Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo- 1 ,4-dihydro-3-chinolinderivate der Formel
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worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden, und gegebenenfalls weitersubstituierten 1,2-Phenylenrest, Rx eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine frei oder substituierte Aminogruppe, Ro einen Alkylrest, eine freie oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und R1 einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren tautomeren Formen und ihrer Salze.
Der cycloaliphatische Rest ist in erster Linie ein gestättigter oder einfach ungesättigter Cycloalkylrest, vor allem ein solcher mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Ringgliedern. Vor allem sind zu nennen: Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylreste, oder ferner auch Cycloalkenylreste mit 5 bis 8 Ringgliedern, wie 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylreste oder insbesondere entsprechende 1-Cycloalkenylreste, wie 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl- oder l-Cyclo- octenylreste, sowie ein Admantylrest.
Die cycloaliphatischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten kommen vor allem niedere Alkylreste, vor allem Methyl, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, Oxogruppen, Acyloxygruppen oder Halogen in Betracht. Als substituierte cycloaliphatische Reste seien demnach beispielsweise genannt: 6-Methyl-1-cyclohexenyl, 2 Methyl- 1-cyclohexenyl, 4-Methyl- 1-cyclohexenyl, 4-Methoxy 1 -cyclohexenyl, 2-Hydroxy-cyclohexyl, 2-Hydroxy-cycloheptyl.
4-Methoxy-cycloheptyl, 2-Methyl-cyclohexyl, 4 -Methyl- cyclohexyl, 4-Methoxy-cyclohexyl, 4-Oxocyclohexyl, 4-Chlorcyclohexyl, 4-Fluor-cyclohexyl, 2-Chlor-cyclohexyl, 2-Fluorcyclohexyl, 4-Chlor-cyclohexen-1 -yl und 4-Fluor-cyclohexen 1-yl, sowie die entsprechenden Bromverbindungen.
Der genannte 1,2-Phenylenrest Ph kann noch weitere Substituenten enthalten. So kann er in denjenigen der Stellungen 3 bis 6, in denen der cycloaliphatische Rest nicht steht, substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, vor allem Chlor, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen in Betracht.
Verätherte Hydroxylgruppen Rx sind vorzugsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydroxyl gruppen, vor allem Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste oder Alkenyloxyreste, wie niedere Alkenyloxyreste. Besonders hervorzuheben sind dabei Methoxy-, Aethoxy- und Allyloxy reste.
Substituierte Aminogruppen Rx sind vor allem sekundäre oder tertäre Aminogruppen, insbesondere durch aliphatische oder aralipahtische Reste mono- oder disubstituierte Amino gruppen. Bevorzugte aliphatische Reste sind dabei niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.
Als Substituenten der Aminogruppe kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, niedere Hydroxyalkylreste, Alkylenreste, wie Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen (1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)- oder Heptylen-(2,6)-reste, oder Oxa-, Azaoder Thiaalkylenreste, in denen die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind und die vorzugsweise mit dem Amin-Stickstoffatom zusammen einen höchstens 8-gliedrigen Ring bilden, wie 3-Oxa-pentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3 Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3 -(Hydroxyniederalkyl) 3-azapentylen-(1,5)-,
wie 3 -(ss-Hydroxyäthyl)- 3-aza-pentylen (1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste.
Eine Amingruppe Rx ist somit z. B. eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyloder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)- piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe oder vor allem eine unsubstituierte Aminogruppe.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein niederer Alkenylrest.
Ein Alkylrest ist vor allem ein niederer Alkylrest.
Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl oder Methallylrest.
Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein niederer Hydroxyalkylrest, wie vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z. B. ein ss-Hydroxyäthyl-, ss-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl- oder b-Hydroxybutyl- rest.
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R1 ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einer der oben genannten Cycloalkenylreste.
Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkyl rest, wie z. B. ein Benzyl-, a- oder oderss-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Aminogruppen.
Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Niedere Alkenyloxygruppen sind vor allem solche, die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy- und Methallyloxygruppen.
Acyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan oder Niederalkencarbonsäuren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkan- oder -alkencarbonsäuren, z. B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäure, oder Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z. B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d. h. als Verbindungen der Formel
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worin Ro,Rs und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R, eine Hydroxygruppe ist, können in einer weiteren tautomeren Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel
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worin R,, R, und Ph die angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, und eine antiinflammatorische Wirkung bei geringer Toxizität. So zeigen sie beispielsweise im Writhing Syndrom-Test (Phenyl-p-benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antinociceptive Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Analgetica und insbesondere als Antiphlogistica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungistatische, antivirale und coccidiostatische Eigenschaften.
So zeigen die neuen Verbindungen beispielsweise in
Incorporationstesten [X. Bühlmaan, W.A. Vischer und H.
Bruhin, Zbl. Bakt. Abteilung I, Originale, 180, 327-334 (1960)] eine Wirksamkeit in Konzentration ab etwa 0,2 ,mg/ml gegen eine grosse Anzahl grampositiver und gramnegativer
Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella pneumonia, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird. Aufgrund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.
Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den obengenannten Incorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10,ug/ml, beispielsweise gegen Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Aspergillus fumigatus, auftritt.
Die antivirale Wirkung der neuen Verbindungen lässt sich ebenfalls in Tierversuchen zeigen. Beispielsweise wird die mittlere Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus B1 infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis etwa 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobika verwendet werden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,030 mg/ml im Histaminliberationsrest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D-Ser1, Lyse7 18] ss-Cortricotropin-( 1 - 1 9)-nonadecapeptid-n- tetradecylester Acetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology,,,,,2 361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 5-4, 1261-1274, (1971)] zeigen lässt und können daher auch als antiallergische Mittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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oder ihrer tautomeren Form, worin R,, R1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-7 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkanoylgruppen substituiert sein kann, oder für den 1-Adamantylrest steht und R3 eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R2, R3 und R, obige Bedeutungen haben und Ro für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Niederalkoxy steht und Rx Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1 Adamantyl bedeutet, R3 eine beliebige freie Stelle des 1,2 Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, Rt Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oderArylniederalkyl bedeutet, Ro für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und R, Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia oder ihrer tautomeren Form, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1 Adamantyl bedeutet, R, eine der freien Stellen des 1,2 Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, Rl Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oderArylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, Ro für Wasserstoff oder Hydroxy steht und Rx Hydroxy oder Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, und insbesondere R2 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl oder 1-Adamantyl ist, R3 Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, R1 für Wasserstoff, Methyl,
Aethyl, Allyl oder Benzyl steht, Ro Wasserstoff oder Hydroxy ist und Rx für Hydroxy, Methoxy oder Aethoxy steht, und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, Rx, Ro und R1 die angegebenen Bedeutungen haben und ZO einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R1 für Wasserstoff steht, unter Abspaltung von HZo intramolekular kondensiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in eines ihrer Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. Der Rest der Formel
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ist insbesondere eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Halogencarbonylgruppe, eine Säureanhydridgruppierung oder vor allem eine veresterte Carboxylgruppe.
Ist der Rest ZO ein Halogenatom, so ist er vor allem ein Chloratom.
Ist ZO eine Acyloxygruppe, so ist diese z. B. eine Niederalkanoyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe, oder vor allem eine Alkoxycarbonyloxygruppe, wie eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe, z. B. die Aethoxycarbonyloxygruppe. Vor allem steht ZO für eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einem Alkyloder Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe. Besonders vorteilhaft ist es von solchen Ausgangsstoffen auszugehen, bei denen ZO und Rx mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxylgruppen bedeuten und ZO die gleiche Bedeutung wie Rx hat und insbesondere solchen, worin Rl für Wasserstoff steht, bzw.
ihren Tautomeren.
Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. Diphenyläther, Mineralöl, oder dgl., gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid und/oder gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn die Kondensation mit einem niederen Alkylester der Phosphorsäure, zum Beispiel einem Aethylester, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol, bei erhöhten Temperaturen von etwa 140-150 ausgeführt wird.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxid. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z.B. Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R1 in eine Verbindung ein, in der CORX eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedriger Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.
So können erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel RxH, worin Rx eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. Die Veresterung kann aber auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, wie z. B. einem Diazoalkan, durchgeführt werden.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen
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lassen sich in üblicher Weise in amidierte Carboxylgrupen überführen, z. B.
durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen oder mit Ammoniak oder entsprechenden am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen, z. B. wie oben angegeben, in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen, in denen Rx eine verätherte Hyroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, können in üblicher Weise zu den freien Säuren hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes Rl durchgeführt werden, z. B. indem man die Einführung von R, in stark basischem Milieu durchführt.
Die Oxo-, Hydroxy-, Acyloxy-, Niederalkoxy- und Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, können ineinander umgewandelt werden.
Beispielsweise kann man Hydroxylgruppen alkylieren bzw.
alkenylieren oder acylieren. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester, z. B. einem der oben genannten, eines niederen Alkanols oder Alkenols, geschehen.
Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. unter Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter deren reaktionsfähigen Derivaten, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von sauren oder vor allem basischen Mitteln, z. B. Schwefelsäure oder einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Pyridin.
Acyloxygruppen können in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z. B. durch Hydrolyse, z. B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen.
Ferner kann man Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduzieren, z. B. katalytisch, z. B. wie oben angegeben, mit Natrium in einem niederen Alkanol, z. B. Aethanol, mit einem Dileichtmetallhydrid, z. B. Natriumborhydrid oder nach Meerwein Ponndorf mit einem Alkohol in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates. Man kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z. B. nach Wolff-Kishner bzw.
Huang-Minlon durch Zersetzen des Hydrazons, nach Clemmensen mit Zink und Salzsäure oder durch Redution des Thioketals, z. B. mit Raney-Nickel.
Hydroxygruppen kann man zu Oxogruppen oxydieren, z. B.
mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminium-alkoholates.
Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Acyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen, die ungesättigte Reste, z. B.
ungesättigte cycloaliphatische Reste oder Alkenylreste, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium und Alkohol.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.j3. wie oben angegeben.
Neue Verbindungen in denen Ro eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbindungen in denen Ro eine Hydroxygruppe bedeutet durch Alkylierung mit einem der obengenannten reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkohols und einem der obengenannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen Rx eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen venvendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z. B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparaten können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 90%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des
Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 30-100 mg im Falle eines
Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 58 g (4-Cyclohexyl-anilino)- methylenmalonsäurediäthylester in 150 ml Diphenyläther wird während 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 25 und versetzt mit Aether. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das 3 Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 275-277" (Zers.) erhält.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (4-Cyclohexylanilino)- methylenmalonsäurediäthylester kann folgendermassen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 30 g 4-Cyclohexyl-anilin und 37,5 g Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester wird während 30 Minuten auf 1300 unterAbdestillation des sich bildenden Aethanols erhitzt. Der so als dickflüssiges Öl erhaltene (4-Cyclohexylanilino)- methylenmalonsäurediäthylester kann direkt für den oben beschriebenen Ringschluss verwendet werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6cyclohexyl-chinolin in 200 ml Aethanol und 200 ml 2-n.
Natronlauge gibt man unter Rühren 70 ml Aethyljodid hinzu und erwärmt langsam auf 60", wobei eine klare Lösung entsteht. Nachdem man noch 23 Stunden bei 60" gerührt hat, dampft man die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer im Vakuum auf die Hälfte ein. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an, wobei ein weisser fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100" getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man die 1 Aethyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäurein Form von weissen Kristallen vom F. 168-169" (Zers.).
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1-Aethyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-natriumsalz.
Beispiel 3
Zu 34,8 g 3-Cyclohexylanilino-methylenmalonsäure- di äthylester gibt man 100 ml Diphenyläther und kocht während 10 Minuten am Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, mit Aether durchknetet, auf -10 gekühlt und in der Kälte abgenutscht. Den kristallinen Niederschlag wäscht man mit kaltem Aether. Zur weiteren Reinigung wird das Kristallisat in 200 ml abs. Aethanol aufgekocht und heiss abgenutscht. Man erhält so das 3-Carb äthoxy-4-hydroxy- 7-cyclohexyl-chinolin vom F. 303-305" (Gasentwicklung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
In einer Destillationsapparatur erhitzt man während 1 Stunde 52,5 g 3-Cyclohexylanilin und 66 g Aethoxymethylenmalonsäure-diäthylester auf 1300. Der Destillationsrückstand enthält den rohen 3-Cyclohexylanilino-methylenmalon- säure-diäthylester, der ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4
Eine Aufschlämmung von 37,2 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy7-cyclohexyl-chinolin und 7,1 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 400 ml abs. Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur unter Wasserausschluss während 45 Minuten gerührt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35" und es entsteht eine homogene Lösung. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 39 g Aethyljodid und rührt während 2+ Stunden bei 55" weiter.
Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 500 ml Wasser zugesetzt. Den entstandenen Niederschlag nutscht man ab wäscht gut mit Wasser und kristallisiert ihn aus Aethanol-Aether um. Das so erhaltene 1-Aethyl-3carbäthoxy-4-oxo-7-cyclohexyl- 1,4-dihydrochinolin schmilzt bei 1761780.
Beispiel 5
Ausgehend von (4-Cyclopentyl-anilino)- methylenmalonsäure-diäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclopentylchinolin herstellen; F. 285". (aus Aether/Diphenyläther).
Beispiel 6
Ausgehend von (4-Cyclohexyl-3-chlor-anilino) methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-7-chlor-chinolin herstellen; F.280" Zers. (aus Aethanol/ Aether).
Beispiel 7
Ausgehend von (4-Cycloheptyl-anilino)- methylenmalonsäure-diäthylester lässt sich analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cycloheptylchinolin herstellen; F 275 (aus Aether/diphenyläther).
Beispiel 8
Ausgehend von [4-(Cyclohexen-l -yl)-anilino]- methylenmalonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6- (Cyclohexen-1-yl)-chinolin herstellen; F.285-287 . (aus Aether/Di phenyläther).
Das zur Herstellung des [4-(Cyclohexen-1-yl)-anilino]- methylen-malonsäurediäthylester benötigte 4-(Cyclohexen-1 yl)-anilin kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 65 g p-(Cyclohexen-1-yl)-acetophenon, 43,5 g Hydroxylamino-hydrochlorid und 43,5 g Natriumacetat (wasserfrei) in 1,2 1 Aethanol werden unter Rühren während 15 Minuten auf 70" erhitzt und dann mit 520 ml Wasser versetzt.
Die dabei erhaltene klare Lösung wird während 30 Minuten bei 70" gehalten und dann bis zur Trübung mit Wasser versetzt.
Beim Erkalten kristallisiert das rohe p-(Cyclohexen-1-yl)acetophenon-oxim, das durch Abnutschen der Reaktionslösung erhalten wird. Smp. 154-156". 5 g dieses Oxims in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 6 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, versetzt und 4 Stunden bei einer Temperatur von unter
450 gehalten. Dann verteilt man das Gemisch zwischen 6 N Salzsäure und Methylenchlorid. Die org. Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Umkristallisation des Eindampfrück standes aus Essigester-Aether erhält man das rohe 4-(Cyclohexen-1-yl)-acetanilid vom F. 152". Eine Lösung von 20 g dieses Acetanilids und 20,8 g Kaliumhydroxid in 4 ml Wasser und 80 ml Aethylenglycol wird während 6 Stunden in einem Heizbad von 200" erwärmt. Zur Erreichung einer homogenen Lösung setzt man während des Erwärmens kleine Mengen Aethanol zu. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 3-mal 200 ml Aether und 600 ml Wasser. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das im Rückstand verbliebene rohe ölige 4-(Cyclohexen-1-yl)-anilin wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet.
Beispiel 9
Ausgehend von [4-Adamantyl-(l)-anilino]-methylen- malonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6- [adamantyl-(1 )] -chinolin darstellen; F. 3000.
Beispiel 10
Ausgehend von (2-Cyclohexyl-anilino)- methylen-malonsäurediäthylester lässt sich in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 8-cyclohexylchinolin darstellen; F. 230". (aus Aether/Diphenyläther).
Durch Umsetzen des entsprechenden in 1-Stellung unsubsti tuierten Esters mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyloder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie z. B. Kaliumcarbonat lassen sich die Verbindungen der Beispiele 14-16 erhalten.
Beispiel 11
Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-7chlor-anilin lässt sich das 1-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo- 6cyclohexyl-7-chlor- 1 ,4-dihydrochinolin darstellen; F.
173-174". (aus Methylenchlorid/Aether).
Beispiel 12
Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyldimolin lässt sich das 1-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-cyclo- heptyl- 1,4-dihydrochinolin darstellen; F. 180-181". (aus Methylenchlorid/Aether/Hexan) .
Beispiel 13
Ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexylchinolin lässt sich das 1-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo- 6-cyclohexyl- 1,4-dihydro-chinolin darstellen; F. 163-165". (aus
Wasser/Dimethylformamid).
Beispiel 14
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclopentyl chinolin die 1-Aethyl-4-oxo- 6-cyclopentyl- 1 ,4-dihydro- chinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 185-187". (aus Aetha nol).
Beispiel 15
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin die 1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1,4-dihydro-chinolin-3 carbonsäure herstellen; F. 25 8-260 ". (aus Aethanol).
Beispiel 16
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin die 1-Allyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-chinolin-3 carbonsäure herstellen; F. 175-176" Zers. (aus Aethanol/Was ser).
Beispiel 17
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin die 1-Benzyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydrochinolin-3carbonsäure darstellen; F. 199-200". (aus Aethanol/Wasser).
Beispiel 18
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6- [adamantyl-(1)j- chinolin die 1 -Aethyl-4-oxo-6-[adamantyl-( 1)j- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure herstellen; F.255-257 .
Beispiel 19
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-7-chlorchinolin die 1-Aethyl-4-oxo-6-cyclohexyl- 7-chlor-1,4-dihydro-chinolin- 3-carbonsäure herstellen; F.237-238 . (aus Aethanol).
Beispiel 20
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cycloheptylchinolin die 1-Aethyl-4-oxo-6-cycloheptyl- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 142144". (aus Aethanol/Wasser).
Beispiel 21
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6- (cyclohexen-1-yl) chinolin die 1-Aethyl-4-oxo-6-(cyclohexen-1-yl)- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 153-155". (aus Aethanol).
Beispiel 22
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 8-cyclohexyl-chinolin die 1-Methyl-4-hydroxy- 8-cyclohexyl-chinolin-3-carbonsäure herstellen; F. 198-200". (aus Aethanol).
Beispiel 23
In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin das 1 -Methyl-3-carbäthoxy-4-oxo- 6-cyclohexyl- 1,4-dihydro- chinolin; F. 179". (aus Aether/Methylenchlorid).
Beispiel 24
In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man ausgehend von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin das 1-Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo- 6-cyclohexyl- 1 ,4-dihydrochinolin; F. 136". (aus Aether/Methylenchlorid).
Beispiel 25
Zu 35,4 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyanilino- methylenmalonsäure-diäthylester gibt man 120 ml Diphenyläther. Innerhalb 10 Minuten bringt man das Gemisch zum Sieden und man destilliert langsam Diphenyläther ab. Zum heissen Rückstand gibt man zuerst Aethanol und nach Abkühlen Aether. Die Kristalle werden abgenutscht und in Methanol aufgekocht und abfiltriert. Das Kristallisat wird gut mit Methanol und Aether gewaschen. Man erhält so das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6methoxy-7-cyclohexyl-chinolin vom F. > 300 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
In einer Destillationsapparatur erwärmt man 19,4 g 3 Cyclohexyl-4-methoxyanilin und 20,5 g Aethoxymethylmalon- säure-diäthylester auf 140". Der Destillationsrückstand (dunkles Öl) enthält den rohen 3-Cyclohexyl-4-methoxyanilino- methylmalonsäure-diäthylester, der ohne Reinigung direkt cyclisiert wird.
Beispiel 26
Eine Aufschlämmung von 54 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6methoxy-7-cyclohexyl-chinolin und 9,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 500 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Wasserausschluss während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 30" und es entsteht eine homogene Lösung. Anschliessend rührt man die Lösung noch 30 Minuten bei 50".Zu . Zu der abgekühlten Lösung tropft man unter Rühren innert 10 Minuten 52 g Aethyljodid und rührt 3 Stunden lang bei 50-55".
Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und langsam unter Rühren 1500 ml Wasser zugegeben. Das Kristallisat wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und aus 200 ml i Propanol und 400 ml Aether umkristallisiert. Der so gewonnene 1 -Aethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 154-156".
Nach nochmaliger Umkristallisation aus i-Propanol/Aether schmilzt das Produkt bei 158-159 .
Beispiel 27
Eine Suspension von 18,7 g des in Beispiel 26 beschriebenen 1-Aethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro- chinolin-3-carbonsäureäthylesters in 150 ml Aethanol und 150 ml 2-n. Natronlauge wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die dabei entstandene klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-n. Salzsäure versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Die so gewonnene 1-Aethyl-4-oxo6-methoxy-7-cyclohexyl- 1 ,4-dihydro-chinolin-3 -carbonsäure schmilzt bei 1761780.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 1,45 g Natrium in 150 ml absolutem Methanol gibt man unter Rühren 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6-cyclohexyl-chinolin und erhitzt für 1 Stunde zum Sieden unter Wasserausschluss. Dann tropft man 7,15 g Benzylchlorid zu der Reaktionsmischung und kocht für weitere 5 Stunden am Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 4mal 500 ml Chloroform und 500 ml 1-n. Pottasche-Lösung bei 0". Die organischen Phasen werden mit 2-mal 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Mehrmaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aethanol liefert das 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-oxo- 6-cyclohexyl-1,4-dihydro-chinolin vom F. 211-213".
Beispiel 29
14,2 g N-Aethyl-p-cycloheptylanilinocarbonyl-diäthylmalo- nat werden in ca. 140 g Polyphosphorsäure bei 1300 Innentemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das heisse Gemisch wird unter Umrühren auf Eis-Wasser gegossen und 30 Minuten weitergerührt. Der ölige Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden 2-mal mit Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein hochviskoses Öl. Dieses Öl wird in Toluol aufgenommen, wobei ein gewisser Anteil an kristallinem Material ungelöst bleibt (1 -Aethyl-4-hydroxy- 6-cycloheptyl-carbostyril). Nach dem Abnutschen chromatografiert man das
Toluolfiltrat an der 60 fachen Menge Kieselgel.
Neben N Aethyl-p-cycloheptylanilin wird mit Methylenchlorid und
Methylenchlorid/Essigester (9:1) der 1-Aethyl-4-hydroxy- 6 cycloheptyl-carbostyril-3-carbonsäureaethylester als viskoses Öl isoliert, welches zu Kristallen vom Smp.112-4 erstarrt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 25,2 g rohes N-Aethyl-p-cycloheptylanilin werden mit
16,5 g Diisopropylaethylamin in 250 ml absolutem Toluol vorgelegt und auf ca. 100 abgekühlt. Bei 5 bis 10 werden
63 ml einer 20%igen Toluollösung von Phosgen innerhalb 1
Stunde zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raum temperatur, 24, Stunden bei 40 und 1 Stunde bei 50 , verdünnt man das Gemisch mit Toluol. Die Toluollösung wird 1-mal mit Sodalösung, 2-mal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Toluols im Vakuum bleibt ein Öl zurück, das mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht wird.
Das erhaltene 4-Cycloheptyl-(N-chlorcarbonyl-N äthyl)-anilin wird aus Hexan umkristallisiert, F. 62-64".
b) Man legt 12,5 g Diäthylmalonat und 1,9 g Natrium in
160 ml Tetrahydrofuran vor. Man rührt bei 50600 über
Nacht, wobei das Natrium vollständig verbraucht wird.
Dazu tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4
Cyclohexyl-(N-chlorcarbonyl-N-äthyl)-anilin in 70 ml
Tetrahydrofuran. Man kocht 15 Stunden am Rückfluss und entfernt anschliessend das Tetrahydrofuran unter Vakuum.
Der gelbe kristalline Rückstand wird in Wasser aufgenom men und die entstehende alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die nun saure Lösung mit Methylenchlorid. Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die ölige Verbindung wird an der 15-fachen Menge
Kieselgel chromatografiert. Man eluiert mit Methylen chlorid und Methylenchlorid/Essigester (8:2) das N
Aethyl-p-cycloheptylanilino carbonyl-diäthylemalonat als gelbes Öl.
The invention relates to a process for the preparation of new 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline derivatives of the formula
EMI1.1
where Ph is a 1,2-phenylene radical bearing a cycloaliphatic radical and optionally further substituted, Rx is a free or etherified hydroxyl group or a free or substituted amino group, Ro is an alkyl radical, a free or lower alkyl etherified hydroxy group or a hydrogen atom and R1 is an optionally hydroxyl group substituted aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a hydrogen atom, and their tautomeric forms and their salts.
The cycloaliphatic radical is primarily a saturated or monounsaturated cycloalkyl radical, especially one with 3 to 8, in particular 5 to 7, ring members. Above all, the following should be mentioned: Cycloalkyl radicals with 3 to 8 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, or also cycloalkenyl radicals with 5 to 8 ring members, such as 3-cyclohexenyl or 4-cycloheptenyl radicals or especially corresponding ones 1-Cycloalkenyl radicals, such as 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl or l-cyclooctenyl radicals, and an admantyl radical.
The cycloaliphatic radicals can be substituted or unsubstituted. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, especially methyl, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, especially methoxy, lower alkenyloxy groups, oxo groups, acyloxy groups or halogen. Substituted cycloaliphatic radicals that may be mentioned are, for example: 6-methyl-1-cyclohexenyl, 2-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methoxy-1-cyclohexenyl, 2-hydroxy-cyclohexyl, 2-hydroxy-cycloheptyl .
4-methoxy-cycloheptyl, 2-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, 4-methoxy-cyclohexyl, 4-oxocyclohexyl, 4-chlorocyclohexyl, 4-fluorocyclohexyl, 2-chloro-cyclohexyl, 2-fluorocyclohexyl, 4- Chlorocyclohexen-1-yl and 4-fluorocyclohexen-1-yl, and the corresponding bromine compounds.
Said 1,2-phenylene radical Ph can also contain further substituents. So it can be substituted in those positions 3 to 6 in which the cycloaliphatic radical is not present. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, especially chlorine, trifluoromethyl groups, nitro groups or amino groups.
Etherified hydroxyl groups Rx are preferably hydroxyl groups substituted by aliphatic hydrocarbon radicals, especially alkoxy radicals, such as lower alkoxy radicals or alkenyloxy radicals, such as lower alkenyloxy radicals. Particularly noteworthy are methoxy, ethoxy and allyloxy radicals.
Substituted amino groups Rx are primarily secondary or tertiary amino groups, in particular amino groups mono- or disubstituted by aliphatic or araliphatic radicals. Preferred aliphatic radicals are lower aliphatic hydrocarbon radicals which are also interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or, for. B. can be substituted by hydroxyl groups.
Particularly suitable substituents of the amino group are: lower alkyl radicals, lower alkenyl radicals, lower hydroxyalkyl radicals, alkylene radicals such as butylene (1,4), pentylene (1,5), hexylene (1,5), hexylene ( 1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7) or heptylene (2.6) radicals, or oxa, aza or thiaalkylene radicals, in which the heteroatoms are separated by at least 2 carbon atoms and which preferably form a ring with a maximum of 8 members together with the amine nitrogen atom, such as 3-oxa-pentylene- (1,5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza pentylene- (1,5) -, 3-lower alkyl-3-azapentylene- (1,5) -, like 3 methyl- 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3 - (hydroxy-lower alkyl) 3-azapentylene- (1,5) -,
such as 3 - (ss-hydroxyethyl) - 3-aza-pentylene (1,5) -, 3-oxahexylene (1,6) or 3-azahexylene (1,6) radicals, or phenyl lower alkyl radicals, such as benzyl or phenylethyl radicals.
An amine group Rx is thus z. B. a mono- or di-lower alkylamino group, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, dimethyl, diethyl, N-methyl, N-ethyl, dipropyl, diisopropyl , Dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, piperazino, N'-lower alkyl or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group or especially an unsubstituted amino group.
An aliphatic hydrocarbon radical is primarily an alkyl radical or an alkenyl radical, e.g. B. a lower alkenyl radical.
An alkyl group is primarily a lower alkyl group.
A lower alkyl radical is in particular an alkyl radical with at most 8 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
A lower alkenyl radical is, for example, an alkenyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as in particular an allyl or methallyl radical.
An aliphatic hydrocarbon radical substituted by hydroxy is, for. B. a lower hydroxyalkyl radical, such as especially one with a maximum of 8 carbon atoms, in which the hydroxyl group is separated from the point of attachment by at least 2 carbon atoms, such as. B. a ss-hydroxyethyl, ss-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl or b-hydroxybutyl radical.
A cycloaliphatic hydrocarbon radical R1 is, for example, a cycloalkyl radical with preferably 3-8, in particular 5-8, ring members or a cycloalkenyl radical with preferably 5-8 ring members, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical, or one of the above mentioned cycloalkenyl radicals.
An araliphatic radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as. B. a benzyl, α- or oders-phenylethyl radical, in which the phenyl radical can also carry one, two or more substituents, e.g. lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups and / or amino groups.
Lower alkoxy groups are e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups, and halogen atoms, especially fluorine, chlorine or bromine atoms come into consideration.
Lower alkenyloxy groups are primarily those which are derived from the lower alkenyl radicals mentioned, in particular allyloxy and methallyloxy groups.
Acyloxy groups are primarily those in which the acyl radical is the radical of a carboxylic acid. Primarily, the residues of lower fatty acids, such as lower alkane or lower alkene carboxylic acids, z. B. propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, acrylic acid, valeric acid, especially acetic acid. Other acyl radicals to be considered are the radicals of aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as benzoic acids or phenyl-lower alkanoic or -alkenecarboxylic acids, e.g. B. phenylacetic acids, phenylpropionic acid, or cinnamic acids, where the aromatic nuclei can also be substituted, for. B. as indicated above for the araliphatic radicals.
Those of the new compounds in which R1 is hydrogen can also be in their tautomeric form, i.e. H. as compounds of the formula
EMI2.1
wherein Ro, Rs and Ph have the meanings given.
Those of the new compounds in which R 1 is a hydroxyl group can exist in a further tautomeric form, namely as compounds of the formula
EMI2.2
where R ,, R, and Ph have the meaning given.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, such as antinociceptive, and an anti-inflammatory effect with low toxicity. For example, they show an antinociceptive effect in the Writhing Syndrome test (phenyl-p-benzoquinone) on mice when given orally at a dose of 1-100 mg / kg, and in the kaolino edema test on rat paws when given orally at a dose of 1 -100 mg / kg has an anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as analgesics and, in particular, as anti-inflammatory drugs.
The new compounds also have valuable antimicrobial, in particular antibacterial, fungistatic, antiviral and coccidiostatic properties.
For example, the new connections in
Incorporation testing [X. Bühlmaan, W.A. Vischer and H.
Bruhin, Zbl. Bakt. Department I, Originale, 180, 327-334 (1960)] an efficacy in concentrations from about 0.2 mg / ml against a large number of gram-positive and gram-negative
Bacteria such as Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella pneumonia, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis and Shigella sonnei. The antibacterial activity of the new compounds can also be demonstrated in vivo, for example by means of injection experiments on mice, an excellent effect being found both with subcutaneous and with oral administration. Because of the activities mentioned, the new compounds can be used both for system infections, for example for infections of the urinary tract, and to protect materials against microbes.
The fungistatic activity of the new compounds can be demonstrated in the above-mentioned incorporation tests, with an effect from about 10 μg / ml, for example against Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichumschenckii and Aspergillus fumigatus occurring.
The antiviral effect of the new compounds can also be demonstrated in animal experiments. For example, compared to controls, the mean lifespan is increased in mice infected with Coxsackievirus B1 at peroral doses of about 125 to about 500 mg / kg and in mice infected with herpes simplex at peroral doses of about 250 to 500 mg / kg. The new compounds can therefore be used as antimicrobials.
The new compounds also have a histamine release inhibiting effect, as shown in vitro in doses of about 0.003 to 0.030 mg / ml in the histamine liberation residue on peritoneal cell suspensions of the rat by [D-Ser1, Lyse7 18] s-cortricotropin- (1 - 1 9) -nonadecapeptide-n-tetradecyl ester acetate [R. Jaques and M. Brugger, Pharmacology ,,,,, 2,361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 5-4, 1261-1274, (1971)] and can therefore also be used as antiallergic agents.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI2.3
or their tautomeric form, in which R ,, R1 and Rx have the meanings given above, R2 occupies positions 6, 7 or 8 and represents a cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 5-7 ring members, which is also represented by lower alkyl, lower alkoxy, oxo groups, hydroxyl groups or lower alkanoyl groups, or represents the 1-adamantyl radical and R3 occupies any free position in the 1,2-phenylene radical and is lower alkyl, lower alkoxy or, above all, halogen or hydrogen.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric form, in which R2, R3 and R3 have the above meanings and Ro is hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, hydroxy or lower alkoxy and Rx is hydroxy, lower alkoxy or an optionally substituted amino group means.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric form in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline skeleton and cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or 1 adamantyl, R3 is any free position in the 1,2 phenylene radical and is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, Rt is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aryl-lower alkyl, Ro is hydrogen, lower alkoxy or hydroxy and R is hydroxy or lower alkoxy.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric form, in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline skeleton and is cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or 1 adamantyl, and R is one of the free positions of the 1,2 phenylene radical and represents hydrogen, halogen or lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, Rl is hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, lower alkenyl with 3-4 carbon atoms or aryl-lower alkyl with up to 3 carbon atoms Atoms in the lower alkyl part means, Ro stands for hydrogen or hydroxy and Rx means hydroxy or lower alkoxy with 1-3 C atoms, and in particular R2 is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexen-1-yl or 1-adamantyl, R3 is hydrogen, chlorine or Is methoxy, R1 is hydrogen, methyl,
Is ethyl, allyl or benzyl, Ro is hydrogen or hydroxy and Rx is hydroxy, methoxy or ethoxy, and very particularly the compounds mentioned in the examples.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI3.1
where Ph, Rx, Ro and R1 have the meanings given and ZO is a removable radical, or a tautomer of such a compound in which R1 is hydrogen, intramolecularly condensed with elimination of HZo, and, if desired, a free compound obtained in one of its salts or a salt obtained is converted into the free compound. The rest of the formula
EMI3.2
is in particular a functionally modified carboxyl group containing an oxo group, such as a halocarbonyl group, an acid anhydride group or, above all, an esterified carboxyl group.
If the radical ZO is a halogen atom, it is primarily a chlorine atom.
If ZO is an acyloxy group, this is z. B. a lower alkanoyloxy group, such as the acetoxy group, or especially an alkoxycarbonyloxy group, such as a lower alkoxycarbonyloxy group, e.g. B. the ethoxycarbonyloxy group. In particular, ZO stands for an etherified hydroxyl group, such as a hydroxyl group etherified with an aliphatic hydrocarbon radical, such as an alkyl or alkenyl radical, e.g. B. a lower alkoxy group. It is particularly advantageous to start from those starting materials in which ZO and Rx denote hydroxyl groups etherified with an aliphatic hydrocarbon radical and ZO has the same meaning as Rx and in particular those in which Rl stands for hydrogen, or
their tautomers.
The intramolecular condensation takes place in the usual way, preferably by heating, in the presence or absence of solvents, such as. B. diphenyl ether, mineral oil, or the like., Optionally in the presence of condensing agents such as polyphosphoric acid, aluminum chloride or zinc chloride and / or optionally under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
Particularly good yields are obtained if the condensation is carried out with a lower alkyl ester of phosphoric acid, for example an ethyl ester, preferably in an inert solvent, for example xylene, at elevated temperatures of about 140-150.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical can be introduced into the compounds of the formula I obtained in which R 1 is a hydrogen atom. This introduction takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or optionally with a corresponding epoxide. The most reactive esters are esters with strong inorganic or organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, e.g. B. arylsulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids, p-bromobenzenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, into consideration.
The implementation takes place in the usual way. The compound to be substituted is preferably used in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, or one works in the presence of such basic condensing agents which are capable of forming the metal salts mentioned, e.g. Amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals, such as lithium, sodium or potassium. If the radical R1 is introduced into a compound in which CORX is an esterified carboxyl group, one works, if one wants to avoid the hydrolysis of this esterified carboxyl group, advantageously under mild conditions, such as low temperature and / or in a weakly basic medium, e.g. B. in the presence of alkali metal carbonates, such as. B. potassium carbonate.
In addition, free carboxyl groups, esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups can be converted into one another, for example in the compounds obtained.
Compounds obtained in which Rx denotes a free hydroxyl group can thus be esterified. The esterification takes place in the usual way, for. B. by reacting with a corresponding alcohol of the formula RxH, wherein Rx is an etherified hydroxyl group, optionally in the presence of a suitable catalyst. It is advantageous to use the free acid in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, with the corresponding alcohol. The esterification can also be carried out by reacting with a corresponding diazo compound, such as. B. a diazoalkane.
Free or esterified carboxyl groups
EMI3.3
can be converted into amidated carboxyl groups in the usual way, e.g. B.
by reaction with ammonia or corresponding amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and, if appropriate, dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxyl groups can e.g. B. can also be converted in the usual manner into acid halide or anhydride groups, e.g. B. by reacting with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then in the usual way, by reaction with appropriate alcohols or with ammonia or appropriate amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom, eg. B. as stated above, are converted into esterified or amidated carboxyl groups.
Compounds obtained in which Rx denotes an etherified hydroxyl group or a free or substituted amino group can be hydrolyzed in the customary manner to give the free acids. The hydrolysis is carried out in a conventional manner, e.g. B. carried out in the presence of strong acids or bases, preferably in the presence of solvents. If desired, oxidizing agents, such as nitrous acid, can be added in the hydrolysis of carbamyl groups.
The hydrolysis of an esterified carboxyl group to the free carboxyl group can also be carried out simultaneously with the introduction of a radical Rl, e.g. B. by introducing R, in a strongly basic medium.
The oxo, hydroxy, acyloxy, lower alkoxy and lower alkenyloxy groups which can be located on the cycloaliphatic radical of the radical Ph can be converted into one another.
For example, hydroxyl groups can be alkylated or
alkenylate or acylate. This can be done, for example, by reacting with a reactive ester, e.g. B. one of the above, a lower alkanol or alkenol, happen.
The acylation is carried out in the usual way, e.g. B. using carboxylic acids or more advantageously their reactive derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, conveniently in the presence of acidic or especially basic agents, e.g. B. sulfuric acid or an inorganic or organic base, e.g. B. sodium hydroxide or pyridine.
Acyloxy groups can be converted into free hydroxyl groups in the usual way, e.g. B. by hydrolysis, e.g. B. in the presence of strong acids or bases.
Furthermore, one can reduce oxo groups to hydroxyl groups, e.g. B. catalytically, e.g. B. as indicated above, with sodium in a lower alkanol, e.g. B. ethanol, with a Dileichtmetallhydrid, z. B. sodium borohydride or according to Meerwein Ponndorf with an alcohol in the presence of an aluminum alcoholate. You can also replace the oxo oxygen with 2 hydrogen atoms, e.g. B. Wolff-Kishner resp.
Huang-Minlon by decomposing the hydrazone, according to Clemmensen with zinc and hydrochloric acid or by reducing the thioketal, e.g. B. with Raney nickel.
Hydroxy groups can be oxidized to oxo groups, e.g. B.
with chromic acid or, according to Oppenauer, with a ketone in the presence of an aluminum alcoholate.
Hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups and acyloxy groups can also be split off with the formation of a double bond, advantageously in the presence of acidic agents.
In compounds obtained containing unsaturated radicals, e.g. B.
contain unsaturated cycloaliphatic radicals or alkenyl radicals, the double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation is carried out in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. B. in the presence of Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally in the form of their oxides, conveniently in an inert solvent, eg. B. an alkanol, or dioxane, optionally under pressure or with nascent hydrogen, e.g. B. with sodium and alcohol.
In compounds obtained which contain nitro groups, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid, or catalytically, z.j3. as you can read above.
New compounds in which Ro is a lower alkoxy group can be prepared from the same compounds in which Ro is a hydroxyl group by alkylation with one of the above-mentioned reactive esters of a lower alcohol and one of the above-mentioned basic condensing agents.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained, e.g. B. those in which Rx is a free hydroxyl group, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release.
The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds, if they contain an asymmetric carbon atom, can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain more than one asymmetric carbon atom, as mixtures of racemates.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or z. B. in the case of acids by reacting with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. B.
Because of their different solubilities, they break down into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents, such as acids.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For carrying out the reaction according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specially emphasized.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their non-toxic salts mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for topical, enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can, for. B. as tablets, coated tablets, capsules, ointments, creams, pastes, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They are produced in a manner known per se and contain from about 0.1% to about 90%, in particular from about 1% to about 50% of the
Active ingredient; they can, if desired, contain additional physiologically active substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The daily dose is around 30-100 mg in the case of one
Warm-blooded animals weighing around 75 kg.
In the following examples the temperatures are in
Degrees Celsius.
Example I.
A solution of 58 g of (4-cyclohexylanilino) methylenemalonic acid diethyl ester in 150 ml of diphenyl ether is refluxed for 15 minutes. It is cooled to 25 and mixed with ether. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol, giving 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline in the form of pale brown crystals with a melting point of 275-277 "(decomp.).
The (4-cyclohexylanilino) methylenemalonic acid diethyl ester used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 30 g of 4-cyclohexyl-aniline and 37.5 g of ethoxymethylene malonic acid diethyl ester is heated to 1300 for 30 minutes while the ethanol formed is distilled off. The (4-cyclohexylanilino) methylenemalonic acid diethyl ester thus obtained as a viscous oil can be used directly for the ring closure described above.
Example 2
To a suspension of 13 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6cyclohexyl-quinoline in 200 ml of ethanol and 200 ml of 2-n.
Sodium hydroxide solution is added with stirring, 70 ml of ethyl iodide and slowly heated to 60 ", a clear solution being formed. After stirring at 60" for 23 hours, the reaction solution is evaporated to half in a rotary evaporator. It is cooled to room temperature and acidified with 2-n. Hydrochloric acid, forming a white solid precipitate. This is suction filtered, washed with water and dried in vacuo at 100 ". After recrystallization from methylene chloride-petroleum ether, 1-ethyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid is obtained in the form of white crystals vom F. 168-169 "(dec.).
Reaction with the calculated amount of sodium hydroxide solution gives the 1-ethyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid sodium salt.
Example 3
100 ml of diphenyl ether are added to 34.8 g of 3-cyclohexylanilino-methylenemalonic acid diethyl ester and the mixture is refluxed for 10 minutes. The hot reaction mixture is cooled to room temperature, kneaded with ether, cooled to -10 and suction filtered in the cold. The crystalline precipitate is washed with cold ether. For further purification, the crystals are dissolved in 200 ml of abs. Ethanol boiled and sucked off while hot. This gives the 3-carb ethoxy-4-hydroxy-7-cyclohexyl-quinoline with a melting point of 303-305 "(evolution of gas).
The starting material can be obtained as follows:
In a distillation apparatus, 52.5 g of 3-cyclohexylaniline and 66 g of ethoxymethylene malonic acid diethyl ester are heated to 1,300 for 1 hour. The distillation residue contains the crude 3-cyclohexylanilino-methylenemalonic acid diethyl ester, which is further processed directly without further purification.
Example 4
A suspension of 37.2 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy7-cyclohexyl-quinoline and 7.1 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 400 ml of abs. Dimethylformamide is stirred at room temperature with exclusion of water for 45 minutes. The temperature of the reaction mixture rises to 35 "and a homogeneous solution is formed. 39 g of ethyl iodide are added dropwise to this solution while stirring over the course of 10 minutes, and stirring is continued for 2+ hours at 55".
It is then cooled to room temperature and 500 ml of water are slowly added with stirring. The resulting precipitate is filtered off, washed well with water and recrystallized from ethanol-ether. The 1-ethyl-3carbethoxy-4-oxo-7-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline thus obtained melts at 1761780.
Example 5
Starting from (4-cyclopentylanilino) methylenemalonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclopentylquinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F. 285 ". (From ether / diphenyl ether).
Example 6
Starting from (4-cyclohexyl-3-chloro-anilino) methylenemalonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chloroquinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F.280 "decomp. (From ethanol / ether).
Example 7
Starting from (4-cycloheptylanilino) methylenemalonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylquinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F 275 (from ether / diphenyl ether).
Example 8
Starting from [4- (cyclohexen-1-yl) anilino] methylenemalonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6- (cyclohexen-1-yl) -quinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F.285-287. (from ether / diphenyl ether).
The 4- (cyclohexen-1-yl) -aniline required for the production of the [4- (cyclohexen-1-yl) -anilino] -methylene-malonic acid diethyl ester can be obtained as follows:
A mixture of 65 g of p- (cyclohexen-1-yl) acetophenone, 43.5 g of hydroxylamino hydrochloride and 43.5 g of sodium acetate (anhydrous) in 1.2 l of ethanol are heated to 70 "for 15 minutes with stirring then mixed with 520 ml of water.
The clear solution obtained is kept at 70 "for 30 minutes and then mixed with water until it becomes cloudy.
On cooling, the crude p- (cyclohexen-1-yl) acetophenone oxime, which is obtained by suction filtering the reaction solution, crystallizes. Mpt. 154-156 ". 5 g of this oxime dissolved in 20 ml of absolute pyridine are dissolved at room temperature with stirring with 6 g of p-toluenesulfonic acid in 20 ml of absolute pyridine, and the mixture is added for 4 hours at a temperature below
450 held. The mixture is then partitioned between 6N hydrochloric acid and methylene chloride. The org. Phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Recrystallization of the evaporation residue from ethyl acetate-ether gives the crude 4- (cyclohexen-1-yl) -acetanilide with a melting point of 152 ". A solution of 20 g of this acetanilide and 20.8 g of potassium hydroxide in 4 ml of water and 80 ml Ethylene glycol is heated in a 200 "heating bath for 6 hours. To achieve a homogeneous solution, small amounts of ethanol are added while heating. It is allowed to cool to room temperature and the reaction mixture is distributed between 3 times 200 ml of ether and 600 ml of water. The organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude oily 4- (cyclohexen-1-yl) aniline remaining in the residue is used further directly without further purification.
Example 9
Starting from [4-adamantyl- (l) -anilino] -methylene malonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6- [adamantyl- (1)] -quinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F. 3000.
Example 10
Starting from (2-cyclohexyl-anilino) -methylene-malonic acid diethyl ester, 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-cyclohexylquinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1; F. 230 ". (From ether / diphenyl ether).
By reacting the corresponding ester unsubstituted in the 1-position with an appropriate alkyl, alkenyl or aralkyl halide in the presence of an alkali metal carbonate, such as B. potassium carbonate, the compounds of Examples 14-16 can be obtained.
Example 11
Starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chloro-aniline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6cyclohexyl-7-chloro-1,4-dihydroquinoline can be prepared; F.
173-174 ". (From methylene chloride / ether).
Example 12
Starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyldimoline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cycloheptyl-1,4-dihydroquinoline can be prepared; F. 180-181 ". (From methylene chloride / ether / hexane).
Example 13
Starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline, 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline can be prepared; F. 163-165 ". (From
Water / dimethylformamide).
Example 14
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-ethyl-4-oxo-6-cyclopentyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid can be prepared starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclopentyl quinoline; F. 185-187 ". (From Ethanol).
Example 15
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid can be prepared starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline; F. 25 8-260 ". (From ethanol).
Example 16
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-allyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid can be prepared starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline; F. 175-176 "decomp. (From ethanol / water).
Example 17
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-benzyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline-3carboxylic acid can be prepared starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline; F. 199-200 ". (From ethanol / water).
Example 18
In a manner analogous to that described in Example 3, starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6- [adamantyl- (1) j-quinoline, 1-ethyl-4-oxo-6- [adamantyl- (1) j- Prepare 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid; F.255-257.
Example 19
In a manner analogous to that described in Example 3, starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-7-chloroquinoline, 1-ethyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,4-dihydro- produce quinoline-3-carboxylic acid; F.237-238. (from ethanol).
Example 20
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-ethyl-4-oxo-6-cycloheptyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid can be prepared starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cycloheptylquinoline; F. 142144 ". (From ethanol / water).
Example 21
In a manner analogous to that described in Example 3, 1-ethyl-4-oxo-6- (cyclohexen-1-yl) -1 can be obtained starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6- (cyclohexen-1-yl) quinoline To prepare 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid; F. 153-155 ". (From ethanol).
Example 22
In a manner analogous to that described in Example 3, starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-cyclohexyl-quinoline, 1-methyl-4-hydroxy-8-cyclohexyl-quinoline-3-carboxylic acid can be prepared; F. 198-200 ". (From ethanol).
Example 23
In a manner analogous to that described in Example 6, 1-methyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline is obtained starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline ; F. 179 ". (From ether / methylene chloride).
Example 24
In a manner analogous to that described in Example 6, 1-allyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline is obtained starting from 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexyl-quinoline; F. 136 ". (From ether / methylene chloride).
Example 25
120 ml of diphenyl ether are added to 35.4 g of 3-cyclohexyl-4-methoxyanilino-methylenemalonic acid diethyl ester. The mixture is brought to the boil over the course of 10 minutes and diphenyl ether is slowly distilled off. Ethanol is first added to the hot residue and, after cooling, ether. The crystals are suction filtered, boiled in methanol and filtered off. The crystals are washed well with methanol and ether. This gives 3-carbethoxy-4-hydroxy-6methoxy-7-cyclohexylquinoline with a melting point of> 300.
The starting material can be made as follows:
19.4 g of 3-cyclohexyl-4-methoxyaniline and 20.5 g of ethoxymethylmalonic acid diethyl ester are heated to 140 "in a distillation apparatus. The distillation residue (dark oil) contains the crude 3-cyclohexyl-4-methoxyanilino-methylmalonic acid diethyl ester, which is cyclized directly without purification.
Example 26
A suspension of 54 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-methoxy-7-cyclohexyl-quinoline and 9.5 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 500 ml of absolute dimethylformamide is stirred for 1 hour at room temperature with exclusion of water. The temperature of the reaction mixture rises to 30 "and a homogeneous solution is formed. The solution is then stirred for a further 30 minutes at 50". 52 g of ethyl iodide are added dropwise to the cooled solution while stirring within 10 minutes and the mixture is stirred for 3 hours at 50-55 ".
The mixture is then cooled to room temperature and 1500 ml of water are slowly added with stirring. The crystals are filtered off with suction and washed with water and recrystallized from 200 ml of i propanol and 400 ml of ether. The ethyl 1-ethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate obtained in this way melts at 154-156 ".
After another recrystallization from i-propanol / ether, the product melts at 158-159.
Example 27
A suspension of 18.7 g of the 1-ethyl-4-oxo-6-methoxy-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester described in Example 26 in 150 ml of ethanol and 150 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is refluxed for 5 hours.
The resulting clear solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is with 2-n. Hydrochloric acid added. The resulting crystals are suction filtered and washed well with water. The 1-ethyl-4-oxo6-methoxy-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid obtained in this way melts at 1761780.
Example 28
14 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-cyclohexylquinoline are added with stirring to a solution of 1.45 g of sodium in 150 ml of absolute methanol and the mixture is heated to the boil for 1 hour with exclusion of water. 7.15 g of benzyl chloride are then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is refluxed for a further 5 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between 4 times 500 ml of chloroform and 500 ml of 1-n. Potash solution at 0 ". The organic phases are washed twice with 500 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Repeated crystallization of the evaporation residue from ethanol yields 1-benzyl-3-carbomethoxy-4-oxo-6-cyclohexyl-1,4-dihydroquinoline with a melting point of 211-213 ".
Example 29
14.2 g of N-ethyl-p-cycloheptylanilinocarbonyl diethyl malonate are stirred in about 140 g of polyphosphoric acid at an internal temperature of 1300 for 2 hours. The hot mixture is poured onto ice-water with stirring and stirred for a further 30 minutes. The oily precipitate is extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are washed twice with water, combined, dried and evaporated. A highly viscous oil is obtained. This oil is taken up in toluene, a certain amount of crystalline material remaining undissolved (1-ethyl-4-hydroxy-6-cycloheptyl-carbostyril). After suction filtration, it is chromatographed
Toluene filtrate on 60 times the amount of silica gel.
In addition to N ethyl-p-cycloheptylaniline, methylene chloride and
Methylene chloride / ethyl acetate (9: 1) of the ethyl 1-ethyl-4-hydroxy-6-cycloheptyl-carbostyril-3-carboxylate isolated as a viscous oil which solidifies to crystals of melting point 112-4.
The starting material can be prepared as follows: a) 25.2 g of crude N-ethyl-p-cycloheptylaniline are mixed with
16.5 g of diisopropylaethylamine in 250 ml of absolute toluene and cooled to about 100. At 5 to 10 will be
63 ml of a 20% toluene solution of phosgene within 1
Dropped in for an hour. After stirring for 1 hour at room temperature, 24 hours at 40 and 1 hour at 50, the mixture is diluted with toluene. The toluene solution is washed once with soda solution, twice with water and then dried over sodium sulfate. After the toluene has evaporated in vacuo, an oil remains which is made to crystallize with petroleum ether.
The 4-cycloheptyl- (N-chlorocarbonyl-N-ethyl) -aniline obtained is recrystallized from hexane, mp 62-64 ".
b) 12.5 g of diethyl malonate and 1.9 g of sodium are placed in
160 ml of tetrahydrofuran. It is stirred over at 50,600
Night, during which the sodium is completely consumed.
A solution of 4 is added dropwise at room temperature
Cyclohexyl- (N-chlorocarbonyl-N-ethyl) aniline in 70 ml
Tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 15 hours and the tetrahydrofuran is then removed in vacuo.
The yellow crystalline residue is taken up in water and the resulting alkaline solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The now acidic solution is extracted with methylene chloride. The United
Methylene chloride extracts are dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the oily compound becomes 15 times the amount
Chromatographed silica gel. The N is eluted with methylene chloride and methylene chloride / ethyl acetate (8: 2)
Ethyl p-cycloheptylanilino carbonyl diethyl malonate as a yellow oil.