JP2013505254A - プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 - Google Patents
プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013505254A JP2013505254A JP2012529908A JP2012529908A JP2013505254A JP 2013505254 A JP2013505254 A JP 2013505254A JP 2012529908 A JP2012529908 A JP 2012529908A JP 2012529908 A JP2012529908 A JP 2012529908A JP 2013505254 A JP2013505254 A JP 2013505254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thieno
- pyridazine
- carboxylic acid
- amino
- acid amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title abstract description 9
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 100
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 100
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 abstract description 16
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 17
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 16
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- -1 c-MET Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 13
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 11
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 9
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 9
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 8
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 7
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 6
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- BHRBHNSYHHTQRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(3-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyridazine-7-carboxylate Chemical compound S1C=2C(C(=O)OCC)=NN=C(Cl)C=2C=C1C1=CC=CC(F)=C1 BHRBHNSYHHTQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZEYGNCTBAJEQT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-4-(piperidin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazine-7-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C=3C=C(F)C=CC=3)SC=2C(C(=O)N)=NN=C1CC1CCCNC1 HZEYGNCTBAJEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFZBLOIXZRZEDG-YDALLXLXSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-n-[(3s)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 WFZBLOIXZRZEDG-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 0 CC*1(CCC1)C1=CC2=C(**)**C(C(*(C)(C)NCC)=O)=C2*1 Chemical compound CC*1(CCC1)C1=CC2=C(**)**C(C(*(C)(C)NCC)=O)=C2*1 0.000 description 2
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940127071 cytotoxic antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- AUQVLQFIEKKTSX-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-[[7-carbamoyl-2-(3-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@@H]1NC1=NN=C(C(N)=O)C2=C1C=C(C=1C=C(F)C=CC=1)S2 AUQVLQFIEKKTSX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPLIKVAYWLYPAO-LBPRGKRZSA-N 2-(3-fluorophenyl)-4-[[(3s)-piperidin-3-yl]amino]thieno[2,3-d]pyridazine-7-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C=3C=C(F)C=CC=3)SC=2C(C(=O)N)=NN=C1N[C@H]1CCCNC1 FPLIKVAYWLYPAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011346 DNA-damaging therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000008051 G1/S transition checkpoint Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKLMMQWFCQCTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluorophenyl)-4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]oxythieno[2,3-d]pyridazine-7-carboxylate Chemical compound C1=2C=C(C=3C=C(F)C=CC=3)SC=2C(C(=O)OCC)=NN=C1OC1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 BCKLMMQWFCQCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000023437 mitotic cell cycle DNA replication checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridazine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=N1 IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
以下の式(I)(式中、YはN、O、又はSである)を有する新規化合物。該化合物を含む医薬組成物、該化合物を用いた癌を治療する方法、及び該化合物を合成する方法も開示される。本発明の新規化合物は、プロテインキナーゼ、特に、チェックポイントキナーゼChk1/Chk2を阻害することが見出されている。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、チェックポイントキナーゼ1(CHK1)及びチェックポイントキナーゼ2(CHK2)、並びに受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼの活性を調節する方法及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、上記の酵素の阻害剤の調製及び使用に関する。
癌の病因は極めて複雑であり、理解が不十分に留まっている。分かっているのは、癌は環境的要因と、人体の内的要因の両方に密接に係わっていることである。癌の約4分の3が、外的、環境的な原因に帰することができる。癌は、人類に対する重大な脅威を提示し続け、世界中で毎年、少なくとも5百万人の人々が癌で死亡している。現在利用できる、手術、放射線療法、化学療法などの治療方法には、すべて限界がある。
利用できる癌の治療方法及び予防方法の中では、化学剤が依然として最も有効である。
癌化学療法剤の一つのカテゴリーは、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼの両方の阻害剤又はアンタゴニストである。具体的な標的としては、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、上皮成長因子受容体(EGFR)、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、SRC、JAK(Janusキナーゼ)及びTEKなどが挙げられる。
チエノ-ピリダジン化合物のいくつかは、抗腫瘍活性を有することが分かっている。例えば、WO2005105808は、このような化合物をIKK阻害剤として開示している:
また、WO2007124181は、チロシンキナーゼの一つの型であるp38プロテアーゼの阻害剤である化合物を開示している:
さらに、WO03029241、WO03028731及びWO2005066163は、CHK1の阻害剤である類似の化合物を開示している。
しかしなお、チロシンキナーゼ、特にCHK1/CHK2の阻害剤である、より多くの抗癌化合物に対する必要性が存在する。
本発明は、いくつかのプロテインキナーゼ、特に細胞チェックポイントキナーゼ(CHK1及びCHK2)、並びにVEGFR(血管内皮成長因子受容体)、EGFR(上皮成長因子受容体)、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、SRCキナーゼ、JAKキナーゼ及びTEKキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ;並びにMEK、JNK、c-MET、AKT、PIM、TIE及びPLKなどのセリン/スレオニンキナーゼの新規阻害剤を提供する。
チェックポイントキナーゼ1は、進化的に高度に保存されたプロテインキナーゼであり、細胞周期の進行をS及びG2/Mチェックポイントで制御するように機能する。DNA損傷によってChk1は活性化し、細胞周期を停止させ、損傷したDNAを修復させる。DNA損傷が広範で修復不能な場合は、ゲノムの統合性及び安定性が維持されるように細胞は死ぬ。Chk1を欠く又は欠損した癌細胞は、細胞分裂速度の減少、細胞周期チェックポイントに対する反応の欠如、及びDNA損傷に対する感受性の増加などの細胞周期制御における多くの欠陥を示す。損傷修復におけるその機能のため、Chk1は、癌オントロジー、癌細胞死、及び癌の薬剤耐性において重要な役割を果たす。
細胞周期制御のチェックポイントに関する研究によって、CHK1発現を阻害することにより癌細胞の薬剤耐性又は許容性を覆し、それによってDNA損傷療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、抗癌剤の活性及び有効性を劇的に高めることができることが明らかになった。ほとんどの癌は、G1/Sチェックポイントを特異的に排除するp53に変異があり、このことも特異的抗癌剤のスクリーニングの基礎となり得る。Chk1キナーゼはG2/Mチェックポイントも制御するので、Chk1キナーゼの阻害剤は、特異的抗癌剤としての、又は他の抗癌剤の活性を高めるための有力な候補となり得る。たとえChk1阻害剤自体が強力な抗癌活性を有さないとしても、併用した場合に他剤の抗癌活性を高めることができよう。
本発明は、抗癌活性を有する新規なプロテインキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を提供する。本発明の化合物は、CHK1及びCHK2などの癌に係わるプロテインキナーゼの阻害剤であり、且つ他の抗癌剤の活性を上昇させる又は高めることが可能である。本発明はまた、該化合物、該化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びにヒトなどの温血動物における細胞増加又は細胞増殖を阻害する医薬組成物の調製において該化合物を使用する方法を提供する。
本発明の化合物又は該化合物を含む医薬組成物で治療し得る、細胞周期停止に関連する疾患又は細胞増殖に関連する疾患としては、癌(固形腫瘍及び白血病を含む)、線維症及び関連疾患、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、急性及び慢性腎疾患、粉瘤、粥状動脈硬化、動脈狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患、並びに網膜血管新生により引き起こされる眼疾患などがある。
本発明の新規化合物は、一般に、以下に記載される式Iを有する。
[式中、
Y=NH、O、又はSであり、
R1=以下の群から選択され:
Y=NH、O、又はSであり、
R1=以下の群から選択され:
(式中、
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、又は-N(R4)NR5R6であり、
ここで、R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、及びN等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
ここで、R14、R15=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
並びに
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される。具体的には、R3は、以下の群から選択される:
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、又は-N(R4)NR5R6であり、
ここで、R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、及びN等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
ここで、R14、R15=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
並びに
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される。具体的には、R3は、以下の群から選択される:
(式中、
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子;(C1-C8)アルキル;置換を有さない又は有する(C3-C8)シクロアルキル、ここで、置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、及び置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR21は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい)]。
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子;(C1-C8)アルキル;置換を有さない又は有する(C3-C8)シクロアルキル、ここで、置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、及び置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR21は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい)]。
上記の化合物は、以下の一般スキームに例示するとおりに調製し得る:
好ましい実施形態では、本発明の新規化合物は、一般に、式IIを有する。
[式中、
R1=以下の群から選択され:
R1=以下の群から選択され:
(式中、
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、-N(R4)NR5R6であり、
R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)であり、
R9、R10、R11、R12、R13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から選択され、ここで、R14及びR15は、H、(C1-C6)アルキル;O、S、及びN等のヘテロ原子での置換を有さない若しくは有する(C3-C8)シクロアルキル;又は置換若しくは非置換芳香環であり、
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;好ましくは、R3は、以下の群から選択される:
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、-N(R4)NR5R6であり、
R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)であり、
R9、R10、R11、R12、R13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から選択され、ここで、R14及びR15は、H、(C1-C6)アルキル;O、S、及びN等のヘテロ原子での置換を有さない若しくは有する(C3-C8)シクロアルキル;又は置換若しくは非置換芳香環であり、
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;好ましくは、R3は、以下の群から選択される:
(式中、
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子; (C1-C8)アルキル;置換を有さない及び有する(C3-C8)シクロアルキル:置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);-N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、及び置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR18は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合した環の部分であってよい)]。
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子; (C1-C8)アルキル;置換を有さない及び有する(C3-C8)シクロアルキル:置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);-N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、及び置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR18は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合した環の部分であってよい)]。
上記の化合物は、以下の一般スキームに例示するとおりに調製し得る:
上記のスキームによる新規化合物の合成は、当業者に公知の方法、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009-0275585(A1)号及びWO2005105808に開示のものを用いて実施し得る。
本発明の新規化合物は、CHK1及びCHK2を含めたプロテインキナーゼの阻害剤であり、DNA損傷修復機構のG2/Mチェックポイントでの細胞周期停止を妨げることが可能である。したがって、これらの化合物は抗増殖(例えば、抗癌)活性を有し、且つ、他の抗癌剤と併用してそれらの抗癌作用を高めることができる。該化合物は、したがって、ヒト及び動物の治療のための癌の治療剤として有用である。本発明はさらに、該新規化合物を作製する方法、該化合物を含む医薬組成物、医薬組成物の製造のための該化合物又はその塩又はプロドラッグの使用、並びに該医薬組成物を使用した治療の方法を包含する。
別の実施形態では、本発明は、上述の化合物及び薬学的に許容される補助剤又は添加剤を含む医薬組成物、並びに該医薬組成物の有効量を必要とする患者に投与することによる、癌の治療方法を提供する。本発明の化合物の「有効量」又は「治療有効量」の投与とは、所望の結果を達成するのに有用であって、必要となる投与量及び期間に及ぶ量を意味する。本発明に従った化合物の治療有効量は、対象の病態、年齢、性別、及び体重等の要因により異なり得る。患者の投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調節してもよい。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよいし、或いは治療状況の危急性によって必要とされるのに比例して用量を減量してもよい。本発明の文脈において、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩を指す。
本発明による医薬組成物は、液体、半固体又は固体薬剤形態として、及び、例えば注射液、滴剤、ジュース、シロップ、懸濁剤、スプレー、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤又はエアロゾルの形態で存在し、投与することができ、且つ、本発明の化合物、及び生薬形態(galenical form)による医薬補助物質、例えば担体物質、増量剤(filler)、溶媒、賦形剤、界面活性物質、染色料、保存料、崩壊剤、減摩剤(anti-friction agent)、滑沢剤、着香料及び/又は結合剤等を含む。このような補助物質は、例えば:水、エタノール、2-プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖蜜(molasses)、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然由来及び合成ガム、アカシアガム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン及び-プロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。使用される補助物質の選択とその量は、その薬剤が、経口(orally)、経口(perorally)、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸又は局所的に、例えば皮膚、粘膜及び眼の感染症に対して、投与されるものかどうかによる。錠剤、コーティング錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース及びシロップの形態の製剤が、特に、経口投与に適しており、溶液、懸濁剤、再溶解が容易な(easily reconstitutable)乾燥粉末及びスプレーが、非経口、局所及び吸入投与に適している。任意選択により皮膚への浸透を促進する剤を加えた、溶存態のデポー剤、又はパッチでの本発明による化合物が、経皮投与に適した製剤である。経口又は経皮的に使用することのできる製剤形態は、本発明による化合物を遅延又は制御的に放出し得る。
本発明による薬剤及び医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.(1990年)、特にpart 8、section 76〜93に記載されるような、医薬製剤の従来技術で周知の剤、装置、方法及び工程を用いて調製される。
したがって、錠剤等の固体製剤では、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来的な錠剤成分、及び医薬賦形剤、例えば水などと、薬剤の活性化合物を混合して、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を均質な分布で含む固体予備処方組成物(solid preformulation composition)を形成し得る。ここで言う均質な分布とは、活性化合物が予備処方組成物全体にわたって均一に分布しているので、錠剤、ピル又はカプセル等、同一作用の単位剤形にこれを容易に分割し得ることを意味するものと理解される。次いで、固体予備処方組成物は、単位剤形に分割される。本発明による薬剤の、或いは本発明による組成物の錠剤又はピルはまた、コーティングするか、或いは別の方式で調合し、遅延放出性の剤形を得ることができる。適切なコーティング組成物は、特に、ポリマー酸(polymeric acid)、並びにポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコール、及び/又は酢酸セルロース等の材料との混合物である。
患者に投与される活性化合物の量は、患者の体重、年齢及び既往歴、並びに投与方式、疾患の徴候及び重篤度により異なる。本発明による化合物の例えば、0.1〜5,000mg/体重kg、特に1〜500mg/体重kg、好ましくは2〜250mg/体重kgの用量範囲が通常、投与される。
本発明の医薬組成物は、経腸的(経口、又は直腸投与による等)、外用的、又は非経口的に、例えば注射により投与してもよい。適切な製剤としては、錠剤(通常の錠剤、バッカル錠、舌下錠、口腔パッチ、チュアブル錠、発泡錠、膣錠、膣発泡錠、持続放出錠、制御放出錠、腸溶錠、バッカル急速放出錠(buccal rapid-release tablet)など)、カプセル(ハードカプセル、ソフトカプセル、持続放出カプセル、制御放出カプセル、腸溶カプセルなど)、ピル(滴下ピル(dripping pill)、糖衣ピル(sugar coated pill)、ペレット)、経口液剤(経口溶液、経口懸濁剤、経口乳剤など)、顆粒(懸濁顆粒(suspension granule)、可溶性顆粒(soluble granule)、発泡性顆粒、胃耐性顆粒(gastro-resistant granule)、持続放出顆粒、制御放出顆粒など)、注射液(注射溶液、注射用乳剤、注射用懸濁剤)、点滴静注剤、粉末注射剤、注射用濃縮液、インプラント等、及び坐剤、エアロゾル、エアロゾル粉末、スプレー、ゲル、ペリクル(pellicle)、パッチ等の他の薬剤形態が挙げられる。
本発明の化合物は、該化合物の持続放出を可能にする生分解性ポリマー中に配合してもよく、該ポリマーは薬剤の送達が望まれる場所、例えば腫瘍の存在箇所の付近に埋め込まれ、或いは該化合物を緩徐に放出するように埋め込まれる。生分解性ポリマー及びその使用については、例えばBremら、J.Neurosurg.74巻:441〜446頁(1991年)に詳細に記載されている。また、浸透圧ミニポンプを用いて送達を制御してもよい。
このような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50(集団の50%にとって致死的である用量)及びED50(集団の50%において治療的に有効である用量)を測定する手順により評価することができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療係数であり、比率LD50/ED50として表すことができる。治療係数が大きいものを示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得たデータを、ヒトでの使用に向けた様々な投与量の処方に用いることができる。このような化合物の投与量は、ED50を含み、ほとんど又は全く毒性のない循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、採用した剤形及び利用した投与経路によって、この範囲内において異なり得る。
本発明の医薬組成物は、癌及び関連する疾患を治療するのに適しており、単独で、又は他の抗癌薬との併用で使用してもよい。当該技術分野で通常の知識を有する者は、治療する疾患種、製剤及び患者の状態により、治療に適切な投与量を決定できるであろう。
本発明の化合物を用いて、異常な細胞増殖、特に、肺癌、肝癌、白血病、骨癌、膵癌、皮膚癌、黒色腫、子宮癌(metrocarcinoma)、卵巣腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌(salpinx carcinoma)、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌癌(incretion carcinoma)、軟部肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ球腫、膀胱癌、腎管癌(nephridium cancer)、脊柱腫瘍、脳の神経膠腫、及び下垂体腺腫などの腫瘍又は癌に見られる異常な細胞増殖を予防又は治療することが可能である。
本発明の医薬組成物はまた、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、及び心血管疾患の予防又は治療に使用してもよい。特に、本発明の医薬組成物は、細胞周期に関連する疾患又は細胞増殖に関連する疾患を治療するのに使用してもよい。
（実施例１）
化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの化合物の合成
以下のスキーム3に従って、化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを合成した:
化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの化合物の合成
以下のスキーム3に従って、化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを合成した:
ステップ1
LDA(20mmol)を、チオフェン(5.34g、20mmol)とシュウ酸ジエチルのTHF(100mL)溶液に、-78℃で滴下した。添加後、得られた混合物を0℃まで温まらせ、0℃で30分間撹拌した。HCl(1N)を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムで生成し、生成物を黄色がかった固体(7.07g)として得た。HPLC-MS tR=2.39分(UV254nm);式C17H15FO5Sの質量計算値350.0、実測値LCMS m/z 351.0(M+H)。
LDA(20mmol)を、チオフェン(5.34g、20mmol)とシュウ酸ジエチルのTHF(100mL)溶液に、-78℃で滴下した。添加後、得られた混合物を0℃まで温まらせ、0℃で30分間撹拌した。HCl(1N)を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムで生成し、生成物を黄色がかった固体(7.07g)として得た。HPLC-MS tR=2.39分(UV254nm);式C17H15FO5Sの質量計算値350.0、実測値LCMS m/z 351.0(M+H)。
ステップ2
ステップ1によるケトン(7.07g、19.2mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ヒドラジン(1mL)を加えた。混合物を60℃になるまで加熱し、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷まし、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量の冷エタノールで洗浄した。固体を大気下で乾燥させ、生成物(6.17g)を白色の固体として得た。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C15H11FN2O3Sの質量計算値318.0、実測値LCMS m/z 319.0(M+H)。
ステップ1によるケトン(7.07g、19.2mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ヒドラジン(1mL)を加えた。混合物を60℃になるまで加熱し、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷まし、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量の冷エタノールで洗浄した。固体を大気下で乾燥させ、生成物(6.17g)を白色の固体として得た。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C15H11FN2O3Sの質量計算値318.0、実測値LCMS m/z 319.0(M+H)。
ステップ3
ステップ2による複素環化合物(2.8g、8.8mmol)をP(O)Cl3(20mL)に加え、混合物を90℃になるまで加熱し、その温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで溶解した。固体を濾過して除き、有機物を濃縮し、カラム(シリカゲル)で精製し、生成物(2.31g)を黄色がかった固体として得た。HPLC-MS tR=2.40分(UV254nm);式C15H10ClFN2O2Sの質量計算値336.0、実測値LCMS m/z 337.0(M+H)。
ステップ2による複素環化合物(2.8g、8.8mmol)をP(O)Cl3(20mL)に加え、混合物を90℃になるまで加熱し、その温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで溶解した。固体を濾過して除き、有機物を濃縮し、カラム(シリカゲル)で精製し、生成物(2.31g)を黄色がかった固体として得た。HPLC-MS tR=2.40分(UV254nm);式C15H10ClFN2O2Sの質量計算値336.0、実測値LCMS m/z 337.0(M+H)。
ステップ4
このクロロ化合物(336mg、1.0mmol)をNMP(5mL)に溶解し、K2CO3(272mg、2.0mmol)及び(S)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、1.0mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮した後、粗製物をカラムで精製し、生成物(357mg)を得た。HPLC-MS tR=2.09分(UV254nm);式C25H29FN4O4Sの質量計算値500.2、実測値LCMS m/z 501.1(M+H)。
このクロロ化合物(336mg、1.0mmol)をNMP(5mL)に溶解し、K2CO3(272mg、2.0mmol)及び(S)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、1.0mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮した後、粗製物をカラムで精製し、生成物(357mg)を得た。HPLC-MS tR=2.09分(UV254nm);式C25H29FN4O4Sの質量計算値500.2、実測値LCMS m/z 501.1(M+H)。
ステップ5
この(S)-エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(50mg、0.1mmol)を、室温で封管中、アンモニア(4mL)と混合した。混合物を80℃になるまで加熱し、一晩撹拌した。次いで溶媒を濃縮によって除去した。この粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、さらなる精製をせずに直接、次のステップで使用した。HPLC-MS tR=1.75分(UV254nm);式C23H26FN5O3Sの質量計算値471.2、実測値LCMS m/z 472.2(M+H)。
この(S)-エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(50mg、0.1mmol)を、室温で封管中、アンモニア(4mL)と混合した。混合物を80℃になるまで加熱し、一晩撹拌した。次いで溶媒を濃縮によって除去した。この粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、さらなる精製をせずに直接、次のステップで使用した。HPLC-MS tR=1.75分(UV254nm);式C23H26FN5O3Sの質量計算値471.2、実測値LCMS m/z 472.2(M+H)。
ステップ6
ステップ5による粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、室温で30分間、HCl(ジオキサン中4N、3mL)で処理した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCで精製して、最終化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを得た。HPLC-MS tR=1.27分(UV254nm);式C18H18FN5OSの質量計算値371.1、実測値LCMS m/z 372.1(M+H)。
ステップ5による粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、室温で30分間、HCl(ジオキサン中4N、3mL)で処理した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCで精製して、最終化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを得た。HPLC-MS tR=1.27分(UV254nm);式C18H18FN5OSの質量計算値371.1、実測値LCMS m/z 372.1(M+H)。
（実施例２）
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成
エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレートを、実施例1のステップ3において作製した。
ステップ1
tert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.5mmol)を、乾燥NMP(5mL)に溶解し、NaH(20mg、油中60%、0.5mmol)を慎重に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(130mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、30分間撹拌した。室温まで冷ました後、EtOAcを加えて反応を希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム(シリカゲル)で精製し、生成物エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(151mg)を得た。HPLC-MS tR=2.17分(UV254nm);式C25H28FN3O5Sの質量計算値501.2、実測値LCMS m/z 502.2(M+H)。
tert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.5mmol)を、乾燥NMP(5mL)に溶解し、NaH(20mg、油中60%、0.5mmol)を慎重に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(130mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、30分間撹拌した。室温まで冷ました後、EtOAcを加えて反応を希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム(シリカゲル)で精製し、生成物エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(151mg)を得た。HPLC-MS tR=2.17分(UV254nm);式C25H28FN3O5Sの質量計算値501.2、実測値LCMS m/z 502.2(M+H)。
ステップ2
化合物tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C23H25FN4O4Sの質量計算値472.2、実測値LCMS m/z 473.1(M+H)。
化合物tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C23H25FN4O4Sの質量計算値472.2、実測値LCMS m/z 473.1(M+H)。
ステップ3
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.33分(UV254nm);式C18H17FN4O2Sの質量計算値372.1、実測値LCMS m/z 373.1(M+H)。
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.33分(UV254nm);式C18H17FN4O2Sの質量計算値372.1、実測値LCMS m/z 373.1(M+H)。
（実施例３）
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成を調製した
実施例2に記載したのと同じ手順に従って、以下の化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを調製した。HPLC-MS tR=1.35分(UV254nm);式C18H17FN4OS2の質量計算値388.1、実測値LCMS m/z 389.0(M+H)。
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成を調製した
実施例2に記載したのと同じ手順に従って、以下の化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを調製した。HPLC-MS tR=1.35分(UV254nm);式C18H17FN4OS2の質量計算値388.1、実測値LCMS m/z 389.0(M+H)。
実施例4 化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成
ステップ1
Ar下で、化合物tert-ブチル 3-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、3.0mmol)を、乾燥THF(15mmol)に溶解し、9-BBN(3.0mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を、クロロ化合物エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(260mg、1.0mmol)の混合物に加え、Ar下、ジオキサン(1mlの水とともに10mL)中で、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、K3PO4(636mg、3.0mmol)と混合した。得られた混合物を90℃で加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濃縮した後、粗製物をカラム(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物エチル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(266mg)を得た。HPLC-MS tR=2.38分(UV254nm);式C26H30FN3O4Sの質量計算値499.2、実測値LCMS m/z 500.3(M+H)。
Ar下で、化合物tert-ブチル 3-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、3.0mmol)を、乾燥THF(15mmol)に溶解し、9-BBN(3.0mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を、クロロ化合物エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(260mg、1.0mmol)の混合物に加え、Ar下、ジオキサン(1mlの水とともに10mL)中で、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、K3PO4(636mg、3.0mmol)と混合した。得られた混合物を90℃で加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濃縮した後、粗製物をカラム(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物エチル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(266mg)を得た。HPLC-MS tR=2.38分(UV254nm);式C26H30FN3O4Sの質量計算値499.2、実測値LCMS m/z 500.3(M+H)。
ステップ2
化合物tert-ブチル 3-((7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.95分(UV254nm);式C24H27FN4O3Sの質量計算値470.2、実測値LCMS m/z 471.2(M+H)。
化合物tert-ブチル 3-((7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.95分(UV254nm);式C24H27FN4O3Sの質量計算値470.2、実測値LCMS m/z 471.2(M+H)。
ステップ3
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.39分(UV254nm);式C19H19FN4OSの質量計算値370.1、実測値LCMS m/z 371.1(M+H)。
化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.39分(UV254nm);式C19H19FN4OSの質量計算値370.1、実測値LCMS m/z 371.1(M+H)。
（実施例４）
同様に、上記のスキーム3に従って、以下の化合物を合成する。
同様に、上記のスキーム3に従って、以下の化合物を合成する。
（実施例５）
式IIの化合物の合成:
本発明の化合物を以下のとおり合成する:塩基の存在下で、式Aの化合物をシュウ酸ジアルキルで処理し、式Bの化合物を得る:
式IIの化合物の合成:
本発明の化合物を以下のとおり合成する:塩基の存在下で、式Aの化合物をシュウ酸ジアルキルで処理し、式Bの化合物を得る:
化合物Bをヒドラジンで処理し、式Cの化合物を形成する:
これをリン酸トリクロリド(phosphoric trichloride)(POCl3)で処理し、式Dの化合物を得る:
次いで、化合物DをアミンNH2R1と反応させ、式Eの化合物を形成する、
次いで、これを別のアミンであるNH2R2と反応させ、続いてR1の保護基を除去し、塩基で処理して、式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩を得る。
上記の合成スキームで、R、R1、R2及びR3は以前に定義されたとおりである。好ましくは、RはC1-4アルキルであり;R1は、N、S、若しくはOを含有する、飽和若しくは不飽和の5員若しくは6員環、又はその立体異性体であり、R2は独立に、H、又はC1-4アルキルであり;及びR1は、単一又は二重にハロゲン置換されたベンジルであり、置換はどの位置で起きてもよい。
上記の方法に従って、以下に挙げる化合物を合成する:
1. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
3. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
4. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
5. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
6. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
7. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
8. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
9. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
10. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
11. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
12. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
13. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
14. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
15. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
16. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
17. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
18. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
19. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
20. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
21. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
22. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
23. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
24. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
25. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
26. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
27. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
28. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
29. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
30. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
31. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
32. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
33. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
34. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
35. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
36. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
37. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
38. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
39. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
40. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
41. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
42. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
43. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
44. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
45. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
46. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
47. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
48. 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
49. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
50. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
51. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
52. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
53. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
54. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
55. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
56. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
57. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
58. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
59. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
60. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
61. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
62. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
63. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
64. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
65. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
66. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
67. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
68. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
69. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
70. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
71. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
72. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
73. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
74. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
75. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
76. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
77. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
78. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
79. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
80. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
81. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
82. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
83. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
84. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
85. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
86. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
87. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
88. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
89. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
90. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
91. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
92. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
93. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
94. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
95. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
96. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
97. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
98. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
99. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
100. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
101. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
102. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
103. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
104. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
105. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
106. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
107. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
108. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
109. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
110. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
111. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
112. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
113. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
114. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
115. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
116. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
117. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
118. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
119. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
120. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
121. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
122. 2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
123. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
124. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
125. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
126. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
127. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
128. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
129. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
130. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
131. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
132. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
133. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
134. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
135. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
136. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
137. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
138. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
139. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
140. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
141. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
142. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
143. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
144. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
145. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
146. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
147. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
148. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド。
1. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
3. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
4. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
5. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
6. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
7. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
8. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
9. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
10. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
11. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
12. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
13. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
14. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
15. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
16. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
17. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
18. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
19. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
20. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
21. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
22. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
23. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
24. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
25. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
26. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
27. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
28. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
29. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
30. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
31. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
32. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
33. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
34. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
35. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
36. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
37. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
38. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
39. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
40. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
41. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
42. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
43. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
44. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
45. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
46. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
47. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
48. 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
49. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
50. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
51. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
52. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
53. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
54. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
55. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
56. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
57. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
58. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
59. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
60. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
61. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
62. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
63. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
64. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
65. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
66. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
67. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
68. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
69. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
70. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
71. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
72. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
73. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
74. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
75. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
76. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
77. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
78. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
79. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
80. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
81. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
82. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
83. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
84. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
85. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
86. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
87. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
88. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
89. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
90. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
91. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
92. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
93. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
94. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
95. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
96. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
97. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
98. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
99. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
100. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
101. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
102. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
103. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
104. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
105. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
106. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
107. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
108. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
109. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
110. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
111. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
112. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
113. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
114. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
115. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
116. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
117. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
118. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
119. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
120. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
121. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
122. 2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
123. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
124. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
125. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
126. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
127. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
128. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
129. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
130. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
131. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
132. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
133. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
134. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
135. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
136. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
137. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
138. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
139. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
140. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
141. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
142. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
143. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
144. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
145. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
146. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
147. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
148. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド。
（実施例６）
製剤形態
様々な経路による送達用の医薬製剤を以下に示すとおり処方する。以下で使用される「有効成分」又は「活性化合物」とは、式Iの化合物のうちの一つ又は複数を意味する。
製剤形態
様々な経路による送達用の医薬製剤を以下に示すとおり処方する。以下で使用される「有効成分」又は「活性化合物」とは、式Iの化合物のうちの一つ又は複数を意味する。
1.非経口注射剤。処方:有効成分、50g;塩化ナトリウム、2250g;注射用水を加え250,000mlとし、1,000ボトルを作製する。
調製:有効成分を注射用水の一部に溶解する;次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、等張液にする。液体のpHは4.0〜5.0に調節する。活性炭素(250g)を30分間にわたって加え、次いでフィルタロッド(filter rod)を用いて除去する。次いで、チタンロッド(Titanium Rod)で溶液が透明になるまで濾過した後、混合物を250mlずつボトルに詰め、次いでそれを115℃のウォーターバス中で30分間殺菌する。
2.ペレット。処方:有効成分、50g;デンプン、160g;ヒドロキシプロピルセルロース、39g;ポリビドンK30、適量;デンプングリコール酸ナトリウム、10.4g;ステアリン酸マグネシウム、1.3g;1000錠作製分。
調製:有効成分、デンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機のホッパーに投入し、38〜60℃に温める。ポリビドンK30水溶液を噴霧して混合物を顆粒化する。次いで、混合物を55〜60℃で10分間乾燥させ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、製錠する。
3.カプセル。処方:有効成分、50g;ラクトース、194.4g;デンプングリコール酸ナトリウム、7.8g;二酸化ケイ素、5.2g;ステアリン酸マグネシウム、2.6g。
調製:有効成分、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム及び二酸化ケイ素を、混合機中で1時間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを加えさらに10分間混合した後、ゼラチンプラスチックシェル(gelatin plastic shell)に充填する。
（実施例７）
毒性、in vitro及びin vivo有効性試験
上記の化合物のうちのいくつかについて、SRB法及びMTT法を用いて、その抗癌又は抗腫瘍活性についてin vitro又はin vivoで試験し、並びに細胞毒性試験を行った。ヒト癌HT-29及びマウス肺癌細胞3LLに対するin vitroでの抗癌作用を表1に要約し、ヌードマウスの移植ヒト結腸癌HT-99の治療に関する作用を表2に要約した。
毒性、in vitro及びin vivo有効性試験
上記の化合物のうちのいくつかについて、SRB法及びMTT法を用いて、その抗癌又は抗腫瘍活性についてin vitro又はin vivoで試験し、並びに細胞毒性試験を行った。ヒト癌HT-29及びマウス肺癌細胞3LLに対するin vitroでの抗癌作用を表1に要約し、ヌードマウスの移植ヒト結腸癌HT-99の治療に関する作用を表2に要約した。
上記のデータは、本発明の化合物が抗腫瘍作用を有し、且つGCT、CPT-11、ADR等の他の化合物の抗腫瘍作用を高めることが可能であることを示している。
（実施例５）
XC608のin vitroでの抗癌作用
材料及び方法
細胞株:ヒト低分化胃癌BGC-823、ヒト肝臓癌QGY-7701マウス肺癌3LL。
XC608のin vitroでの抗癌作用
材料及び方法
細胞株:ヒト低分化胃癌BGC-823、ヒト肝臓癌QGY-7701マウス肺癌3LL。
10%ウシ胎児血清、L-グルタミン及び抗生物質を補充したDMEM細胞培地(GIBCO BRL)
0.25%トリプシン溶液(Invitrogen)
MTT溶液:リン酸緩衝液を用いて5mg/mlに作製。
0.25%トリプシン溶液(Invitrogen)
MTT溶液:リン酸緩衝液を用いて5mg/mlに作製。
溶解液:SDS10g、イソブタノール5ml、及び濃硫酸0.12mlを100mlの再蒸留水に加える。
試験化合物及び調製方法 本試験で使用する化合物はXC608であり、白っぽい粉末で以下の式を有する:
対照:XC302、治験実施中の別の抗癌化合物である。
実験詳細:MTT法を用いてXC608の細胞毒性を評価する。具体的には:(1)細胞培養:(i)凍結細胞を液体窒素から取り除き、37℃のウォーターバス中で急速に解凍する;無菌状態下で、10ml遠心管中で6mlのDMEM培地に加え、1000rpmで5分間遠心分離し、上清を除去する。沈殿物に5〜6mlのDMEM培地を加え、再懸濁させ、37℃で一晩培養する。(ii)細胞を遠心分離し、PBSで2回洗浄し、3〜4滴のトリプシン溶液で37℃で約3分間処理し、顕微鏡下で観察して培養試験管の壁からすべての細胞が離れたことを確認し、さらなるDMEM培地中で再懸濁させる。細胞をさらなる培養容器中に分離し、上記の工程を繰り返して、壁に付着した細胞が過度に密にならず、懸濁した細胞が対数増殖(log-growth)状態にとどまるのを確実にする。(2)試験化合物の調製:XC608及びXC302をPBSに溶解し、1000、100、10、1、0.1及び0.01μg/mlへと段階希釈する。(3)調製した試験化合物溶液を96穴培養プレートの穴に10μl/穴で加え、濃度点(concentration point)当たり2穴とし、10μlのPBSを対照とする。(4)10%新生仔ウシ血清を含有するDMEM培地中、対数増殖期細胞(log phase cell)の懸濁液を、2×105/mlの細胞濃度で調製する。(5)試験化合物又は対照を含む穴の各々に90μlの細胞懸濁液を加える。(6)37℃、5%CO2下で、48時間細胞を培養する。(7)20μlの5mg/ml MTT溶液を加え、3〜4時間培養を継続する。(8)20μlの溶解液を加え、一晩培養する。これによって、ホルマザン結晶の完全な溶解を確実にする。(9)OD570を測定する。(10)次式により相対的細胞生存率を算出する:相対的細胞生存率=(治療群OD-背景OD)/(PBS対照群OD-背景OD)×100%。
結果:結果を以下の表3に示す:
（実施例６）
XC608は、ゲムシタビンと併用で、より効果的にヌードマウス中のヒト卵巣癌を阻害する
目的:ヌードマウスヒト卵巣癌モデル(BALB/c-nu)を使用して、癌治療におけるXC608、XC608-Cl、AZD7762のゲムシタビンと併用した場合の作用を試験すること。
XC608は、ゲムシタビンと併用で、より効果的にヌードマウス中のヒト卵巣癌を阻害する
目的:ヌードマウスヒト卵巣癌モデル(BALB/c-nu)を使用して、癌治療におけるXC608、XC608-Cl、AZD7762のゲムシタビンと併用した場合の作用を試験すること。
実験詳細
1.試験化合物及び調製方法 本試験で使用する化合物は上記で示したXC608であり、XC608-ClはXC608の塩化物塩、090208-1であって、これも白っぽい粉末である。AZD7762は黄色の粉末である。
1.試験化合物及び調製方法 本試験で使用する化合物は上記で示したXC608であり、XC608-ClはXC608の塩化物塩、090208-1であって、これも白っぽい粉末である。AZD7762は黄色の粉末である。
上記すべてを5%ブドウ糖注射液に溶解し、適切な濃度に希釈する。対照:ゲムシタビンをJiangsu Haosen Pharmaceuticals Co., Ltd.から入手し、これも生理食塩水に適切な濃度に溶解する。
動物及び癌細胞株:試験動物:30匹のヌードマウスBALB/c-nu、雌、体重18-20g、B&K Universal Group Limited, Shanghai, China提供。癌細胞株:ヒト卵巣細胞株は、商業的供給源によるものであり、Shanghai Pharmaceutical Industry Research Instituteにより管理されたヌードマウスに移植する。
試験方法:卵巣癌を保有するヌードマウスからの腫瘍を単離し、1mm3の小片にカットし、次いでこれを試験ヌードマウス皮下に移植する。10日後、腫瘍は約0.1cm3の大きさに成長する。試験マウスを、動物6匹による五つの群に、無作為に分ける。
治療群:ゲムシタビン25mg/kg+XC608-F 50mg/kg、ゲムシタビン25mg/kg+AZD7762 10mg/kg、及び対照。
腫瘍移植の11日後から始め、動物に試験化合物をi.v.で投与する。動物の体重を2日ごとに測り、腫瘍体積を測定する。試験化合物投与開始から24日後、動物を殺し、腫瘍を単離して重さを測る。
腫瘍体積(TV)を測定し、算出する。
相対的腫瘍体積(RTV)はVt/V0で、Vtは測定時の腫瘍体積、V0は薬物投与を開始した際の腫瘍体積である。
化合物の抗腫瘍活性は、RTV増加率であるT/C(%)によって評価され、これは次のとおり算出する:T/C=治療RTC/対照群RTC×100%。
TC(%)が60を超える場合、治療には効果がないと考えられる。TCが60未満であり、その差が統計的に有意な場合のみ、治療が有効であると考えられるだろう。
もう一つの評価は、腫瘍阻止率であり、これはIR(%)=(対照群腫瘍重量-治療群腫瘍重量)/対照群腫瘍重量×100%である。
結果:結果を以下の二つの表に要約する:
上記結果のグラフ描写を図1に示す。
（実施例７）
XC608の抗癌作用及びその機構
I.概要
以下の実験により、XC608の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果を検討した。
XC608の抗癌作用及びその機構
I.概要
以下の実験により、XC608の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果を検討した。
XC608の作用機構
XC608は、Chk1及びChk2の活性を明確に阻害するが、c-met、HER2、又はEGFRに対する明白な作用は有しておらず;トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc2リン酸化を除去し、DNA損傷の細胞を継続して細胞周期に参入させ;DNA損傷を引き起こす薬物に対する細胞の反応を明確に高める。これらの結果はともに、XC608がChk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを実証している。
XC608は、Chk1及びChk2の活性を明確に阻害するが、c-met、HER2、又はEGFRに対する明白な作用は有しておらず;トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc2リン酸化を除去し、DNA損傷の細胞を継続して細胞周期に参入させ;DNA損傷を引き起こす薬物に対する細胞の反応を明確に高める。これらの結果はともに、XC608がChk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを実証している。
2.細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC608の作用
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を、細胞培養を用いて評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を、細胞培養を用いて評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
3.細胞傷害性抗癌薬の感作に対するXC608の作用を示す動物試験
ヒト結腸癌HT-29及びSW-620並びに乳癌MDA-MB-231を移植したヌードマウスを、XC608を単独並びにADR及び5-fuとの併用で用いて試験する。結果は、XC608が、ADR及び5-fuのHT-29及びSW-620に対する治療効果に対する顕著な感作作用を有することを示している。
ヒト結腸癌HT-29及びSW-620並びに乳癌MDA-MB-231を移植したヌードマウスを、XC608を単独並びにADR及び5-fuとの併用で用いて試験する。結果は、XC608が、ADR及び5-fuのHT-29及びSW-620に対する治療効果に対する顕著な感作作用を有することを示している。
4.結論
XC608は、Chk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。このようなXC608の感作作用は、細胞傷害性抗癌薬の種類並びに癌細胞株の種類と強く相関している。
XC608は、Chk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。このようなXC608の感作作用は、細胞傷害性抗癌薬の種類並びに癌細胞株の種類と強く相関している。
II.XC608の作用機構
1.概要 XC608のプロテインキナーゼChk1、Chk2及びc-metの活性に対する作用、並びに薬物により誘導されたDNA損傷後の細胞の細胞周期への参入及びDNA損傷に対する細胞の反応を試験する。XC608はChk-1及びChk-2の活性を強力に阻害し、トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc-2リン酸化を減少させ、細胞を継続して細胞周期に参入させる。同時に、XC608はDNA損傷に対する細胞の感受性を明確に増大させた。これらの結果は、XC608がDNA損傷修復を阻害することを示している。
1.概要 XC608のプロテインキナーゼChk1、Chk2及びc-metの活性に対する作用、並びに薬物により誘導されたDNA損傷後の細胞の細胞周期への参入及びDNA損傷に対する細胞の反応を試験する。XC608はChk-1及びChk-2の活性を強力に阻害し、トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc-2リン酸化を減少させ、細胞を継続して細胞周期に参入させる。同時に、XC608はDNA損傷に対する細胞の感受性を明確に増大させた。これらの結果は、XC608がDNA損傷修復を阻害することを示している。
2.材料及び方法
XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。これらはDMSOによく溶け、10mMのストック溶液とした。
XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。これらはDMSOによく溶け、10mMのストック溶液とした。
K-LISA(商標) Chk-1/Chk2 Activity Kitは、Calibiochem提供である(Cat.No.CBA020)。Chk1及びChk2はUpstate Biotechnology, Inc.、またC-Met、HER2、EGFRはSigmaによる。Chkペプチド(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)(SEQ ID NO:1)は、Cell Signaling, Inc.(Beverly, MA, USA)により、-70℃で保存される。
細胞株HT29をATCCから購入し、10%ウシ血清、L-グルタミン、ペニシリン(100IU/ml)及びストレプトマイシン(100μg/ml)を含有するMycoy's 5A培地(GIBCO, Grand Island, NY, USA)において、37℃、5% CO2で培養した。
キナーゼ活性測定:酵素、試料、Chkペプチド、5μmのATP、及び反応用緩衝液を、ビオチン化反応プレートの穴に加える。反応を停止用緩衝液で終了させた後、内容物を廃棄し、代わりにリン酸化の検出のためにセリンキナーゼ抗体を100μl/穴で入れ、HRP標識ヤギ抗ウサギIgGを加え、室温で1時間インキュベートする。TMB反応を行って、適切な対照とともに基質のリン酸化を測定する。VERSAmax(Sunnyvale, CA, USA)を用いてOD450を測定する。阻害率は、次のとおり算出する:阻害率(I)=(反応穴のOD値-酵素を含まない対照のOD値)/(陰性対照のOD値-酵素を含まない対照のOD値)×100%。
4.結果
4.1 XC608のプロテインキナーゼに対する作用
これらの結果を表5に示すが、この表はXC608がプロテインキナーゼに対する強力な阻害作用を有することを示している。
4.1 XC608のプロテインキナーゼに対する作用
これらの結果を表5に示すが、この表はXC608がプロテインキナーゼに対する強力な阻害作用を有することを示している。
III.細胞傷害性抗癌薬に対する癌細胞の感作に対するXC608の作用
1.概要
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
1.概要
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
2.目的
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する細胞の感作におけるXC608の作用を評価し、公知の増感剤AZD7762と比較する。
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する細胞の感作におけるXC608の作用を評価し、公知の増感剤AZD7762と比較する。
3.材料及び方法
3.1 試験化合物:XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。
3.1 試験化合物:XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。
3.2 細胞株:HT-29細胞株(ATCCより)。
3.3 機器/装置:McCoy's 5a、Gibco BRLより;ウシ胎児血清、JRHより;McCoy's 5a、Gibco BRLより;ウシ胎児血清、JRH Biosciences, Australiaより、SPECTRA MAX 190マイクロプレート分光光度計、Molecular Deviceより;SRB、Sigmaより。
4.試験プロトコル:化合物の癌細胞増加に対する作用を、スルホローダミンB(SRB)を用いて評価する。具体的には、対数増殖期細胞を96穴培養プレートの穴に播種し、壁面付着法(wall-adhesion procedure)を用いて37℃、5% CO2下で増殖させる。九つの異なる濃度の試験化合物を加え、各濃度につき二連とし、適切な生理食塩水であり細胞のない対照を用いた。細胞をさらに72時間培養し、TCAで固定し、SRBを染色のために加え、洗浄し、自然乾燥させる。Tris溶液を加えた後、OD値をSpectra Max 190を用いて510nmで測定した。阻害率を以下の式により算出する:阻害率=(OD対照-OD薬物)/OD対照×100%。
上記の率に基づいてIC50を算出する。
5.結果 XCCS650(S)及びAZD7762の感作作用を表6に示す。先の結果と一致して、XC608はゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達している。
結論:細胞傷害性抗癌薬DDP、5-Fu、オキサリプラチン、及びゲムシタビンに対する癌細胞の感作において、XC608は有効である。
（実施例８）
XC620の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Oである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC620の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC620もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
XC620の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Oである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC620の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC620もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC620の作用は、XC608と同程度である。XC620はまた、試験されるシスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する腫瘍細胞株の感作において、有効というほどではないが、同様の効果を有している。
したがって、XC620もまたChk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。
（実施例９）
XC655の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Sである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC655の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC655もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
XC655の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Sである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC655の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC655もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC655の作用は、XC608と同程度である。XC655はまた、試験されるシスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する腫瘍細胞株の感作において、有効というほどではないが、同様の効果を有している。
故に、XC650もまたChk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。
上述の説明及び実施例は、単に本発明の例示のために記載したものであり、限定的であることを意図するものではない。本発明の趣旨及び本質を取り入れた、開示の実施形態の修正形態が当業者には想起されることであろうため、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に該当するすべての変形形態を包含するものと広範に解釈するべきである。上記で引用した及び/又は下記に挙げる参照文献は、すべて参照により本明細書に明確に組み込まれる。
Claims (7)
- 式Iの化合物:
Y=NH、O、又はSであり、
R1=以下の群から選択され:
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、又は-N(R4)NR5R6であり、
ここで、R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、及びN等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
ここで、R14、R15=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
並びに
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、具体的には、R3は、以下の群から選択される:
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択され:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子;(C1-C8)アルキル;置換を有さない又は有する(C3-C8)シクロアルキル、ここで、置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、及び置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR21は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい)]。 - Y=Nである、請求項1の化合物。
- Y=Sである、請求項1の化合物。
- Y=Oである、請求項1の化合物。
- 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項5の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24354909P | 2009-09-18 | 2009-09-18 | |
| US61/243,549 | 2009-09-18 | ||
| PCT/US2010/049199 WO2011035077A1 (en) | 2009-09-18 | 2010-09-17 | Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013505254A true JP2013505254A (ja) | 2013-02-14 |
| JP6155026B2 JP6155026B2 (ja) | 2017-06-28 |
Family
ID=43759014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012529908A Active JP6155026B2 (ja) | 2009-09-18 | 2010-09-17 | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8815863B2 (ja) |
| EP (2) | EP2826780B1 (ja) |
| JP (1) | JP6155026B2 (ja) |
| CN (2) | CN102711475B (ja) |
| AU (2) | AU2010295492B2 (ja) |
| BR (1) | BR112012006062A2 (ja) |
| CA (1) | CA2774367C (ja) |
| ES (2) | ES2587509T3 (ja) |
| HK (1) | HK1170908A1 (ja) |
| IN (1) | IN2012DN03127A (ja) |
| MX (1) | MX2012003286A (ja) |
| NZ (1) | NZ599453A (ja) |
| RU (1) | RU2012109220A (ja) |
| WO (1) | WO2011035077A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012006062A2 (pt) * | 2009-09-18 | 2015-09-08 | Zhanggui Wu | novos compostos e respectivo uso terapêutico para inibição de proteína quinase |
| WO2015013579A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
| US20230049029A1 (en) * | 2020-01-07 | 2023-02-16 | Shanghai Huayu Biotechnology Co. Lts | Combination cancer therapy using chk inhibitor |
| JP7407298B2 (ja) * | 2020-03-04 | 2023-12-28 | ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド | ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の卵巣癌の予防、改善または治療用途 |
| US20230183259A1 (en) * | 2020-04-17 | 2023-06-15 | Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory | Crystal Form Of Thiofuran Pyridazine Compound, Preparation Method Therefor And Application Thereof |
| CN116332960A (zh) * | 2021-12-23 | 2023-06-27 | 上海优理惠生医药有限公司 | 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用 |
| CN117263950A (zh) * | 2022-06-13 | 2023-12-22 | 上海优理惠生医药有限公司 | 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用 |
| CN117003736B (zh) * | 2023-10-07 | 2023-12-15 | 天津匠新致成科技有限公司 | 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006512313A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-04-13 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤 |
| JP2007517843A (ja) * | 2004-01-05 | 2007-07-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体 |
| WO2007124181A2 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use |
| JP2007536301A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｉｋｋ阻害剤としてのチエノピリダジン |
| JP2007536303A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｉｋｋ阻害剤としてのチエノピリジン |
| JP2008534664A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-08-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換複素環およびｃｈｋ１、ｐｄｋ１及びｐａｋ阻害剤としてのそれらの使用 |
| WO2009092278A1 (zh) * | 2008-01-08 | 2009-07-30 | Zhejiang Medicine Co., Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory | 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028731A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| WO2003029241A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| CN101189243A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-05-28 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的杂环及其作为chk1、pdk1和pak抑制剂的应用 |
| JP2009542529A (ja) | 2006-07-03 | 2009-12-03 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 鮮度表示器を備える飲料計量分配装置 |
| BR112012006062A2 (pt) * | 2009-09-18 | 2015-09-08 | Zhanggui Wu | novos compostos e respectivo uso terapêutico para inibição de proteína quinase |
-
2010
- 2010-09-17 BR BR112012006062A patent/BR112012006062A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-09-17 RU RU2012109220/04A patent/RU2012109220A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-09-17 EP EP14164666.1A patent/EP2826780B1/en active Active
- 2010-09-17 MX MX2012003286A patent/MX2012003286A/es active IP Right Grant
- 2010-09-17 ES ES14164666.1T patent/ES2587509T3/es active Active
- 2010-09-17 US US13/496,494 patent/US8815863B2/en active Active
- 2010-09-17 ES ES10817865.8T patent/ES2481791T3/es active Active
- 2010-09-17 CN CN201080042057.8A patent/CN102711475B/zh active Active
- 2010-09-17 CN CN201410809035.XA patent/CN104628741A/zh active Pending
- 2010-09-17 WO PCT/US2010/049199 patent/WO2011035077A1/en active Application Filing
- 2010-09-17 CA CA2774367A patent/CA2774367C/en active Active
- 2010-09-17 NZ NZ599453A patent/NZ599453A/en unknown
- 2010-09-17 AU AU2010295492A patent/AU2010295492B2/en active Active
- 2010-09-17 EP EP10817865.8A patent/EP2477496B1/en active Active
- 2010-09-17 JP JP2012529908A patent/JP6155026B2/ja active Active
-
2012
- 2012-04-11 IN IN3127DEN2012 patent/IN2012DN03127A/en unknown
- 2012-11-21 HK HK12111873.5A patent/HK1170908A1/xx unknown
-
2014
- 2014-07-17 US US14/333,529 patent/US9487539B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-12 AU AU2016204867A patent/AU2016204867B2/en active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006512313A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-04-13 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤 |
| JP2007517843A (ja) * | 2004-01-05 | 2007-07-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体 |
| JP2007536301A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｉｋｋ阻害剤としてのチエノピリダジン |
| JP2007536303A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｉｋｋ阻害剤としてのチエノピリジン |
| JP2008534664A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-08-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換複素環およびｃｈｋ１、ｐｄｋ１及びｐａｋ阻害剤としてのそれらの使用 |
| WO2007124181A2 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use |
| WO2009092278A1 (zh) * | 2008-01-08 | 2009-07-30 | Zhejiang Medicine Co., Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory | 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6155026B2 (ja) | 2017-06-28 |
| AU2016204867A1 (en) | 2016-07-28 |
| WO2011035077A1 (en) | 2011-03-24 |
| CA2774367C (en) | 2018-07-10 |
| ES2481791T3 (es) | 2014-07-31 |
| ES2587509T3 (es) | 2016-10-25 |
| MX2012003286A (es) | 2012-06-19 |
| CN104628741A (zh) | 2015-05-20 |
| EP2826780A1 (en) | 2015-01-21 |
| HK1170908A1 (en) | 2013-03-15 |
| EP2477496B1 (en) | 2014-04-16 |
| EP2477496A1 (en) | 2012-07-25 |
| US9487539B2 (en) | 2016-11-08 |
| CN102711475B (zh) | 2015-01-28 |
| US20120232082A1 (en) | 2012-09-13 |
| AU2016204867B2 (en) | 2017-02-16 |
| AU2010295492B2 (en) | 2016-05-05 |
| CA2774367A1 (en) | 2011-03-24 |
| US8815863B2 (en) | 2014-08-26 |
| AU2010295492A1 (en) | 2012-05-03 |
| EP2477496A4 (en) | 2013-02-27 |
| CN102711475A (zh) | 2012-10-03 |
| NZ599453A (en) | 2014-03-28 |
| IN2012DN03127A (ja) | 2015-09-18 |
| US20150072987A1 (en) | 2015-03-12 |
| EP2826780B1 (en) | 2016-06-01 |
| RU2012109220A (ru) | 2013-10-27 |
| BR112012006062A2 (pt) | 2015-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
| AU2020341681B2 (en) | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| CA3099037A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| US9249154B2 (en) | Compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition | |
| AU2020341708B2 (en) | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
| CN102762575A (zh) | 多环化合物及其使用方法 | |
| KR20160102569A (ko) | 화합물의 조성물 및 이의 용도 | |
| EP3617195A1 (en) | Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives | |
| CN103930408A (zh) | 用于癌症治疗的吗啉基苯并三嗪 | |
| JP2023507400A (ja) | 新規な化合物及びその使用 | |
| JP2017510605A (ja) | がんを予防または治療するための、ブロモドメイン阻害化合物およびそれを含む医薬組成物 | |
| CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN103664734B (zh) | 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用 | |
| CN111646986B (zh) | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN108473504B (zh) | 新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途 | |
| CN109942566B (zh) | 异烟酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2020087565A1 (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
| BR122021024771B1 (pt) | Uso de uma combinação de inibidores de jak1/2e pi3ksigma no tratamento de mielofibrose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130911 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141106 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141111 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150205 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150508 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170323 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170605 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6155026 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |