compuestos de la técnica anterior, por ejemplo, para usarse para inhibir UPPS para tratar enfermedad bacteriana. Específicamente, los compuestos de la presente invención se caracterizan por la presencia de una porción hidroxidicarbonilo. Esta porción, en combinación con una porción de funcionalización y porción de cola o extremo, por ejemplo, -R-Q-T, dentro del núcleo de la estructura, mejora la selectividad de los compuestos descritos aquí para UPP sintasa contra otras sintasas, tales como FPPS. En realidad, muchos de los compuestos de la presente invención además se caracterizan por su unión potente y/o selectiva a UPPS.
Métodos para Utilizar los Compuestos de la Invención Se ha determinado que los compuestos de la invención son útiles por lo menos en el tratamiento de enfermedad bacteriana, por ejemplo, infección bacteriana. Por consiguiente, en una modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedad bacteriana, que comprende administrar a un sujeto, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula: R-Q-T en donde R es una porción de funcionalización; Q es una porción hidroxidicarbonilo, por ejemplo, una porción hidroxidicarbonilo bicíclica; y T es una porción de cola o extremo, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. El lenguaje "enfermedad bacteriana" describe estados de enfermedad que son el resultado de las acciones de una o más bacterias. Por ejemplo, la enfermedad bacteriana incluye, pero no se limita a, infección bacteriana o la sintomatología y el estado de enfermedad en un sujeto asociado con una bacteria, por ejemplo, las acciones de una bacteria. En ciertas modalidades, la sintomatología y estado de enfermedad asociados con la bacteria se seleccionan del grupo que consiste de inflamación, fiebre, y dolor relacionado con infección bacteriana. En ciertas modalidades, la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana, por ejemplo, una infección bacteriana aguda o una infección bacteriana crónica. El lenguaje "infección bacteriana" es reconocido en la técnica, y describe estados de enfermedad que resultan de la infección o ataque de un huésped o sujeto por uno o más tipo de bacteria. Además, la infección bacteriana puede ser asociada con, por ejemplo, una bacteria gran negativa; una bacteria gran positiva, por ejemplo, infección gran positiva de hospital; una bacteria seleccionada del grupo que consiste de S. aureus, Streptococcus Grupo A, E. faecalis, y Staphhylococcus Coagulasa-negativa; con E. coli., S. aureus, E. faecalis, o S. pneumoniae. En ciertas modalidades, la infección bacteriana es una infección de la piel de un paciente no hospitalizado o una infección de la estructura de la piel, por ejemplo, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria seleccionada del grupo que consiste de S. aureus y Streptococcus Grupo A. En ciertas modalidades, la infección bacteriana es Staphhylococcus aureus resistente a meticilina, adquirida por comunidad (CA-MRSA) , por ejemplo, en donde la bacteria está asociada con Staphhylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). En otras modalidades, la infección bacteriana es una infección de colitis asociada con antibiótico, por ejemplo, en donde la infección bacteriana está asociada con C. difficile. En otra modalidad más, la infección bacteriana es neumonía nosocomial, por ejemplo, en donde la infección bacteriana está asociada con S. aureus o en donde la infección bacteriana está asociada con bacteria gran negativa, por ejemplo, P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, E.coli, o Acinetobacter. En modalidades particulares, la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste de Actinomicosis; Ántrax; Aspergilosis; Bacteriemia; Infecciones Bacterianas y Micosis; Meningitis Bacteriana; Infecciones de Bartonella; Botulismo; Brucelosis; plaga Bubónica; Infecciones de Burkholderia; Infecciones por Campylobacter; Candidiasis; Enfermedad por Arañazo de Gato; Infecciones por Chlamydia; Cólera; Infecciones Clostridium; Coccidioidomicosis; Infección Cruzada; Criptococcosis; Dermatomicosis; Difteria; Ehrlichiosis; Tifus Epidérmico; Infecciones por Escherichia coli; Fasciitis, Necrosante; Infecciones por Fusobacterium; Gangrena Gaseosa; Gonorrea; Infecciones Bacterianas Gram-Negativas; Infecciones Bacterianas Gram-Positivas; Enfermedad de Hansen; Histoplasmosis; Impétigo; Infecciones por Klebsiella; Legionelosis; Lepra; Leptospirosis; Infecciones por Listeria; Enfermedad de Lyme; Maduromicosis (micetoma); Melioidosis; infección por MRSA; Infecciones por Micobacteria; Infecciones por Micoplasma; Infecciones por Nocardia; Onicomicosis (Enfermedad de las Uñas); Tos ferina (tos convulsiva); Peste; Infecciones por neumococo; Infecciones por Pseudomonas; Psitacosis (ornitosis, fiebre del loro, clamidiosis); Fiebre Q; Fiebre por Mordida de Rata; Fiebre Reincidente; Fiebre Reumática; Infecciones por Rickettsia; Fiebre de las Montañas Rocosas; Infecciones por Salmonella; Escarlatina; Tipo de Tifus (Scrub Typhus); Sepsis; enfermedades Sexualmente Transmitidas, Bacterianas; Shigellosis; Choque, Séptico; Enfermedades de la Piel, Bacterianas; Infecciones por Estafilococo; Infecciones por Estreptococo; sífilis: tétanos; Enfermedades llevadas por Acaros; Tracoma; Tuberculosis; Tularemia (Fiebre de los Conejos); Fiebre Tifoidea; Tifus, Fiebre de tifus epidémico transmitido por piojos; Tos Ferina; Infecciones por Vibrión; Framboesia (mal del pinto); Infecciones de Yersinia; Zoonosis; y Zigomicosis (Pitosis). En otra modalidad, la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio, por ejemplo, en donde la infección bacteriana está asociada con S. pneumonía, H. influenza, Moraxella, L. pneumonía , Chlamydia, o micoplasma.
En otra modalidad más, la infección bacteriana es una enfermedad sexualmente transmitida, por ejemplo, en donde la infección bacteriana es Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrheae. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de infección bacteriana, en donde dicha infección bacteriana es resistente a otros antibióticos. El término "sujeto", incluye organismos vivos, en donde una enfermedad bacteriana puede ocurrir, o los cuales son susceptibles a enfermedad bacteriana. Los ejemplos incluyen animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, conejillos de india, ratas, ratones u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor, murino, sus especies transgénicas. En modalidades particulares, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, el compuesto de la invención es pre-seleccionado para usarse en el tratamiento de una enfermedad bacteriana en seres humanos. En ciertas modalidades de la invención, el sujeto necesita un tratamiento a través de los métodos de la invención, por ejemplo, a través de un inhibidor de UPPS seleccionado para su inhibición de UPPS, y se selecciona para tratamiento basándose en sus necesidades. Un sujeto con necesidad del tratamiento es reconocido en la técnica, e incluye sujetos que se ha identificado que tienen una enfermedad o trastorno asociado con UPPS o que tienen una enfermedad bacteriana, que tienen un síntoma de dicha enfermedad o trastorno, o están en riesgo de tener dicha enfermedad o trastorno, y podría esperarse, basándose en diagnóstico, por ejemplo, diagnóstico médico, para beneficiarse del tratamiento (por ejemplo, curar, sanar, prevenir, aliviar, recuperar, alterar, remediar, mitigar, mejorar o afectar la enfermedad o trastorno, el síntoma de la enfermedad o trastorno, o el riesgo de la enfermedad o trastorno). Por ejemplo, el sujeto ser un "sujeto comprometido con la bacteria", en donde dicho sujeto es identificado como estando infectado por al menos una bacteria. En una modalidad particular, el sujeto tiene la necesidad de tratamiento por los compuestos de la invención, y se selecciona para tratamiento basándose en su necesidad. En otra modalidad particular, el sujeto tiene la necesidad de tratamiento por los compuestos de la invención y un agente adicional pre-determinado, y se selecciona para tratamiento basándose en la necesidad. Como se utiliza aquí, el término "administrar" a un sujeto incluye dar, suministrar o aplicar un compuesto de la invención en una formulación farmacéutica (como se describe aquí), a un sujeto a través de cualquier ruta adecuada para el suministro del compuesto a la ubicación deseada en el sujeto, incluyendo el suministro a través de una ruta ya sea parenteral u oral, inyección intramuscular, inyección subcutánea/intradérmica, inyección intravenosa, administración bucal, suministro tópico, suministro transdérmico y administración a través de la ruta rectal, colónica, vaginal, intranasal o tracto respiratorio. En ciertas modalidades, la ruta para suministrar el compuesto es oral. En ciertas modalidades, el compuesto de cualquier de la fórmulas descritas aquí, por ejemplo, R-Q-T (y sus modalidades particulares, por ejemplo, Cuadro 1) es un inhibidor de UPPS. Los términos "inhibidor" o "inhibidor de UPPS", como se usa aquí, incluyen compuestos, por ejemplo, compuestos descritos aquí, los cuales se unen a y/o inhiben la enzima UPPS. En ciertas modalidades de la invención, los inhibidores descritos aquí tienen actividad mejorada con respecto a compuestos conocidos, los cuales interactúan con UPPS. El lenguaje "actividad mejorada" describe inhibidores de la invención que son por lo menos uno de ya sea potente o selectivo. En modalidades particulares, los compuestos de la invención son pre-seleccionados para su inhibición de UPPS. En una modalidad, el compuesto de la invención es "potente", o posee potencia mejorada contra UPPS. Un compuesto es "potente" contra UPPS sintasa si el valor de IC50 para unirse a UPPS es menor que o igual a aproximadamente 2.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 1.0 µ?, menor que o igual a aproximadamente 0.5 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.1 µ?, menor que o igual a aproximadamente 0.05 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.005 µ?. se debe entender que las modalidades de la invención incluyen compuestos que caen dentro de las Fórmulas l-XV, que tienen un valor de IC50 para unirse a UPPS, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 2.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 1.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.5 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.1 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.05 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.005 µ?. Además, se debe entender que todos los valores y escalas abarcadas por estos rangos pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores que caen dentro de estas escalas, así como los límites superior e inferior de una escala de valores, también están contemplados por la presente solicitud. Por ejemplo, la escala "menor que o igual a aproximadamente 0.1 µ?" incluye valores tales como 0.75 µ?, 0.69 µ?, y 0.50-0.35 µ?. En otras modalidades, el compuesto de la invención es "selectivo", o posee selectividad mejorada, para UPPS. Por ejemplo, la presente invención incluye compuestos que son selectivos, o poseen selectividad mejorada, para UPPS con relación a FPPS. Un compuesto es "selectivo" para la UPP sintasa con relación a una segunda sintasa, si el valor de IC50 del compuesto para la segunda enzima es por lo menos de 50 veces, por ejemplo, por lo menos 100 veces, por ejemplo, por lo menos 1,000 veces, por ejemplo, por lo menos 10,000 veces mayor que el valor de IC50 para UPPS. Además, la IC50 de un compuesto se determina como se describe en el Ejemplo 15. Se debe entender que las modalidades de la invención incluyen compuestos que caen dentro de las Fórmulas l-XV, que tienen una selectividad de por lo menos 50 veces, por ejemplo, por lo menos 100 veces, por ejemplo, por lo menos 1,000 veces, por ejemplo, por lo menos 10,000 veces mayor que el valor de IC50 para UPPS sobre una segunda enzima. Además, se debe entender que todos los valores y escalas abarcados por estas escalas, pretenden ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. Más aún, todos los valores que caen dentro de estas escalas, así como sus límites superior e inferior de una escala de valores, también están contemplados por la presente solicitud. Por ejemplo, la escala "por lo menos 50 veces" incluye valores tales como 65 veces, 85 veces, y 100 veces. Además, la selectividad puede ser cuantificada a través de una relación de carácter específico definida como: UPPS UC50 / FPPS IC50 En ciertas modalidades, la relación de carácter específico de un compuesto de la invención con selectividad mejorada es menor que o igual a aproximadamente 0.02, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.001, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0001. Además, todos los valores y escalas abarcados por estas escalas pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. Más aún, todos los valores que caen dentro de estas escalas, así como los límites superior e inferior de una escala de valores, también están contemplados por la presente solicitud. Por ejemplo, la escala "menor que o igual a aproximadamente 0.002" incluye valores tales como 0.002, 0.001, y 0.001-0.0001. En otra modalidad, la presente invención es un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS) potente y selectivo a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de UPPS potente a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de UPPS selectivo a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. Una modalidad adicional de la invención está dirigida a un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende el paso de poner en contacto UPPS con un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS es inhibido. En ciertas modalidades, el inhibidor de UPPS de actividad mejorada posee selectividad mejorada para UPPS, por ejemplo, selectividad mejorada para UPPS sobre farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). En ciertas modalidades, el inhibidor de UPPS de actividad mejorada posee potencia mejorada para inhibir UPPS. En modalidades particulares, el inhibidor de UPPS de actividad mejorada se utiliza como un antibacteriano. En otras modalidades particulares, el inhibidor de UPPS de actividad mejorada se utiliza como un antibiótico. Como se utiliza aquí, el término "antibacteriano" es distinto de "antibiótico", ya que antibacteriano pretende describir u agente que se usa directamente en la bacteria, por ejemplo, sobre una superficie, mientras que antibiótico pretende describir un agente que es administrado a un sujeto infectado con la bacteria para inhibir/tratar la bacteria. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS) que comprende administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS e s inhibido en el sujeto. Una modalidad adicional de la invención se refiere a un método para inhibir selectivamente undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS) que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, en donde la relación de carácter específico de UPPS/FPPS es menor que o igual a aproximadamente 0.02, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01 , por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.001 , por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0001, de manera que UPPS es selectivamente inhibido en el sujeto. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar un sujeto comprometido con la bacteria, que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, efectivo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una bacteria habilitada por UPPS, de manera que el sujeto comprometido con la bacteria es tratado. Una modalidad adicional de la invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno bacteriano, que comprende administrar a un sujeto, un compuesto, de manera que el sujeto es tratado para un trastorno bacteriano a través de un compuesto de la invención, por ejemplo, los compuestos del Cuadro 1. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para identificar un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, que comprende: clasificar candidatos de fármaco para una actividad de umbral; confirmar que la estructura molecular de un candidato de fármaco seleccionado contiene una porción hidroxidicarbonilo; analizar dicho candidato de fármaco seleccionado para asegurar una selectividad o potencia mejorada; determinar que dicho candidato de fármaco seleccionado posee una relación de carácter específico de UPPS/FPPS menor que o igual a aproximadamente 0.02, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.001, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0002, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.0001, o la IC50 seleccionada del candidato de fármaco contra UPPS es menor que o igual a aproximadamente 2.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 1.0 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.5 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.1 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.05 µ , por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.01 µ?, por ejemplo, menor que o igual a aproximadamente 0.005 µ?; y identificar dicho candidato de fármaco seleccionado como un inhibidor de UPPS de actividad mejorada. Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" incluye una cantidad efectiva, a dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado, por ejemplo, suficiente para tratar la condición, es decir, la enfermedad bacteriana, en un sujeto. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, como se define aquí, puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, y peso del sujeto, y la habilidad del compuesto para producir una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosis pueden ser ajustados para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad efectiva también es una en la cual cualquiera de los efectos tóxicos o dañinos (por ejemplo, efectos laterales) del compuesto son excedidos por los efectos terapéuticamente benéficos. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención (es decir, una dosis efectiva) puede variar de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del peso del cuerpo. El experto en la técnica apreciará que ciertos factores pueden influenciar la dosis requerida para efectivamente tratar a un sujeto, incluyendo, pero no limitándose a, la severidad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, salud en general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención puede incluir un tratamiento individual o, por ejemplo, puede incluir una serie de tratamientos. También se apreciará que la dosis efectiva del compuesto utilizado para el tratamiento puede aumentarse o reducirse a través del curso de un tratamiento particular. Los métodos de la invención además incluyen administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto farmacéuticamente activo que se sabe que trata la enfermedad o condición, por ejemplo, un antibiótico. Los compuestos farmacéuticamente activos que pueden ser utilizados dependen de la condición que será tratada, pero incluyen como ejemplos, Penicilina, Cefalosporina, Griseofulvina, Bacitracina, Polimixina B, Amfotericina B, Eritromicina, Neomicina, Estreptomicina, Tetraciclina, Vancomicina, Gentamicina, y Rifamicina. El compuesto de la invención y el compuesto farmacéuticamente activo adicional pueden ser administrados al sujeto en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas (al mismo tiempo o en diferentes tiempos).
Composiciones Farmacéuticas de los Compuesios de la Invención La presente invención también proporciona formulaciones y composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprenden uno o más compuestos de la invención. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención está presente en la formulación en una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, una cantidad efectiva para inhibir UPPS o tratar una enfermedad bacteriana. Por consiguiente, en una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención está dirigida a una composición farmacéutica empacada, que comprende un contenedor que porta una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un inhibidor de UPPS potente y/o selectivo; e instrucciones para utilizar el compuesto para tratar una enfermedad bacteriana. El término "contenedor" incluye cualquier receptáculo para portar la composición farmacéutica. Por ejemplo, en una modalidad, el contenedor es el empaque que contiene la composición farmacéutica. En otras modalidades, el contenedor no está en el empaque que contiene la composición farmacéutica, es decir, el contenedor es un receptáculo, tal como una caja o frasco que contiene la composición farmacéutica empacada o la composición farmacéutica no empacada y las instrucciones para el uso de la composición farmacéutica. Además, las técnicas de empaque son bien conocidas en el arte. Se debe entender que las instrucciones para usar la composición farmacéutica pueden estar contenidas en el empaque que contiene la composición farmacéutica, y dichas instrucciones forman una relación funcional incrementada para el producto empacado. Sin embargo, se debe entender que las instrucciones pueden contener información perteneciente a la habilidad del compuesto para realizar su función pretendida, por ejemplo, tratar, prevenir, o reducir el trastorno asociado con UPPS en un sujeto. Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica empacada, que comprende un contenedor que porta una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, e instrucciones para usar el compuesto para tratar selectivamente una enfermedad bacteriana en un sujeto. Dicha formulación farmacéuticamente aceptable típicamente incluye uno o más compuestos de la invención así como uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes de retraso de absorción, y similares que son fisiológicamente compatibles. El uso de dichos medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto, en tanto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, su uso en las composiciones farmacéuticas es contemplado. Los compuestos farmacéuticamente activos suplementarios, que se sabe que tratan enfermedades bacterianas, es decir, agentes antibióticos, como se describe aquí, también pueden ser incorporados en las composiciones de la invención. Los compuestos farmacéuticamente activos adecuados que pueden ser utilizados son reconocidos en el arte. Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta de administración pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa, y rectal. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, glicoles polietilénicos, glicerina, glicol propilénico u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parbenes; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelatadores, tales como ácido etilenodiaminatetra-acético; reguladores de pH tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede ser encerrada en ampollas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples, hechos de vidrio o plástico.
Formulaciones para Administración Los compuestos para usarse en la invención pueden formularse para la administración a través de cualquier ruta adecuada, tal como oral o parenteral, por ejemplo, administración transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans- y perivaginalmente), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical , intrapulmonar, intraduodenal, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intra-arterial, intravenosa, intrabronquial , inhalación, y tópica. Las composiciones y formas de dosis adecuadas incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pildoras, cápsulas de gelatinas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, granulos, perlas, parches transdérm icos, geles, polvos, pellas, magmas, losanges, cremas, pastas, empastes, lociones, discos, supositorios, aspersiones líquidas para administración nasal u oral, polvo seco o formulaciones aerolizadas para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical, y similares. Se debe entender que las formulaciones y composiciones que pueden ser útiles en la presente invención no se limitan a las formulaciones y composiciones particulares que se describen aquí.
Administración Oral Por ejemplo, para administración oral, los compuestos pueden estar en la forma de tabletas o cápsulas preparadas a través de medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa); llenadores (por ejemplo, almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sílice); agentes de desintegración (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Si se desea, las tabletas pueden ser cubiertas utilizando métodos y materiales de recubrimiento tales como sistemas de recubrimiento de película OPADRY® disponibles de Colorcon, West Point, Pa. (por ejemplo, OPADRY™ Tipo OY, Tipo OY-C, Organic Enteric Tipo OY-P, Aqueous Enteric Tipo OY-A, Tipo OY-PM y OPADRY™ White, 32K18400). La preparación liquida para administración oral puede estar en la formar de soluciones, jarabes, o suspensiones. Las preparaciones líquidas pueden ser preparadas a través de medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsíficantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hídroxi benzoatos de metilo o de propilo o ácido ascórbico). Las tabletas pueden ser fabricadas utilizando procedimientos de procesamiento de tabletas y el equipo. Un método para formar tabletas es a través de compresión directa de una composición en polvo, cristalina o granulada que contiene el agente(s) activo, solo o en combinación con uno o más vehículos, aditivos, o similares. Como una alternativa a la compresión directa, las tabletas pueden ser preparadas utilizando procedimientos de granulación en húmedo o granulación en seco. Las tabletas también pueden ser moldeadas en lugar de comprimirse, empezando con un material humectante o de otra manera tratable; sin embargo, las técnicas de compresión y granulación son preferidas. La forma de dosis también puede ser una cápsula, en ese caso la composición que contiene el agente activo puede ser encapsulado en la forma de un líquido o sólido (incluyendo partículas tales como gránulos, perlas, polvos, y similares). Las cápsulas adecuadas pueden ser duras o suaves, y en general están hechas de gelatina, almidón, o un material celulósico, las cápsulas de gelatina siendo preferidas. Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas preferiblemente son selladas, tal como con bandas de gelatina o similares. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), que describe materiales y métodos para preparar farmacéuticos encapsulados. Si la composición que contiene el agente activo está presente dentro de la cápsula en forma líquida, se puede utilizar un vehículo líquido para disolver el agente(s) activo. El vehículo debe ser compatible con el material de cápsula y todos los componentes de la composición farmacéutica, y deben ser adecuados para ingestión.
Administración Parenteral Para administración parenteral, los compuestos para usarse en el método de la invención pueden ser formulados para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis d bolo y/o infusión continua. Se pueden utilizar suspensiones, soluciones o emulsiones en un vehículo oleoso o acuoso, opcionalmente conteniendo agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o de dispersión.
Administración mediante Transmucosa La administración mediante transmucosa se realiza utilizando cualquier tipo de formulación o unidad de dosis adecuada para aplicación al tejido de la mucosa. Por ejemplo, el agente activo seleccionado puede ser administrado a la mucosa de la boca en una tableta adhesiva o parche, sublingualmente administrado colocando una forma de dosis sólida bajo la lengua, administrado lingualmente, colocando una forma de dosis sólida sobre la lengua, administrado nasalmente como gotas o una aspersión nasal, administrado mediante inhalación de una formulación en aerosol, una formulación líquida no en aerosol, o un polvo seco, colocado dentro o cerca del recto (formulaciones "transrectales"), o administrados a la uretra como un supositorio, ungüento, o similares. Las formas de dosis bucales preferidas típicamente comprenderán una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo y un vehículo polimérico bio-erosionable (hidrolizable) que también puede servir para adherir la forma de dosis a la mucosa bucal. La unidad de dosis bucal puede ser fabricada con el fin de desgastarse durante un período de tiempo predeterminado, en donde el suministro del fármaco se proporciona esencialmente completo. El período de tiempo está típicamente en la escala de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. El suministro bucal preferido ocurre durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. El suministro de fármaco bucal para usarse a corto plazo preferiblemente debe ocurrir durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas, muy preferiblemente durante un período de tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas. Según sea necesario, el suministro de fármaco bucal de preferencia ocurrirá durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, muy preferiblemente alrededor de 2 8 horas, de preferencia de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas. El suministro de fármaco bucal sostenido de preferencia ocurrirá durante un período de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 72 horas, muy preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 48 horas. El suministro de fármaco bucal, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica, evita las desventajas encontradas con la administración oral del fármaco, por ejemplo, lenta absorción, degradación del agente activo a través de fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivación de primer paso en el hígado. La cantidad del agente activo en la unidad de dosis bucal, claro que dependerá de la potencia del agente y la dosis pretendida, la cual, a su vez, depende del tratamiento experimentado particular, individual, la indicación específica, y similares. La unidad de dosis bucal en general contendrá de aproximadamente 1.0% en peso a aproximadamente 60% en peso de agente activo, de preferencia del orden de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de agente activo. Con respecto al vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable), se apreciará que cualquier vehículo virtualmente puede ser usado, siempre que el perfil de liberación de fármaco deseado no se vea comprometido, y el vehículo sea compatible con los agentes activos que serán administrados y cualquiera de los otros componentes de la unidad de dosis bucal. En general, el vehículo polimérico comprende un polímero hidrofílico (soluble en agua y que se hincha con el agua) que se adhiere a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de vehículos poliméricos útiles en la presente incluyen polímeros ácidos acrílicos y co, por ejemplo, aquellos conocidos como "carbómeros" (Carbopol™, el cual puede ser obtenido de B.F. Goodrich, es uno de estos polímeros). Otros polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a: alcohol polivinílico hidrolizado; óxidos de polietileno (por ejemplo, resinas solubles en agua Sentry Polyox™, disponibles de Union Carbide); poliarilatos (por ejemplo, Gantrez™, que se puede obtener de GAF); polímeros y copolímeros de vinilo; polivinilpirrolidona; dextrana; goma guar; pectínas; almidones; y polímero celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Methocel ™ , que puede ser obtenido de The Dow Chemical Company), hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, lucel™, que también se puede obtener de Dow), ésteres de hidroxipropilcelulosa (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 4,704,285 de Alderman)m hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, y similares. También se pueden incorporar otros componentes en las formas de dosis bucales descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de desintegración, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, conservadores, y similares. Ejemplos de agentes de desintegración que pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidonas entrelazadas, tales como crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone™ XL, que se puede obtener de GAF), meticelulosas carboxilicas entrelazadas, tales como croscarmelosa (por ejemplo, Ac-di-sol™, que se puede obtener de FMC), ácido algínico, y almidones de carboximetilo de sodio (por ejemplo, Explotab™, que se puede obtener de Edward Medell Co., Inc.), metilcelulosa, bentonita de agar y ácido algínico. Los diluyentes adecuados incluyen aquellos que generalmente son útiles en formulaciones farmacéuticas preparadas utilizando técnicas de compresión, por ejemplo, dihidrato fosfato dicálcico (por ejemplo, Di-Tab™, que se puede obtener de Stauffer), azúcares que han sido procesados por co-cristalización con dextrina (por ejemplo, sacarosa y dextrina tal como Di-Pak™, que se puede obtener de Amstar), fosfato de calcio, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo y similares. Si se utilizan aglutinantes, éstos incluyen aquellos que mejoran la adhesión. Ejemplos de dichos aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina y azúcares tales como sacarosa, dextrosa, melazas, y lactosa. Los lubricantes particularmente preferidos son estearatos y ácido esteárico, y un lubricante opcional es estearato de magnesio. Las formas de dosis sublinguales y linguales incluyen tabletas, cremas, ungüentos, losanges, pastas, y cualquier otra forma de dosis en donde el ingrediente activo está mezclado en una matriz desintegrable. La tableta, crema, ungüento o pasta para suministro sublingual o lingual comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo seleccionado y uno o más vehículos no tóxicos no convencionales, adecuados para administración de fármaco sublingual y lingual. Las formas de dosis sublinguales y linguales de la presente invención pueden ser fabricadas utilizando procedimientos convencionales. Las unidades de dosis sublinguales y linguales pueden ser fabricadas para que se desintegren rápidamente. El período de tiempo para una completa desintegración de la unidad de dosis típicamente está en la escala de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 30 segundos, y en forma opcional es menor que 5 minutos. También se pueden incorporar otros componentes en las formas de dosis sublinguales y linguales descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, lubricantes, y similares. Ejemplos de aglutinantes que pueden ser utilizados incluyen agua, etanol, polivinilpirrolidona; solución de almidón, solución de gelatina, y similares. Los agentes de desintegración adecuados incluyen almidón seco, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, lauril sulfato de sodio, monoglicérido esteárico, lactosa, y similares. Los agentes humectantes, si se utilizan, incluyen glicerina, almidones, y similares. Los lubricantes particularmente preferidos son estearatos y glicol polieti lénico. Los componentes adiciones que pueden ser incorporados en las formas de dosis sublinguales y linguales son conocidos, o serán evidentes para aquellos expertos en la técnica (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
Administración Transureíral Con respecto a la administración transuretral, la formulación puede comprender una forma de dosis uretral que contiene el agente activo y uno o más vehículos o excipientes seleccionados, tales como agua, silicón, ceras, jalea de petróleo, glicol polietilénico ("PEG"), glicol propilénico ("PG"), liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales, siendo particularmente preferidos el glicol polietilénico y sus derivados. Un mejorador de impregnación transuretral puede ser incluido en la forma de dosis. Ejemplos de mejoradores de impregnación adecuados incluyen sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), dimetilformam ¡da ("DMF"), ?,?-dimetilacetamida ("DMA"), sulfóxido de decilmetilo ("C10 MSO"), monolaurato de glicol polietilénico ("PEGML"), monolaurato de glicerol, lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1 -substituidas, particularmente 1 -n-dodecilcilazacicloheptan-2-ona (disponible bajo el nombre comercial de Azone™ de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.), SEPA™ (disponible de Macrochem Co., Lexington, Mass.), agentes tensoactivos como se discutió anteriormente, incluyendo, por ejemplo, Tergitol™, Nonoxynol-9™ y TWEEN-80™, y alcanoles inferiores, tales etanol.
La administración transuretral, como se explica en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,242,391, 5,474,535, 5,686,093 y 5,773,020, puede ser realizada en un número de diferentes formas utilizando una variedad de formas de dosis uretrales. Por ejemplo, el fármaco puede ser introducido en la uretra a partir de un tubo flexible, botella comprimible, bomba o aspersión en aerosol. El fármaco también puede estar contenido en recubrimientos, pellas o supositorios que sean absorbidos, fundidos o bioerosionados en la uretra. En ciertas modalidades, el fármaco es incluido en un recubrimiento sobre la superficie exterior de un inserto peneal. Se prefiere, aunque no es esencial, que el fármaco sea suministrado desde por lo menos aproximadamente 3 centímetros hacia la uretra, y de preferencia desde por lo menos aproximadamente 7 centímetros hacia la uretra. En general, el suministro desde por lo menos aproximadamente 3 centímetros a aproximadamente 8 centímetros hacia la uretra proporcionará resultados efectivos junto con el método presente. Las formulaciones de supositorio uretrales que contienen PEG o un derivado de PEG pueden ser convencionalmente formuladas utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, moldeo por compresión, moldeo con calor o similares, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica y como se describe en la literatura pertinente y textos farmacéuticos. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), que describe método típicos para preparar composiciones farmacéuticas en la forma de supositorios uretrales. El PEG o derivado de PEG de preferencia tiene un peso molecular en la escala de aproximadamente 200 a aproximadamente 2,500 g/mole, de preferencia en la escala de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 2,000 g/moles. Los derivados de glicol polietilénico adecuados incluyen ésteres de ácido graso de glicol polietilénico, por ejemplo, monoestearato de glicol polietilénico, ésteres de sorbitán de glicol polietilénico, por ejemplo, polisorbatos, y similares. Dependiendo del agente activo particular, los supositorios uretrales pueden contener uno o más agentes solubilizantes efectivos para incrementar la solubilidad del agente activo en el PEG u otro vehículo transuretral. Puede ser deseable suministrar el agente activo en una forma de dosis uretral que proporcione liberación controlada o sostenida del agente. En tal caso, la forma de dosis puede comprender un material biocompatible, biodegradable, típicamente un polímero biodegradable. Ejemplos de dichos polímeros incluyen poliésteres, polialquilcianoacilatos, poliortoésteres, polianhídridos, albúmina, gelatina y almidón. Como se explicó, por ejemplo, en la Publicación de PCT No. WO 96/40054, estos y otros polímeros pueden ser utilizados para proporcionar micropartículas biodeg rada bles que permiten la liberación controlada y sostenida del fármaco, a su vez reduciendo al mínimo la frecuencia de dosificación requerida. La forma de dosis uretral de preferencia comprende un supositorio que tiene una longitud de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mm, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mm, y una anchura de menos de aproximadamente 5 mm, de preferencia menos que aproximadamente 2 mm. El peso del supositorio típicamente estará en la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de preferencia en la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. Sin embargo, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el tamaño del supositorio puede y variará, dependiendo de la potencia del fármaco, la naturaleza de la formulación, y otros factores. El suministro de fármaco transuretral puede involucrar un mecanismo de suministro "activo", tal como iontoforesis, electroporación o fonoforesis (o fonoterapia) . Los dispositivos y métodos para suministrar fármacos de esta manera son bien conocidos en la técnica. El suministro de fármaco iotonforéticamene asistido, por ejemplo, se describe en la Publicación de PCT No. WO 96/40054, citada anteriormente. En resumen, el agente activo es dirigido a través de la pared uretral mediante una corriente eléctrica que se hace pasar de un electrodo externo hacia un segundo electrodo contenido dentro o fijado a una sonda uretral.
Administración Transrectal Las formas de dosis transrectales preferidas pueden incluir supositorios, cremas, ungüentos y formulaciones líquidas (enemas) rectales. El supositorio, crema, ungüento, o formulación líquida para suministro transrectal comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo seleccionado y uno o más vehículos no tóxicos convencionales adecuados para administración transrectal del fármaco. Las formas de dosis transrectales de la presente invención pueden ser fabricadas utilizando procedimientos convencionales. La unidad de dosis transrectal puede ser fabricada para desintegrarse rápidamente o durante un período de varias horas. El período de tiempo para completar la desintegración de preferencia está en la escala de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6 horas, y óptimamente es menor que aproximadamente 3 horas. También se pueden incorporar otros componentes a las formas de dosis transrectales descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de endurecimiento, antioxidantes, conservadores, y similares. Ejemplos de agentes de endurecimiento que pueden usarse incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca y cera amarilla. Los antioxidantes preferidos, si se utilizan, incluyen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
Administración Vaginal o Perivaqinal Las formas de dosis vaginales o perivaginales preferidas incluyen supositorios, cremas, ungüentos, formulaciones líquidas, pesarios, tampones, geles, pastas, espumas o aspersiones vaginales. El supositorio, crema, ungüento, formulación líquida, pesario, tampón, gel, pasta, espuma o aspersión para suministro vaginal o perivaginal comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo seleccionado y uno o más vehículos no tóxicos convencionales para la administración vaginal o perivaginal del fármaco. Las formas vaginales o perivag inales de la presente invención pueden ser fabricadas utilizando procedimientos convencionales como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra (ver también formulaciones de fármaco según adaptadas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,515,198; 6,500,822; 6,417,186; 6,416,779; 6,376,500; 6,355,641; 6,258,819; 6,172,062; y 6,086,909). La unidad de dosis vaginal o perivaginal puede ser fabricada para desintegrarse rápidamente o durante un periodo de varias horas. El período de tiempo para una desintegración completa de preferencia está dentro de la escala de de aproximadamente 10minutos a de aproximadamente 6 horas, y óptimamente es menor que de aproximadamente 3 horas. También se pueden incorporar otros componentes en las formas de dosis vaginales o perivaginales descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de endurecimiento, antioxidantes, conservadores, y similares. Ejemplos de agentes de endurecimiento que pueden ser utilizados incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca, y cera amarilla. Los antioxidantes preferidos, si se utilizan, incluyen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
Administración Intranasal o Inhalación Los agentes activos también pueden ser administrados intranasalmente o medíante inhalación. Las composiciones para administración intranasal son generalmente formulaciones líquidas para la administración como una aspersión o en la forma de gotas, aunque se pueden utilizar formulaciones en polvo para la administración intranasal, por ejemplo, insuflaciones, geles nasales, cremas, pastas o ungüentos u otros formuladores adecuados. Para formulaciones líquidas, el agente activo puede ser formulado en una solución, por ejemplo, agua o salina isotónica, regulada en su pH o no regulada, o como una suspensión. De preferencia, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas con relación a secreciones nasales y de de aproximadamente el mismo pH, que varía, por ejemplo, de de aproximadamente pH 4.0 a de aproximadamente pH 7.4 o, de de aproximadamente pH 6.0 a de aproximadamente pH 7.0. Los reguladores de pH deben ser fisiológicamente compatibles e incluyen, por ejemplo, reguladores de pH de fosfato. Además, varios dispositivos están disponibles en la técnica para la generación de gotas, gotas y aspersiones, incluyendo goteros, botellas comprimibles, y surtidores de bomba ¡ntranasales manual y eléctricamente accionados. Los vehículos ¡ntranasales que contienen el agente activo también pueden incluir geles nasales, cremas, pastas o ungüentos con una viscosidad de, por ejemplo, de aproximadamente 10 a de aproximadamente 6500 cps, o mayor, dependiendo del contacto sostenido deseado con las superficies de la mucosa nasal. Dichas formulaciones viscosas de vehículo pueden basarse en, por ejemplo, alquilcelulosas y/u otros vehículos biocompatibles de alta viscosidad bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Otros ingredientes, tales como conservadores, colorantes, aceites lubricantes o minerales o vegetales viscosos, perfumes, extractos de planta naturales o sintéticos tales como aceites aromáticos, y humectantes y mejoradores de viscosidad tales como, por ejemplo, glicerol, también pueden ser incluidos para proporcionar viscosidad adicional, retención de humedad y textura y olor placenteros para la formulación. Las formulaciones para inhalación pueden ser preparadas como un aerosol, ya sea una solución en aerosol en donde el agente activo es solubilizado en un vehículo (por ejemplo, propulsor) o un aerosol en dispersión en donde el agente activo es suspendido o dispersado a través de un vehículo y un solvente opcional. Las formulaciones que no están en aerosol para inhalación pueden tener la forma de un líquido, típicamente una suspensión acuosa, aunque también se pueden utilizar soluciones acuosas. En tal caso, el vehículo típicamente es una solución de cloruro de sodio con una concentración de manera que la formulación es isotónica con relación a un fluido normal del cuerpo. Además del vehículo. Las formulaciones líquidas pueden contener agua y/o excipientes incluyendo un conservador antimicrobiano (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol feniletílico, timerosal o sus combinaciones), un agente regulador de pH (por ejemplo, ácido cítrico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio y sus combinaciones), un agente tensoactivo (por ejemplo, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, monopalm ¡tato de sorbitán y sus combinaciones), y/o un agente de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, tragacanto, Veegum (silicato coloidal de magnesio y aluminio) y sus combinaciones). Las formulaciones no en aerosol para inhalación también pueden comprender formulaciones de polvo seco, particularmente insuflaciones en donde el polvo tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.1 pm a aproximadamente 50 pm, de preferencia de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 25 pm.
Formulaciones Tópicas Las formulaciones tópicas pueden estar en cualquier forma adecuada para aplicarse a la superficie del cuerpo, y pueden comprender, por ejemplo, un ungüento, crema, gel, loción, solución, pasta o similares, y/o pueden prepararse con el fin contener liposomas, micelas y/o microesferas. Las formulaciones tópicas preferidas aquí sin ungüentos, cremas y geles. Los ungüentos, como es bien conocido en la técnica de formulación farmacéutica, son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en petrolato u otros derivados de petróleo. La base del ungüento específica que se puede utilizar, preferiblemente proporciona un suministro de fármaco óptimo, y, de preferencia, proporcionará también otras características deseadas, por ejemplo, emolientes o similares. La base de ungüento de preferencia es inerte, estable, no irritante, y no perceptiva. Como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, las bases de ungüento pueden ser agrupadas en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsif ¡cantes; bases de emulsión; u bases solubles en agua. Las bases oleaginosas de ungüento incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las bases emulsif ¡cantes de ungüento, también conocidas como bases absorbentes de ungüento, contienen poca o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina , lanolina anhidra y petrolato hidrofílico. Las bases de emulsión de ungüento son emulsiones ya sea de agua en aceite (W/O) o de aceite en agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico. Las bases solubles en agua de ungüento preferidas se preparan a partir de glicoles polietilénicos de peso molecular variable (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), Las cremas, como es bien conocido en la técnica, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema se pueden lavar con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsificante y una fase acuosa. La fase oleosa, también llamada fase "interna", generalmente está compuesta de petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede a la fase oleosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificante en una formulación de crema en general es un agente tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico.
Como se apreciará por aquellos expertos que trabajan en el campo de formulaciones farmacéuticas, los geles son sistemas de tipo suspensión, semisólidos. Los geles de fase individual contienen macromoléculas orgánicas distribuidas substancial y uniformemente a través del líquido vehículo, el cual típicamente es acuoso, pero también, de preferencia contiene un alcohol y, opcionalmente, un aceite. Las "macromoléculas orgánicas" preferidas, es decir, agentes de geiificación, son polímeros de ácido acrílico entrelazados tales como la familia del "carbómero" de polímeros, por ejemplo, carboxipolialquilenos que pueden ser obtenidos comercialmente bajo el nombre comercial de Carbopol™. También se prefieren los polímeros hidrofílicos tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hídroxipropilmetilcelulosa, y metilcelulosa; gomas tales como tragacanto y goma de xantana; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden agregar agentes de dispersión tales como alcohol o glicerina, o el agente de geiificación puede ser dispersado a través de trituración, mezclado mecánico, y/o agitación. Varios aditivos, conocidos por aquellos expertos en la técnica, pueden ser incluidos en las formulaciones tópicas. Por ejemplo, se pueden utilizar solubilizantes para solubilizar ciertos agentes activos. Para esos fármacos que tienen una velocidad de penetración inusualmente baja a través de la piel o tejido de mucosa, puede ser deseable incluir un mejorador de impregnación en la formulación; mejoradores adecuados como se describe en cualquier parte aquí.
Administración Transdérmica Los compuestos de la invención también pueden ser administrados a través de la piel o tejido de mucosa utilizando sistemas de suministro de fármaco transdérmico con encionales, en donde el agente está contenido dentro una estructura laminada (típicamente denominado como "parche" transdérmico) que sirve como un dispositivo de suministro de fármaco que se fijará a la piel, el suministro de fármaco transdérmico puede involucrar la difusión pasiva o puede ser facilitado utilizando electrotransporte, por ejemplo, iontoforesis. En un "parche" transdérmico típico, la composición de fármaco está contenida en una capa, o "depósito", que cubre una capa de respaldo superior. La estructura laminada puede contener un depósito individual, o puede contener múltiples depósitos. En un tipo de parche, denominado como un sistema "monolítico", el depósito está compuesto de una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro de fármaco. Ejemplos de materiales adhesivos de contacto con la piel incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. Alternativamente, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto con la piel con capas separadas y distintas, con el adhesivo cubriendo el depósito que, en este caso, pueden ser ya sea una matriz polimérica como se describió anteriormente, o puede ser un depósito liquido o de hidrogel, o puede tomar alguna otra forma. La capa de respaldo en estos laminados, la cual sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el elemento estructural primario de la estructura laminada y proporciona al dispositivo mucho de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de respaldo debe ser seleccionado de manera que sea substancialmente permeable al agente activo y cualquier otro material que esté presente, el respaldo preferiblemente está hecho de una lámina o película de un material elastomérico flexible. Ejemplos de polímeros que son adecuados para la capa de respaldo incluyen polietileno, polipropileno, poliésteres y similares. Durante el almacenamiento y antes de uso, la estructura laminada incluye un forro de liberación. Inmediatamente antes de uso, esta capa es removida del dispositivo para exponer su superficie basal, ya sea el depósito de fármaco o una capa adhesiva de contacto separada, de manera que el sistema puede ser fijado a la piel. El forro de liberación debe hacerse de un material impermeable al fármaco/líquido. Los sistema de suministro transdérmicos además pueden contener un mejorador de impregnación en la piel. Es decir, ya que la permeabilidad inherente de la piel a algunos fármacos puede ser demasiado baja para permitir que niveles terapéuticos del fármaco pasen a través de un área razonablemente dimensionada de piel entera, es necesario do-administrar un mejorador de impregnación de piel con tales fármacos. Los mejoradores adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos mejoradores listados anteriormente en las composiciones de transmucosa.
Administración Intratecal Un sistema común utilizado para la administración intratecal es el Sistema de tratamiento intratecal APT disponible de Medtronic, Inc. El sistema ATP Intratecal utiliza una pequeña bomba que es quirúrgicamente colocada por abajo de la piel del abdomen para suministrar el medicamento directamente al espacio intratecal. El medicamento es suministrado a través de un pequeño tubo llamado un catéter que también es quirúrgicamente colocado. El medicamento después puede ser directamente administrado a las células en la médula ósea involucrada para transportar señales sensoriales y motoras asociadas con trastornos de tracto urinario inferior. Otro sistema disponible de Medtronic que es comúnmente utilizado para administración intratecal es el Sistema de Infusión SynchroMed ™ , totalmente implantable, programable. El Sistema de Infusión SynchroMed™ tiene dos partes que ambas son colocadas en el cuerpo durante un procedimiento quirúrgico: el catéter y la bomba. El catéter es un tubo pequeño, suave. Un extremo está conectado al puerto de catéter de la bomba, y el otro extremo está colocado en el espacio intratecal. La bomba es un dispositivo de metal redondo con un espesor de aproximadamente 2.5 cm, un diámetro de 8.5 cm, y un peso de aproximadamente 205 gramos que almacena y libera cantidades prescritas de medicamento directamente al espacio intratecal. Se puede hacer de titanio, un metal de grado médico de peso ligero. El depósito es el espacio dentro de la bomba que mantiene el medicamento. El puerto de llenado es una porción central elevada de la bomba, a través de la cual se rellena la bomba. El doctor o una enfermera inserta una aguja a través de la piel del paciente y a través del puerto de llenado para llenar la bomba. Algunas bombas tienen un puerto de acceso de catéter lateral que permite que el doctor inyecte otros medicamentos o soluciones estériles directamente en el catéter, derivando la bomba. La bomba SynchroMed™ automáticamente suministra una cantidad controlada de medicamento a través del catéter al espacio intratecal alrededor de la médula ósea, en donde es más efectivo. La dosis exacta, velocidad y tiempo prescritos por el doctor son introducidos en la bomba utilizando un programador, un dispositivo de tipo computadora externo que controla la memoria de la bomba. La información sobre la prescripción del paciente puede ser almacenada en la memoria de la bomba. El doctor fácilmente puede revisar esta información utilizando el programador. El programador se comunica con la bomba a través de señales de radio que permiten que el doctor diga cómo está operando en cualquier momento. El doctor también puede utilizar el programador para cambiar su dosis de medicamento. Los métodos para la administración intratecal pueden incluir aquellos descritos anteriormente disponibles de Medtronic, así como otros métodos que son conocidos por algún experto en la técnica.
Administración Intravesical El término administración intravesical se utiliza en la presente en su sentido convencional para dar a entender el suministro de un fármaco directamente a la vejiga. Los métodos adecuados para administración intravesical pueden encontrarse en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,207,180 y 6,039,967, por ejemplo.
Formas de Administración Adicionales Las formas de administración adicionales de esta invención incluyen formas de dosis como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,340,475, Patente de E.U.A. No. 6,488,962, Patente de E.U.A. No. 6,451,808, Patente de E.U.A. No. 5,972,389, Patente de E.U.A. No. 5,582,837, y Patente de E.U.A. No. 5,007,790. Las formas de dosis adicionales de esta invención también incluyen las formas de dosis descritas en la solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20030147952, solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20030104062, solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20030104053, solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20030044466, solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20030039688, y solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 20020051820. Las formas de dosis adicionales de esta invención también incluyen las formas de dosis como se describe en la Solicitud de Patente de PCT WO 03/35041, Solicitud de Patente de PCT WO 03/35040m, Solicitud de Patente de PCT WO 03/35029, Solicitud de Patente de PCT WO 03/35177, Solicitud de Patente de PCT WO 03/35039, Solicitud de Patente de PCT WO 02/96404, Solicitud de Patente de PCT WO 02/32416, Solicitud de Patente de PCT WO 01/97783, Solicitud de Patente de PCT WO 01/56544, Solicitud de Patente de PCT WO 01/32217, Solicitud de Patente de PCT WO 98/55107, Solicitud de Patente de PCT WO 98/11879, Solicitud de Patente de PCT WO 97/47285, Solicitud de Patente de PCT WO 93/18755, y Solicitud de Patente de PCT WO 90/11757. Para administración intrabronquial o intrapulmonar, se pueden emplear formulaciones convencionales. Además, los compuesto para usarse en el método de la invención pueden ser formulados en una preparación de liberación sostenida, como se describe aquí. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con un polímero adecuado o material hidrofóbico, el cual proporciona propiedades de liberación sostenida y/o controlada al compuesto de agente activo. Como tales, los compuestos para usar el método de la invención pueden ser administrados en la forma de micropartículas, por ejemplo, a través de inyección o en la forma de obleas o discos a través de implantación. En una modalidad, las formas de dosis de la presente invención incluyen tabletas farmacéuticas para administración oral como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. Serie No. 20030104053. Por ejemplo, las formas de dosis adecuadas de la presente invención pueden combinar modos de liberación de fármaco tanto de liberación inmediata como de liberación prolongada. Las formas de dosis de esta invención incluyen formas de dosis en donde el mismo fármaco es utilizado en las porciones tanto de liberación inmediata como de liberación prolongada, así como aquellas en donde un fármaco es formulado para liberación inmediata y otro fármaco, diferente del primero, es formulado para liberación prolongada. Esta invención abarca formas de dosis en donde el fármaco de liberación inmediata es apenas soluble en agua, es decir, ya sea escasamente soluble o insoluble en agua, mientras que el fármaco de liberación prolongada puede ser de cualquier nivel de solubilidad.
EJEMPLOS Esta invención además se ilustra a través de los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser construidos como limitantes.
Ejemplo 1 Preparación de Compuestos Tia-aza-indeno La preparación sintética general de compuestos tia-aza-indeno de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 1 A2a. R ciclopropilmetilo A2b. R = 4-fenoxi-fenilo A2c. R = 4-fenoxi-benc¡lo A2d. R = 2-(2, 6 -dicloro -f en i Isulf añil)- etilo A2e. R = 4-ciclohexil-fenilo A2f. R = 4-ter-butil-ciclohexililo A2g. R = 2-morfolin-4-il-etilo A2h. R = 4-(1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmet¡l)-fenilo A2i. R = 1 ,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol /. Preparación de A1 éster metílico del ácido 7-Hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia-4-aza-inden-6-carboxílico se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura (J. Chem. Res., Synopses (1989), (7), 196-7). 1 H-NMR (400 MHz, CHCIg-of): d ppm 3.80 (s, 3 H), 6.84 (s, 1 H), 8.25 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 12.76 (s, 1 H). MS : m/z, (ES + ) = 226, (ES-) = 224.
//. Preparación de A2a (Paso 1) disolvieron ciclopropil-metil-amida de 7-hidroxi-5-oxo-dihidro-2-tia-4-aza-inden-6-ácido carboxílico, A1, (25mg, 0.22 mmoles) y ciclopropilmetilamina (80 ul, 1.1 mmoles) en 8:1 tetrahidrofurano/dimetilformamida (4.5 mi). La solución resultante se calentó en un tubo sellado utilizando irradiación de microondas a 125° durante 10 minutos. La mezcla de reacción cruda se concentró bajo presión reducida para producir un sólido. El sólido crudo se lavó con metanol, se filtró y se secó para proporcionar A2a (12mg). 1H-NMR (400 MHz, CHCI3-d): 8 ppm - 0.26 (m, 2 H), 0.49 (m, 2 H), 1.06 (bs, 1 H), 3.26 (t, 2 H) 6.98 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H). MS: m/z, (ES + ) =265, (ES-) = 263 ///. Compuestos Adicionales Los siguientes compuestos se prepararon similarmente con rendimientos variando de 10-50%.
A. A2b. (4-Fenoxi-fenil)-amida de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia-4- aza-inden-6-ácido carboxílico. 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.02-7.07 (m, 5 H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 8.40 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
B. A2c. 4-fenoxi-bencillamida de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia-4-aza-inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES-) = 391.
C. A2d. [2-(2,6-dicloro-fenilsulfan¡l)-etil]-am¡da de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-t¡a-4-aza-inden-6-ác¡do carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 429, (ES-) = 427.
D. A2e. (4-ciclohexil-fenil)-amida de 7-hídroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tía-4- aza-inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 369, (ES-) = 367.
E. A2f. (4-ter-butil-ciclohexil)-am¡da de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia-4-aza-inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 349, (ES-) = 347.
F. A2g. (2-morfol¡n-4-M-et¡l)-amida de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia- -inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 324, (ES-) = 322.
G. A2h. [4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida de 7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidro-2-tia-4-aza-inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES-) = 432.
H. A2i. [1 ,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-amida de 7- hidroxi-5-oxo-4H,5H-2-tia-4-aza-inden-6-ácido carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 490, (ES-) = 488.
Ejemplo 2 Preparación de Compuestos Hidroxidicarbonilo Bicíclicos La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos adicionales de la invención es como se describe a continuación.
A una solución de C-1 (12.26 g, 72 mmoles) en éter dietílico (150 mi) a -30°C en un matraz de fondo redondo de tres cuellos, se agregaron una solución premezclada enfriada de malonato de dicloro (3.38 g) y ácido tríflico (4.0 g, 26.4 mmoles), gota a gota. La mezcla se agitó a -20°C durante 2 horas. Después se calentó a -5°C en 2 horas y se extinguió con agua. El crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para dar los compuestos deseados C-2. Se recristalizó a un sólido amarillo claro. Rendimiento: 2.0 g (30%). A una solución de C-2 (610 mg, 3.7 mmoles) en tolueno (40 mi) a 50°C en un matraz de fondo redondo de tr.es cuellos, se agregaron cloroformiato de metilo (700 mg, 7.4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó más cloroformiato de metilo y se agitó a reflujo durante la noche. El crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para dar los compuestos deseados C-3. Una mezcla de C-3 (70 mg, 0.31 mmoles) y 4-piperidinilanilina (140 mg, 0.7 mmoles) en tolueno (15 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para dar los compuestos deseados C-4. Rendimiento: 80 mg (50-80%).
Ejemplo 3 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 3 C3a. R = bifenil-4-ilo C3b. R = 4-ciclohexil-fenilo C3c. R = 4-fenoxi-fenilo C3d. R = 4-tr¡fluorometil-fenilo C3e. R = 4-hexiloxi-fenilo C3f. R = 1,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-ilo /. Preparación de C1 (Paso 1) A una solución de éster etílico del ácido 2-amino-5-fenil-tiofen- 3-carboxílico (3.7 g, 15 mmoles) y trietilamina (7.6 mi, 45 mmoles) en diclorometano (150 mi) se agregó cloruro de metil malonilo (3.2 mi, 30 mmoles) lentamente a 0°C. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar éster etílico del ácido 2-(2-metoxicarbonil-acetilamino)-5-fenil-tiofen-3-carboxílico, C1 (3.1 g, 59%), como un sólido amarillo. 1 H-NMR (400 MHz, CHCI3-cf): d ppm 1.41 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 3.62(s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J = 7.58 Hz, 12 H), 7.44 (s, 1 H), 7.59 (d, J=7.07 Hz, 2H), 12.04 (s, 1 H); MS: m/z = (ES + ) = 348, (ES-) = 346.
//. Preparación de 02 (Paso 2) A una solución de C1 (0.35 g, 1.0 mmoles) en dimetilformamida anhidra (7 mi), se agregó hidruro de sodio (102 mg, 4.0 mmoles) en porciones bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua de hielo y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió y se lavó secuencialmente con dimetilformamida, acetato de etilo y metanol para proporcionar éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico, C2 (0.12 g, 40%) como un sólido café. MS: m/z = (ES + ) = 302, (ES-) = 300.
///. Preparación de C3 (Paso 3) Procedimiento general: Una mezcla de C2 (30 mg, 0.10 mmoles) y la amina apropiado (0.15 mmoles) en tetrahidrofurano (2-5 mi) se calentó utilizando irradiación de microondas a 150-160'C durante 15 minutos. El sólidos precipitas se recogieron y se lavaron con dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo y metanol dependiendo de las propiedades de los productos, dando productos sólidos de C3 en rendimientos de 20-60%.
A. C3a.
Bifenil-4-ilamida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilico. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-cf6): d ppm 7.36 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 7.46 (q, J=7.33 Hz, 4 H), 7.72 (m, 8 H), 12.59 (s, 1 H), 13.06 (s, 1 H), 16.25 (s, 1 H); MS: m/z = (ES + ) = 439, (ES-) = 437.
B. C3b. (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico. MS: m/z (ES + ) = 445, (ES-) = 443 (4-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-di ¡dro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico. MS: m/z (ES + ) = 455, (ES-) = 453 D. C3d. (4-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico. MS: m/z (ES + ) = 431, (ES-) = 429 E. C3e. (4-Hexiloxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico. MS: m/z (ES + ) = 463, (ES-) = 461 F. C3L [1 ,5-B¡s-(4-metoxi-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol3-¡l]-amida de ácido 4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-carboxíl¡co. MS: m/z (ES + ) = 566, (ES-) = 564 Ejemplo 4 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos adicionales de la invención se describe a continuación. Los compuestos D-1, E-1, F-1 y G-1 fueron sintetizados de acuerdo con los siguientes Pasos 1 y 2, empezando con reacción de cloruro de metil malonilo y 2-amino-5-bromobenzoato de metilo, antranilato de metilo, 2-amino-6-metoxibenzoato de metilo y N-metilantranilato de metilo, respectivamente.
/. Paso 1 ESQUEMA 4 D-1, E-1, F-1, G-1 D-2, E-2, F-2, G-2 D1 R1 R2 = Br, R3 E1 R1 R2 = H, R3 F1 R1 O e, R2 = H, R3 = H G1 R1 R2 = H, R3 D2a-g R1 = H, R2 = Br, R3 = H D2a R4 = 4-fenoxi-fenilo D2b R4 = bifenil-4-ilo D2c R4 = 2-fenoxi-fenilo D2d R4 = 4-ciclohexil-fenilo D2e R4 = 4-hexiloxi-fenilo D2f R4 = 4-trifluorometoxi-fenilo D2g R4 = 6-trifluorometil-piridin-3-ilo E2a-v R1 = H, R2 = H, R3 = H E2a R4 = 4-hexiloxi-fenilo E2b R4 = 4-ciclohexil-fenilo E2c R4 = 2-carbamoil-fenilo E2d R4 = 4-metoxi-fenilo E2e R4 = 4-fenoxi-fenilo E2f R4 = bifenil-4-ilo E2g R4 = 2-amino-4-ciclohexil-fenilo E2h R4 = morfolin-4-ilo E2¡ R4 = 2-piperazin-1-il-nicotinonitrilo E2j R4 = (4-chloro-fenil)-piperidin-4-il-metanona E2k R4 = ciclopropilmetilo E2I R4 = 4-fer-butil-ciclohexilo E2m R4 = 4-oxazol-5-il-fenilo E2n R4 = 3-fenoxi-fenilo E2o R4 = 2-morfolin-4-il-etilo E2p R4 = 4-(2-morfolin-4-il-etM)-piperazina E2q R4 = 6-trifluorometil-pyridin-3-ilo E2r R4 = 4-morfolin-4-il-fenilo E2s R4 = 2-fenoxi-fenilo E2t R4 = 4-pentil-fenilo E2u R4 = 4-pentiloxi-fenilo E2v R4 = 3-benziloxi-fenilo F2a-c R1 = OMe, R2 = H, F2a R4 = 4-ciclohexil-fenilo F2b R4 = 4-fenoxi-fenilo F2c R4 = 2-carbamoil-fenilo G2a-c R1 = H, R2 = H, R3 = Me G2a R4 = 4-fenoxi-fenil G2b R4 = 1 ,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo G2c R4 = 4-trifluorometoxi-fenilo A. D1. Ester metílico del ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- / quinolin-3-carboxílico. H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 3.85 (s, 3 H), 7.23 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) , 11.68 (s, 1 H) 13.07 (s, 1 H).
B. E1. Ester metílico del ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.87 (s, 3 H), 7.21 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 11.53 (s, 1 H), 13.34 (s, 1 H). MS : m/z = (m + 1) = 220, (m-1) = 218.
C. F1. Ester metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxilico. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 3.79 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1H), 11.46 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H).
D. G1. Ester metílico del ácido 4-hidroxi- -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. 1 H-N M R (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3.55 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.32 (tr, 1H, J = 8 Hz ), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.75 (tr, 1H, J = 8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8 Hz). MS : m/z = (ES + ) = 234, (ES-) = 232.
E. D2a. (4-Fenox¡-fenil)-amida de ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico Se disolvieron éster metílico D1 (284 mg, 0.95 mmoles) y p-fenoxi anilina (550 mg, 2.8 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) en un vaso de microondas. El vaso se selló y la solución resultante se calentó en el microondas (170°C, 20 min). El término de la reacción se indicó a través de LCMS. Después de reposar a temperatura ambiente, se vio que se formó un precipitado. El sólido se aisló a través de filtración y se lavó con hexano y se secó para producir el producto final. Se obtuvo una segunda cosecha del producto a partir del licor madre para proporcionar D2a (280mg, 65%). H-NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 7.05 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.66 (m, 2 H) 7.87 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H), 12.50 (s, 1 H). ). MS : miz, (ES + ) = 453, (ES-) = 451. Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos observados anteriormente i. 02b Bifenil-4-ilamida de ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 437, (ES-) = 435. ii. D2c (2-Fenoxi-fenil)-am¡da del ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 453, (ES-) = 451 iii. D2d (4-Ciclohexil-fenil)-amida de ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-qu¡noline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 443, (ES-) 441. iv. D2e (4-Hexiloxi-fenil)-amida del ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2· dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 461, (ES-) = 459. v. D2f (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 445, (ES-) = 443 vi. D2g (6-Trifluorometil-pyridin-3-il)-amida de ácido 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico. 1 H-N MR (400 MHz, D SO-d6): d ppm 7.37 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H), 12.88 (s, 1 H), 15.79 (s, 1 H). MS: m/z, (ES + ) =428, (ES-) = 430. vii. E2a (4-Hhexiloxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo- 1 , 2-dihidro-quinoline-3-carboxilico. MS : m/z, (ES + ) = 381, (ES-) = 379. viii. E2b (4-Ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 363, (ES-) = 361 ix. E2c (2-Carbamoil-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 324, (ES-) = 322. x. E2d (4-Metoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro quinolin-3-carboxilico. MS: m/z, (ES + ) = 311, (ES-) = 309. xi. E2s (4-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-h id roxi-2-???- 1 ,2-dihidro quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 373, (ES-) = 371. xii. E2f bifenil-4-il amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 357, (ES-) = 355. xii. E2g (2-Amino-4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo 1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 379, (ES-) xiii. E2 4-Hidroxi-3-(morfolin-4-carbonil)-1 H-quinolin-2-ona. MS : m/z, (ES + ) = 275, (ES-) = 273. xiv. E 2 i 2-[4-(4-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-nicotino-nitrilo. MS: m/z = (ES + ) = 376, (ES-) = 374. xv. E2j 3-[4-(4-Cloro-benzoil)-p¡peridin-1-carbonil]-4-hidrox¡-1H-quinolin-2-ona. MS: m/z = (ES + ) = 411, (ES-) = 409. xvi. E2k Ciclopropilmetil-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 259, (ES-) = 257. xvii. E2I (4-ter-butil-ciclohexil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 343, (ES-) = 341. xviii. E 2 m (4-Oxazol-5-il-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) 311 , (ES-) = 309. xix. E2n (3-fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS: m/z = (ES + ) = 373, (ES-) = 371. xx. E2o (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2 dihidro-quinoline-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 318, (ES-) xxi. E2p 4-Hidroxi-3-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-quinolin-2-ona. MS: m/z = (ES + ) = 387, (ES-) = 385. xxii. E2q (6-Trifluoromet¡l-p¡ridin-3-il)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 350, (ES-) = 348. xxiii. E2r (4-Morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico. MS: m/z, (ES + ) = 366, (ES-) = 364. xxiv. E2s (2-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 348, (ES-) = 346. xxv. E2t (4-Pentil-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 368, (ES-) = 366. xxvi. E2u (4-pentilox¡-fen¡l)-am¡da de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 35, (ES-) = 349. xxvii. E2v (3-Benziloxi-fenil)-amida de ácido 4-Hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 387(ES-) = 385. xxviii. F2a (4-Ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4-H idroxi-5-metoxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 393, (ES-) = 391. xxix. F2b (4-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico. MS: m/z, (ES + ) = 403, (ES-) = 401. xxx. F2c (2-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi-5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 354, (ES-) = 352. xxxi. G2a (4-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-hidroxi- 1 -metil-2-???- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico. MS: m/z, (ES + ) = 387, (ES-) = 385. xxxii. G2b [1,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-amida de ácido 4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.97 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.41 (m, 5 H), 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 12.99 (s, 1 H), 16.28 (s, 1 H). MS : m/z, (ES + ) = 498, (ES-) = 496. x x x i i i . G 2 c (4-Trifluoro-metox¡-fenil)am¡da de ácido 4-hidroxi- 1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinol¡n-3-carboxílico. MS : m/z, (ES + ) = 379, (ES-) = 377.
Paso 2: A. D3 Acido 4-H¡drox¡-2-oxo-3-(4-fenox¡ -fe nilcarbamo¡l)-1,2-dih¡dro-quinolin-6-carboxílico.
Se combinaron bromuro de D2a (140 mg, 0.3 mmoles), Mo(CO)6 (957 mg, 0.22 mmoles), DMAP (150 mg, 1.24 mmoles), y aducto de Pd(dppf)2CI2 diclorometano (20mg, 7% mol/mol) en un tubo de microondas. A la mezcla se agregó 1:1 dioxano/etanol (10 mi) seguido por DIEA (220 ul, 1.24 mmoles). El vaso de reacción se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 minutos. La reacción se calentó en el microondas a 180°C durante 10 min. LCMS muestra múltiples picos. El éster metílico crudo se purificó a través de múltiples reacciones mediante LC de preparación de fase inversa. Las fracciones combinadas se hidrolizaron con dioxano-agua-LiOH a 40°C. El crudo se concentró bajo presión reducida y se acidificó con AcOH. Un precipitado esponjoso, el cual se formó, se aisló a través de filtración para producir ácido carboxílico D3 (26 mg). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cíe): d ppm 7.05 (m, 4 H), 7.15 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.41 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.68 (d, 2 H, J= 8.6 Hz), 8.19 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 8.57 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H), 13.10 (s, 1 H). MS: m/z, (ES + ) = 417, (ES-) = 415 Paso 3: B. D4 (4-Fenoxi-fenil)-amida de ácido 4-Hidroxi-6-(morfolin-4-carbonil)-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-carbo t'lico.
Se disolvieron ácido carboxílico D3 (25 mg, 0.06 mmoles), HATU (75 mg, 0.2 mmoles), morfolina (25 ul, 0.25 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente durante ese tiempo, se formó un precipitado. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó mediante LC de preparación de fase inversa para proporcionar amida D4 (5mg). MS : m/z, (ES + ) = 486, (ES-) = 484.
Paso 4: C. D5 (4-Hexiloxi-fenil)-amida de ácido 6-alil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico.
Se formaron en una lechada 2-Alil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxa-borolano (30 mg, 0.18 mmoles), amida D2e (75 mg, 0.16 mmoles) y carbonato de potasio (50 mg, 0.34 mmoles) en 3:1 tolueno/agua (4 mi). La mezcla de reacción se purgó a través de un lento burbujeo de nitrógeno a través de la misma. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 10% mol/mol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de seis horas, la reacción se enfrió y se agregó lentamente ácido acético seguido por un procesamiento acuoso. El producto se aisló mediante cromatografía y recristalización. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 0.88 (m, 3 H), 1.31 (m, H), 1.42 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 6.57 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.32 Hz, 1 H) 5.1 (m, 1 H), 6.0 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.35 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.57 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.5 (s, 1H). MS : m/z, (ES + ) = 421, (ES-) = 419.
Ejemplo 5 Preparación de Compuestos Hidroxidicarbonilo Bicíclicos A dicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclicos adicionales de la invención se describe a continuación .
ESQUEMA 6 28 29 30 a1: R = ciclohexilo a2: R = fenilo a3: R = fenoxilo a4: R = im¡dazol-1-¡lo a5: R = trifluorometilo a6: R = piperidin-1-ilo a7: R = trifluorometoxi 31 a1-a7 Reactivos: (a) TEA, DCM, cloruro de metil malonilo; (b) 0.5 M NaOMe en MeOH, TF, reflujo, 2h; (c) anilina, TF 120°C, 8 min, sintetizador de microondas.
/. Síntesis de intermediarios A. (2/?)-4-[(3-metox¡-3-oxopropamoil)am¡no]-2-metil-5-oxo-2,5-dihidrof uran-3-carboxilato de metilo (29) A una solución de (2R)-4-amino-2-metil-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de metilo (28, 0.6 g, 3.5 mmoles) en diclorometano (15 mi) se agregó trietilamina (0.49 mi, 3.5 mmoles), seguido por la adición de cloruro de metil malonilo (0.75 mi, 7.0 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 50 mi de diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con 20-100% EtOAc/hexano. Las fracciones conteniendo el producto deseado se combinaron y concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.0 g, 95%). MS (ES + ): m/z = 272 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 3.50 (s, 2H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 5.28 (b, 1 H) B. (5/?)-4-hidroxi-5-metil-2,7-dioxo-1 ,2,5,7 -t eirá id rof uro [3,4-fc]piridin-3-carboxilato de metilo (30, U-5796-027-P1 ) A una solución agitada de 29 (0.9 g, 3.0 mmoles) en THF anhidro (30 mi) se agregó 0.5 M metóxido de sodio en MeOH (6.0 mi, 3.0 mmoles) en porciones bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y la sal insoluble se filtró y se disolvió en 15 mi agua. La solución acuosa se lavó con DCM y se ajustó a un pH 1 con 1 N HCI seguido por extracción con DCM (3x). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.45 g, 60%). MS (ES + ): m/z = 240 (M + 1 ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.53 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 3.77 (s, 3 H) 5.55 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H).
//. Síntesis de ejemplos A. Procedimiento general para la formación de amidas 31 con éster 30: A una solución de éster 30 (0.21 mmoles, 1 eq) en DMF (1.5 mi) se agregó anilina (0.21 mmoles, 1eq) y la mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 150°C durante 10 minutos. Se generó un precipitado. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con metanol frío para dar amidas 31.
B. (5R)- V-(4-cic!ohexilfenil)-4- idroxi-5-meíil-2,7-dioKO-1 ,2,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b3piridin-3-carboxamiida (31a3) A una solución de 30 (50 mg, 0.21 mmoles) en DMF (1.5 mi) se agregó 4-fenoilanilina (39 mg, 0.21 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 150 °C durante 10 minutos. Se generó una gran cantidad de precipitado. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con metanol frío para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (50 mg, 61%). MS (ES + ): m/z = 393 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.59 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 5.64 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=16.17, 8.59 Hz, 4 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 12.52 (s, 1 H) 13.21 (s, 1 H) 16.15 (s, 1H). De acuerdo con el protocolo general descrito anteriormente, los siguientes compuestos se sintetizaron: Compuesto Estructura Nombre S: m/z # 31a1 (5R)-/V-(4-ciclo exilfen¡l) 383 -4-hidroxi-5-metil-2,7-dioxo- 1,2,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b]piridin-3-carboxamida 31a2 (5R)-/V-bifenil-4-il-4-hidrox¡-5- 377 met¡l-2,7-dioxo- , 2,5,7- tetra idrofuro(3,4-b]piridin-3- carboxamida 31a4 (5R)-4-hidroxi-W-[4-(1H- 367 imidazol-1-il)fenil]-5-metil-2,7- dioxo-1,2,5,7-tetra idrofuro[3,4- b]piridin-3-carboxam¡da 31a5 (5R)-4-hidrox¡-5-metil-2,7- 369 dioxo-/V-[4-(trifluoromet¡l)fenil]- 1,2,5,7-tetrahidrofuro[3,4- b]piridin-3-carboxamida 31 a6 (5R)-4-hidroxi-5-metil-2,7- 384 dioxo-V-(4-piperidin-1 -ilfenil)- 1,2,5J-tetrahidrofuro[3,4- b]p¡ridin-3-carboxamida 31 a7 (5R)-4-hidroxi-5-metil-2,7- 385 dioxo-A/-[4-(trifluorometoxi)- fenil]-1,2,5,7-tetrahidrofuro[3,4- ¿>]piridin-3-carboxamida Ejemplo 6 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíciico adicionales preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe a continuación. ESQUEMA 7 (Me) (Et) 33 38 a1 X= BocNH, Y = CH2 37 a1 X= BocNH, Y = CH2(Me) 36 a1 X= BocNH,Y = CH2(Me) 38 a2 X= CH2, Y = BocNH 37 a2 X= CH2, Y = BocNH (Et) 36 a2 X= CH2, Y = BocNH (Et) 39 a1b1-a1b7 X= BocNH, Y = CH2 39 a1b1-a1b7 X= NH2, Y : CH, 39 a2b1-a2b7 X= CH2, Y = BocNH 39a2b1-a2b7 X= CH2, Y = NH2 a1b1 (trans), a2b1: R = ciclohexilo a1b2,a2b2: R = fenilo a1b3, a2b3: R = fenoxilo a1b4, a2b4: R = 1H-imidazol a1b5, a2b5: R = 2-p¡perazin-1-il-etanol a1b6 (trans), a2b6: R = 1H-p¡perid¡nailo a1b7, a2b7: R = 1H-p¡ridin-2-ona a1b8, a2b8: R = trifluorometilo a1b9, a1b9: R = pirrolidin-1 -ilo Reactivos: (a) Boc20, Na2C03 ac, THF, 0°C a temperatura ambiente; (b) Boc20, Pd-C, H2, EtOH; (c) NH3 en EtOH, MeOH, reflujo; (d) NaBH(OAc)3, HOAc, MeCN, 0°C, (e) CICOCH2COOMe, TEA, DCM; (f) 0.5M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (g) anilina, THF 120°C, 8 min, sintetizador de microondas; (h) 4M HCI en dioxano, ¡PrOH, 80°C.
/. Síntesis de intermediarios A. 4-Oxopiperidin-1 ,3-dicarboxilalo ds 1-ter-bu1.il 3-metil (34a1) Se suspendió clorhidrato 4-oxo-3-piperidin-carboxilato de metilo (5 g, 30.2 mmoles) en 60 mi THF y se cargó con anhídrido de Boc (6.6 g, 30.2 mmoles) y una solución acuosa 2N bicarbonato de sodio (60 mi, 4.0 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (40 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (9 g, 93%). MS (ES-): m/z = 256 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.48 (s, 9 H) 2.37 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.60-2.63 (m, 1H) 3.56 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) B. 4-Amino-5,6-difoidropiridin-1 ,3(2H)-d5carboxilato de 1 ter-butil 3-metilo (35a1) A una solución de 34a1 (3 g, 10.5 mmoles) en metanol (43 mi), se agregó amonio en MeOH (7.5 mi, 52 mmoles, 7M). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se disolvió en DCM (40 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2 X 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 40% EtOAc en hexano. Las fracciones conteniendo el producto deseado se combinaron y concentraron para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (2.8 g, 99%). MS (ES + ): m/z = 257 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.46 (S, 9 H) 2.29 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) C. 4-Aminopiperidin-1 ,3-dicarboxilato de 1 -íer-butil-3-metilo (36a1 ) A una solución de 35a1 (2.5 g, 9.3 mmoles) en acetonitrilo (43 mi), se agregó triacetoxiborohidruro (5 g, 23.6 mmoles) y ácido acético (30 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con agua. La fase acuosa se ajustó a un pH 8 y se lavó con DCM (3 x 50 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 y se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1.8g, 68%). MS (ES + ): m/z = 259 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.45 (s, 9 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.67 (ddd, J=7.96, 3.92, 3.79 Hz, 1 H) 3.34 -3.43 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.63 (s, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 3H) D. 1-(ter-butoxicarbonil)-4-[(3-meíOKÍ-3-oxopropanoi!)-amino]piperidin-3-carboxilato de metilo (37a1) A una solución agitada de 36a1 (1 g, 3.9 mmoles) y trietilamina (546 µ?, 3.9 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de metil malonilo (460 pL, 4.3 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 30 mi de diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 78%). El material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES-): m/z = 357 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.44 (s, 9 H) 1.60 (s,1 H) 1.65 -1.75 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 2.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.97 (t, J=1 .62 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=13.89, 3.28 Hz, 1 H) 3.29 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (s, 3H) 3.75 (s, 3 H) 4.26 - 4.34 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=13.89, 2.27 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) E. 6-(ter-butoxicarbon¡l)-4- idrox¡-2-oxo-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1 ,6-naftind¡n-3-carboxilato de metilo (38a1) A una solución agitada de 37a1 (2.4 g, 6.7 mmoles) en THF anhidro (30 mi) se agregó metóxido de sodio en MeOH (13 mi, 6.5 mmoles, 0.5 M) en porciones bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas, después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en 20 mi agua y se lavó con DCM (30 mi). La fase acuosa se ajustó a un pH 1 y se lavó con DCM (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.2 g, 52%). MS (ES + ): m/z = 327 (M + 1) 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d = 1.35 -1.42 (m, 9 H) 1.51-1.75 (m, 1H) 1.96 (d, J=13.24 Hz, 0.5 H) 2.14 (s, 0.5 H) 2.39-2.35 (m, 0.5H) 2.62 (s, 0.5 H) 3.05 (s, 0.5 H) 3.10 - 3.19 (m, 0.5 H) 3.56 (s, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (d, J=3.78 Hz, 3 H) 3.75-3.84 (m, 0.5 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 4.29 (s, 0.5 H) F. éster 1 -ter-buíílico-éster 4-etílico (34a2) del ácido 3 = Oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico A clorhidrato -N-bencil-3-oxo-4-piperidinecarboxilato de etilo (25 g, 95.7 mmmoles) en EtOH se agregó di-t-butil-dicarbonato (22.7g, 105.2 mmoles), trietilamina (16 mi, 114.8 mmoles) y Pd(OH)2 (1.34g). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo 0.4218 kg/cm2 de hidrogenó durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera y sulfato de sodio para proporcionar un aceite amarillo (19g, 72% ) MS (ES-): m/z = 270 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.26 (t, J = 7.14Hz, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.98 (s, 1 H) 4.19 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) G. Ester 1 -íer-buíílico-ésíer 4-eíílico del ácido 5-amino-3,6-dihidro-2H-piridin-1,4-dicarboxílico (35a2) A una solución de 34a2 (24 g, 88.5 mmoles) se agregó amonio en EtOH (88 mi, 180 mmoles, 2M). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (23 g, 91.5%). MS (ES + ): m/z = 271 (M + 1) H. ésfer 1 -íer-buíílico-éster 4-etíloco del ácido 3-amino-p¡peridin-1,4-dicarboxílico (36a 2) A una mezcla de 35a2 (3.0 g, 11.1 mmoles) en acetonitrilo (30mL) y ácido acético (30 mi se agregó NaE3H(OAc)3 (6.19 g, 27.7 mmoles) a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con Na2S04, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir el producto (2.0 g, 66.2%) sin purificación adicional. MS (ES + ): m/z = 273 (M+1) I. Ester 1 -íer-butí lico-éster 4-etílico del ácido (3-metoxicarbonil-acetilamino)-piperidin-1,4-dicarboxíIico 37a 2) una solución agitada de 36a2 (2.18 g, 7.6 mmoles) trietilamina (1.32 mi, 9.43mmoles) en diclorometano (25 mi) se agregó cloruro de metil malonilo (977 µ?_, 9.125 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 30 mi diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.15 g, 76.7%). El material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES-): m/z = 371 (M-1) Ester 7-ter-buíílico-ésíer 3-meíí!ico del ácido 4-hidroKi-2-oxo-2,4a,5,6,8,8a-hexahidro-1H-[1,7]naffiiridDn-3,7-dicarboxMico (38a2) A una solución de 37a2 (2.48 g, 6.65 mmoles) en MeOH se agregó metóxido de sodio en MeOH (27 mi, 14 mmoles, 0.5 M) en porciones bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas, después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en 20 mi agua y se lavó con DCM (30 mi). La fase acuosa se ajustó a un pH 1 y se extrajo con DCM (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (50% EtOAc en hexano, después 100% EtOAc, después 2% MeOH en DCM como eluyente) para aislar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.0 g, 46%). Los compuestos existen como una mezcla ~ 1:1 de isómeros cis y trans. HRMS : meas. 327.1554 (M + 1) cale. 327.1556 Esta clase de compuesto (compuestos 38, 39 y 40) existe como dos tautómeros en DMSO-d6.
//. Síntesis de ejemplos A. Procedimiento general para la formación de amidas 39 a partir de ésteres 38 con anilinas: A una solución de 38 (0.28-3.8 mmoles, 1 eq) en THF (2-15 mi) se agregó anilina (0.28-3.8 mmoles, 1 eq). La mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 120°C durante 10 minutos, después se concentró al vacío. El compuesto crudo se tituló con MeOH (y en algunos casos con hexano adicional) para dar amidas 39. Con el fin de obtener un compuesto de diaestereómero individual, el material crudo se diluyó en DCM (40 mi) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y la mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc y hexano para dar amidas tanto cis como trans.
B. 4-hidroxi-3-[(Af-(4-piperidin-1-il-fenil)amino)carbonil]-2- oxo-1,4a,5,7,8,8a-hexahidro-1,6-nafíiridon-6(2H)-carboxilaío de trans-ter-butilo (39a1 b6-írans) A una solución de 38a1 (1.3 g, 3.8 mmoles) en THF (15 mi) se agregó 4-piperidinoanilina (667 mg, 3.8 mmoles). La mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 120°C durante 10 min, después se concentró al vacío y se diluyó con DCM (40 mi). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (2 x 30 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 40% EtOAc y hexano. Se recolectaron diaestereómeros tanto cis como trans. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (500 mg, 27%). MS (ES + ): m/z = 471 ( + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.41 (s, 9 H) 1.52 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 1.58 - 1.63 (m, 4 H) 1.95-2.01 (m, 1 H) 2.35 (t, J=12.00 Hz, 1 H) 2.61-2.67 (m, 1 H) 3.07 - 3.12 (m, 4 H) 3.39-3.44 (m, 1H) 4.05 (S, 1H) 4.38 (s, 1 H) 6.91 (t, J=8.59 Hz, 3 H) 7.31 - 7.36 (m, 3 H) 8.98 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H) C. Ester ter-buíilico del ácido 4-hidi"oxi-2-oxo-3-(4-piperidin-1-il-fenilcarbamoil)-2,4a,5,6,8,8a-hexa idro-1H-[1,7]-naftiridin-7-carboxíltco (41 a2bS) A una solución de 38a2 (400 mg, 1.23 mmoles) en THF (5 mi) se agregó 4-piperidinoanilina (238 mg, 1.35 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 100°C durante 5 minutos. A partir de las mezclas de reacción. THF se evaporó, se tituló con 0.5 mi MeOH y 0.5 mi hexano y después se filtró para recoger un sólido café claro (432 mg 74.7% ) MS (ES + ): m/z 471 (M + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.40 (s, 9 H) 1.52 (d, J = 5.10 Hz, 2 H) 1.61 (m, 4 H) 2.06 (d, J = 13.97 Hz, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 3.10 (q, J = 5.10 Hz, 4 H) 3.19 (m, 1 H) 3.31 (q, J = 4.90 Hz, 4 H) 4.06 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 6.91 (m, 2 H) 7.33 (m, 2 H) Los siguientes compuestos se prepararon como se describió anteriormente: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z (M+1) naftiridin-6(2H)-carbox¡lato de ter- butilo 39a1b3 4-hidroxi-3-((W-(4-fenoxifenil)- 480 amino)carbonit]-2 -oxo-1 ,4a, 5J,8,8a-hexahidro-1,6-naftiridin- 6(2H)-carboxilato de ter-butilo 39a1b4 4-hidroxi-3-[(/V-(4-(1H-imidazol-1- 454 „ -CT il)fenil)am¡no)carbon¡l]-2-oxo- ^5^0 " 1,4a, 5,7,8, 8a-hexahidro-1, 6- naftirid¡n-6(2H)-carbox¡lato de ter- butilo 39a1b5 4-hidroxi-3-{[/V-(4-(4-(2-hidrox¡- 516 J^^"^ etil)-piperazin-1-il)-fenil)amino]- " CB O " carbonil}-2-oxo-1,4a,5,7,8,8a- hexahidro-1 ,6-naftiridin-6(2H)- carboxilato de ter-butilo 39a1b6-cis 4-hidroxi-3-[(W-(4- piperidin-1-il- 471 fenil)ammo) carbonil]-2-oxo-1 ,4a, 5, 7,8,8a- hexahidro-1,6-naftiridin-6(2H)- carboxilato de cis-ter-butilo 39a1b7 4-hidroxi-3-[(/V-(6-oxociclohexa- 404 2,4-dien-1-il)amino)carbonil]-2- oxo-1 ,4a,5,7,8,8a-hexahidro-1 ,6- naftiridin-6(2H)-carboxilato de ter- butilo 39a2b1 éster ter-butílico del ácido 3- 470 (ciclohexilfenilcarbamoil)-4- hidroxi-2-oxo-2,4a,5,6,8,8a- hexahidro-1 H-[1 ,7]naftiridin-7- carboxílico 39a2b9 éster ter-butílico del ácido 457 carboxílico de (4-pirrolidin-1-il- fenil)-amida-7 de ácido 4-hidroxi- 2-???-1, 2,4a, 5, 6, 7, 8,8a- octahidro-[1 ,7]naftiridin-3- carboxílico 39a2b6 éster ter-butílico del ácido 471 carboxílico de (4-piperidin-1-il- fenil)-amida-7 de ácido 4-Hidroxi- 2-0X0-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-[1 ,7] naftiridin-3-carboxilico D. Procedimiento General para la remoción del grupo Boc-protector a partir de los compuestos 39 para formar compuestos 40: A una solución de 39 (0.1-1 mmoles, 1 eq) en ¡sopropanol (1-10 mi) se agregó HCI en dioxano (0.6-6 mmoles, 4M, 6 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas. Un sólido se precipitó. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con ¡sopropanol frío para dar amidas 40 como sales de clorhidrato.
E. trans-4-Hidroxi-2-oxo-/V-(4-pt[pericain-1-ifi-feiniól)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octa idro-1,6-naf.indin-3-carüoxa iida (40a1bS-trans) A una solución de 39a1 b6-írans (500 mg, 1 mmoles) en isopropanol (10 mi) se agregó HCI en dioxano (1.5 mi, 6.0 mmoles, 4M) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas, hasta que se precipitó un sólido. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (330 mg, 80%). MS (ES + ): m/z = 371 (M + 1 ) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8 = 1.50-2.0 (m, 5 H) 2.15 (d, J= 11.98 Hz, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 3 H) 3.37 (d, J=11.98 Hz, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 7.65 (s, 2H) 9.55-9.40 (m, 2H) Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon como se describió anteriormente en el protocolo general: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 40a1 t>1 A/-Ciclohexilfen¡l-4-il-4-hidroxi- 2-0X0-1 , 2, 4a,5, 6, 7, 8,8a- octahidro-1 ,6-naft¡ridin-3- carboxamida 40a1 b1 - Trans-A/-C¡clohexilfen¡l-4-il-4-trans hidrox¡-2-oxo-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 40a 1 b2 A/-Bifenil-4-il-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1 ,6- naftirid¡n-3-carboxamida 40a 1 b3 4-Hidroxi-2-oxo-/V-(4- fenoxifen¡l)-1 ,2,4a, 5, 6, 7, 8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 40a 1 b4 4-Hidroxi-W-[4-(1 H-imidazol-1 - il)fenil]-2-oxo-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a octah¡dro-1 ,6-naft¡r¡din-3- carboxamida 40a 1 5 4-H¡droxi-/V-{4-[4-(2-hidrox¡- etil)-piperazin-1 -¡l]-fenil}-2-oxo- 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1 ,6 naftiridin-3-carboxamida carboxamida 40a1 b6-cis Cis-4-H¡drox¡-2-oxo-W-(4- piperidin-1 -il-fenil)- 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1 ,6 naftiridin-3- carboxamida a1b8 4-Hidroxi-/V-(4- 356 trifluorometilfenil)-2-oxo- 1 ,2,4a, 5, 6,7,8, 8a-octahidro-1 ,6- naftiridin-3-carboxamida a1b9 4-Hidroxi-2-oxo-/V-(4-pirrolidin- 357 1-¡lfenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida a1b7 4-hidroxi-2-oxo-/V-(6- 304 oxociclohexa-2,4-dien-1-¡l)- 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1 ,6- naftiridin-3-carboxamida a2b1 (4-c¡clo exil-fenil)-amida de 370 ácido 4-hidroxi-2-oxo 1,2,4a, 5, 6,7,8, 8a-octahidro- [1 ,7]naftirid¡n-3-carboxil¡co a2b8 (4-trifluromet¡l)-amida de ácido 356 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2,4a,5,6,7, 8,8a-octahidro-[1,7]naftiridin-3- carboxilico a2b6 (4-piperidin-1-il-fenil)-amida de 371 ácido 4-Hidroxi-2-oxo- 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro- [1 ,7]naftiridin-3-carboxílico a2b9 (4-pirrolidin-1-il-fenil)-amida de 357 ácido 4-hidroxi-2-oxo-1,2,4a, 5,6,7,8, 8a-octahidro-[1, 7]- naftiridin-3-carboxilico Ejemplo 7 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bictclico adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 8 35a1 X= BocN, Y = CH2 (Me) 41 a1 X= BocN, Y = CH2(Me) 42 a1 X= BocN, Y = CH2 35a2 X= CH2, Y = BocN (Et) 41 a2 X= CH2, Y = BocN (Et) 42a2 X= CH-, Y = BocN 44 a1b1 - albX X= NH, Y = CH2 43 a1b1- a2bX X= BocN, Y = CH2 44 a2b1 - a2bX X= CH2, Y = NH 43 a2b1- a2bx X= CH2, Y = BocN a1b1 (trans), a2b1: R = ciclohexilo a1b2, a2b2: R = fenilo Reactivos: (a) CICOCH2COOMe, TEA, DCM; (b) 0.5M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (c) anilina, THF 120°C, 8 minutos, microondas; (d) 4M HCI en dioxano, iPrOH, 80°C /. Síntesis de intermediarios A. H-íer-buíil 3-metil 4-[(3-metoxi-3-oxopiropanoiI)ann)iirio]-5,6-dihidropiridin-1 ,3(2H)-dicarboxilato de metilo (41a) A una solución agitada de 4-amino-5,6-dihidropiridin-1 ,3(2/-/)-dicarboxilato de 1 -fer-butil 3-metilo (35a, síntesis ver Esquema 7, 1 g, 3.9 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agregó trietilamina (0.55 mi, 3.9 mmoles) seguido por cloruro de metil malonilo (0.46 mi, 4.3 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 250 mi de diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.2 g, 78%). Ei material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES-): m/z = 355 (M-1) B. 6-fer-butil 3-metil 4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo (42a, U-5796-067-P1 ) A una solución agitada de 41 a1 (1.2g, 3.4 mmoles) en THF anhidro (15 mi) se agregó metóxido de sodio (6.7 mi, 3.4 mmoles, 0.5 M en MeOH) en porciones bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y la sal insoluble se filtró y se disolvió en 10 mi agua. La solución acuosa se ajustó a un pH 2 con 1 N HCI y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El material crudo se recristalizo a partir de EtOAc/hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (400 mg, 35%). MS (ES + ): m/z = 325 (M + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.39 -1.45 (m, 9 H) 2.54 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 11.49 (s, 1 H) 13.34 (s, 1 H) C. Ester 1 -íer-butílico-ésíer 4-eíílico del ácido 5-(2-imetoxicarboniI-acetilamino)-3,6-dihidro-2H-piridin-1,4-dicarboxílico (41 a2) A una solución agitada de éster 1 -ter-butilico-éster 4-etílico del ácido 5-amino-3,6-dihidro-2H-piridin-1 ,4-dicarboxilico (35a2), síntesis ver Esquema 7, (2.56 g, 9 mmoles) en diclorometano (25 mi) se agregó trietilamina (1.39 mi, 9.93 mmoles), seguido por cloruro de metil malonilo (1.47 mi, 10.45 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas más a temperatura ambiente, después se diluyó con 250 mi diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del título as un sólido amarillo (2.33 g, 66%). El material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES-): m/z = 369 (M-1) D. éster 7-íer-butílico-ésíer 3-meíílico del ácido hidroxi -2-OXO-2.5, 6, 8-tetrah id ro-1 H-[1 , 7]n af tiridi n-3 ,7-dicarboxílico (42a2) A una solución agitada de 41a2 (2.33 g, 6 mmoles) en MeOH anhidro (10 mi) se agregó metóxido de sodio (61 mi, 30 mmoles, 0.5 en MeOH) en porciones bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y la sal insoluble se filtró y se disolvió en 10 mi agua. La solución acuosa se ajustó a un pH 2 con 1 N HCI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El material crudo se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (825 mg, 40.3%). MS (ES + ): m/z = 325 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.41 (s, 9 H) 2.38 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.52 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 4.26 (s, 2 H) //. Síntesis de ejemplos A. Procedimiento general para la formación de amidas 43 a partir de ésteres 42: A una solución de éster 42 (0.22 mmoles, 1 eq) en DMF (1.5 mi) se agregó anilina (0.22 mmoles, 1 eq). La mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 150°C durante 10 minutos. Se generó un precipitado. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con metanol frío para dar amidas 43.
B. 3-[(W-(4-ciclo exilfenil)amino)carbonil]-4-lriidroKÍ-2-oxo-1 ,5,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridin-6(2H)-carboxiIaío de ter-butilo (43a1 b1 ) A una solución de 42a1 (75 mg, 0.22 mmoles) en DMF (1.5 mi) se agregó 4-ciclohexilanilina (38.5 mg, 0.22 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 150°C durante 10 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con metanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 65%). MS (ES + ): m/z = 468 ( + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.24 (m, 1 H) 1.34 (m, 2 H) 1.38 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.70 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 1.78 (d, J = 6.00 Hz , 4 H) 2.62 (s, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 7.23 (d, J = 7.37 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.55 Hz, 2 H) 11.99 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H) 15.71 (s, 1 H) C. -3-[(A/-(4-cicIohexilfenii)amino)carbonil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,5,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridin-6(2W)-carboxiHai.o de ter-butilo (43a2b1) A una solución de 42a2 (144.7 mg, 0.44 mmoles) en THF (2 mi) se agregó 4-ciclohexil anilina (85.4 mg, 0.48 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un sintetizador de microondas durante 5 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 29 %). MS (ES + ): m/z = 468 (M + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.22 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 1.33-1.43 (m, 13H) 1.70 (d, J=11.62 Hz, 2H) 1.78 (d, J=9.09 Hz, 4H) 3.56 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.94 (s, 1H) 7.21 (s, 2 H), 7.75 (s, 2 H) El compuesto que se presenta a continuación se preparó en una forma análoga Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 43a 1b2 4-hidrox¡-3 [(7V-(4-piperidin-1 -il- fenil)-amino)carbonil]-2-oxo- 1 ,5,7,8-tetra ¡dro-1 ,6-naft¡r¡d¡n- 6(2/-/)-carboxilato de ter-butilo D. Procedimiento General para la desprotección Boc de amidas 43 para formar compuestos 44: A una solución de 43 (0.1 mmoles, 1 eq) en isopropanol (2 mi) se agregó 4 M HCI en dioxano (0.64 mmoles, 0.64 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas hasta que grandes cantidades de sólido se precipitaron. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar amidas 44 como sales de clorhidrato.
E. /V-Ciclohexilfenil-4-il-4-h¡droxi-2-oxo = 1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida (44a 1 b1 ) A una solución de 43a1b1 (50 mg, 0.1 mmoles) en isopropanol (2 mi) se agregó 4 M HCI en dioxano (160 pL, 0.64 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 94%). MS (ES + ): m/z 368 (M + 1) 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) d = 1.04 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 1.43 (b, 2 H) 1.89 (b, 4H) 2.90 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.56 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 9.72 (s, 2 H) 12.29 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H) 15.57 (s, 1 H) F. (4-ciclo exil-f enil)-amida de ácido 4- idroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-[1,73naftiridin-3-carboxíllico {44a2b1) A una solución de 43a1b1 (15 mg, 0.032 mmoles) en isopropanol (0.5 mi) se agregó 4 M HCI en dioxano (59 L , 0.24 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se llevó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (12.7 mg, 75 %). MS (ES + ): m/z 368 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.23 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 1.38 (m, 4 H) 1.70 (d, J = 12.13 Hz, 1 H) 1.79 (d, J = 9.60 Hz, 4 H) 2.64 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 7.24 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.52 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 9.51 (s, 2 H) 12.12 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H) Los compuestos en el siguiente cuadro se prepararon como se describe anteriormente: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 44a 1b2 4-Hidroxi-2-oxo-/V-(4-piper¡d¡n- 369 1-il-fenil)-1, 2,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,6-naftiridin-3-carboxamida 44a2b2 (4-piperidin-1-il-fenil)-amida de .. Z j i. !í ""' ácido 4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7, 8-hexahidro-[1 ,7]naft¡ridin-3- carboxílico Ejemplo 8 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEM 9 45 a1 X = CH2 (cis) 46 a1 X = CH2 (cis) 47a1 X = CH2(cis) 45 a2 X = NBoc (trans) 46 a2 X = NBoc (trans) 47 a2 X = NBoc (trans) 48a1b1-a1b7 X = CH2 (cis) 49 a2b1-a2b6 and a2b8 (trans) 48 a2b1-a2b6 and a2b8 X = BocNH (trans) a1b1, a2b: R' 4-ciclohexilfenilo a1b2, a2b2: R' 4-bifenilo a1b3, a2b3: R' 4-fenoxi a1b4, a2b4: R' 4-imidazol-1-il-fenilo a1b5, a2b5: R' 4-trufluorometilfenilo a1b6, a2b6: R' 4-piperidin-1 -il-fenilo a1b7: R' 4-(trifluorometoxi)fenilo a2b8: R' 3-(6-trifluorometil)piridinilo Reactivos: (a) TEA, DCM; (b) 0.5 M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (c) anilina, THF 120 °C, 8 min, microondas; (d) 4 M HCI en dioxano, isopropanol, reflujo, 2 horas /. Síntesis de intermediarios A. 4-[(3-meíoxi-3-oxopropanoi!)ainriino3piirrollid!n-1,3-dicarboxilato de trans-1 -íer-buíil 3-metilo (46a2) A una solución agitada de éster etílico del ácido trans-4-amino-1 -A/-Boc-3-pirolidincarboxílico (2 g, 7.74 mmoles) y trietilamina (1.1 mi, 7.74 mmoles) en dtclorometano (40 mi) se agregó cloruro de metil malonilo (830 µ?_, 7.74 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 60 mi diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.5 g, 59%). El material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES + ): m/z = 359 (M + 1) B. -4-hidroxi-3-metil-2-oxo-1 ,2,4a,5,7,7a-lriexa idro-SH-hirrolo[3,4-b]piridin-3,6-dicarboxilato de trans-6-íer-buíilo (47a2) A una solución agitada de 46a2 (2.4 g, 4.7 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se agregó 0.5 M metóxido de sodio en metanol (9.4 mi, 4.7 mmoles) en porciones bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas, después se concentró al vacio. El residuo resultante se suspendió en 50 mi éter y se filtró, después el sólido recogido se disolvió en 50 mi agua. La solución acuosa se ajustó a un pH 1 con 1 N HCI y se extrajo con DCM (3 X 40 mi). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1 g, 77%). S (ES + ) : m/z = 313 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.40 (s, 9 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=11.87, 5.31 Hz, 2 H) 3.73 (ddd, J=9.85, 5.31, 5.05 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 5.28 (b, 1 H) 14.22 (s, 1 H) //. Síntesis de ejemplos A. Procedimiento general para la formación de amidas 48 a partir de ésteres 47 con anilinas: A una solución de éster 47 (0.19-0.67 mmoles, 1 eq) en THF (2-3 mi) se agregó anilina (0.19-0.67 mmoles, 1 eq). La mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 100°C durante 10 minutos, después se concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice, eluyendo con 20% EtOAc en hexano. Las fracciones conteniendo el producto deseado se concentraron para dar amidas 48.
B. Trans-buíiI-3-[(Af-(4-ciclo eKii-feni!)-ainnino)carbon¡13-4» hidroxi--2-oxo-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b3piridiini-3-carboxamida (48a2b1) A una solución de 47a2 (150 mg, 0.46 mmoles) en THF (2 mi) se agregó 4-ciclohexil anilina (80 mg, 0.46 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un sintetizador de microondas a 100°C durante 10 minutos, después se concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20% EtOAc en hexano. Las fracciones conteniendo el producto deseado se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 46%) MS (ES + ): m/z 456 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.18 - 1.27 (m, 2H) 1.30 - 1.39 (m, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 1.70 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.78 (d, J = 9.60 Hz, 5 H) 3.08-3.13 (m, 1 H) 3.45-3.73 (m, 3 H) 4.12-4.26 (m, 1H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.39 -7.45 (m, 2 H) Como se describió anteriormente y en el Esquema 21, se prepararon los siguientes compuestos como ejemplos: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 48a1 b1 C s-A/-(4-ciclohexilfenil)-4-hidroxi- 2-0X0-2, 4a, 5,6,7, 7a-hexahidro- 1 H-c¡clopenta[b]p¡rid¡n-3- carboxamida 48a1 b2 C s -/V-bifen¡l-4-il-4-h¡drox¡-2-oxo- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1 H- ciclopenta[b]pir¡din-3- carboxamida 48a1 b3 C/s-4-hidroxi-2-oxo-/V-(4- fenoxifenil)-2,4a, 5,6, 7,7a- hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]piridin 3- carboxamida 48a1 b4 C/s-4-hidrox¡-A/-[4-(1 H-im¡dazol-1 ¡l)fenil]-2-oxo-2,4a,5,6,7,7a- hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡n 3-carboxamida 48a1 b5 C/'s-4-hidroxi-2-oxo- ?/-[4-( trifluorometil)fenil] -2,4a,5,6,7,7a- hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]pir¡din 3-carboxamida 48a 1 b6 C s-4-hidroxi-2-oxo- /V-(4- piperidin-1 -il-fenil) -2, 4a, 5,6,7,7a- hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin 3-carboxamida 48a1 b7 C/s-4-hidroxi-2-oxo-/V-[4- (trifluorometoxi)fenil]- 2,4a, 5,6, 7,7a-hexahidro-1 H- ciclopenta[b]piridin-3- carboxamida C. Procedimiento General para la desproíección Boc para formar compuestos 49: A una solución de 48 (0.17 mmoles, 1 eq) en isopropanol (2 mi) se agregó 4 M HCI en dioxano (1.0 mmoles, 5.9 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas. Se precipitó un sólido. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar amidas 49 como sales de clorhidrato.
D. Trans-N-(4-ciclohexil-fenil)-4-foidro i-2-oxo-2,4a,5,6, 7,7a-hexahidro-1H-pirroIo[3,4-fc]p¡ridin-3-carboxamida (49a2b1) A una solución de 48a2b1 (80 mg, 0.17 mmoles) en isopropanol (2 mi) se agregó 4 M HCI en dioxano (0.25 mi, 1.0 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se llevó a reflujo durante 2 horas hasta que una gran cantidad de sólido se precipitó. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con isopropanol frío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 84%). MS (ES + ): m/z =356 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.16 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 4 H) 1.69 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=9.09 Hz, 4 H) 2.42-2.47 (m, 1H) 3.25 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 9.05 (s, 1 H) 9.35 (s, 2 H) 11.87 (s, 1 H) 12.07 (s, 1H) De acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente, se prepararon los siguientes ejemplos: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 49a2b2 7rarts-/V-b¡fenil-4-il-4-hidroxi-2- 350 oxo-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1 H- pirrolo[3,4-b]pir¡din-3- carboxamida 49a2b4 Trans-4-hidroxi-W-[4-(1H- 340 imidazol-1 -il)fenil]-2-oxo- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1/-/- pirrolo[3,4-b]piridin-3- carboxamida 49a2b5 rrans-4-hidroxi-2-oxo-/V-[4- 342 (trifluorometil)fenil]-2,4a, 5,6, 7,7a- hexahidro-1H-pirrolo[3,4-¿>]piridin- 3-carboxamida 49a2b8 rrans-4-hidroxi-2-oxo-/V-[6- 343 (trifluorometil)piridin-3-il]-2,4a, 5,6,7,7a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4- p]p¡ridin-3-carboxamida Ejemplo 9 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe continuación. ESQUEWIA 10 o etilo 52a1-a3 a1 R = metilo a2 R= 2-metox¡-etilo a3 R= 2-propinilo 40a2b6 53a 1 -a 2 a1: R = metilo a2: R = 2-metoxi-etilo A. Trans-6-aceíil-4-hidroxi-A/-(4-piperidin-1-¡l-feniI)-2-oxo-1,2,4a,5,6,7,8,8a-ocíahidro-1,6-naft¡ndin-3-carboHam¡ida (50a2) A una solución de 40a1b6 (40 mg, 0.1 mmoles) en THF (1.5 mi) se agregó cloruro de acetilo (6.77 µ L , 0.1 mmoles) y trietilamina (27.36 µ?, 0.20 mmoles) a 0°C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua a 0°C y se diluyó con DCM (20 mi). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se tituló con metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 62%) MS (ES + ): m/z = 413 (M + 1) 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d = 1.30-1.40 (m, 1H) 1.50-1.55 (m, 3 H) 1.59-1.64 (m, 4 H) 1.93 -2.06 (m, 4 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.45-2.55 (m, 1H) 2.83 - 2.93 (m, 0.5 H) 3.06 - 3.00 (m, 0.5 H) 3.10 (d, J=5.04 Hz, 4 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.90 (d, =15.00 Hz, 0.5 H) 4.11 - 4.18 (m, 0.5 H) 4.51 (d, J=10.00 Hz, 0.5 H) 4.88 - 4.82 (m, 0.5H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.99 (d, J=13.87 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H) B. Trans-6-etil-4- idroxi- 2-oxo- V-(4-piperidin-1 -il-feni!)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1,6-naftindin-3-carboKamida (51 a3) A una solución de 40a1b6 (36 mg, 0.09 mmoles) en 1, 2-DCE (1 mi) se agregó acetaldehído (6 µ?_, 0.1 mmoles), trietilamina (11.1 µ?_, 0.08 mmoles) y triacetoxiborohidruro (49 mg, 0.22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua a 0°C y se diluyó con DCM (20 mi). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se tituló con metanol para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (10 mg, 28%) S ( E S + ) : m/z = 399 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d = 1.27 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 4 H) 1.76-1.87 (m, 1 H) 2.21-2.16 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 2.57 (s, 1 H) 2.71 (t, J=12.00 Hz, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 3.11 (t, J=5.00 Hz , 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.72 (d, J=12.00 Hz,1 H) 6.97 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.39 (t, J=8.08 Hz, 2 H).
C. 3-(anilinocarboniI)-4-hidroxi-2-oxo-¥-(4-piperidiiiii-1 fenil)-1,4a,5,7,8,8a- exahidro-1,6-nafíiridin-S(2W)-cairboxilato trans-metilo (52a1 ) A una solución de 40a1b6 (40 mg, 0.09 mmoles) en DCM (1 mi) se agregó cloroform ¡ato de metilo (7.2 µ!_, 0.1 mmoles), y trietilamina (26 µ!_, 0.19 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua a 0°C y se diluyó con DCM (20 mi). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se tituló con metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 42%) MS (ES + ): m/z = 429 (M + 1) 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d = 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.52 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 1.60-1.65 (m, 4 H) 1.91-2.00 (m, 1 H) 2.38-2.45 (m, 1 H) 2.61-2.70 (m, 1H) 2.79 (s, 1 H) 304-3.14 (m, 4 H) 3.40-3.43 (m, 1 H) 3.61 (d, =5.00 Hz, 3 H) 4.07 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 6.91 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.31-7.66 (m, 2 H) 8.99 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H).
D. Ester metílico del ácido 4-hidroxo-2-oxo-3-(4-piperidin-1-il-fenilcarbamoil)-2,4a,5,6>8)8a-hexahidro-1H-[1)7]niaftiridsro-7-carboxílico (53a1 ) A una solución de 40a2b6 (20 mg, 0.05 mmoles) en DCM (1 mi) se agregó cloroformiato de metilo (4.8 µ?_, 0.06 mmoles), y trietilamina (8.3 pL, 0.06 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua a 0°C y se diluyó con DCM (20 mi). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se tituló con metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.4 mg, 27.7 %) MS (ES + ): m/z = 429 (M + 1) 1H N MR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d = 1.35 (s, 1 H) 1.50 (dq, J=5.81, 5.64 Hz, 4 H) 1.63 (dt, J= 11.12 , 5.56 Hz, 8 H) 1.79 (s, 1 H) 1.93 (d, J= 10.11 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 7 H) 3.15 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 5 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 6.83 (d, J=9.09 Hz, 3 H) 7.32 (d, J=7.07 Hz, 3 H) Los siguientes compuestos también se prepararon como aquellos descritos anteriormente: Compuesto Estructura Nombre MS: # m/z 50a 1 Ñ Trans-6-acetil-/V-(4- 398 « / jQ* ^ ciclohexilfenil)-4-hidroxi ^"? -2-oxo-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro- 1 H-pirrolo[3,4-t>]p¡r¡d¡n-3- carboxamida 51a1 Trans-6-bencil- N-(A- 446 ciclohex¡lfenil)-4-hidrox¡- 2-0X0-2, 4a, 5,6,7, 7a-hexah¡dro- 1 H-pcrrolo(3,4-fe]p¡rid¡n-3- carboxamida 51 a2 Trans-A/-(4-ciclohexilfenil)-6-etil-4- 384 idroxi-2-???- 2,4a, 5,6,7, 7a- hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-¿)] piridin-3-carboxamida 2-Metoxietil-frans-3- (an¡linocarbonil)-4-h¡drox¡-2-oxo- A/-(4-piperidin-1 -il-fenil)- 1 ,4a,5,7,8,8a- exahidro-1 ,6- naftir¡din-6(2/-/)-carboxilato 52a3 Prop-2-¡n-1-il-trans-3- 453 (anil¡nocarbonil)-4- ¡droxi-2-oxo- W-(4-p¡peridin-1 -il-fenil)- 1 ,4a,5,7,8,8a- exahidro-1 ,6- naftiridin-6(2H)-carboxilato 53a2 Ester 2-metoxi-etílico del ácido 4- 473 idroxi-2-oxo-3-(4-piperidin-1-il- fenilcarbam-fenilcarbamoil)- 2,4a,5,6,8,8a-hexah¡dro-1 H - [1 ,7]naft¡r¡din-7-carboxllico Ejemplo 10 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo biciclico adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo biciclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 11 12 a X = CH2(cis) 13 a X = CH2(cis) 14 a X = CH2(cis) 12 b X = NBoc (trans) 13 b X = NBoc (trans) 14 b X = NBoc (trans) 15 a X = CH2(cis) 15 b X = NBoc (trans) Reactivos: (a) TEA, DCM; (b) 0.5 M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (c) anilina, THF 120°C, 8 minutos, microondas Ejemplo 11 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo biciclico adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo biciclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 12 CH2 cNH 22 a1 X= BocNH, Y = CH2 21 a1 X= BocNH,Y = CH2 20 a1 X= BocNH, Y = CH2 22 a2 X= CH2, Y = BocNH 21 a2 X= CH2, Y = BocNH 20 a2 X= CH2, Y = BocNH 23 a1 X= BocNH, Y = CH2 24 al X=NH2,Y = CH2 23 a2 X= CH2, Y = BocNH 24 a2 X= CH2, Y = NH2 Reactivos: (a) Boc20, Na2C03 ac, THF, 0°C a temperatura ambiente; (b) Boc20, Pd-C, H2, EtOH; (c) NH3 en EtOH, MeOH, reflujo; (d) NaBH(OAc)3, HOAc, MeCN, 0°C, (e) CICOCH2COOMe, TEA, DCM; (f) 0.5M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (g) anilina, THF 120°C, 8 minutos, microondas; (h) 4M HCI en dioxano, iPrOH, 80°C /. Síntesis de ejem píos De acuerdo con el procedimiento General, se prepararon los siguientes ejemplos 23 boc-protegidos: Compuesto Estructura Nombre # 23a1b3 4-hidroxi-3-[(/v-(4-fenox¡fenil)- amino)carbonil]-2-oxo-1 ,4a, 5, 7,8,8a-hexahidro-1,6-naftiridin- 6(2H)-carboxilato de ter-butilo naftiridin-6(2H)-carboxilato de ter- butilo 23 a1b5 4-hidroxi-3-{[W-(4-(4-(2- idroxi- etil)-piperazin-1-il)-fenil)- amino]carbonil}-2-oxo-1 ,4a, 5,7,8,8a-hexahidro-1,6-naftirid¡n- 6(2H)-carboxilato de ter-butilo 23a1b6 ^ 4-hidroxi-3-[(A/-(4-piperidin-1-il- T 5 *X* fenil)amino)carbonil]-2-oxo- Ul A " 1,4a,5J,8,8a-hexahidro-1,6- naftirid¡n-6(2H)-carboxilato de ter- butilo 23a1b9 4-hidroxi-3-[(/V-(6-oxociclohexa- 2,4-dien-1-il)amino)carbonil]-2- oxo-1 ,4a,5,7,8,8a-hexahidro-1 ,6- naftir¡d¡n-6(2H)-carbox¡lato de ter- butilo De acuerdo con el procedimiento general los siguientes los 24 se prepararon como sales de clorhidrato: Compuesto Estructura Nombre # 24a 1b2 A/-bifenil-4-il-4-hidroxi-2-oxo- 1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1,6- naftiridin-3-carboxamida 24a 1b3 4-hidrox¡-2-oxo-/V-(4- fenoxifenil)-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 24a1b4 4-hidroxi-W-[4-(1H-imidazol-1- il)fenil]-2-oxo-1,2,4a,5,6,7,8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 24a1b5 4-hidroxi-A/-{4-[4-(2-hidrox¡-etil)- piperazin-1 -il]-fen¡l}-2-oxo- 1,2,4a,5,6,7,8,8a-octah¡dro-1,6- naftiridin-3-carboxamida 24a 1b6 4-hidrox¡-/v-(4-piperidin-1 -il- fen¡l)-2-oxo-1 ,2,4a, 5,6,7, 8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 24a1b7 4-hidroxi-/V-(4- trifluorometilfenil)-2-oxo- 1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1,6- naftiridin-3-carboxamida 24a1b8 4-hidroxi-2-oxo-/V-(4-pirrolidin- 1-ilfenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a- octahidro-1 ,6-naftiridin-3- carboxamida 24a1b9 4-hidroxi-2-oxo-/v-(6- oxociclohexa-2,4-dien-1 -il)- 1 ,2,4a, 5, 6,7,8, 8a-octahidro-1 ,6- naftiridin-3-carboxamida Ejem lo 12 Preparación de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo biciclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 13 28aX=NH,Y = CH2 27 a X= BocN, Y = CH2 28 b X= CH-, Y = NH 27 b X= CH2, Y = BocN Reactivos: (a) CICOCH2COOMe, TEA, DCM; (b) 0.5M NaOMe en MeOH, THF, reflujo, 2h; (c) anilina, THF 120 °C, 8 minutos, microondas; (d) 4M HCI en dioxano, ¡PrOH, 80°C I. Síntesis de intermediarios A. 4-[(3-metoxi-3-oxopropanon)amino3-5,6-dihidropindlin)- 1 ,3(2H)-dicarboxilato de metil 1-fer-buti) 3-metilo (25a) A una solución agitada de 4-amino-5,6-dihidropiridin-1 ,3(2H)- dicarboxilato de 1-fer-butil 3-metilo (119a, síntesis ver antes, 1 g, 3.9 mmoles) en diclorometano (20 mi) se cargó con trietilamina (0.55 mi, 3.9 mmoles) y seguido por la adición de cloruro de metil malonilo (0.46 mi, 4.3 mmoles) en porciones a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más, después se diluyó con 250 mi diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. El solvente después se removió para dar el compuesto del título as un sólido amarillo (1.2 g, 78%). El material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
B. Metil 6-íer-buíil 3-metil 4- idroxi-2-oxo-6-feniI-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de (26a) A una solución agitada de 25a1 (1.2g, 3.4 mmoles) en THF anhidro (15 mi) se agregó metóxido de sodio (6.7 mi, 3.4 mmoles, 0.5 M en MeOH) en porciones bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y la sal insoluble se filtró y se disolvió en 10 mi agua. La solución acuosa se ajustó a un pH 2 con 1 N HCI y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El material crudo se recristalizó en una solución mezclada de EtOAc/hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (400 mg, 35%).
//. Síntesis de ejemplos De acuerdo con el procedimiento general se prepararon varios ejemplos 263 boc-protegidos. De acuerdo con el procedimiento general se prepararon los varios ejemplos de los compuestos relacionados con 27 como sales de clorhidrato: Ejemplo 13 Preparación de Compuestos Hidroxidicarbonilo Bicíclico y Multicíclico Adicionales La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico y multicíclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 14 B-7.1) Cis Isómero I B-7.2) Cis Isómero II B-7.3) Trans Isómero I B-7,4 ) Trans Isómero II /. Paso 1 A. B-3X Se mezclaron B-1 (95%, 2.00 g, 9.63 mmoles), THF (30 mi) y Et3N (2.03 g, 20.1 mmoles) y se agitaron a 0°C. A la mezcla se agregó lentamente cloruro de etil malonato (90%, 1.61 g, 9.62 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se agregó NaHC03 saturado, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2S04 y se purificó con cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado B-3X. Rendimiento 72%.
B. B-3Y y B-3Z Se utilizaron procedimientos similares excepto que se utilizó cloruro de metil manolato. Rendimiento 67-73%.
//. Paso 2 A. B-4X Se mezclaron B-3X (2.12 g, 7.43 mmoles), NaOEt (21% en EtOH, 9.63 g, 29.3 mmoles) en MeOH (30 mi) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 20 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y al residuo se agregó 3N HCI/H20 hasta un pH ácido. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y CH2CI2. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04l se filtraron, se concentró y se purificaron con cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado B-4X, el cual es una mezcla de diaestereómeros: Rendimiento 84%.
B. B-4Y Se utilizó un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6 equivalentes de NaOEt y la reacción se agitó a 80°C durante la noche. Rendimiento 76%.
C. B-4Z Se utilizó un procedimiento similar excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Rendimiento 51%.
///. Paso 3 A. B-6Xa (de B-4X y B-5a) Se mezclaron B-4X(76 mg, 0.31 mmoles), THF (2 mi) y B-5a (67 mg, 0.38 mmoles) y se les aplicó microondas a 120°C durante 10 min. La mezcla se concentró y se agregó MeOH a la solución. Se pudo ver que se precipitó un sólido de la solución. La filtración seguida por lavado con MeOH dio el producto deseado. Rendimiento 48%. B-6Xb, B-6Xc, B-Xd, B-6 Ya , B-6Yb, B-6Yc, B-6Za se prepararon utilizando un procedimiento similar. Rendimiento: 4 - 73%. La estereoquímica de B-6Za es endo- endo, confirmado por NMR. El resto de B-6 son mezclas de diaestereómeros.
IV. Paso 4 El compuesto B-6Ya se separó con una columna quiral IA, 40% CH3CN, 60% EtOH, para dar cuatro isómeros: B-7.1(cis isómero I, rotación óptica positiva, Temperatura ambiente = 11.98 min.); B-7.2 (cis isómero II, rotación óptica negativa, Temperatura ambiente = 13.68 min.); B-7.3 (trans isómero I, rotación óptica negativa, Temperatura ambiente = 22.75 min.); B-7.4 (trans isómero II, rotación óptica positiva, Temperatura ambiente = 29.96 min.).
Estereoquímica confirmada por NMR B-6Xa MS m/z (C21H27N303l Cale. 369) se encontró 370 (ES + ) 368 (ES"); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 11.50, 11.95 (ws, ws, 1H), 7.37 (wm, 2H), 6.89 (wm, 2H), 5.04, 5.17, 5.20, 5.28 (s, s, s,s, 1H, ), 3.67 - 3.68, 3.08 - 3.20 (wm, wm, 5H), 1.18 - 2.47 (m, 15H).
B-6Xb MS m/z (C22H28N203, Cale. 355) se encontró 369 (ES + ) 367 (ES ); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) E ppm 11.58, 11.98 (s, s, 1H), 7.33 -7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09, 5.22, 5.30 (s, s, s, 1H,), 3.67 - 3.68, 3.14 - 3.21 (m, m, 1H), 1.16 - 2.42 (m, 20H).
B-6Xc MS m/z (C20H25N3O3, Cale. 355) se encontró 356 (ES + ) 354 (ES"); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 11.35, 11.90 (s, s, 1H), 7.25 -7.46 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.99, 5.12, 5.20 (s, s, s, 1H,), 3.67 - 3.68, 3.13 - 3.23 (m, m, 5H), 1.32 - 2.40 (m, 13H).
B-6Xd MS m/z (C17H17F3N203, Cale. 354) se encontró 355 (ES + ) 353 (ES ); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) í ppm 11.92 - 12.18 (m, 1H), 7.59 -7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 5.13, 5.26, 5.35 (s, s, s, 1H, ), 3.69 - 3.70, 3.15 - 3.20(m, m, 1H), 1.25 - 2.52 (m, 9H).
B-6Ya MS m/z (C21H25N303, Cale. 353) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES"); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 11.50, 11.95 (s, s, 1H, ), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 6.85 (ws, 2H), 5.69 - 5.73 (m, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.22, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.07 (ws, 4H), 2.09 - 2.72 (m, 5H), 1.49 - 1.64 (m, 6H).
B-6Yb MS m/z (C22H26N203, Calc. 366) se encontró 367 (ES + ) 365 (ES ); 1 H N M R (400 MHz, CDCI3) d ppm 11.50, 11.60, 11.88, 12.00 (s, s,s, s, 1H, ), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 -5.73 (m, 1H), 5.58 - 5.62 (m, 1H), 5.15, 5.27, 5.45 (s, s, s, 1H, ), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 2.00 - 2.75 (m, 5H), 1.20 - 1.80 (m, 11H).
B-6Yc MS m/z (C2oH23N303, Calc. 353) se encontró 354 (ES + ) 352 (ES ); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 11.20, 11.25, 11.65, 11.78 (s, s,s, s, 1H, ), 7.11 - 7.32 (m, 2H), 6.31 - 6.35 (m, 2H), 5.58 - 5.62 (m, 1H), 5.41 - 5.57 (m, 1H), 5.17, 5.08, 4.95 (s, s, s, 1H, ), 3.32 -3.70 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 4H), 1.70 - 2.59 (m, 9H).
B-6Za MS m/z (C2iH25N303, Calc. 367) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES"); H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 11.50, 12.00 (s, s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.00 - 6.02 (m, 2H), 5.11, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.85 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.91 (m, 4H), 1.12 - 1.50 (m, 8H).
B-7.1 MS m/z (C2iH25N303, Calc. 367) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES'); 1H N R (400 MHz, CDCI3) fi ppm 11.41, 11.80 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.58 - 5.75 (m, 1H), 5.51 - 5.55 (m, 1H), 5.07, 5.30 (s, s, 1H, ), 3.72 - 3.84 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.71 (m, 1H), 2.03 - 2.58 (m, 4H), 1.48 - 1.81 (m, 6H) B-7.2 MS m/z (C2iH25N303, Calc. 367) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 11.41, 11.80 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.58 - 5.75 (m, 1H), 5.51 - 5.55 (m, 1H), 5.09, 5.31 (s, s, 1H, ), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.71 (m, 1H), 2.03 - 2.58 (m, 4H), 1.48 - 1.81 (m, 6H).
B-7.3 MS m/z (C21 H25N3O3, Calc. 367) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES"); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 11.94, 11.49 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.44 (m, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 5.69 - 5.72 (m, 1H), 5.54 - 5.61 (m, 1H), 5.22, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.45 - 3.72 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 2.37 (m, 3H), 1.40- 1.65 (m, 6H).
B-7.4 MS m/z (C21H25N3O3, Calc. 367) se encontró 368 (ES + ) 366 (ES'); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) í ppm 11.94, 11.49 (s, S, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.69 - 5.75 (m, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H), 5.22, 5.31 (s, s, 1H, ), 3.45 - 3.72 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 2.37 (m, 3H), 1.40- 1.65 (m, 6H).
Ejemplo 14 La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 15 B-3 (cis) B-4 (trans) /. Paso 3 B-2 Una mezcla de B-1 (7.0 g, 27.2 mmoles) [Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 581-590.], carbonato de potasio (7.5 g, 54.5 mmoles), y yodometano (3.4 mi, 54.5 mmoles) en acetona seca se calentó bajo reflujo (baño 70°C) durante la noche. Después de completar, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de frita 30 ml/30 M para remover la sal. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite café. El crudo se purificó utilizando cromatografía de columna d gel de sílice para dar B-2 como un aceite incoloro. Rendimiento: 5.53 g (75%) //. Paso 4 B-3 y B-4 Un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un condensador de dean-stark se cargó con B-2 (3.88 g, 14.2 mmoles) y tolueno (70 mi). Después a la solución se le agregaron bencilamina (1.7 mi, 15.6 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (50 mg, cantidad catalítica). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo (baño 140°C) durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido crudo se disolvió en acetonitrilo (35 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi. A 0°C, a la solución se le agregaron ácido acético (23 mi, 398 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (7.94 g, 35.6 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió con diclorometano (100 mi) y se agregó lentamente con carbonato de sodio saturado. Vigorosamente se liberaron gases. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Los dos diaestereómeros se separaron utilizando cromatografía de columna de gel de sílice. El isómero superior se identificó como cis (B-3) y el isómero inferior se asignó como trans (B-4) después 2D- y estudio NOE NMR.
///. Paso 5 B-5 A un matraz de fondo redondo de 100 mi se cargaron B-3 (1.0 g, 2.76 mmoles), paladio sobre carbón (10%, 290 mg, 0.276 mmoles), y metanol (50 mi). Después de desgasificar, la mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para remover el catalizador, y después se concentró para dar un aceite amarillo (B-5). El crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
IV. Paso 6 B-7 A un matraz de fondo redondo de 100 mi se cargaron B-5 (791 mg), diclorometano (12 mi), y trietilamina (0.46 mi) a 0°C. A la solución resultante se agregó 3-cloro-3-oxopropionato de metilo gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para producir un sólido naranja (B-7).
V. Paso 7 B-9 A una solución de B-7 (1.45 g, 2.80 mmoles) en tetrahidrof urano seco (14 mi) se agregó fer-butóxido de potasio (1 , 8.4 mi, 8.40 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió con agua (75 mi) y se ajustó a un pH = 1 con 1 ácido N-clorhídrico. El crudo se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un sólido naranja (B-9). Rendimiento: 1.03 g VI. Paso 8 B-11 Se disolvieron B-9 (110 mg) y N-(4-aminofenil)piperidina (57 mg) en N , -dimetilformamida (1 mi). La solución resultante se calentó (120-200°C) utilizando microondas durante 5-20 minutos. El crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto deseado (B-11).
VII. Paso 9 B-13 A una solución de B-11 (0.70 g) en 1,4-dioxano (1 mi) se agregó 4 N-HCI en 1,4-dioxano (6 mi) a 0°C. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. La torta de filtro se purificó adicionalmente utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco (B-13).
VIII. Paso 10 B-15a A una solución de B-13 (60 mg, 0.154 mmoles) en metanol (1.5 mi) se agregaron 35% formaldehído (0.030 mi, 0.308 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0.169 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar B-15a.
B-11 1 H-NMR (400 Mz, DMSO-d6): d 1.08 (s, 2 H), 1.18 (s, 1 H), 1.39 (m, 9 H), 1.55 (m, 7 H), 1.75 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 12.63 Hz, 0.67 H), 3.12 (m, 5 H), 3.31 (amplio, 1 H), 3.49 (m, 1.7 H), 3.94 (d, J = 12.63 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.33 (t, J1 = 9.09 Hz, J2 = 9.60 Hz, 2 H), 7.93 (s, 0.35 H), 8.87 (s, 0.64 H), 11.89 (s, 0.58 H), 12.0 (s, 0.36 H); MS cale, para C26H36 4O5, 484, se encontró ES+ = 485, ES" = 483.
B-12 1H-NMR(400 MHz, CDCI3) : d 1.11 (s, 1.2 H), 1.19 (s, 1.8 H), 1.48 (s 9 H), 1.58 (m, 4 H), 1.71 (m, 4 H) , 2.72 (m, 2 H), 3.14 (m, 4 H), 3.47 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 5.03 (amplio, 0.6 H), 5.41 (amplio, 0.4 H), 6.91 (d, J = 4.00 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8.00 Hz, 2 H), 11.50 (amplio, 0.6 H), 11.84 (amplio, 0.4 H); MS cale, para C26H36N405 484, se encontró ES+ = 485, ES" = 483.
B-13 1 H-NMR (400 Mz, DMSO-d6): d 1.09 (s, 3 H). 1.52 (m, 3 H), 1.62 (m, 5 H), 2.23 (d, J = 13.14, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.10 (t, J1 = 5.56 Hz, J2 = 5.31 Hz, 4 H), 3.12 (amplio, 2 H), 3.30 (amplio, 1 H), 4.08 (m, 0.6 H), 6.91 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 12.0 (s , 1 H); MS cale, para C21H28N4O3, 384, se encontró ES+ = 385, ES' = 383.
B-14 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): d 1.07 (s, 3 H), 1.51 (m, 3 H), 1.59 (m, 5 H), 2.43 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.31 Hz, 4 H), 3.32 (m, 3 H) , 6.84 (d, J = 9.20 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.18 Hz, 2 H) , 11.84 (s, 1 H); MS cale, para C2iH28N403 384, se encontró ES+ = 385, ES" = 383.
B-15a 1 H-NMR (400 Mz, DMSO-d6): d 1.06 (s, 1.83 H), 1.18 (s, 1.27 H), 1.53 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 1.70 (amplio, 2 H), 1.86 (amplio, 0.5 H), 1.99 (amplio, 1 H), 2.12 (d, J = 10.86 Hz, 3 H), 2.56 (m, 1 H) , 3.10 (t, J1 = 5.31 Hz, J2 = 4.80 Hz, 5 H), 3.18 (amplio, 1 H), 3.28 (s, 0.64 H), 6.92 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.88 (s, 0.27 H), 8.81 (s, 0.48 H), 11.97 (s, 0.56 H), 12.04 (s, 0.34 H); MS cale, para C22H30N4O3, 398, se encontró ES+ = 399, ES" = 397.
B-16a 1H-NMR(400 MHz, CDCI3): d 1.25 (s, 1.4 H), 1.35 (s, 1.6 H), 1.57 (m, 4 H), 1.69 (m, 4 H), 1.93 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.91 (d, J = 9.34 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 10.78 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4 H) , 3.28 (m, 1 H), 5.30 (s, 0.6 H) 5.41 (s, 0.4 H), 6.89 (d, J = 8.99 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 11.53 (s, 0.6 H), 11.91 (s, 0.4 H); MS cale, para C22H3oN403 398, se encontró ES+ = 399, ES" = 397.
B-16b ^- MR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.19 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.07 Hz, 4 H), 1.58 (amplio, 3 H) , 1.73 (amplio, 5 H), 1.87 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 12.38 Hz, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.61 (m, 4 H), 7.25 (amplio, 2 H), 7.49 (amplio, 2 H), 8.96 (amplio, 1 H), 9.31 (amplio, 1 H), 11.61 (amplio, 1 H); MS cale, para C23H32N4O3 412, se encontró ES+ = 413, ES" = 411.
Ejemplo 15 La preparación sintética general de compuestos hidroxidicarbonilo bicíclico adicionales de la invención se describe a continuación.
ESQUEMA 16 /. Paso 11 C-2 A B-1 (6.0 g, 23.3 mmoles) en metanol anhidro (95 mi) se agregó 7.0 M amoniaco en metanol (16.6 mi, 117 mmoles), y después la mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se removió el metanol bajo presión reducida para producir un aceite café. El crudo se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice para producir un sólido blanco (C-2). Rendimiento: 3.1 g.
//. Paso 12 C-3 C-3 se preparó como en el Paso 6, como se describió anteriormente.
///. Paso 13 C-4 A una solución de C-3 (2.35 g, 5.60 mmoles) en tetrahidrofurano seco (22 mi) se agregó 25% metóxido de sodio en metanol (1.21 mi, 5.60 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió con agua (60 mi) y se ajustó a un pH = 1 con ácido 1 N-clorhídrico. El crudo se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un sólido amarillo. El crudo se suspendió con una solución de acetato de etilo (30 ml)/hexano (15 mi) y después se filtró para producir un sólido blanco (C-4). Rendimiento: 818 mg IV. Paso 14 C-5 C-5 se preparó como en el procedimiento del Paso 8, como se describió anteriormente.
V. Paso 15 C-6 C-6 se preparó como en el procedimiento del Paso 9, como se describió anteriormente.
Vi. Paso 16 C-7 C-7 se preparó como en el procedimiento del Paso 10, como se describió anteriormente.
C-7a 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.52 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.61 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H), 3.19 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 11.86 (amplio, 1 H), 12.34 (amplio, 1 H), 15.78 (s, 1 H); MS calculada a partir de C2iH26N403 382, se encontró ES+ = 383, ES" = 381.
C-7b 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.51 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 3.10 (m, 4 H), 3.63 (m, 5 H), 4.23 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 9.10 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.95 (s, 1 H), 12.28 (s, 1 H), 15.98 (s, 1 H); MS cale, a partir de C22H26N405 426, se encontró ES + = 427, ES- = 425.
C-7c 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.22 (amplio, 1 H), 1.52 (amplio, 2 H), 1.60 (b, 4 H), 2.08 (amplio, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 3.10 (m, 4 H), 3.67 (m, 2.3 H), 4.29 (m, 2 H) , 6.92 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.95 (amplio, 0.5 H), 12.29 (amplio, 0.5 H), 15.87 (amplio, 0.6 H), 15.96 (amplio, 0.4 H); MS cale, a partir de C22H26N404 410, se encontró ES+ = 411, ES- = 409.
C-7d 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 0.97 (s, 4 H), 1.00 (s, 5 H), 1.52 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.31 (s, 2 H), 2.57 (amplio, 1 H), 2.67 (amplio, 1 H), 3.10 (t, J = 5.56 Hz, 4 H), 3.72 (m, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.94 (d, J = 11.62, 1 H), 12.29 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 15.87 (s, 0.4 H), 15.98 (s, 0.6 H); MS cale, a partir de C26H34N404 466, se encontró ES+ = 467, ES" = 465.
C-7e 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.28 (s, 9 H), 1.59 (amplio, 2 H), 1.67 (amplio, 4 H), 2.70 (amplio, 2 H), 3.17 (amplio 2 H), 3.85 (amplio, 2 H), 4.43 (amplio, 2 H), 6.99 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 9.10 Hz, 2 H), 12.02 (amplio, 1 H), 12.35 (amplio, 1 H), 16.00 (amplio, 1 H); MS cale, para C25H32N404 452, se encontró ES+ = 453, ES" = 451.
Ejemplo 16 Determinación de Unión a !PPS La habilidad de varios de los compuestos descritos aquí para unirse a UPPS también se probó como sigue. Se clonó Streptococcus pneumonía UPPS en pET-15b, se expresó y se purificó como una etiqueta His N-terminal utilizando cromatografía de afinidad. El material de trabajo de UPPS se preparó mezclando la enzima purificada con liposoma hecho de extracto de lipidos totales de E. coli (Avanti Polar Lipis, Inc., Alabaster, AL). Los substratos FPP y IPP y pirof osf atasa inorgánica se compraron en Sigma. El reactivo Biomol Green se compró en Biomol International (Plymouth eeting, PA). Todos los otros químicos fueron de Sigma al grado más alto. Para probar un compuesto, primero se incubó UPPS con el compuesto a las concentraciones deseadas durante 20 minutos en el regulador de pH de reacción de UPPS que contenía 100 mM Tris-HCI, pH 7.3, 50 mM KCI, 1 mM MgCI2, 0.01% Tritón X-100, y 20 g/ml BSA. La reacción después se inició a través de la adición de una mezcla de FPP, IPP, y fosfatasa inorgánica de E. coli hecha en el mismo regulador de pH de reacción de UPPS. Las concentraciones finales para FPP y IPP fueron de 3 µ? y 16 µ?, respectivamente. El fosfato inorgánico generado en las reacciones después se cuantificó con el reactivo Biomol Green, el cual después se utilizó para determinar la velocidad de la reacción y la actividad inhibidora del compuesto. Por ejemplo, los resultados del ensayo de unión para varios compuestos se muestran en el cuadro a continuación.
Cuadro 2 Valores de IC50 para Unión a UPPS 20 25 92 *** 93 * 98 *** 100 * 104 *** 107 *** 110 *** 111 ** 117 * 120 *** 121 *** 124 *** 126 ft** 128 *** 129 *** 131 *** 137 *** *** 142 144 * 154 *** 157 159 *** 162 168 *** 173 *** 175 *** 178 *** 179 *** 80 *** IC50 Clave * Interacción de enzima limitada (IC50 > 50 µ?) ** alguna interacción de enzima (50 µ? > IC50 > 10 µ?) buena interacción de enzima (10 µ? > IC50 > 0.01 µ?) Muchos de los compuestos en los Cuadros 1, también han sido probados para determinar su concentración inhibidora mínima (MIC) para una variedad de bacterias. Los valores de MIC variaron de 0.5 pg/ml a más de 128 µ9/(??. En modalidades particulares, el valor de MIC fue menor que 64 g/ml, por ejemplo, menor que 32 µ?/?t??.
Equivalentes Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de discernir, utilizando no más de la experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos, modalidades, reivindicaciones, y ejemplos descritos aquí. Se ha considerado que dichos equivalentes están dentro del alcance de la invención y están cubiertos por las reivindicaciones anexas. Por ejemplo, se debe entender que las modificaciones en condiciones de reacción, incluyendo tiempos de reacción, tamaño/volumen de reacción, y reactivos experimentales, tales como solventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno, y agentes de reducción/oxidación, etc., con alternativas reconocidas en la técnica utilizando no más que la experimentación de rutina, están dentro del alcance de la presente solicitud. Se debe entender que cualquiera de los valores y escalas se proporcionan aquí, por ejemplo, en edades de población del sujeto, dosis, niveles sanguíneos, IC50, y relaciones específicas, todos los valores y escalas abarcados por estos valores y escalas, pretenden ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores que caen dentro de estas escalas, así como los límites superior e inferior de una escala de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Incorporación por Referencia Los contenidos de todas las referencias, patentes emitidas, y solicitudes de patente publicadas citadas a través de esta solicitud por la presente están expresamente incorporados aquí por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un inhibidor de undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS) potente y selectivo a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana aguda. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana crónica. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram positiva. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección bacteriana es una infección gram positiva de hospital. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria seleccionada del grupo que consiste de S. aureus, Streptococcus Grupo A, E. faecalis, y Staphhylococcus Coagulasa-negati va. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es una infección de la piel de paciente externo o una infección de estructura de la piel. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria selecciona del grupo que consiste de S. aureus y Streptococcus Grupo A. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirida por comunidad (CA-MRSA). 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la infección bacteriana está asociada con Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). 13. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es una infección de colitis asociada con antibiótico. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la infección bacteriana está asociada con C. difficile. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es neumonía nosocomial. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la infección bacteriana está asociada con bacteria gram negativa. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la bacteria gram negativa se selecciona del grupo que consiste de P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, E.coli, y Aci netobacter. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la infección bacteriana está asociada con S. aureus. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la infección bacteriana está asociada con S. pneumonía, H. influenza, Moraxella, L. pneumonía , Chlamydia, y micoplasma. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es una enfermedad transmitida sexualmente. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la infección bacteriana es Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrheae. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con E. coli. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con S. aureus. 26. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con E. faecalis. 27. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana está asociada con S. pneumoniae. 28.- El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana es resistente a otros antibióticos. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste de Actinom icosis; Ántrax; Aspergilosis; Bacteriemia; Infecciones Bacterianas y Micosis; Meningitis Bacteriana; Infecciones de Bartonella; Botulismo; Brucelosis; plaga Bubónica; Infecciones de Burk olderia; Infecciones por Campylobacter; Candidiasis; Enfermedad por Arañazo de Gato; Infecciones por Chlamydia; Cólera; Infecciones Clostridium; Coccidioidomicosis; Infección Cruzada; Criptococcosis; Dermatomicosis; Difteria; Ehrlichiosis; Tifus Epidérmico; Infecciones por Escherichia coli; Fasciitis, Necrozante; Infecciones por Fusobacterium; Gangrena Gaseosa; Gonorrea; Infecciones Bacterianas Gram-Negativas; Infecciones Bacterianas Gram-Positivas; Enfermedad de Hansen; Histoplasmosis; Impétigo; Infecciones por Klebsiella; Legionelosis; Lepra; Leptospirosis; Infecciones por Listeria; Enfermedad de Lyme; Maduromicosis (micetoma); Melioidosis; infección por MRSA; Infecciones por Micobacteria; Infecciones por Micoplasma; Infecciones por Nocardia; Onicomicosis (Enfermedad de las Uñas); Tos ferina (tos convulsiva); Peste; Infecciones por neumococo; Infecciones por Pseudomonas; Psitacosis (ornitosis, fiebre del loro, clamidiosis) ; Fiebre Q; Fiebre por Mordida de Rata; Fiebre Reincidente; Fiebre Reumática; Infecciones por Rickettsia; Fiebre de las Montañas Rocosas; Infecciones por Salmonella; Escarlatina; Tipo de Tifus (Scrub Typhus); Sepsis; enfermedades Sexualmente Transmitidas, Bacterianas; Shigellosis; Choque, Séptico; Enfermedades de la Piel, Bacterianas; Infecciones por Estafilococo; Infecciones por Estreptococo; sífilis; tétanos; Enfermedades llevadas por Acaros; Tracoma; Tuberculosis; Tularemia (Fiebre de los Conejos); Fiebre Tifoidea; Tifus, Fiebre de tifus epidémico transmitido por piojos; Tos Ferina; Infecciones por Vibrión; Framboesia (mal del pinto); Infecciones de Yersinia; Zoonosis; y Zigomicosis (Pitosis). 30. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infección bacteriana es la sintomatología y estado de enfermedad asociados con una bacteria. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la sintomatología y el estado de enfermedad asociados con la bacteria se selecciona del grupo que consiste de inflamación, fiebre, y dolor relacionado con la infección bacteriana. 32. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS tiene selectividad mejorada para UPPS sobre farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). 33. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto está en necesidad del tratamiento para una enfermedad bacteriana. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un ser humano. 35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en donde el inhibidor de UPPS es administrado oralmente. 36. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula (V); en donde: GG?-G? representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M1-M2, -Z-M2, y -M , -Z-M2; i y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02l CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OR2)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico , hidroxi, y alcoxi; A ( Bi, C,, y Di se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CRt, CR2 3, N, y NR4; cada R2, R3, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -G1-G2l -Y-G2, G1 y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y Rs están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbociclico, que pueden estar opcionalmente substituidos. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde G se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-indanílo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-butilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. 39. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde uno de ?,, ?,, C,, o D,, es N, o NR4. 40. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VI: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M,-M2, -Z-M2, y -M1-Z-M2; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R-i , ía, 2. 3, , 4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN , ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R?a y 3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, N RaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i , -Gi-G2, -Y-G2, G1 y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -C H (O Ry) C H2- , y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, idroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde d se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyeme seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. 42. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. 43. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?,, - M 1 - M 2 , -Z-M2, y -M1-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri, 2, R3, y R se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, alcoxi, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carbonilo, y tiocarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-,, -G--G2, -Y-G2, y -d-Y-Ga; G y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 44. El método de acuerdo con la reivindicación 43, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-[1 , 2 , 4]tr iazol i t o , piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. 45. El método de acuerdo con la reivindicación 43, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. 46. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VIII: (VIII) en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, - ,, -M1-M2, -Z-M2, y -M,-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ei y Fi se seleccionan independientemente de CH RT y NR-i; cada Rt se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C (O)C H 20- ,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1 H-[1 , 2 , 4] t ri azo I i I o , isopropi l-[ 1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, CF3, y éster metílico del ácido carboxílico. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de piperidínilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-imidazolilo, y fenilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -(CH2)2-OH. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el en donde: Ri, R3, R4, y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC(0) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcíonalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimet¡l-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -G1; -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; G1 y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metox¡ fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. 50. Un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un potente inhibidor de UPPS a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. 51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana. 52. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana aguda. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana crónica. 54. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram positiva. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 57. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con E. coli. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con S. aureus. 59. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con E. faecalis. 60. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana está asociada con S. pneumoniae. 61. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana es resistente a otros antibióticos. 62. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste de Actinomicosis; Ántrax; Aspergilosis; Bacteriemia; Infecciones Bacterianas y Micosis; Meningitis Bacteriana; Infecciones de Bartonella; Botulismo; Brucelosis; plaga Bubónica; Infecciones de Burkholderia; Infecciones por Campylobacter; Candidiasis; Enfermedad por Arañazo de Gato, Infecciones por Chlamydia; Cólera; Infecciones Clostridium; Coccidioidomicosis; Infección Cruzada; Criptococcosis; Dermatomicosis; Difteria; Ehrlic iosis; Tifus Epidérmico; Infecciones por Escherichia coli; Fasciitis, Necrozante; Infecciones por Fusobacterium; Gangrena Gaseosa; Gonorrea; Infecciones Bacterianas Gram-Negativas; Infecciones Bacterianas Gram-Positivas; Enfermedad de Hansen; Histoplasmosis; Impétigo; Infecciones por Klebsiella; Legionelosis; Lepra; Leptospirosis; Infecciones por Listeria; Enfermedad de Lyme; Maduromicosis (micetoma); Melioidosis; infección por MRSA; Infecciones por Micobacteria; Infecciones por Micoplasma; Infecciones por Nocardia; Onicomicosis (Enfermedad de las Uñas); Tos ferina (tos convulsiva); Peste; Infecciones por neumococo; Infecciones por Pseudomonas; Psitacosis (ornitosis, fiebre del loro, clamidiosis) ; Fiebre Q; Fiebre por Mordida de Rata; Fiebre Reincidente; Fiebre Reumática; Infecciones por Rickettsia; Fiebre de las Montañas Rocosas; Infecciones por Salmonella; Escarlatina; Tipo de Tifus (Scrub Typhus); Sepsis; enfermedades Sexualmente Transmitidas, Bacterianas; Shigellosis; Choque, Séptico; Enfermedades de la Piel, Bacterianas; Infecciones por Estafilococo; Infecciones por Estreptococo; sífilis; tétanos; Enfermedades llevadas por Acaros; Tracoma; Tuberculosis; Tularemia (Fiebre de los Conejos); Fiebre Tifoidea; Tifus, Fiebre de tifus epidémico transmitido por piojos; Tos Ferina; Infecciones por Vibrión; Framboesia (mal del pinto); Infecciones de Yersinia; Zoonosis; y Zigomicosis (Pitosis). 63. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la infección bacteriana es la sintomatolog ía y estado de enfermedad asociados con una bacteria. 64. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la sintomatolog ía y el estado de enfermedad asociados con la bacteria se selecciona del grupo que consiste de inflamación, fiebre, y dolor relacionado con la infección bacteriana. 65. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el inhibidor de UPPS tiene selectividad mejorada para UPPS sobre farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). 66. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el sujeto está en necesidad del tratamiento para una enfermedad bacteriana. 67. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el sujeto es un ser humano. 68. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula (V): en donde: representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -ML -M1-M2, -Z-M2, y -M , -Z-M2; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; A d, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR1 : CR2R3, , y NR4; cada ,, R2, R3, y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -d, -Gi-G2> -Y-G2, y -G,-Y-G2; GT y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRvRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo a I ¡fático , un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos. 69. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-indanilo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropil-[1 , 3 ,4]t iad iazol ilo , benzotiazolilo, 3-met¡ l-butilo , 1 H-Pirazolilo, y 1H-[1 , 2 , 4]tr iazol i lo , piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-butilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. 70. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. 71. El método de acuerdo cor la reivindicación 68, en donde uno de ?,, B,, o Di, es N, o NR4. 72. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VI : en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -Mi, -IvVIVh, -Z-M2, y -M,-Z-M2; i y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, N RWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORZ)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORZ)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada RZ se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; RT, R-ia, R2, R3, R4, R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORA, NRARA, C02RA, -C(0)RA. -CORA, NRAC(0)RA, NRAC(0)NRARA, NRARAC(0)0-, C(0)NRARA, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; F 2a y R3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORA, NRARA, C02RA, -C(0)RA, -CORA, NRAC(0)RA, NRAC(0)NRARA, NRARAC(0)0-, C(0)NRARA, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G1 ? -Gi-G2, -Y-G2, y -G!-Y-Gz; Gt y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 73. El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde d se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-p i ra zo I i I o , y 1 H-[1 , 2 , 4]tri azo I i lo , piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. 74. El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. 75. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -Mi-M2, -Z-M2, y -Mi-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz). -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri, R2, R3, y R se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, alcoxi, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carbonilo, y tiocarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G -G1-G2, -Y-G2, y -d-Y-Ga; G, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyeme seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. 77. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. 78. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VIII: (VIII) en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M1-M2, -Z-M2, y -M^-Z-M2; ?? y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORWl NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C (O) C H 20- , -S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ei y se seleccionan independientemente de CHR! y NR-i; cada R! se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-,, -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbociclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 79. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde d se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1H-[1,2,4]triazol¡lo, isopropil-[1,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, CF3, y éster metílico del ácido carboxílico. 80. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-imidazolilo, y fenilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -(CH2)2-OH. 81. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula IX: en donde: Ri, R3, 4 , y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -G,, -G,-G2, -Y-G2, y G y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isoprop¡l-[1 ,3,4]tiadiazoiilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. 82. Un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar un potente inhibidor de UPPS a un sujeto, de manera que una enfermedad bacteriana es tratada en el sujeto. 83. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana. 84. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana aguda. 85. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la enfermedad bacteriana es una infección bacteriana crónica. 86. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 87. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram positiva. 88. El método de acuerdo con la reivindicación 86 ó 87, en donde la infección bacteriana está asociada con una bacteria gram negativa. 89. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con E. coli. 90. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con S. aureus. 91. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con E. faecalis. 92. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana está asociada con S. pneumoniae. 93. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la infección bacteriana es resistente a otros antibióticos. 94. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste de Actinom ¡cosis; Ántrax; Aspergilosis; Bacteriemia; Infecciones Bacterianas y Micosis; Meningitis Bacteriana; Infecciones de Bartonella; Botulismo; Brucelosis; plaga Bubónica; Infecciones de Burkholderia; Infecciones por Campylobacter; Candidiasis; Enfermedad por Arañazo de Gato; Infecciones por Chlamydia; Cólera; Infecciones Clostridium; Coccidioidom icosis; Infección Cruzada; Criptococcosis; Dermatomicosis; Difteria; Ehrlichiosis; Tifus Epidérmico; Infecciones por Escherichia coli; Fasciitis, Necrozante; Infecciones por Fusobacterium; Gangrena Gaseosa; Gonorrea; Infecciones Bacterianas Gram-Negativas; Infecciones Bacterianas Gram-Positivas; Enfermedad de Hansen; Histoplasmosis; Impétigo; Infecciones por Klebsiella; Legionelosis; Lepra; Leptospirosis; Infecciones por Listeria; Enfermedad de Lyme; Maduromicosis (micetoma); Melioidosis; infección por MRSA; Infecciones por Micobacteria; Infecciones por Micoplasma; Infecciones por Nocardia; Onicomicosis (Enfermedad de las Uñas); Tos ferina (tos convulsiva); Peste; Infecciones por neumococo; Infecciones por Pseudomonas; Psitacosis (ornitosis, fiebre del loro, clamidiosis); Fiebre Q; Fiebre por Mordida de Rata; Fiebre Reincidente; Fiebre Reumática; Infecciones por Rickettsia; Fiebre de las Montañas Rocosas; Infecciones por Salmonella; Escarlatina; Tipo de Tifus (Scrub Typhus); Sepsis; enfermedades Sexualmente Transmitidas, Bacterianas; Shigellosis; Choque, Séptico; Enfermedades de la Piel, Bacterianas; Infecciones por Estafilococo; Infecciones por Estreptococo; sífilis; tétanos; Enfermedades llevadas por Acaros; Tracoma; Tuberculosis; Tularemia (Fiebre de los Conejos); Fiebre Tifoidea; Tifus, Fiebre de tifus epidémico transmitido por piojos; Tos Ferina; Infecciones por Vibrión; Framboesia (mal del pinto); Infecciones de Yersinia; Zoonosis; y Zigomicosis (Pitosis). 95. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde la infección bacteriana es la sintomatolog ía y estado de enfermedad asociados con una bacteria. 96. El método de acuerdo con la reivindicación 95, en donde la sintomatología y el estado de enfermedad asociados con la bacteria se selecciona del grupo que consiste de inflamación, fiebre, y dolor relacionado con la infección bacteriana. 97. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el inhibidor de UPPS tiene selectividad mejorada para UPPS sobre farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). 98. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el sujeto está en necesidad del tratamiento para una enfermedad bacteriana. 99. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el sujeto es un ser humano. 100. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula (V): en donde: representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -Mi-M2, -Z-M2, y -Mi-Z-Ma; Mt y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORW) NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz s-e selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; AL Bi, Ci, y Di se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR,, CR2R3, N, y NR4; cada Ri, R2, R3, y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i, -G-¡-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; d y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; 6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos. 101. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-¡ndanilo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropi I-[ ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1H-[1 , 2 , 4]t ri azol i I o , piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxílíco, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-butilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. 102. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolílo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxilico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. 103. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde uno de ?,, ?·,, d, o D,, es N, o NR . 104. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VI: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M -M^-M2, -Z-M2, y -M1-Z-M2; M ? y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, N RwC(0) N RWRW, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri. Ria, R2, R3, R4, a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC(0) N RaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R?a y R3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 105. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde GT se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexílo, 1H-p i razo I i I o , y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. 106. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexílo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. 107. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M,-M2, -Z-M2, y -M,-Z-M2; y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRWl los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CR2R2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri> R2, 3 , y 4 se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, alcoxi, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carbonilo, y tiocarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -G -G2, -Y-G2, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 108. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(O) O (C H 2)2 N (C H 2C H 3)2. 109. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. 110. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula VIII: (VIII) en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -MrM2, -Z-M2, y -Mi-Z-M2 ?? y ?2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, N RWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CR2R2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ei y Fi se seleccionan independientemente de CHRi y NR-,; cada Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbociclico, un grupo acilo, amino, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de -Gi, -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; G, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocícl ico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 111. El método de acuerdo con la reivindicación 110, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1H-[1,2,4]triazolilo, isopropil-[1,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metox¡ fenilo, -0(CH2)5CH3, CF3, y éster metílico del ácido carboxílico. 112. El método de acuerdo con la reivindicación 110, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, ciclohexilo , pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-imidazolilo, y fenilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -(CH2)2-OH. 113. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de UPPS está representado por la fórmula IX: en donde: Ri, R3 , , y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butox¡, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butíl ico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etilico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y ? tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -G,, -G -G2, -Y-G2, y -G1-Y-G2; G, y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 , 2 , 4]tri azo I i I o , isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo. 114. Un compuesto de la Fórmula (X): en donde: G? ? n es un entero de 0-3; X se selecciona independientemente de NRX CRXR„ y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -Mi-M2, -Z-M2, y -M -Z-M2; ? y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(0R2), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OR2)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; AL BI, C1 T y Ü! se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CR,, CR2R3, N, y NR4; E, es N o CR7; cada RL R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORA, N RARA, C02RA, -C(0)RA, -CORA, NRAC(0)RA, NRAC(0)NRARA, NRARAC(0)0-, C(0)NRARA, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -Gi, -GrG2, -Y-G2, y -G1-Y-G2; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRYRY-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORY)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORY)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H , halógeno, OH , un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 115. El método de acuerdo con la reivindicación 114, en donde uno o dos de AL BI , C, , y D, , es N, o NR4. 116. El método de acuerdo con la reivindicación 114, en donde R7 no es H. 117. El método de acuerdo con la reivindicación 115, en donde cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste de H , bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan-1 -ona, 2 ,2-dimetil-propan- 1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN , ORA, NRARA, C02RA, -C(0)RA, -CORA, NRAC(0)RA, N RAC (O) N RARA , NRARAC(0)0-, C(0)NRARA, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste de H , alquilo, arilo, y heterociclo. 118. El método de acuerdo con la reivindicación 114, en donde Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-indanilo, pirimídinilo, N- morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, 1-indanilo, naftalenilo, tetrahidro-naftalenilo, pirazina, [1 ,2, 3]tiadiazolilo, 3-isoxazolilo, 5-indolilo, 2,3-dihidro-indol-6-ilo, indazol-5-ilo, benzo[2,1 ,3]tiadiazol-5-ilo, cicloheptilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 , 2 , 4 ]t ri azo I i I o , y piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, cloro, bromo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxilico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2, t-butilo, fluoro, metoxi, hidroxi, isopropilo, ciano, isoprenil tetrahidropirano, bencilo, amino, -NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)OH, -C(0)CH3, -CH2C02H, metilo y -(CH2)2-OH. 119. El método de acuerdo con la rei indicación 114, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-indanilo, pirimidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, i sopropi I-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxilico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-but¡lo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. 120. El método de acuerdo con la reivindicación 114, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. 121. Un compuesto de la Fórmula XI: en donde: representa un enlace individual o doble; m y n independientemente se seleccionan de 0, 1 , ó 2; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M -M2, -Z-M2, y -Mi-Z-M2; IVh y 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, N RWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRWRWC(0)0, C(0)NRWRW, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZR2-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R5 se selecciona del grupo que consiste de -Gi, -Gi-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2, G^ y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; ?·, y F se seleccionan independientemente de CHR9 y NR9; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano. 122. El método de acuerdo con la reivindicación 121, en donde R7 no es H. 123. El método de acuerdo con la reivindicación 121, en donde cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil- H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílíco del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan- -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo. 124. El método de acuerdo con la reivindicación 121, en donde Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-pirazolilo, oxazolilo, p i pe r id i n i I o , 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. 125. El método de acuerdo con la rei indicación 121, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-pirazolilo, y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi,, y -(CH2)2-OH. 126. El método de acuerdo con la reivindicación 121, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. 127. Un compuesto de la Fórmula XII: (XII) en donde: n es 0 ó 1 ; representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M,, -M1-M2, -Z-M2, y -M , -Z-M2; M-i y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, halógeno, N02, CN, ORw, N RWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, hidroxi, y alcoxi; AL B1 F Ci, y D se selecciona independientemente del grupo que consiste de CR^ y N; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterociclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i, -Gi-G2, -Y-G2, y -G1-Y-G2; G, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 128. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde uno o dos de ? t ?,, C,, y D,, es N. 129. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo. 130. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde X es NRX u O y y d se seleccionan del grupo que consiste de CR-i, R-i se selecciona del grupo que consiste de heterociclos y aminas voluminosas. 131. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil- 1 H-imidazolilo, ciclohexiimetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxilico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexiimetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxilico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo. 132. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazol¡lo, piridinilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, cloro, bromo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. 133. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde G se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-[1 , 2 , 4]tri azol i I o , piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. 134. El método de acuerdo con la reivindicación 127, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. 135. Un compuesto de la Fórmula (XIII): en donde: Ri, 3, R , y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -Gi, -Gi-G2, -Y-G2, y GT y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinílo, ciclohexilo, 1 H-[1 , 2 , 4 ] t r i a z o I i I o , isopropil-[1 , 3 , 4] t i a d i azo I i I o , benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. 136. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 135, en donde R7 no es H. 137. Un compuesto de la Fórmula XIV: (XIV) en donde: Ri, R3, R4 , y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1H-imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxilico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butílico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etilico del ácido carboxilico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxilico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxilico, 3,3-dimetil-butan-1-ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxilico; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -Gt] -G†-G2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; G1 y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[ 1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3- metü-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxílico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N H C (O)C H 20- ,-S (0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y e están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo; o R2 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros. 138. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 137, en donde R7 no es H. 139. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 114, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 140. Una composición farmacéutica empacada que comprende un contendor que lleva una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de UPPS potente y selectivo; e instrucciones para usar el compuesto para tratar una enfermedad bacteriana. 141. Un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende el paso de poner en contacto UPPS con un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS es inhibido. 142. El método de acuerdo con la reivindicación 141, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada posee selectividad mejorada para UPPS. 143. El método de acuerdo con la reivindicación 141, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada tiene selectividad mejorada para UPPS sobre farnesil pirofosfato sintasa (FPPS). 144. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 141-143, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada posee potencia mejorada para inhibir UPPS. 145. El método de acuerdo con la reivindicación 141, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada se utiliza como un antibacteriano. 146. El método de acuerdo con la reivindicación 141, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada se utiliza como antibiótico. 147. El método de acuerdo con la reivindicación 141, en donde el inhibidor de UPPS de actividad mejorada es oralmente activo. 148. Un método para inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, de manera que UPPS es inhibido en el sujeto. 149. Un método para selectivamente inhibir undecaprenil pirofosfato sintasa (UPPS), que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, en donde la relación de carácter específico de UPPS/FPPS es menor que o igual a aproximadamente 0.02, de manera que UPPS es selectivamente inhibido en el sujeto. 150. Un método para tratar a un sujeto comprometido con la bacteria, que comprende el paso de administrar a un sujeto comprometido con la bacteria, un inhibidor de UPPS de actividad mejorada efectivo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una bacteria habilitada por UPPS, de manera que el sujeto comprometido con la bacteria es tratado. 151. Un método para identificar un inhibidor de UPPS de actividad mejorada, que comprende: clasificar candidatos de fármaco para una actividad de umbral; confirmar que la estructura molecular de un candidato de fármaco seleccionado contiene una porción hidroxidicarbonilo; analizar dicho candidato de fármaco para asegurar selectividad o potencia mejorada; determinar que dicho candidato de fármaco posee una relación de carácter específico de UPPS/FPPS que sea menor que o igual a aproximadamente 0.02, o la IC50 seleccionada del candidato de fármaco contra UPPS sea menor que o igual a aproximadamente 2.0 µ?; y identificar dicho candidato de fármaco seleccionado como un inhibidor de UPPS de actividad mejorada. 152. Un método para tratar una enfermedad bacteriana, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la Fórmula: R-Q2-T en donde: R es una porción funcionalizada; Q2 es una porción hidroxidicarbonilo multi-cíclica; y T es una porción de cola o extremo, de manera que una enfermedad bacteriana en tratada en el sujeto. 153. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde la porción hidroxidicarbonilo multi-cíclica es bicíclica. 154. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde el compuesto está representado por la Fórmula (V): en donde: representa un enlace individual o doble; n es un entero de 0-3; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -Mi, -Maliz, -Z-M2, y -M1-Z-M2; Mi y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; A,, Bi, Ci, y DT se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH2, CRi, CR2R3, N, y NR4; cada R i , R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, que pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-,, -G^-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz! G, y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico, que pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y Rs están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbociclico, que pueden estar opcionalmente substituidos. 155. El método de acuerdo con la reivindicación 154, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-¡ndanilo, pirimidinilo, ciclohexílo, ciclopentilo, cicloheptilo, isopropil-[1 , 3,4]tiadiazolílo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, 1 H-Pirazolilo, y 1H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, yodo, -C(0)NH2, -0(CH2)5CH3, éster metílico del ácido carboxilico, fenilo, p-metoxi fenilo, -NHC(0)NH2, -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2,t-butilo, metil-dimetil-amina, ciano, etilo, bencilo, metilo, fluoro, cloro, -SCH3, -S(0)2CH3, metoxi, y -(CH2)2-OH. 156. El método de acuerdo con la reivindicación 154, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, N-morfolino, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, N-1 H-piridin-2-onilo, y benzotiazolilo, ciclohexilo, oxazolilo, piperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metilo, etilo, bencilo, ciano, CF3, éster metílico del ácido carboxílico, metil-dimetil-amina, -SCH3, -C(0)NH2, -(CH2)2-OH, -S(0)2CH3, cloro y bromo. 157. El método de acuerdo con la reivindicación 154, en donde uno de A1 t ?·,, o D,, es N, o NR4. 158. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde el compuesto está representado por la fórmula VI: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona del grupo que consiste de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M1 f - M 1 - M 2 , -Z-M2, y -M,-Z-M2 , y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hídroxi, y alcoxi; Ri. Ría, R?, 3, 4, ía se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo etc.), un grupo carbocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo heterocíclico (por ejemplo, saturado o insaturado), un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterociclico; ?a y R3a están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo acilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i, -G1-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; Gi y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y Rs están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 159. El método de acuerdo con la reivindicación 158, en donde Gi se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H-p i razo I i I o , y 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de CF3, OCF3, I, fenilo, p-metoxi fenilo, t-butilo, fluoro, metoxi, y -(CH2)2-OH. 160. El método de acuerdo con la reivindicación 158, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, oxazolilo, píperidinilo, 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. 161. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde el compuesto está representado por la Fórmula VII: en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NR¡< CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -?,, - M 1 - M 2 , -Z-M2, y -?,-?-?;,; , y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, N RwC(0) N RWRW, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(OR2), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OR2)-, -CH(OH)CH2-, -CH(OR2)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; Ri, R?, R3, y R se seleccionan del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbociclico, alcoxi, hidroxilo, amino, nitro, ciano, carbonilo, y tiocarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G-i, -GRG2, -Y-G2, y -G,-Y-G2; GT y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbociclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N HC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico , hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, OH, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcíonalmente substituidos. 162. El método de acuerdo con la reivindicación 161, en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, 1H- [1 ,2,4]triazolilo, piridinilo, los cuales pueden estar opcíonalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de metoxi, fenilo, p-metoxi fenilo, CF3, OCF3, -0(CH2)5CH3, -NHC(0)NH2, -C(0)NH2, y -C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2. 163. El método de acuerdo con la reivindicación 161, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, piperidinilo, oxazolilo, los cuales pueden estar opcíonalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de cloro, y bromo. 164. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde el compuesto está representado por la Fórmula VIII: (VIII) en donde: representa un enlace individual o doble; X se selecciona independientemente de NRX CRXRX y O; cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -M-,, - M ., - M 2 , -Z-M2, y -M , -Z-M2; M y M2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, halógeno, N02, CN, ORw, NRWRW, C02Rw, -C(0)Rw, -CORw, NRwC(0)Rw, NRwC(0)NRwRw, NRwRwC(0)0, C(0)NRwRw, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos, en donde cada Rw se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; Z se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRZRZ-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORz), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORz)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORz)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo eterocíclico, idroxi, y alcoxi; Ei y F † se seleccionan independientemente de CHR! y NR,; cada Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alcoxi, hidroxilo, halógeno, un grupo alifático, un grupo heterocíclico, un grupo carbocíclico, un grupo acilo, amino, y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de -G,, -Gi-G2, -Y-G2, G1 y G2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes; y Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alcoxi, un grupo alifático, y un grupo carbocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. 165. El método de acuerdo con la rei indicación 164, en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1H-[1,2,4]triazolilo, isopropil-[1,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metoxi fenilo, -0(CH2)5CH3, CF3, y éster metílico del ácido carboxílico. 166. El método de acuerdo con la reivindicación 164, en donde G2 se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 H-imidazolilo, y fenilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -(CH2)2-OH. 167. El método de acuerdo con la reivindicación 152, en donde el compuesto está representado por la Fórmula IX: en donde: Ri, R3, R4, y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, bencilo, piridinilo, tetrahidro-piranilo, metil-1 H- imidazolilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, p-clorobencilo, éster bencílico del ácido carboxílico, éster ter-butílico del ácido propiónico, éster ter-butí I ico, etanona, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, fenilo, isobutilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, m-metoxi fenilo, éster 2-metoxi-etilico del ácido carboxílico, 3, 3-dimetil-butan- 1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, éster metílico del ácido carboxílico, alquilo, halógeno, N02, CN, ORa, NRaRa, C02Ra, -C(0)Ra, -CORa, NRaC(0)Ra, N RaC (O) N RaRa , NRaRaC(0)0-, C(0)NRaRa, arilo, y heterociclo, los cuales pueden estar opcionaimente substituidos con metoxi o 2-metoxi-etoxi , en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo, éster ter-butílico, etanona, metilo, etilo, éster 2-metoxi-etílico del ácido carboxílico, 3,3-dimetil-butan-1 -ona, 2,2-dimetil-propan-1 -ona, y éster metílico del ácido carboxílico; o R2 y R? tomados juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R5 se selección del grupo que consiste de -G-i, -Gi-G2, -Y-G2, y -d-Y-Gz; GT y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, ciclopentilo, cicloheptilo, piperidinilo, ciclohexilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, isopropil-[1 ,3,4]tiadiazolilo, benzotiazolilo, 3-metil-butilo, los cuales pueden estar opcionaimente substituidos con una o más porciones de substituyente seleccionadas del grupo que consiste de -C(0)NH2, fenilo, p-metox¡ fenilo, -0(CH2)5CH3, y éster metílico del ácido carboxilico; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -NH-, -CRyRy-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(0)CH20-,-S(0)2-, -CH(OH)-, -CH(ORy), -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORy)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORy)CH2-, y cualquier combinación de los mismos, en donde cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un grupo alifático, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, hidroxi, y alcoxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, y heterociclo; y R7 y Ra están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo y, alquilo.
MX2009000943A 2006-07-26 2007-07-25 Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa. MX2009000943A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82036706P 2006-07-26 2006-07-26
PCT/US2007/074298 WO2008014307A2 (en) 2006-07-26 2007-07-25 Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009000943A true MX2009000943A (es) 2009-02-04

Family

ID=38700317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009000943A MX2009000943A (es) 2006-07-26 2007-07-25 Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090325948A1 (es)
EP (1) EP2059305A2 (es)
JP (1) JP2009544732A (es)
KR (1) KR20090046872A (es)
CN (1) CN101495186A (es)
AU (1) AU2007276804A1 (es)
CA (1) CA2659605A1 (es)
MX (1) MX2009000943A (es)
WO (1) WO2008014307A2 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009217543A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydro-1H-pyrrolo fused pyridones
WO2011029046A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2345643A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
WO2012025236A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
US8470852B2 (en) 2010-08-27 2013-06-25 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AR082731A1 (es) 2010-08-27 2012-12-26 Gruenenthal Gmbh 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladoras de kcnq2/3
US8618129B2 (en) 2010-09-01 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US9895363B2 (en) 2010-09-08 2018-02-20 University Of Cincinnati Methods for modulating function of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and treating cancer with PCNA-targeting compounds
US8962598B2 (en) 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators
FR2967498B1 (fr) * 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
ES2402503B1 (es) 2011-09-30 2014-04-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Moduladores alostéricos de gsk-3 de naturaleza heterocíclica.
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
GB201211202D0 (en) * 2012-06-25 2012-08-08 Isis Innovation Antimicrobial compounds
CA2912064A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for inhibiting drug-resistant strains of hiv-1 integrase
US10266527B2 (en) 2013-07-23 2019-04-23 The Research Foundation For The State University Of Albany T-box riboswitch-binding anti-bacterial compounds
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
AU2016215431B2 (en) 2015-02-02 2020-07-23 Valo Early Discovery, Inc. 3-aryl-4-amido-bicyclic (4,5,0) hydroxamic acids as HDAC inhibitors
US10039727B2 (en) * 2015-04-21 2018-08-07 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Adamantane or pinene derivatives for use in the treatment of chlamydiales infections
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
WO2018017153A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2020-01-23 大正製薬株式会社 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
KR102097598B1 (ko) 2017-12-07 2020-04-06 한국화학연구원 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20220235059A1 (en) * 2019-06-05 2022-07-28 Universita' Degli Studi Di Siena Antibacterial compounds
CN114957278B (zh) * 2021-02-20 2023-08-11 兰州大学 胰高血糖素受体拮抗剂及其用途
KR20240056749A (ko) 2021-09-13 2024-04-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ahr 효능제
AR126963A1 (es) 2021-09-13 2023-12-06 Lilly Co Eli Agonistas de ahr
WO2024097606A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Eli Lilly And Company Ahr agonists
WO2024107555A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH578534A5 (en) * 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
EP0658158A1 (en) * 1992-09-01 1995-06-21 Pfizer Inc. 4-hydroxy coumarin derivatives with antibacterial activity
US6537774B1 (en) * 1998-10-14 2003-03-25 Smithkline Beecham Corporation UPS (undecaprenyl diphosphate synthase
JP2003012667A (ja) * 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
US20060160799A1 (en) * 2004-04-23 2006-07-20 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090046872A (ko) 2009-05-11
US20090325948A1 (en) 2009-12-31
WO2008014307A2 (en) 2008-01-31
CA2659605A1 (en) 2008-01-31
WO2008014307A3 (en) 2008-07-03
AU2007276804A1 (en) 2008-01-31
EP2059305A2 (en) 2009-05-20
JP2009544732A (ja) 2009-12-17
CN101495186A (zh) 2009-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2009000943A (es) Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa.
US20090203694A1 (en) Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
JP4516272B2 (ja) 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用
ES2547153T3 (es) Derivados de 8-alcoxi-aminotetralina sustituidos y su uso
US8513421B2 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
RU2582679C2 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ sGC
JP2021152072A (ja) ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
US8778931B2 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US10450278B2 (en) Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anticancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer
AU2018346331B2 (en) Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof
KR101745304B1 (ko) 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물
WO2009059030A1 (en) Pyrazole derivatives as kinase inhibitors
JP2013505254A (ja) プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用
EA021989B1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
WO2021060453A1 (ja) 架橋型光学活性２級アミン誘導体
JPH06511231A (ja) ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびκ受容体アゴニストとしてのその使用
US20150080381A1 (en) Methods of treating alopecia and acne
WO1999061016A1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitors
CN116535390A (zh) pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
JPH07503240A (ja) ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用
EP1172359A1 (en) N-SUBSTITUTED-N&#39;-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
WO2011103127A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general
FA Abandonment or withdrawal