CH644859A5

CH644859A5 - BENZO (IJ) CHINOLIZIN-2-CARBONIC ACIDS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Info

Publication number: CH644859A5
Application number: CH743580A
Authority: CH
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Fujio Tabusa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1984-08-31
Also published as: AU6309080A; NL8005613A; NL187020B; GB2062627A; JPS6019910B2; JPS5655389A; GB2062627B; DE3037103C2; FR2467205A1; NL187020C; DE3037103A1; BE885605A; ES496312A0; IT8049851A0; FR2467205B1; AU536230B2; IT1143997B; CA1156232A; SE8007133L; SE445917B

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel wirk-55 sam. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel, das eine Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäureverbindung oder ein Salz davon enthält. The invention relates to certain benzo [ij] quinolizine-2-carbonic acid compounds and their pharmaceutically acceptable salts. These compounds are effective as antimicrobial agents. The invention further relates to a process for their preparation and a medicament which contains a benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a salt thereof.

Es ist bekannt, dass bestimmte Typen von polyheterocycli-schen Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten haben. So wer-60 den z. B. in der US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin, die als antimikrobielle Mittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe antimikrobiellen Mitteln verwendbar sind, beschrieben. It is known that certain types of polyheterocyclic compounds have antimicrobial activities. So who-60 den. B. in US Pat. No. 3,917,609 substituted derivatives of 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo [3,2, l-ij] quinoline, which are used as antimicrobial agents or as intermediates for the preparation of R1 for a hydrogen atom or a lower alkyl group antimicrobial agents are described.

steht, R2für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, Weiterhin werden in den US-PS 3 896131,3 985 882,3 969463, R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere 65 4001243 und 4014877 und in der GB-PA 2020279A 6,7-Dihy-Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrup- dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizinderivate mit antimikrobiel-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein 1er Aktivität beschrieben. R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Furthermore, in US Pat. No. 3,896,131,985,852,3,969,463, R3 represents a lower alkyl group which is defined by one or more 65 4001243 and 4014877 and in GB-PA 2020279A 6 , 7-dihy substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxy group dro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine derivatives are substituted with antimicrobials, a lower alkanoyl group, which is described by a 1 activity.

oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl- Es wurde ferner gefunden, dass bestimmte Benzo[ij]chinoli- or more halogen atoms, a phenylalkyl- It has also been found that certain benzo [ij] quinoli-

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zin-2-carbonsäurederivate eine kräftige antimikrobielle Aktivität und eine niedrige Toxizität haben, dass sie in Gegenwart von Serum keine verminderte Aktivität aufweisen und dass sie gegenüber Bakterien wirksam sind, welche gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin usw., resistent sind. Zin-2-carboxylic acid derivatives have strong antimicrobial activity and low toxicity, that they have no decreased activity in the presence of serum, and that they are effective against bacteria that are resistant to conventional antibiotics such as penicillin, ampicillin, streptomycin, etc.

Gegenstand der Erfindung sind Benzo[ij]chinolizin-2-carbon- The invention relates to benzo [ij] quinolizine-2-carbon

säureverbindungen der allgemeinen Formel: acid compounds of the general formula:

COOH COOH

R-N R-N

(I) (I)

in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, in which R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom,

niedere Alkylgruppe lower alkyl group

R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxygrap-pen substituiert ist, eine niedere Alkanoylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, eine Phenylalkyl-gruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen auf dem Phenylring substituiert ist, eine niedere Alkansulfonyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinyl-gruppe steht sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. R3 for a lower alkyl group which is substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxygrap-pen, a lower alkanoyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group which is substituted by one or more lower alkoxy groups on the Phenyl ring is substituted, a lower alkanesulfonyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer antimikrobisch wirksamen Menge enthält. Another object of the invention is a medicament containing the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an antimicrobial effective amount.

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze beschrieben. The invention further describes a process for the preparation of the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Halogen» bedeutet ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder ein Fluoratom. The term "halogen" used herein means a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a fluorine atom.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkyl» bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, einePropylgruppe, eine Isopropylgruppe, eineButylgruppe, The term "lower alkyl" as used herein means a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, e.g. a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group,

eine tert.-Butylgruppe und dergleichen. a tert-butyl group and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkanoyl» bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Propa-noylgruppe, eineButanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppeund dergleichen. The term "lower alkanoyl" as used herein means a straight or branched chain alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, e.g. An acetyl group, a propa-noyl group, a butanoyl group, an isobutanoyl group and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopro-pansulfonylgruppe, eineButansulfonylgruppe, einetert.-Butan-sulfonylgruppe und dergleichen. The term "lower alkanesulfonyl" as used herein means a straight or branched alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a tert-butanesulfonyl group and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopro-pansulfonylgruppe, eineButansulfonylgruppe, einetert.-Butan-sulfonylgruppe und dergleichen. The term "lower alkanesulfonyl" as used herein means a straight or branched alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a tert-butanesulfonyl group and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Arylsulfonyl» bedeutet eine Benzolsulfonylgrappe, eine Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen. Der Arylring in der Arylsulfonylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. The term "arylsulfonyl" as used herein means a benzenesulfonyl group, a naphthalenesulfonyl group and the like. The aryl ring in the arylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl group, hydroxy group, nitro groups and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkenyl» bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. The term "lower alkenyl" as used herein means an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niederes Alkinyl» bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. The term "lower alkynyl" used herein means an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Phenyl-niederes Alkyl» bedeutet eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenyl-gruppe und einer geraden oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einer Benzylgruppe, einer 2-Phenyläthylgruppe, einer 3-Phenylpropylgruppe, einer 4-Phe-nylbutylgruppe, einer 1-Phenyläthylgruppe, einer 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe und dergleichen. The term "phenyl-lower alkyl" as used herein means a phenylalkyl group consisting of a phenyl group and a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, e.g. a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, a 1-phenylethyl group, a 1,1-dimethyl-2-phenylethyl group and the like.

Beispiele für niedere Alkylgruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Halogenatome und Hydro-xygruppen substituiert sind, sind eine Trifluormethylgruppe, eineTrichlormethylgruppe, eineDichlormethylgruppe, eineTri-brommethylgruppe, eine2,2,2-Trifluoräthylgruppe, eine2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 1,2-Dichlor-äthylgruppe, eine3,3,3-Trichlorpropylgruppe, eine3-Fluorpro-pylgruppe, eine4-Chlorbutylgrappe, eine3-Chlor-2-methyl-äthylgruppe, eineHydroxymethylgruppe, eine2-Hydroxyäthyl-gruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2,3-Dihydroxypro-pylgruppe, eine4-Hydroxybutylgruppe, eine2-Hydroxypropyl-gruppe usw. Examples of lower alkyl groups which are substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxyl groups are a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a dichloromethyl group, a tri-bromomethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 1,2-dichloroethyl group, a 3,3,3-trichloropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 4-chlorobutyl group, a 3-chloro-2-methylethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2,3-dihydroxy propyl group, a 4-hydroxybutyl group, a 2-hydroxypropyl group, etc.

Beispiele für niedere Alkanoylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Trifluor-acetylgruppe, eine Trichloracetylgruppe, eine Tribromacetyl-gruppe, eine2,2-Dichlorpropionylgruppe, eineMonochlorace-tylgruppe, eine2-Chlorbutyrylgruppe, einePentafluorpropio-nylgruppe, eine Heptafhiorbutyrylgruppe usw. Examples of lower alkanoyl groups which are substituted with one or more halogen atoms are a trifluoroacetyl group, a trichloroacetyl group, a tribromoacetyl group, a 2,2-dichloropropionyl group, a monochloroacetyl group, a 2-chlorobutyryl group, a pentafluorobutyl group, a heptaylryl group, a heptaylryl group,

Beispiele für Phenyl-niedere Alkylgruppen, die mit einer oder mehreren Alkoxygruppen, z. B. mit 1 bis 3 C-Atomen, auf dem Phenylring substituiert sind, sind eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 2-Isopropoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzyl-gruppe, eine ß-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine a-3,4-Dimethoxyphenäthylgruppe, eine ß-2,3,4-Trimethoxyphen-äthylgruppe, eine3-(4-Äthoxyphenyl)-propylgruppe, eine4-(4-Methoxyphenyl)-butylgruppe usw. Examples of phenyl-lower alkyl groups with one or more alkoxy groups, e.g. B. with 1 to 3 carbon atoms, on the phenyl ring are substituted, are a 4-methoxybenzyl group, a 2-isopropoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a ß-3,4-dimethoxyphenethyl group, an a-3, 4-dimethoxyphenethyl group, a β-2,3,4-trimethoxyphen-ethyl group, a 3- (4-ethoxyphenyl) propyl group, a 4- (4-methoxyphenyl) butyl group, etc.

Beispiele für niedere Alkansulfonylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, sind eine Tri-fluormethansulfonylgruppe, eine Trichlormethansulfonyl-gruppe, eineTribrommethansulfonylgruppe, eine Dichlorme-thansulfonylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoräthansulfonylgruppe, eine2,2,2-Trichloräthansulfonylgruppe,eine3,3,3-Trifluorpro-pansulfonylgruppe, eine3,3,3-Trichlorpropansulfonylgruppe, eine3-Fluorpropansulfonylgruppe, eine 4-Chlorbutansulfonyl-gruppe, eine 3-Chlor-2-methyläthansulfonylgruppe usw. Examples of lower alkanesulfonyl groups substituted with one or more halogen atoms are a trifluoromethanesulfonyl group, a trichloromethanesulfonyl group, a tribromomethanesulfonyl group, a dichloromethanesulfonyl group, a 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group , 3,3-trifluoropropanesulfonyl group, 3,3,3-trichloropropanesulfonyl group, 3-fluoropropanesulfonyl group, 4-chlorobutanesulfonyl group, 3-chloro-2-methylethanesulfonyl group, etc.

Beispiele für niedere Alkenylgruppen, z.B. mit 2 bis 4 C-Atomen, sind eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Crotyl-gruppe, eine 1-Methylallylgruppe, usw. Examples of lower alkenyl groups, e.g. with 2 to 4 carbon atoms are a vinyl group, an allyl group, a crotyl group, a 1-methylallyl group, etc.

Beispiele für niedere Allcinylgruppen, z.B. mit 2 bis 4 C-Atomen, sind eine Äthinylgruppe, eine 2-Propionylgrappe, eine 2-Butinylgruppe, eine l-Methyl-2-propionylgruppe usw. Examples of lower allcinyl groups, e.g. with 2 to 4 carbon atoms are an ethynyl group, a 2-propionyl group, a 2-butynyl group, an l-methyl-2-propionyl group etc.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gramnegativen Bakterien bei niedrigen Konzentrationen. Sie sind verwertbare Verbindungen, die eine besonders kräftige antibakterielle Aktivität gegenüber Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus usw. zeigen, gegen die die herkömmlichen synthetischen antibakteriellen Mittel nicht oder nur wenig wirksam sind. Weiterhin zeigen sie eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Coliform Bacilli, Staphylococci usw., welche die Hauptursachen für Infektionserkrankungen sind. Sie sind auch gegenüber Serratia, Klebsiella usw. wirksam, die ebenfalls Infektionskrankheiten bewirken und die in neuerer Zeit die Aufmerksamkeit von vielen Forschern auf diesem Gebiet angezogen haben. The compounds of formula I according to the invention and their salts show excellent antimicrobial activities both against gram-positive and against gram-negative bacteria at low concentrations. They are usable compounds which show a particularly strong antibacterial activity against Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus etc., against which the conventional synthetic antibacterial agents are not or only slightly effective. Furthermore, they show a high antibacterial activity against Coliform Bacilli, Staphylococci etc., which are the main causes of infectious diseases. They are also effective against Serratia, Klebsiella, etc., which also cause infectious diseases and which have recently attracted the attention of many researchers in the field.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher für die The compounds according to the invention are therefore for the

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

klinische Verwendbarkeit sehr gut geeignet. clinical usability very suitable.

Wie oben bereits ausgeführt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur deswegen vorteilhaft, weil sie durch ein breites antimikrobielles Spektrum und eine kräftige Aktivität charakterisiert sind, sondern auch deswegen, weil sie selbst in Gegenwart eines Serums keine Verminderung der antimikrobiel-len Aktivität, sondern sogar eher eine Neigung zur Erhöhung dieser Aktivität zeigen. Diese Erscheinung ist für den Fachmann als überraschend anzusehen, da bislang beobachtet wurde, dass herkömmliche Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität in Gegenwart eines Serums eine verminderte Aktivität haben. Dies lässt darauf schliessen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Blut eine ausgezeichnet kräftige antimikrobielle Aktivität haben. As already stated above, the compounds according to the invention are advantageous not only because they are characterized by a broad antimicrobial spectrum and vigorous activity, but also because even in the presence of a serum they do not reduce the antimicrobial activity, but rather rather show a tendency to increase this activity. This phenomenon is to be regarded as surprising for the person skilled in the art, since it has hitherto been observed that conventional medicaments with antimicrobial activity have a reduced activity in the presence of a serum. This suggests that the compounds according to the invention have an exceptionally strong antimicrobial activity in the blood.

Die orale Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist im Vergleich zu ihrer effektiven oralen Dosis überaus niedrig. The oral toxicity of the compounds according to the invention is extremely low compared to their effective oral dose.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegenüber solchen Bakterien, die gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin, Ampicillin, Streptomycin, Erythromycin, Kana-mycin, Nalidixinsäure usw., resistent sind oder eine Resistenz erhalten haben. The compounds according to the invention have an excellent antimicrobial activity against those bacteria which are resistant to conventional antibiotics, such as penicillin, cephalosporin, ampicillin, streptomycin, erythromycin, cananomycin, nalidixic acid, etc., or have become resistant.

Bei oraler Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen rasch absorbiert und ihre Blutspiegel werden bei hohen Werten gehalten, so dass sie auch in dieser Hinsicht eine kräftige antimikrobielle Aktivität zeigen können. When administered orally, the compounds according to the invention are rapidly absorbed and their blood levels are kept at high values, so that they can also show a strong antimicrobial activity in this regard.

Nachstehend werden repräsentative Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. Diese Aufzählung dient lediglich zur Veranschaulichung und sie soll keine Beschränkung des Rahmens dieser Erfindung bedeuten. Representative examples of the compounds of the present invention are given below. This list is for illustrative purposes only and is not intended to limit the scope of this invention.

(1) 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (1) 8- (4-Trifluoroacetyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(2)8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (2) 8- (4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(3) 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (3) 8- (4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(4)8-(4-Trichloracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (4) 8- (4-Trichloroacetyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(5)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-äthyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure (5) 8- (4-Trifluoroacetyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-ethyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoIizin-2-carboxylic acid

(6)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-butyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure (6) 8- (4-Trifluoroacetyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-butyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoIizin-2-carboxylic acid

(7)8-(4-Monochloracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (7) 8- (4-Monochloroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(8)8-(4-Trifhiormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure (8) 8- (4-Trifhioromethanesulfonyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(9) 8-(4-Trifhiormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure (9) 8- (4-Trifhioromethanesulfonyl-l-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(10)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthansulfonyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure (10) 8- [4- (2,2,2-Trifluoroethanesulfonyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine -2-car bonic acid

(11) 8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (11) 8- [4- (2-Chloroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(12)8-(4-Tribromacetyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (12) 8- (4-Tribromoacetyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(13) 8-[4-(2-Chlorbutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (13) 8- [4- (2-Chlorobutyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(14)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (14) 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(15)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (15) 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(16) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (16) 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(17) 8-(4-Crotyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (17) 8- (4-Crotyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

5 644 859 5 644 859

(18) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (18) 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(19) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (19) 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

5 (20) 8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 5 (20) 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(21) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (21) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(22)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-lo dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (22) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-lo dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(23)8-(4-Trichlormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (23) 8- (4-Trichloromethyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(24)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon- (24) 8- [4- (2,2,2-Trifluoroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij ] quinolizine-2-carbon-

15 säure 15 acid

(25) 8-[4-(4-Chlorbutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (25) 8- [4- (4-Chlorobutyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(26)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (26) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

20 (27) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 20 (27) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(28)8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (28) 8- [4- (2,2,2-Trifluoroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-6,7-di-hydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2 -carboxylic acid

(29) 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-äthyl-6,7-di-25 hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (29) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-ethyl-6,7-di-25 hydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(30) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (30) 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(31) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (31) 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

30 (32) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 30 (32) 8- [4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2- carboxylic acid

(33) 8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (33) 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(34)8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-35 hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (34) 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-6,7-di-35 hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(35)8-[4-(2,3-Dihydroxypropyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure (35) 8- [4- (2,3-Dihydroxypropyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine -2-carbon acid

(36)8-[4-(4-Hydroxybutyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-40 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (36) 8- [4- (4-Hydroxybutyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-40 6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2- carboxylic acid

(37) 8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (37) 8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2 -carboxylic acid

(38)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (38) 8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2 -carboxylic acid

45 (39)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 45 (39) 8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(40)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (40) 8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(41)8-[4-(l-Methyl-2-propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-50 thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon- (41) 8- [4- (l-Methyl-2-propynyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-me-50thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ ij] quinolizine-2-carbon-

säure acid

(42)8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (42) 8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(43)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-55 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (43) 8- [4- (4-methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-55 6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2- carboxylic acid

(44)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (44) 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(45)8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (45) 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-6,7-di-hydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

60 (46) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 60 (46) 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(47) 8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-10-fluor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure (47) 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -10-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2 -carbon acid

65 (48) 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure 65 (48) 8- [4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbon acid

(49) 8-[4-(ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor- (49) 8- [4- (ß-3,4-Dimethoxyphenethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro

644 859 644 859

5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-car-bonic acid

(50) 8-j [3-(4-Äthoxyphenyl)-propyl]-l-piperazinyf| -9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure (50) 8-j [3- (4-ethoxyphenyl) propyl] -l-piperazinyf | -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-car-bonic acid

(51) 8-[4-(ß-2,3,4-Trimethoxyphenäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ìj]chinolizin-2-carbonsäure (51) 8- [4- (β-2,3,4-trimethoxyphenethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ìj ] quinolizine-2-carboxylic acid

(52)8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (52) 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(53)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (53) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(54)8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (54) 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(55)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (55) 8- (4-Pentafluoropropionyl-l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(56)8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (56) 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-di-hydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(57)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure (57) 8- (4-Pentafluoropropionyl-l-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

• (58) 8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure • (58) 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-di-hydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(59)8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (59) 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(60)8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (60) 8- (4-Pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-di-hydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(61) 8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-10-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (61) 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(62)8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (62) 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

(63)8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. (63) 8- (4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Alternativverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäureverbindung der allgemeinen Formel worin R4 für ein Halogenatom, eine niedere Alkansulfonyloxy-gruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Piperazinver-bindung der Formel: The compounds of the formula I according to the invention can be prepared by various alternative processes, for example by reacting a benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula in which R4 represents a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group and R1 and R2 have the meanings given above, with a piperazine compound of the formula:

10 10th

15 15

R R

2 2nd

0 0

R R

I I I I

COOH COOH

CID CID

25 25th

30 30th

35 35

HN HN

\ / \ /

N-R' NO'

(III) (III)

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat. where R3 has the meaning given above.

Die für R4 angegebene Bezeichnung «niederes Alkansulfonyl-20 oxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyl-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methansul-fonyloxygruppe, eineÄthansulfonyloxygruppe, einePropansul-fonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxy gruppe, eine Butan-sulfonyloxygruppe, eine tert.-Butansulfonyloxygruppe und dergleichen. The term "lower alkanesulfonyl-20 oxy" given for R4 means a straight-chain or branched alkanesulfonyl-oxy group with 1 to 4 carbon atoms, e.g. a methansulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a propansulfonyloxy group, an isopropanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group, a tert-butanesulfonyloxy group and the like.

Die hierin verwendete Bezeichnung «Arylsulfonyloxy» bedeutet eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxy-gruppe und dergleichen. Der Arylring in der Arylsulfonyloxygruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxygrup-pen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein. The term "arylsulfonyloxy" as used herein means a benzenesulfonyloxy group, a naphthalenesulfonyloxy group and the like. The aryl ring in the arylsulfonyloxy group may be substituted with one or more substituents, preferably 1 to 3, from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxy groups, nitro groups and the like.

R R

Bezüglich der Verbindungen der Formel n, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I verwendet werden können, ist festzustellen, dass einige Verbindungen, bei denen R4 für ein Halogenatom steht, bekannte Verbindungen sind, die in den US-PS 40 3 917609,3896131,3985882,3969463,4001243und4014877 beschrieben werden. Andere Verbindungen können leicht durch geeignete Auswahl der Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. in der JA-PS 6156/76 und der US-PS 4014877 beschrieben werden, hergestellt werden. Sie können 45 auch durch das unten angegebene Reaktionsschema 2 hergestellt werden. Andererseits sind die Verbindungen der Formel II, bei denen R4 für eine niedere Alkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, d.h. Verbindungen der Formel IIa, neue Verbindungen und sie können beispielsweise durch das 50 unten angegebene Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Regarding the compounds of formula n that can be used as starting materials for the preparation of the compounds of the invention of general formula I, it should be noted that some compounds in which R4 represents a halogen atom are known compounds that are described in US Pat 40 3 917609,3896131,3985882,3969463,4001243 and 4014877. Other compounds can easily be selected by appropriate selection of the starting compounds by known methods, such as. B. be described in the JA-PS 6156/76 and US-PS 4014877, are produced. They can also be prepared by Reaction Scheme 2 below. On the other hand, the compounds of formula II in which R4 represents a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, i.e. Compounds of Formula IIa, new compounds and they can be prepared, for example, by Reaction Scheme 1 below.

Reaktionsschema 1 Reaction scheme 1

(V) (V)

V V

R X (VI) R X (VI)

644 859 644 859

CviIi) CviIi)

\/ \ /

8 8th

/COOR C?H OCH=C s. „ ü COOR / COOR C? H OCH = C s. "Ü COOR

(IX) (IX)

(VII) (VII)

(^clisieru3i^r\^^ ^COOR * r il i (^ clisieru3i ^ r \ ^^ ^ COOR * r il i

R1 R70 R1 R70

CH=C(COOR8)_ CH = C (COOR8) _

(X) (X)

s s

(XI) (XI)

crìa) crìa)

In dem obigen Reaktionsschema 1 steht R7 für eine niedere In dem obigen Reaktionsschema 1 ist eine geeignete Menge In Reaction Scheme 1 above, R7 is a lower one. In Reaction Scheme 1 above, a suitable amount

Alkansulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, R8 steht für der Verbindung der Formel VI, die mit der Verbindung der eine niedere Alkylgruppe, X steht für ein Halogenatom und R1 so Formel IVumgesetzt wird, mindestens eine ungefähr äquimolare und R2 haben die gleiche Èedeutung, wie oben angegeben. Menge. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol Verbindung der Alkanesulfonyl group or an arylsulfonyl group, R8 stands for the compound of the formula VI which is reacted with the compound of a lower alkyl group, X stands for a halogen atom and R1 thus formula IV, at least one approximately equimolar and R2 have the same meaning as indicated above. Amount. Preferably 1 to 2 moles of compound are

Verbindungen der Formel IIa können somit hergestellt wer- Formel VI pro Mol Verbindung der Formel IV zur Umsetzung den, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer gebracht. Compounds of the formula IIa can thus be prepared to react the formula VI per mole of compound of the formula IV by bringing a compound of the formula IV into one.

Verbindung der Formel VI unter Bildung einer Verbindung der Die Reaktion läuft gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel Compound of Formula VI to Compound The reaction is usually carried out in an inert solvent

Formel VIII umsetzt, diese Verbindung mit einer Verbindung 55 in Gegenwart eines Desoxidationsmittels in einer Menge von der Formel IX weiter umsetzt, um eine Verbindung der Formel X mindestens der ungefähr äquimolaren Menge, vorzugsweise von zu erhalten, und indem man die Verbindung der Formel X unter 1 bis 2 Mol Desoxidationsmittel pro Mol Verbindung der Formel Reacting Formula VIII, further reacting this compound with a compound 55 in the presence of a deoxidizing agent in an amount of Formula IX to obtain a compound of Formula X at least approximately equimolar, preferably of, and by reacting the compound of Formula X under 1 to 2 moles of deoxidizer per mole of compound of the formula

Bildung einer Verbindung der Formel XI cyclisiert, welche IV, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100° C, Formation of a compound of formula XI which cyclizes IV, and at a temperature from about 0 to about 100 ° C,

Verbindung der Formel XI sodann einer Hydrolyse unterworfen vorzugsweise bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 Compound of formula XI then subjected to hydrolysis, preferably at room temperature, for a period of 0.5

wird. 60 bis etwa 6 h ab, wodurch die Verbindung der Formel VIII becomes. 60 to about 6 hours, whereby the compound of formula VIII

Von den Verbindungen der Formel VIII können diejenigen erhalten wird. Of the compounds of formula VIII, those can be obtained.

Verbindungen, bei denen R1 für ein Wasserstoffatom steht, auch Beispiele für geeignete Desoxidationsmittel sind Alkalimetall- Compounds in which R1 represents a hydrogen atom, also examples of suitable deoxidizing agents are alkali metal

dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., anorga- by making a compound of hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.

Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, um eine nische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Reacting formula V with a compound of formula VI to form a niche carbonate, such as sodium carbonate, potassium carbonate,

Verbindung der Formel VII zu bilden, und dass man diese 65 Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw., ter- Form compound of formula VII, and that these 65 potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., ter-

Verbindung reduziert. Die Verbindungen der Formel IV und V tiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin usw. Connection reduced. The compounds of formula IV and V tertiary amines such as pyridine, quinoline, triethylamine, etc.

sind bekannte Verbindungen, wie sie beispielsweise in der US-PS Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind niedere are known compounds, such as those in the US Pat. Examples of suitable inert solvents are lower

4014877 beschrieben werden. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., Äther, wie 4014877. Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol etc., ethers such as

644 859 8 644 859 8

Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Diglym usw., aromatische bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in vorteilhafter Weise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., Dimethylsulfoxid die gewünschten Verbindungen der Formel XI erhalten werden (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphor- können. Dioxane, tetrahydrofuran (THF), diglyme etc., aromatic up to about 6 hours, whereby hydrocarbons, such as benzene, toluene etc., dimethyl sulfoxide, the desired compounds of formula XI (DMSO), dimethylformamide (DMF) are advantageously obtained, Hexamethylphosphorus can.

säuretriamid (HMPTA), Pyridin usw. Bei dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der acid triamide (HMPTA), pyridine, etc. In Reaction Scheme 1 above, the hydrolysis of the

Insbesondere kann im Reaktionsschema 1 die Reaktion zwi- 5 Verbindung der Formel XI in die Verbindung der Formel IIa sehen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der durch eine herkömmliche Hydrolysemethode in Gegenwart Formel IX in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder im Gegen- eines typischen Hydrolysierungskatalysators, z. B. einer basi-wart von Lösungsmitteln, z.B. der oben beschriebenen niederen sehen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkohole, DMF, DMSO und HMPTA und Acetonitril und Bariumhydroxid und dergleichen, oder einer anorganischen dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reak- 10 Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure oder derglei-tion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. chen, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer aroma- In particular, in Reaction Scheme 1, the reaction between the compound of the formula XI and the compound of the formula IIa can be seen, the compound of the formula VIII and the compound by a conventional hydrolysis method in the presence of formula IX in the absence of solvents or in the opposite of a typical hydrolysis catalyst, e.g. B. a basic solvent, e.g. the above-described lower compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, alcohols, DMF, DMSO and HMPTA and acetonitrile and barium hydroxide and the like, or an inorganic like. The reactic acid, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid or derglei- tion is preferably carried out in the absence of solvents. Chen, or an organic acid, such as acetic acid, an aromatic

Die Verbindung der Formel IX kann in überschüssigen Men- tischen Sulfonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die gen über die äquimolare Menge relativ zu den Verbindungen der Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, den oben Formel VIII, vorzugsweise in einer äquimolaren Menge in beschriebenen Alkoholen, Äthern und Ketonen, wie Aceton, The compound of formula IX can be carried out in excess human sulfonic acid and the like. The gene over the equimolar amount relative to the compounds of hydrolysis can be in a solvent, e.g. B. water, the above formula VIII, preferably in an equimolar amount in alcohols, ethers and ketones described, such as acetone,

Abwesenheit von Lösungsmitteln und in einer Menge von etwa 15 Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglycol usw., und Essigsäure 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII in und dergleichen, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Absence of solvents and in an amount of about 15 methyl ethyl ketone, dioxane, ethylene glycol, etc., and acetic acid 1.1 to 1.5 moles per mole of the compound of formula VIII in and the like, at a temperature from room temperature to

Gegenwart von Lösungsmitteln, vorliegen. Die Reaktion kann etwa 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, und über einen Zeitraum im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt werden, wodurch in Presence of solvents. The reaction can be carried out at about 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, and generally over a period of time at a temperature from room temperature of about 0.5 to about 6 hours, whereby in

(etwa 15 bis 30° C) bis etwa 150° C, vorzugsweise 100 bis 130° C, einfacher Weise die Verbindung der Formel IIa erhalten wird, und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchgeführt 20 Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel V und den werden, wodurch leicht die Verbindung der Formel X erhalten Verbindungen der Formel VI kann in der gleichen Weise wie die wird. Reaktion der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der (about 15 to 30 ° C) to about 150 ° C, preferably 100 to 130 ° C, the compound of formula IIa is obtained in a simple manner and is carried out over a period of about 0.5 to about 6 hours Compound of formula V and which, whereby the compound of formula X can be easily obtained Compounds of formula VI can be in the same manner as that. Reaction of the compound of formula IV with the compound of

Die nachfolgende Cyclisierungsreaktion der so erhaltenen Formel VI durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Verbindung der Formel X kann nach herkömmlichen Cyclisie- Formel VII erhalten wird. The subsequent cyclization reaction of the formula VI thus obtained can be carried out, whereby a compound of the compound of the formula X can be obtained according to the conventional cyclization formula VII.

rungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise durch 25 In dem obigen Reaktionsschema 1 kann die Reduktion der Erhitzen der Verbindung der Formel X oder durch Verwendung Verbindungen der Formel VII katalytisch oder unter Verwen-einer sauren Substanz, wie von Phosphoroxychlorid, Phos- dung eines herkömmlichen Hydrierungsmittels, z. B. einer Kom- tion reactions can be carried out, for example by 25 In the above reaction scheme 1, the reduction in heating of the compound of formula X or by using compounds of formula VII can be carried out catalytically or using an acidic substance such as phosphorus oxychloride, phostion of a conventional hydrogenating agent, e.g. . B. a com-

phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzen- bination aus Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid trierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen. und einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Trifluoressig-Wenn die Cyclisierung durch Erhitzen durchgeführt wird, dann 30 säure, Propionsäure usw., durchgeführt werden. phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, a combination of sulfuric acid, polyphosphoric acid, and the like, which is composed of sodium borohydride or lithium aluminum hydride. and a lower fatty acid, e.g. Acetic Acid, Trifluoroacetic Acid - If the cyclization is done by heating, then 30 acid, propionic acid, etc. can be done.

wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel X in einem Geeignete Mengen von Natriumborhydrid oder Lithiumalumi- it is preferred to use the compound of formula X in a suitable amount of sodium borohydride or lithium aluminum

Lösungsmittel, z. B. einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff niumhydrid und der niederen Fettsäure sind ungefähr eine oder einem hochsiedenden Äther, z.B. Diphenyläthertetraphos- äquimolare Menge bis zu einer grossen überschüssigen Menge, phorsäure,Diäthylenglycoldimethylätherusw.,beieinerTem- vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Verbindung der Formel VII. peratur von etwa 100 bis etwa250° C, vorzugsweise 150 bis 200° C,35 Die Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Hydrie-und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 6 h durchzufüh- rungsmittels kann vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsren. Wenn die Cyclisierung unter Verwendung einer sauren mittel, z.B. einem der oben beschriebenen Äther, einem aroma-Substanz durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart einer tischen Kohlenwasserstoff, einer niederen Fettsäure, z.B. Essigsauren Substanz in einer ungefähr äquimolaren Menge bis zu säure, Trifluoressigsäure, Propionsäure usw., und bei einer einer grossen überschüssigen Menge, vorzugsweise in einem 10- 40 Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100° C, vorzugsweise bis 20-fachen molaren Überschuss der Säure, relativ zu der 50 bis 100°C, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 6 h Menge der Verbindung der Formel X, und bei einer Temperatur durchgeführt werden, wodurch die Verbindung der Formel VTTT von etwa 100bisetwal50°CübereinenZeitraumvonetwa0,5 erhalten wird, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht. Solvents, e.g. B. a high-boiling hydrocarbon niumhydrid and the lower fatty acid are approximately one or a high-boiling ether, e.g. Diphenyl ether graphs - equimolar amount up to a large excess amount, phosphoric acid, diethylene glycol dimethyl ether etc., at a temperature of preferably 3 to 5 moles per mole of compound of formula VII Use of a hydration agent to be carried out over a period of about 0.5 to about 6 hours can advantageously be carried out in an inert solution. If the cyclization using an acidic agent, e.g. one of the ether described above, an aroma substance, then it can be in the presence of a table hydrocarbon, a lower fatty acid, e.g. Acetic acid substance in an approximately equimolar amount up to acid, trifluoroacetic acid, propionic acid etc., and in a large excess amount, preferably in a 10-40 temperature from room temperature to about 100 ° C., preferably up to 20 times the molar excess of the acid, relative to that 50 to 100 ° C, over a period of about 1 to about 6 hours amount of the compound of formula X, and at a temperature to give the compound of formula VTTT from about 100 to about 50 ° C over a period of about 0.5 R1 represents a hydrogen atom.

9 9

Reaktionsschema 2 Reaction scheme 2

644 644

Austausch der Amino -gruppe durch] Halogen Replacement of the amino group by] halogen

X x X x

N N

(XV) (XV)

Redaktion des{ Pyridinrings Editing of the {pyridine ring

Nitr i. Nitr i.

erun^ erun ^

(xm) (xm)

Re du ion der Nitro gruppi Re du ion the nitro group

Reduktion des Pyridin>rings Reduction of the pyridine ring

Reduktion reduction

(xvii) (xvii)

Austausch von Amino durch Halogen Replacement of amino with halogen

644 859 644 859

10 10th

8 8th

-COOR -COOR

C_H_OCH=C " C_H_OCH = C "

\ g \ g

COOR COOR

(IX) (IX)

(XVI) (XVI)

Cyclisierung Cyclization

COOR COOR

8 8th

N R NO

CH=C(COOR )2 (XVIII) CH = C (COOR) 2 (XVIII)

Hydrolys e Hydrolys e

(XIX) (XIX)

COOH COOH

(IIb) (IIb)

In den obigen Formeln haben R1, R8 und X die oben angegebenen Definitionen. In the formulas above, R1, R8 and X have the definitions given above.

Bei dem obigen Reaktionsschema 2 kann die Nitrierung der Verbindung der Formel XII, die bekannte Verbindungen sind, wie sie beispielsweise in der US-PS 4014877 und in «J. A.C.S.» 70,2381 (1948) beschrieben werden, bei herkömmlichen Bedingungen für die Nitrierung von aromatischen Verbindungen, z.B. in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels unter Verwendung eines Nitrierungs-mittels, durchgeführt werden. In Reaction Scheme 2 above, nitration of the compound of Formula XII, which are known compounds, such as that described, for example, in US Pat. No. 4,014,877 and in J. A.C.S. » 70,2381 (1948), under conventional conditions for the nitration of aromatic compounds, e.g. in the absence of solvents or in the presence of a suitable solvent using a nitrating agent.

Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure usw. Suitable examples of inert solvents are acetic acid, acetic anhydride, concentrated sulfuric acid, etc.

Geeignete Beispiele für Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure,konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalimetallnitrate, wie Kaliumnitrat und Natriumnitrat, und Schwefelsäure usw. Suitable examples of nitrating agents are fuming nitric acid, concentrated nitric acid, mixed acid (mixture of nitric acid and sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphoric acid or acetic anhydride), alkali metal nitrates such as potassium nitrate and sodium nitrate, and sulfuric acid, etc.

Die Reaktion schreitet vorteilhafterweise in Gegenwart von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise einer überschüssigen Menge, des Nitrierungsmittels, bezogen auf die Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 15° C und über einen Zeitraum von 1 bis 4 h fort. The reaction advantageously proceeds in the presence of at least the equimolar amount, preferably an excess amount, of the nitrating agent, based on the starting compound, at a temperature of preferably 0 to 15 ° C. and over a period of 1 to 4 hours.

Die Reduktion der Nitrogruppe der bei der obigen Nitrierung erhaltenen Verbindung der Formel XHI kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Gemisches aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlo-50 rid und einer Säure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder eines Gemisches aus Eisen, Eisensulfit, Zink, Zinn oder Zinn-(n)chlorid und einem Hydroxid, Sulfat, Sulfit usw. eines Alkalimetalls, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion katalytisch unter Verwendung eines Reduktionskatalysators, wie 55 Palladium auf Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. The reduction of the nitro group of the compound of the formula XHI obtained in the above nitration can be carried out in an inert solvent in the presence of a reducing agent, for example a mixture of iron, zinc, tin or tin (II) chloro-50 rid and an acid (for example hydrochloric acid and sulfuric acid ) or a mixture of iron, iron sulfite, zinc, tin or tin (n) chloride and a hydroxide, sulfate, sulfite, etc. of an alkali metal. Alternatively, the reduction can be carried out catalytically using a reduction catalyst, such as 55 palladium on carbon, in an inert solvent.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Dioxan usw. Examples of suitable inert solvents are water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane, etc.

Die Bedingungen, bei denen die obige Reduktion der Nitrogruppe erfolgt, können in geeigneter Weise ausgewählt werden. So kann beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Gemisches aus Zinn(II)chlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 70 bis 100° C über einen Zeitraum von 0,5 bis 1 h unter Verwendung von minde-65 stens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bewirkt werden. Wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird, dann kann sie vorteilhafterweise bei Raumtemperatur über einen The conditions under which the above reduction of the nitro group takes place can be appropriately selected. For example, the reduction using a mixture of tin (II) chloride and hydrochloric acid as reducing agent can advantageously be carried out at a temperature of 70 to 100 ° C. over a period of 0.5 to 1 h using at least 65 equimolar amounts, preferably from 1 to 2 moles of reducing agent per mole of starting compound. If the reduction is carried out catalytically, then it can advantageously be carried out at room temperature over a

60 60

11 11

644 859 644 859

Zeitraum von 0,5 bis mehreren h durchgeführt werden. Period of 0.5 to several hours.

Die Aminogruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel The amino group of the compound of the formula thus obtained

XIV kann durch Halogen nach der Sandmeyer-Reaktion mit Einschluss einer Diazotisierung ersetzt werden. Die Diazotisie-rung der Verbindung der Formel XIV kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Salzsäure, Schwefelsäure usw., in Gegenwart eines Diazotisierungsmittels, z.B. eines Gemisches von Natriumsulfit oder Kaliumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von —30° C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h durchgeführt werden. Danach kann das so erhaltene Diazoniumsalz der Verbindung der Formel XV ohne Isolierung mit einem Halogenie-rungsmittel, z. B. Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid usw., in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von 0 bis 50° C und über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 h umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XV zu bilden. XIV can be replaced by halogen after the Sandmeyer reaction including diazotization. The diazotization of the compound of formula XIV can advantageously be carried out in a solvent such as water, hydrochloric acid, sulfuric acid etc. in the presence of a diazotizing agent e.g. a mixture of sodium sulfite or potassium nitrite and hydrochloric acid or sulfuric acid, at a temperature from -30 ° C to room temperature over a period of 0.5 to 2 hours. Thereafter, the diazonium salt of the compound of formula XV thus obtained can be isolated with a halogenating agent, e.g. B. copper (I) chloride, copper (I) bromide, etc., in at least the equimolar amount, preferably in an amount of 1 to 2 moles of halogenating agent per mole of starting compound, at a temperature of 0 to 50 ° C and over a period of 0.5 to 2 hours are reacted to form a compound of formula XV.

Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel The reduction of the pyridine ring of the compound of the formula

XV kann katalytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Dio-xan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Wasser usw., unter sauren Bedingungen unter Verwendung von verschiedenen Säuren, die dazu imstande sind, ein Chinoliniumsalz zu bilden, wie z. B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure usw., und in Gegenwart eines katalytischen Reduktionsmittels, wie von Platin-Kohlenstoff, Palladium-Kohlenstoff, Radium-Kohlenstoff, Ruthenium-Kohlenstoff usw., bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50° C über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird. XV can be catalytically carried out in an inert solvent such as dio-xane, tetrahydrofuran, acetic acid, water, etc. under acidic conditions using various acids capable of forming a quinolinium salt such as e.g. As acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., and in the presence of a catalytic reducing agent such as platinum-carbon, palladium-carbon, radium-carbon, ruthenium-carbon, etc., at a temperature from room temperature to 50 ° C over a period of 1 to 10 hours, whereby a compound of formula XVI is obtained.

Alternativ kann die Verbindung der Formel XVI auch dadurch hergestellt werden, dass man den Pyridinring der Verbindung der Formel XIV reduziert, um eine Verbindung der Formel XVII zu bilden, und sodann die Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch Halogenatome austauscht. Die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV kann in der gleichen Weise wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XV durchgeführt werden. Auch kann der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XVII durch ein Halogenatom in der gleichen Weise wie der Austausch der Aminogruppe der Verbindung der Formel XIV durch ein Halogenatom durchgeführt werden. Alternatively, the compound of formula XVI can also be prepared by reducing the pyridine ring of the compound of formula XIV to form a compound of formula XVII and then exchanging the amino group of the compound of formula XVII with halogen atoms. The reduction of the pyridine ring of the compound of formula XIV can be carried out in the same manner as the reduction of the pyridine ring of the compound of formula XV. Also, the exchange of the amino group of the compound of the formula XVII by a halogen atom can be carried out in the same manner as the exchange of the amino group of the compound of the formula XIV by a halogen atom.

10 10th

Weiterhin kann die Verbindung der Formel XVII dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel XIII in der gleichen Weise reduziert wie die Reduktion des Pyridinrings der Verbindung der Formel XIV erfolgt. Furthermore, the compound of formula XVII can be prepared by reducing the compound of formula XIII in the same manner as the reduction of the pyridine ring of the compound of formula XIV.

Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung der Formel XVI und der Verbindung der Formel IX kann bei den gleichen Bedingungen wie bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX durchgeführt werden. The reaction between the compound of formula XVI thus obtained and the compound of formula IX can be carried out under the same conditions as in the reaction between the compound of formula VIII and the compound of formula IX.

Die Cyclisierung der Verbindung XVIII, die bei der obigen Reaktion gebildet wird, und die Hydrolyse der cyclisierten Verbindung der Formel XIX kann in der gleichen Weise wie die Cyclisierung der Verbindung der Formel X bzw. die Hydrolyse der Verbindung der Formel XI erfolgen, wodurch die Verbin-15 dung der Formel IIb erhalten wird. The cyclization of the compound XVIII formed in the above reaction and the hydrolysis of the cyclized compound of the formula XIX can be carried out in the same manner as the cyclization of the compound of the formula X or the hydrolysis of the compound of the formula XI, whereby the compound -15 dung of formula IIb is obtained.

Einige der Verbindungen der Formel III, die weitere Ausgangsverbindungen gemäss der Erfindung sind, sind bekannte Verbindungen. Andere Verbindungen können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Some of the compounds of formula III which are further starting compounds according to the invention are known compounds. Other compounds can easily be made by known methods.

20 Bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III bei dem Reaktionsschema 1 ist das Verhältnis von der letztgenannten Verbindung zu der erstgenannten Verbindung gewöhnlich mindestens äquimolar. Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der letztgenannten Verbindung pro 25 Mol der erstgenannten Verbindung verwendet. 20 In the reaction between the compound of the formula II and the compound of the formula III in the reaction scheme 1, the ratio of the latter compound to the former compound is usually at least equimolar. Preferably 1 to 5 moles of the latter compound are used per 25 moles of the former compound.

Die Reaktion schreitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, den oben beschriebenen niederen Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, The reaction generally proceeds in an inert solvent such as water, the lower alcohols described above, aromatic hydrocarbons, ethers,

DMSO, DMF, HMPTA usw. voran, wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt werden. Bei der Reaktion kann das oben beschriebene Desoxidierungsmittel verwendet werden. DMSO, DMF, HMPTA, etc., with DMSO, DMF and HMPTA preferred. The deoxidizing agent described above can be used in the reaction.

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einem Druck von 1 bis 20 at, vorzugsweise 1 bis 10 at, und bei einer Temperatur von 35100 bis 250° C, vorzugsweise 140 bis 200°C, über einen Zeitraum von 5 bis 20 h durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung erhalten wird. The reaction can advantageously be carried out at a pressure of 1 to 20 at, preferably 1 to 10 at, and at a temperature of 35100 to 250 ° C, preferably 140 to 200 ° C, for a period of 5 to 20 hours, whereby a Compound of formula I is obtained according to the invention.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbin-40 dung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXI in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels umsetzt, wie es in dem Reaktionsschema 3 gezeigt wird. Furthermore, the compound of the formula I according to the invention can be prepared by reacting a compound of the formula XX with a compound of the formula XXI in the presence of the deoxidizing agent described above, as shown in reaction scheme 3.

30 30th

Reaktionsschema 3 Reaction scheme 3

COOH COOH

R N N R N N

COOH COOH

(XX) (XX)

(XXI) (XXI)

(I) (I)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen. In the above formulas, R1, R2, R3 and X have the meanings given above.

Die Verbindungen der Formel XX, die bei der obigen Reaktion verwendet werden, sind neue Verbindungen und sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit Piperazin bei den gleichen Bedingungen umsetzt, bei denen die Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III umgesetzt werden. The compounds of formula XX used in the above reaction are new compounds and they can be prepared, for example, by reacting a compound of formula II with piperazine under the same conditions that the compounds of formula II with the compound Formula III are implemented.

65 Insbesondere kann die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel XX und der Verbindung der Formel XXI nach einem der oben beschriebenen Verfahren je nach der Definition von R3 für die Verbindung der Formel XXI durchgeführt 65 In particular, the reaction between the compounds of the formula XX and the compound of the formula XXI can be carried out by one of the processes described above, depending on the definition of R3 for the compound of the formula XXI

644 859 644 859

12 12

werden. will.

1) Wenn R3 für eine niedere Alkanoylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, steht: 1) If R3 is a lower alkanoyl group which is substituted by one or more halogen atoms:

In diesem Falle schreitet die Reaktion bei herkömmlichen Acylierungsbedingungen, z. B. ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem der oben beschriebenen Äther, aromatischen Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF, HMPTA, Pyridin und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid usw., und in Gegenwart des oben beschriebenen Desoxidationsmittels, bei einer Temperatur von 0 bis 100° C, vorzugsweise in Nachbarschaft von Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h fort. In this case the reaction proceeds under conventional acylation conditions, e.g. B. without a solvent or in an inert solvent such as one of the above-described ethers, aromatic hydrocarbons, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine and halogenated hydrocarbons such as e.g. Chloroform, methylene chloride, etc., and in the presence of the deoxidizer described above, at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably in the vicinity of room temperature, for a period of 0.5 to 6 hours.

Was das Verhältnis der Ausgangsverbindungen angeht, so kann die Verbindung der Formel XXI in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XX, in Gegenwart von Lösungsmitteln und in überschüssigen Mengen über die äquimolare Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel XX in Abwesenheit von Lösungsmitteln eingesetzt werden. As far as the ratio of the starting compounds is concerned, the compound of the formula XXI can be used in at least the equimolar amount, preferably in an amount of 1 to 2 moles per mole of the compound of the formula XX, in the presence of solvents and in excess amounts over the equimolar amount, based on the compound of formula XX are used in the absence of solvents.

2) Wenn R3 für eine andere Gruppe als die halogensubstituierte niedere Alkanoylgruppe steht: 2) If R3 stands for a group other than the halogen-substituted lower alkanoyl group:

Die Reaktion kann unter herkömmlichen Bedingungen für die Alkylierung oder Aralkylierung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise von 1 bis 2 Mol Verbindung der Formel XXI pro Mol Verbindung der Formel XX, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150° C, vorzugsweise 50 bis 100° C, und über einen Zeitraum von 1 bis 10 h durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung des oben beschriebenen Desoxidationsmittels durchgeführt werden. The reaction can be carried out under conventional conditions for alkylation or aralkylation without solvent or in an inert solvent using at least the equimolar amount, preferably from 1 to 2 moles of compound of formula XXI per mole of compound of formula XX, at a temperature from room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C, and over a period of 1 to 10 h. The reaction can also be carried out using the deoxidizing agent described above.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol usw., die oben beschriebenen aromatischen Kohlenwasserstoffe, Äther, DMSO, DMF, HMPTAusw., wobei DMSO, DMF und HMPTA bevorzugt werden. Examples of suitable inert solvents are water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol etc., the aromatic hydrocarbons, ether, DMSO, DMF, HMPTA etc. described above, with DMSO, DMF and HMPTA being preferred.

Weiterhin kann die Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XXVI), mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen heterocyclischen Verbindung oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer anionliefernden Verbin-20 dung umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVII), und dass man diese Verbindung dann hydrolysiert. Furthermore, the compound of formula I according to the invention can be prepared by reacting a compound of formula (XXVI) with an aromatic heterocyclic compound containing a tertiary nitrogen atom or a trialkylamine in the presence of an anion-providing compound to form a compound of formula (XXVII), and that this compound is then hydrolyzed.

10 10th

15 15

Reaktionsschema 4 Reaction scheme 4

R R

+ c2h5och + c2h5och

coor coor

8 8th

C R5 C R5

\ / \ /

goch goch

XR6 XR6

(xxii) (xxii)

(xxiii) (xxiii)

coor goch coor goch

8 8th

(xxiv) (xxiv)

Cyclisierung goch r* Cyclization goch r *

R R

(XXV) (XXV)

/ \ / \

(XXV) + HN jJ-R (XXV) + HN jJ-R

644 859 644 859

(III) (III)

(xxvi) (xxvi)

©. 7© ©. 7 ©

r3-n n r3-n n

(xxvii) (xxvii)

Hydrolyse r -n Hydrolysis r -n

COOH COOH

(I) (I)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen. R5 und R6 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R8 steht für eine niedere Alkylgruppe, Y® bedeutet ein tertiäres Stickstoffatom, das einen durch das Stickstoffatom gebundenen aromatischen heterocyclischen Rest enthält, oder eine Trialkylammo-niumgruppe und Ze steht für ein Anion. Die Verbindungen der Formel XXII sind bekannt und sie werden beispielsweise in der US-PS 4014877 beschrieben. Die Verbindungen der Formel XXIII sind bekannte Verbindungen und sie sind im Handel erhältlich. In the above formulas, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above. R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R8 represents a lower alkyl group, Y® represents a tertiary nitrogen atom which contains an aromatic heterocyclic radical bonded by the nitrogen atom, or a trialkylammonium group and Ze represents an anion. The compounds of formula XXII are known and are described, for example, in US Pat. No. 4,014,877. The compounds of formula XXIII are known compounds and are commercially available.

Bei dem Reaktionsschema 4 können die Verbindungen der Formeln XXIV, XXV und XXVI bei den gleichen Bedingungen wie bei den Reaktionen, bei denen die Verbindungen der Formeln X und XI hergestellt werden, und bei der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III hergestellt werden. In Reaction Scheme 4, the compounds of the formulas XXIV, XXV and XXVI can be used under the same conditions as in the reactions in which the compounds of the formulas X and XI are prepared and in the reaction between the compound of the formula II and the compound of the formula III are manufactured.

Die Verbindung der Formel XXVII kann dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel XXVI mit einer aromatischen heterocyclischen Verbindung, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, oder einem Trialkylamin in Gegenwart einer Anionen liefernden Verbindung umsetzt. The compound of formula XXVII can be prepared by reacting the compound of formula XXVI with an aromatic heterocyclic compound containing a tertiary nitrogen atom or a trialkylamine in the presence of an anion-providing compound.

Beispiele für geeignete aromatische heterocyclische Verbindungen, die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, sind Pyridin, Examples of suitable aromatic heterocyclic compounds which contain a tertiary nitrogen atom are pyridine,

45 alkylsubstituierte Pyridine, wie Picolin, Lutidin usw., Chinolin, 45 alkyl substituted pyridines such as picoline, lutidine, etc., quinoline,

alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin, Lepidin usw. alkyl substituted quinolines such as quinaldine, lepidine, etc.

Beispiele für geeignete Trialkylamine sind solche mit 1 bis 6 Examples of suitable trialkylamines are those with 1 to 6

Kohlenstoffatomen für jede Alkylgruppierung, z.B. Trimethyl- Carbon atoms for each alkyl group, e.g. Trimethyl

amin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin usw. amine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, etc.

50 Beispiele für geeignete Anionen liefernde Verbindungen sind 50 Examples of suitable anion-providing compounds are

Verbindungen, die dazu imstande sind, ein Halogenion abzuge ben, und Verbindungen, die dazu imstande sind, Sulfat-, Phos phat*, Perchlorationen freizusetzen. Einzelbeispiele hierfür sind Compounds capable of releasing a halogen ion and compounds capable of releasing sulfate, phosphate *, perchlorate ions. Individual examples of this are

Jod, Brom, Chlor, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlor- Iodine, bromine, chlorine, sulfuric acid, phosphoric acid, perchlor

55 säure usw. 55 acid etc.

Die oben beschriebene aromatische heterocyclische Verbin dung mit einem tertiären Stickstoffatom oder das oben beschrie bene Trialkylamin sowie die oben beschriebene Anionen lie fernde Verbindung können in mindestens der äquimolaren The above-described aromatic heterocyclic compound having a tertiary nitrogen atom or the above-described trialkylamine and the above-described anion-providing compound can be in at least the equimolar

60 Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol 60 amount, preferably in an amount of 1 to 2 moles per mole

Verbindung der Formel XXVI, verwendet werden. Compound of formula XXVI can be used.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, beispiels weise einem der oben beschriebenen niederen Alkohole, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, DMSO, DMF, The reaction can be carried out in an inert solvent, for example one of the lower alcohols described above, an aromatic hydrocarbon, an ether, DMSO, DMF,

65 HMPTA, Pyridin usw., und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C, und über einen Zeitraum von 0,5 bis 6 h durchgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXVII kann bei der nachfolgenden 65 HMPTA, pyridine, etc., and at a temperature from room temperature to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C, and for a period of 0.5 to 6 hours. The compound of formula XXVII thus obtained can be in the following

644 859 14 644 859 14

Hydrolyse nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Reini- sionen usw.), Salben usw. Hydrolysis after isolation from the reaction mixture and purifications, etc.), ointments, etc.

gung oder ohne Isolierung eingesetzt werden. Bei der Verformung einer pharmazeutischen Zubereitung, die or without insulation. When deforming a pharmaceutical preparation, the

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel XXVII kann in die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Anwesen- annehmbares Salz als Wirkstoff enthält, in Tablettenform kann heit einer Säure oder von Alkali, vorzugsweise in Gegenwart von 5 ein weiter Bereich von bekannten Trägern verwendet werden. Alkali, durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkaliver- Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Lactose, bindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Harnstoff, Kaliumhydroxid usw., Erdalkalimetallhydroxide, wie Calcium- Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kie-hydroxid usw., Ammoniumhydroxid oder Carbonate dieser seisäure, Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher The hydrolysis of the compound of the formula XXVII can in the compounds of the formula I or a pharmaceutically suitable solvent in the absence or presence of acceptable salt as the active ingredient, in tablet form can be in the form of an acid or of alkali, preferably in the presence of 5, a wide range of known carriers can be used. Alkali. Examples of suitable alkalis- Examples of suitable carriers are excipients such as lactose, bonds are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, white sugar, sodium chloride, glucose solution, urea, potassium hydroxide etc., alkaline earth metal hydroxides such as calcium starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and Kie -hydroxide etc., ammonium hydroxide or carbonates of this acid, binders such as water, ethanol, propanol, easier

Metalle oder von Ammonium. 10 Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethyl- Metals or of ammonium. 10 syrup, glucose, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl

Was die Lösungsmittel anbelangt, so können die oben cellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Poly- As for the solvents, the above cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate and poly

beschriebenen niederen Alkohole, aromatische Kohlenwasser- vinylpyrrolidon, Disintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, stoffe, Äther, Wasser, Pyridin, DMF, DMSO, HMPTA usw., Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumhydro-verwendet werden. Die Hydrolyse kann auchin einem wässrigen gencarbonat, Calciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Medium, in dem ein Trialkylamin, wie Trimethylamin, Triäthyl- 15 Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose, Disintegrie-amin usw., enthalten ist, durchgeführt werden. Bei der obigen rungsinhibitoren, wie z. B. weisser Zucker, Stearinsäureglyceryl-Hydrolyse wird die Reaktion durch die Zugabe eines niederen ester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuni-Alkohols beschleunigt. ger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Lower alcohols described, aromatic hydrovinylpyrrolidone, disintegrating agents, such as dried starch, substances, ether, water, pyridine, DMF, DMSO, HMPTA etc., sodium alginate, agar powder, laminaria powder, sodium hydro-used. The hydrolysis can also be carried out in an aqueous gene carbonate, calcium carbonate, tween, sodium lauryl sulfate, medium containing a trialkylamine such as trimethylamine, triethyl 15 stearic acid monoglyceride, starch and lactose, disintegrate amine, etc. In the above inhibitors, such as. B. white sugar, stearic acid glyceryl hydrolysis, the reaction is accelerated by the addition of a lower ester, cocoa butter and hydrogenated oils, absorption accelerating alcohol. such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate,

Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsmit-von 20 bis 150° C, vorzugsweise 80 bis 120°C, und über einen 20 tel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kiesel-Zeitraum von etwa 0,5 bis 6 h durchgeführt werden, wodurch die säure, und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuregewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird. salze, Borsäurepulver, Macrogol (Warenzeichen für ein Poly-Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, die auf äthylenglycol, hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co., die obige Weise hergestellt worden sind, können pharmazeutisch Ltd.) und festes Polyäthylenglycol. The reaction may advantageously be carried out at a temperature humidifier such as glycerin and starch, adsorbent from 20 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, and over a 20 th such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silica period about 0.5 to 6 hours, whereby the acid, and lubricants such as purified talc, stearic acid desired compound of formula I are obtained. salts, boric acid powder, macrogol (trademark for a poly-The compounds of formula I according to the invention, which have been produced on ethylene glycol, manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., the above way, can be pharmaceutical Ltd.) and solid polyethylene glycol.

annehmbare Salze mit Säuren bilden, wenn die Verbindung der 25 Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet und zu Formel I eine basische Gruppe hat. Die Erfindung soll auch die zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tablet-pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen. Die pharmazeu- ten, darmbeschichteten Tabletten, filmbeschichteten Tabletten tisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung verwendet oder Tabletten mit einer oder zwei Schichten verarbeitet werden, werden können, können verschiedene organische oder anorgani- Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung zu sehe Säuren sein, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpeter- 30 Pillen kann eine weite Vielzahl von herkömmlichen Trägern säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxal- verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipien-säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, tien, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfon- Pflanzenöle, Kaolin undTalk, Bindemittel, wie Gummi-arabi-säure und dergleichen. kum-Pulver, Traganthpulver, Gelatine und Äthanol, undDisin- Form acceptable salts with acids if the compound of the tablets can be coated if desired and have a basic group to Formula I. The invention is also intended to encompass the sugar coated tablets, gelatin coated tablet pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutical, intestinal-coated tablets, film-coated tablets, table-acceptable acids, which can be used for salt formation or tablets with one or two layers can be processed, can be various organic or inorganic acids e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric 30 pills, a wide variety of conventional carriers acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid can be used. Examples of suitable carriers are excipic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened malic acid, mandelic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic vegetable oils, kaolin and talc, binders such as gum arabic -acid and the like. kum powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disine

Die Verbindungen der Formell können in das entsprechende 35 tegrierungsmittel, wie z.B. Laminaria und Agar. The compounds of the formula can be incorporated into the corresponding tegrating agent, e.g. Laminaria and agar.

Carboxylat durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer phar- Bei der Verformung der pharmazeutischen Zubereitung in mazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt Suppositorien kann eine weite Vielzahl von bekannten Trägern werden. Beispiele für basische Verbindungen sind organische verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Polybasische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, äthylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höhe-Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumhydrogencar- 40 ren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Carboxylate by reacting the carboxylic acid with a phar- Suppositories converted into pharmaceutically acceptable basic compound when the pharmaceutical preparation is deformed can be a wide variety of known carriers. Examples of basic compounds are organic ones used. Examples of suitable carriers are polybasic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium bicarbonate alcohols, gelatin and semisynthetic glycerides.

bonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, Wenn die pharmazeutische Zubereitung in eine injizierbare wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dime- Zubereitung formuliert wird, dann werden die resultierende thylamin, Triäthylamin, Anilin und dergleichen. _ Lösung und Suspension vorzugsweise sterilisiert und sie sind bonate and the like, and organic basic compounds. If the pharmaceutical preparation is formulated into an injectable such as morpholine, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dime preparation, then the resulting thylamine, triethylamine, aniline and the like. _ Solution and suspension are preferably sterilized and they are

Die Verbindungen der Formel I und die auf die obige Weise gegenüber dem But isotonisch. Bei der Formulierung der phar-erhaltenen Salze können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen 45 mazeutischen Zubereitung in die Form einer Lösung oder nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch herkömmliche Suspension können alle übüchen Verdünnungsmittel verwendet Massnahmen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, werden. Beispiele hierfür sind Wasser, Äthylalkohol, Propylen-Verdünnung, Ausfällung, Umkristallisation, Säulenchromato- glycol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearyl-graphie und dergleichen, isoliert werden. alkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, The compounds of formula I and those isotonic with the but in the above manner. In the formulation of the phar-obtained salts, 45 pharmaceutical preparations can be isolated from the respective reaction mixtures in the form of a solution or after the reaction has ended and all conventional diluents can be used by conventional suspension, for example by solvent extraction. Examples include water, ethyl alcohol, propylene dilution, precipitation, recrystallization, column chromatography glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl graphy and the like. alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol esters. Sodium chloride,

Für den Fachmann wird ersichtlich, dass die Verbindungen der 50 Glucose oder Glycerin können in ein Arzneimittel, beispiels-Formel I in optisch aktiven Formen vorliegen können. Die weise als Mittel zur Behandlung einer Nephritis, in einer genü- It will be apparent to the person skilled in the art that the compounds of glucose or glycerol can be present in a medicament, for example Formula I, in optically active forms. The wise as a means of treating nephritis, in a sufficient

Erfindung soll auch diese optischen Isomeren umfassen. genden Menge, dass isotonische Lösungen erhalten werden, Invention is also intended to encompass these optical isomers. sufficient amount that isotonic solutions are obtained,

Bei der Verwendung der Benzoi[ij]chinolizin-2-carbonsäure- eingearbeitet werden. Das Arzneimittel kann weiterhin übliche Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel I und ihrer Salze Auflösungshilfsmittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel und als antimikrobielle Mittel können sie zusammen mit üblichen 55 Konservierungsmittel und gegebenenfalls Färbemittel, Riechpharmazeutisch annehmbaren Trägern in pharmazeutische stoffe, Aromatisierungsmittel, Süssmittel und andere Arzneimit-Zubereitungen formuliert werden. Geeignete Träger sind z.B. tel enthalten. When using the Benzoi [ij] quinolizine-2-carboxylic acid. The medicament can furthermore contain conventional compounds according to the invention of the formula I and their salts. Dissolution aids, buffers, pain relievers and, as antimicrobial agents, they can be used together with customary preservatives and optionally coloring agents, odor-pharmaceutically acceptable carriers in pharmaceuticals, aromatizing agents, sweeteners and other medicinal products. Preparations are formulated. Suitable carriers are e.g. tel included.

Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Streckmit- Wenn die pharmazeutische Zubereitung zu einer Paste, einer tel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Disintegrierungsmittel, Crème oder einem Gel formuliert wird, dann können weisse oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, die gewöhnlicher- 60 Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylengly-weise zur Herstellung von solchen Arzneimitteln je nach dem col, Silicon usw. als Verdünnungsmittel verwendet werden. Typ der Dosierungsform eingesetzt werden. Die Menge der Verbindung der Formell oder ihres pharma- Diluents or excipients such as fillers, extenders. If the pharmaceutical preparation is formulated into a paste, a tel, binder, humectant, disintegrating agent, cream or a gel, then white surfactants and lubricants, which are usually 60 Vaseline, paraffin, glycerin , Cellulose derivatives, polyethylene glycol-wise for the production of such drugs depending on the col, silicone, etc. can be used as a diluent. Type of dosage form can be used. The amount of the compound of the formula or its pharmaceutical

Je nach dem Zweck der Therapie können verschiedene Dosie- zeutisch annehmbaren Salzes, die als Wirkstoff in eine pharma-rungsformen der Wirkstoffe als antimikrobielle Mittel ausge- zeutische Zubereitung eingearbeitet wird, welche als antimikro-wählt werden. Typische Dosierungsformen, die verwendet wer- 65 bielles Mittel geeignet ist, ist keinen besonderen Beschränkun-den können, sind z. B. Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zube- gen unterworfen. Sie kann über einen weiten Bereich variieren, reitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindung Depending on the purpose of the therapy, various doses of acceptable salt that are incorporated as an active ingredient in a pharmaceutical form of the active ingredient as an antimicrobial agent, which are selected as antimicrobial agents, can be incorporated. Typical dosage forms that can be used are not particularly restrictive. B. tablets, pills, powders, liquid supplements. It can vary over a wide range, formulations, suspensions, emulsions, granules, capsules, a suitable therapeutically effective amount of the compound

Suppositorien, injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspen- der allgemeinen Formel I und des pharmazeutisch annehmbaren Suppositories, injectable preparations (solutions, suspensions of the general formula I and of the pharmaceutically acceptable

15 15

644 859 644 859

Salzes beträgt gewöhnlich etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. Salt is usually about 1 to about 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight, based on the total weight of the preparation.

Hinsichtlich der Art und Weise der Verwendung des therapeutischen Mittels bestehen keine besonderen Beschränkungen. Das therapeutische Mittel kann auf Wegen verabreicht werden, die für die jeweilige Form des therapeutischen Mittels geeignet sind. So werden z. B. die Tabletten, Pillen, flüssigen Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös verabreicht, und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glucose und Aminosäuren. Weiterhin kann, wie erforderlich, die injizierbare Zubereitung intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden intrarektal verabreicht und die Salbe wird auf die Haut aufgetragen. There are no particular restrictions on the manner in which the therapeutic agent is used. The therapeutic agent can be administered in ways appropriate to the particular form of the therapeutic agent. So z. B. orally administered the tablets, pills, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules and capsules. The injectable preparations are administered intravenously, either alone or together with conventional auxiliaries such as glucose and amino acids. Furthermore, if necessary, the injectable preparation can be administered intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally. The suppositories are administered intrarectally and the ointment is applied to the skin.

Die Dosierung des antimikrobiellen Mittels wird in geeigneter Weise je nach dem Anwendungszweck, den Symptomen usw. ausgewählt. Gewöhnlich beträgt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen etwa 10 mg bis 5 g/kg Körpergewicht pro Tag in 3 oder 4 Dosen. The dosage of the antimicrobial agent is appropriately selected depending on the purpose, symptoms, etc. A preferred dose of the compounds according to the invention is usually about 10 mg to 5 g / kg of body weight per day in 3 or 4 doses.

10 10th

15 15

20 20th

hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure hydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

2.8-[4-(2-TrifluoräthyI)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 2.8- [4- (2-TrifluoroethyI) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

3.8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 3.8- (4-Pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

4.8-(4-Pentafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 4.8- (4-Pentafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

5.8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 5.8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

6.8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 6.8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

7.8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 7.8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid

8.8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure. 8.8- [4- (2-Propynyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoIizin-2-carboxylic acid.

Vergleichsverbindungen Comparative compounds

A. l-Äthyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyriden-3-carbonsäure (Nalidixinsäure) A. l-ethyl-l, 4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridene-3-carboxylic acid (nalidixic acid)

B. 9-Fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carbonsäure (Flumequine). B. 9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] chi-nolizine-2-carboxylic acid (flumequine).

25 25th

I. Antimikrobielle Aktivität 1. Testmethode Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen auf verschiedene unten angegebene Testorganismen wurde nach der Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten bestimmt (Herzinfusionsagar, hergestellt von Difco Co.) [vgl. «Chemothe-rapy», 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)]. Es wurden die minimalen 30 Hemmkonzentrationen (mcg/ml) bestimmt. I. Antimicrobial Activity 1. Test Method The antimicrobial activity of the following test compounds on various test organisms listed below was determined by the serial dilution method on agar plates (cardiac infusion agar, manufactured by Difco Co.) [cf. "Chemothe-rapy", 22, pages 1126 to 1128 (1974)]. The minimum 30 inhibitory concentrations (mcg / ml) were determined.

Eine Probe jedes Testorganismus wurde so vorbereitet, dass die Population des Organismus etwa 1X108 Zellen/ml (O.D. 660 m[x = 0,13 bis 0,14) betrug. A sample of each test organism was prepared so that the population of the organism was approximately 1X108 cells / ml (O.D. 660 m [x = 0.13 to 0.14).

Getestete Verbindungen gemäss der Erfindung 1.8-(4Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-di- Tested compounds according to the invention 1.8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-di-

35 35

Getestete Mikroorganismen S.a Staphylococcus aureus FD A 209 P S.p Streptococcus pyogenes HD S-23 E.c escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) Tested microorganisms S.a Staphylococcus aureus FD A 209 P S.p Streptococcus pyogenes HD S-23 E.c escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734)

K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)

S.s Shigella sonnei EW 33 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 S.s Shigella sonnei EW 33 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. The results obtained are summarized in Table I.

Tabelle I Minimale Hemmkonzentrationen Table I Minimum inhibitory concentrations

Testverbindung Test connection

Testorganismus Test organism

S.a S.a

S.p S.p

E.c E.c

K.p K.p

P.r P.r

S.t S.t

S.s S.s

S.m S.m

P.al P.al

P.a2 P.a2

P.a3 P.a3

1 1

3.13 3.13

6.25 6.25

0.39 0.39

1.56 1.56

0.2 0.2

0.39 0.39

1.56 1.56

3.13 3.13

1.56 1.56

3.13 3.13

2 2nd

0.1 0.1

1.56 1.56

0,39 0.39

0.39 0.39

0.2 0.2

1.56 1.56

6.25 6.25

0.78 0.78

3.13 3.13

3 3rd

1.56 1.56

12.5 12.5

0.39 0.39

0.2 0.2

0.1 0.1

0.78 0.78

6.25 6.25

3.13 3.13

1.56 1.56

4 4th

3.13 3.13

6.25 6.25

0.39 0.39

0.2 0.2

0.78 0.78

6.25 6.25

3.13 3.13

1.56 1.56

5 5

0.78 0.78

3.13 3.13

0.39 0.39

0.78 0.78

0.39 0.39

0.2 0.2

0.39 0.39

0.78 0.78

12.5 12.5

6.25 6.25

6 6

0.78 0.78

3.13 3.13

0.78 0.78

0.39 0.39

0.1 0.1

0.78 0.78

1.56 1.56

12.5 12.5

6.25 6.25

7 7

0.78 0.78

3.13 3.13

0.78 0.78

0.2 0.2

0.78 0.78

1.56 1.56

12.5 12.5

8 8th

0.39 0.39

1.56 1.56

0.78 0.78

0.2 0.2

0.78 0.78

1.56 1.56

25 25th

12.5 12.5

A A

50 50

>100 > 100

3.1 3.1

1.6 1.6

3.1 3.1

>100 > 100

B B

3.1 3.1

>100 > 100

0.8 0.8

0.2 0.2

0.8 0.8

50 50

25 25th

- -

-- -

Aus den in Tabelle Ï angegebenen Ergebnissen wird ersichtlich , dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine kräftige antibakterielle Aktivität im Vergleich zu Nalidixinsäure und Flumequine haben. It can be seen from the results given in Table Ï that the compounds according to the invention have a strong antibacterial activity compared to nalidixic acid and flumequine.

II. Akute Toxizität Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen der Formell wurde durchi.v. Verabreichung an Mäuse, die 12h vor dem Test fasten gelassen wurden, bestimmt. Die LDS0 (50 % lethale Dosis) war bei allen Verbindungen wenigstens 500 mg/kg. II. Acute toxicity The acute toxicity of the compounds of the formula I was determined by i.v. Administration to mice fasted 12 hours before the test was determined. The LDS0 (50% lethal dose) was at least 500 mg / kg for all compounds.

Die Erfindung wird in denBêispielen erläutert. Wenn nichts 60 anderes angegeben ist, dann sind alle Teile, Prozentmengen und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen. The invention is illustrated in the examples. Unless otherwise specified, all parts, percentages, and ratios are by weight.

Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Elementaranalyse bei einer Temperatur von 70 bis 80° C bei vermindertem Druck (1 bis 2 mm Hg) über 6 h unter Verwendung von P2Os 65 als Entwässerungsmittel durchgeführt. Unless otherwise stated, elemental analysis was carried out at a temperature of 70 to 80 ° C under reduced pressure (1 to 2 mm Hg) for 6 hours using P2Os 65 as a drainage agent.

Referenzbeispiel 1 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) wurde zu 100 ml Reference Example 1 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) became 100 ml

Methanol, worin 3,8 g Kaliumhydroxid gelöst waren, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Methanol bei vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden. Dann wurde das Benzol abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und tropfenweise mit 10,6 g Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nach der Zugabe von 3,5 g Methansulfonylchlorid wurde das resultierende Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisa-tion des Eluats aus wasserhaltigem Äthanol lieferte 5,7 g 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril inForm von farblosen prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231°C. Methanol, in which 3.8 g of potassium hydroxide were dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then the methanol was removed under reduced pressure. Benzene was added to the residue to form crystals. Then the benzene was distilled off. The residue thus obtained was suspended in 50 ml of dimethylformamide and 10.6 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise with ice cooling and stirring. After the addition of 3.5 g of methanesulfonyl chloride, the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel: Wako C-200, trademark for a product of Wako Junyaku Co., Ltd., eluent chloroform). Recrystallization of the eluate from water-containing ethanol gave 5.7 g of 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in the form of colorless prismatic crystals with a melting point of 227 to 231 ° C.

Referenzbeispiel 2 Wie im Referenzbeispiel 1 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216° C hergestellt. Reference Example 2 As in Reference Example 1, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -3,4-dihydrocarbostyril with a melting point of 215 to 216 ° C was prepared.

Referenzbeispiel 3 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (4,5 g) wurde in 90 ml Dioxan suspendiert und es wurden 35 g NaBH4 zu der Suspension gegeben. Hierauf wurden tropfenweise 5,3 ml Essigsäure zu dem Gemisch zugefügt. Nach einstündigem Kochen des resultierenden Gemisches am Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, der abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über Na2S04 getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (SilicageliWako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt und das so erhaltene Eluat wurde aus Petroläther kristallisiert. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Methanol lieferte 1,9 g 5-Methansulfonyloxy-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76° C. Reference Example 3 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (4.5 g) was suspended in 90 ml of dioxane and 35 g of NaBH4 was added to the suspension. Then 5.3 ml of acetic acid was added dropwise to the mixture. After the resulting mixture was refluxed for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the residue, whereby a precipitate was formed, which was filtered off and washed with chloroform. The filtrate was extracted with chloroform and the chloroform layer was dried over Na2SO4, after which the solvent was removed. The residue was purified by silica gel column chromatography (SilicageliWako C-200, trademark for a product of Wako Junyaku Co., Ltd., eluent: chloroform), and the thus obtained eluate was crystallized from petroleum ether. The recrystallization of the crystals thus obtained from methanol gave 1.9 g of 5-methanesulfonyloxy-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline in the form of colorless prisms with a melting point of 74 to 76 ° C.

Referenzbeispiel 4 Wie im Referenzbeispiel 3 wurde 5-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C hergestellt. Reference Example 4 As in Reference Example 3, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline with a melting point of 112 to 113 ° C. was prepared.

Referenzbeispiel 5 Äthyläthoxymethylenmalonat (21,6 g) wurde zu 22,4 g 5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gegeben und das Gemisch wurde in einem Ölbad 30 min unter Rühren auf 110° C erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Abdestillation von Äthanol beobachtet. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polypho-sphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 45 min lang auf einem Ölbad bei 140° Cumsetzen gelassen. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutral gemacht, wodurch Kristalle ausfielen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässri-gen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde 40 min lang am Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit lösten sich die Kristalle auf und bildeten eine gleichförmige Lösung. Die Lösung wurde noch in heissem Zustand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 21,3 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275° C. Reference Example 5 Ethyl ethoxymethylene malonate (21.6 g) was added to 22.4 g of 5-methanesulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture was heated in an oil bath at 110 ° C. for 30 minutes with stirring. During this time, the distillation of ethanol was observed. After heating, 240 g of polyphosphoric acid made from 120 g of phosphoric acid and 120 g of phosphorus pentoxide was added to the mixture, and the mixture was allowed to react on an oil bath at 140 ° C for 45 minutes. After the reaction was complete, the mixture was allowed to cool to room temperature and poured into 400 ml of water. Thereafter, the mixture was neutralized with 40% aqueous sodium hydroxide solution, whereby crystals precipitated. The crystals thus obtained were mixed with 150 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 40 minutes. During this time, the crystals dissolved and formed a uniform solution. The solution was treated with activated carbon while hot and filtered. The filtrate was allowed to cool and adjusted to pH 2, whereby crystals precipitated, which were filtered off. The recrystallization of the crude crystals thus obtained from dimethylformamide gave 21.3 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quino-lizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a Melting point from 270 to 275 ° C.

Referenzbeispiel 6 Wie im Referenzbeispiel 5 wurde 8-(p-Toluolsulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuremit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten. Reference Example 6 As in Reference Example 5, 8- (p-toluenesulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid having a melting point of 300 ° C or more was obtained.

Referenzbeispiel 7 8-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure (19,2 g) und 35,5 g wasserfreies Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf einem Ölbad bei 170 bis 180° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 500 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt und mit 10%iger wässriger Natriumhydro-xidlösung alkalisch (pH = 9) gemacht. Reference Example 7 8-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbonic acid (19.2 g) and 35.5 g of anhydrous piperazine became 350 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide added and the mixture was heated with stirring on an oil bath at 170 to 180 ° C for 6 h. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure. 500 ml of water was added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to 2, after which the water-insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated to 100 ml under reduced pressure and made alkaline (pH = 9) with 10% aqueous sodium hydroxide solution.

Nachdem in Chloroform lösliche Materialien aus der wässrigen Alkalilösung extrahiert worden waren, wurde die Schicht der wässrigen Alkalilösung stehen gelassen, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen, die abfiltriert wurden. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in 10 ml 10 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Hierdurch fielen Kristalle aus, die abfiltriert und genügend mit Wasser gewaschen wurden. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 6,5 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2-carbonsäure in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268° C. After chloroform-soluble materials were extracted from the alkali aqueous solution, the layer of the alkali aqueous solution was left to stand, thereby precipitating crystals, which were filtered out. The crude crystals thus obtained were dissolved in 10 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the solution was treated with activated carbon and adjusted to pH 8 with 10% aqueous hydrochloric acid solution. As a result, crystals precipitated, which were filtered off and washed sufficiently with water. The recrystallization of the crystals from dimethylformamide gave 6.5 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] chi-nolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles a melting point of 267 to 268 ° C.

8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure (6,4 g), das auf diese Weise erhalten worden war, wurde in 50 ml Wasser suspendiert. 15 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung wurden zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien durch Filtration wurde Wasser abdestilliert, wodurch 5,7 g 8-(l-Pipera-zinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden. 8- (l-Piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinoli-tin-2-carboxylic acid (6.4 g) obtained in this way was shown in 50 ml of water suspended. 15 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting solution. After removal of insoluble materials by filtration, water was distilled off, whereby 5.7 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbon- Acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or more were obtained.

Referenzbeispiele 8 bis 11 Wie im Referenzbeispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Reference Examples 8 to 11 As in Reference Example 7, the following compounds were prepared.

Referenzbeispiel 8 8-(l-PiperazinyI)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265° C. Reference Example 8 8- (1-PiperazinyI) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of colorless needles with a melting point of 264 to 265 ° C.

Referenzbeispiel 9 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C. Reference Example 9 8- (1-Piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point from 246 to 247 ° C.

Referenzbeispiel 10 8-(l-Piperazinyl)-10-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr. Reference Example 10 8- (1-Piperazinyl) -10-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or more.

Referenzbeispiel 11 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form von weissen Reference Example 11 8- (1-Piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17th

644 859 644 859

amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr. amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or more.

Referenzbeispiel 12 6-Chlorchinaldin (11 g) wurde in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 7,1g Kaliumnitrat, gelöst in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, tropfenweise zu der Lösung gegeben. Während dieses Vorgangs wurde die Reaktionstemperatur bei 10° C oder weniger gehalten. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt und sodann auf200 g Eis gegossen. Danach wurde das Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei darauf geachtet wurde, dass die Innentemperatur nicht oberhalb 20° C anstieg. Auf diese Weise wurde ein hellgelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 12,3 g 5-Nitro-6-chlorchinaldin in Form von hellgelben rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124° C erhalten wurden. Reference Example 12 6-chloro quinaldine (11 g) was dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid and the solution was cooled with ice. Then a solution of 7.1 g of potassium nitrate dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise to the solution. During this process, the reaction temperature was kept at 10 ° C or less. After the addition was complete, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then poured onto 200 g of ice. The mixture was then made alkaline with 10% sodium hydroxide solution, taking care that the internal temperature did not rise above 20 ° C. In this way a pale yellow precipitate was formed. The precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol, whereby 12.3 g of 5-nitro-6-chloro quinaldine were obtained in the form of light yellow rhombic crystals with a melting point of 123 to 124 ° C.

Referenzbeispiel 13 Zu 50 ml konzentrierter Salzsäure mit darin gelösten 25 g Zinn(II)chlorid wurden 6,7g5-Nitro-6-chlorchinaldin gegeben und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad von 80 bis 90° C 30 min lang umsetzen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH = 10) und filtriert und mit 500 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wodurch 4,5 g 5-Amino-6-chlorchinaldin in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C erhalten wurden. Reference Example 13 To 50 ml of concentrated hydrochloric acid with 25 g of tin (II) chloride dissolved therein was added 6.7 g of 5-nitro-6-chloroquinine and the mixture was allowed to react on a water bath at 80 to 90 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, made alkaline (pH = 10) with 30% sodium hydroxide solution and filtered and extracted with 500 ml of chloroform and Celite (diatomaceous earth). After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of benzene and hexane to give 4.5 g of 5-amino-6-chloroquinine din in the form of colorless platelets with a melting point of 196 to 197 ° C.

Referenzbeispiel 14 5-Amino-6-chlorchinaldin (4 g) wurde in 40 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 2,1g Natriumnitrit, gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Weiterführung der Reaktion bei der gleichen Temperatur wie oben, wurde das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 7 g Kupfer(I)chlorid, gelöst in 15 ml konzentrierter Salzsäure, gegeben und das resultierende Gemisch wurde auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50° C1 h lang umsetzen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine heftige Bildung von Stickstoffgas beobachtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und filtriert und unter Verwendung von 300 ml Chloroform und Celite (Diatomeenerde) extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformfraktion konzentriert und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3,5 g 5,6-Dichlorchinaldin in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85° C erhalten wurden. Reference Example 14 5-Amino-6-chloro quinaldine (4 g) was dissolved in 40 ml of concentrated hydrochloric acid and the resulting solution was cooled with ice. Then a solution of 2.1 g of sodium nitrite dissolved in 5 ml of water was added dropwise with ice cooling. After the reaction was continued at the same temperature as above, the reaction mixture was added to a solution of 7 g of copper (I) chloride dissolved in 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and the resulting mixture was placed on a water bath at a temperature of 50 ° C for 1 hour long implemented. Vigorous generation of nitrogen gas was observed during this time. The reaction mixture was then cooled, made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and filtered and extracted using 300 ml of chloroform and Celite (diatomaceous earth). After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of isopropanol and water, whereby 3.5 g of 5,6-dichloroquinealdine were obtained in the form of white needles with a melting point of 84 to 85 ° C.

Referenzbeispiel 15 5,6-Dichlorchinaldin (5,5 g) wurde in 50 ml Essigsäure gelöst und 0,1 g 5 % Platin-Kohlenstoff wurden zu der Lösung gegeben. Diese wurde sodann dem Pearl-Prozess unterworfen, um die Verbindung katalytisch bei einem Wasserstoffgasdruck von 4 kg/ cm2 zu reduzieren. Nach Absorption der theoretischen Menge von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Nach dem Alkalischmachen mit 50 ml Wasser und 20 % Natriumhydroxid wurde der Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wodurch 4,4 g 5,6-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin als öliges Produkt erhalten wurden. Reference Example 15 5,6-dichloroquinealdine (5.5 g) was dissolved in 50 ml of acetic acid and 0.1 g of 5% platinum carbon was added to the solution. This was then subjected to the Pearl process in order to catalytically reduce the compound at a hydrogen gas pressure of 4 kg / cm 2. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After basification with 50 ml of water and 20% sodium hydroxide, the residue was extracted with 100 ml of chloroform. The extract was dried by adding anhydrous potassium carbonate and concentrated to give 4.4 g of 5,6-dichloro-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline as an oily product.

Werte der NMR-Analyse (in CDC13): NMR analysis values (in CDC13):

o: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), o: 1.23 (d, 3H, J = 6HZ), 1.7 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.28 (m, 1H),

3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J=9HZ). 3.75 (m, 1H), 6.62 (q, 2H, J = 9HZ).

Referenzbeispiel 16 Ein Gemisch aus 3,2 g 5,6-Dichlor-l ,2,3,4-tìtrahydrochfc>- isiin und 3,2 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde umsetzen gelassen, indem es 30 min auf 160°C erhitzt ward?. Sodann -wurden 13 gPolyphosphorsäure, hergestellt aus 6,5 g Phosphorpsntoxi-; und 6,5 g Phosphorsäure, zu dem Gemisch gegeben und das resultierende Gemisch wurde umsetzen gelassen, indem es 1 Ii auf 140 bis 150° C erhitzt wurde. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und danach wurde das Gemisch mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 100 bis 110° C umsetzen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht, wodurch Kristalle zur Ausfällung kamen. Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol lieferte 2,3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 271°C. Reference Example 16 A mixture of 3.2 g of 5,6-dichloro-l, 2,3,4-tìtrahydrochfc> - isiin and 3.2 g of diethyl ethoxymethylene malonate was allowed to react by heating to 160 ° C. for 30 minutes. Then 13 g of polyphosphoric acid made from 6.5 g of phosphorus toxin; and 6.5 g of phosphoric acid were added to the mixture, and the resulting mixture was allowed to react by heating 1 Ii at 140 to 150 ° C. After the completion of the reaction, the mixture was poured onto 100 g of ice, and then the mixture was brought to a pH of 4 to 5 with a 40% aqueous sodium hydroxide solution, whereby crystals were precipitated. The crystals were filtered off, dried and mixed with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was allowed to react at 100 to 110 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, whereby crystals were precipitated. The recrystallization of the crystals thus obtained from ethanol gave 2.3 g of 8,9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid with one Melting point from 269 to 271 ° C.

Referenzbeispiel 17 Hexamethylphosphoryltriamid (20 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure uncT5 g wasserfreiem Piperazin gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang auf 150 bis 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 1,8 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden. Reference Example 17 Hexamethylphosphoryl triamide (20 ml) was added to a mixture of 3 g of 8,9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid uncT5 g anhydrous Piperazine was added and the mixture was heated to 150-160 ° C with stirring for 3 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with 10 ml of ethyl acetate. The crystals obtained were dissolved in 100 ml of water and the solution was adjusted to pH 4 with acetic acid. Insoluble substances were filtered off and the filtrate was treated with activated carbon. The aqueous solution thus obtained was concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from a mixture of isopropanol and water, whereby 1.8 g of 8- (l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride having a melting point of 300 ° C or more were obtained.

Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser unter Zugabe einer 2%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit 1N-Salzsäure auf einen pH von 9 eingestellt, wodurch weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247° C erhalten wurden. The hydrochloride salt was dissolved in water with the addition of a 2% aqueous sodium hydroxide solution and adjusted to pH 9 with 1N hydrochloric acid, whereby white crystals with a melting point of 246 to 247 ° C. were obtained.

Beispiel 1 example 1

Ein Gemisch aus 2,5 g8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde überschüssiges Trifluoressigsäureanhydrid bei vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Danach wurde gerührt, wodurch weisse Kristalle ausfielen. Die Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure als weisse rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr. A mixture of 2.5 g8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid and 50 ml of trifluoroacetic anhydride was added Heated at reflux for 3 h. After the heating was completed, excess trifluoroacetic anhydride was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of water was added to the residue. The mixture was then stirred, causing white crystals to precipitate out. The recrystallization of the crystals from dimethylformamide gave 2.3 g of 8- (4-trifhioracetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine -2-carboxylic acid as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more.

Elementaranalyse für C20H19CIF3N3O4 (Molekulargewicht: 457,5): Elemental analysis for C20H19CIF3N3O4 (molecular weight: 457.5):

ber.: C52,46 H 4,15 N 9,18% calc .: C52.46 H 4.15 N 9.18%

gef.: C 52,31 H 4,11 N 9,22% found: C 52.31 H 4.11 N 9.22%

Beispiel 2 Example 2

Ein Gemisch aus 1 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 15 ml Dimethylformamid, 1,2 ml 2,2,2-TrifIuoräthyIjodid und 2 ml A mixture of 1 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 15 ml of dimethylformamide, 1 , 2 ml of 2,2,2-trifluoroethyl iodide and 2 ml

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

3( 3 (

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

644 859 644 859

18 18th

Triäthylamin wurde 5 h auf 80° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30ml Wasser vermischt und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1)] gereinigt, wodurch 0,5 g8-[4-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-jodid-monohydratals weisse rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 298 bis 299° C erhalten wurden. Triethylamine was heated to 80 ° C for 5 h. After cooling, the insoluble substances were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with 30 ml of water and insoluble substances were filtered off. After concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by silica gel column chromatography [silica gel: Wako C-200, trademark for a product of Wako Junyaku Co., Ltd., eluent: chloroform / methanol (volume ratio 9: 1)], whereby 0 , 5 g8- [4- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid-iodide monohydrate as white rhombic crystals with a melting point of 298 to 299 ° C.

Beispiel 3 Example 3

Ein Gemisch aus 0,8 g 8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-hydrochlorid-mono-hydrat ,0,4 ml Propargylbromid, 0,8 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid wurde umsetzen gelassen, indem es 5 h auf 90° C erhitzt wurde. Nach beendigter Reaktion wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Nach Konzentration bei vermindertem Druck wurde das Filtrat durch eine Silicagel-Säulenchroma-tographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol (Volumenverhältnis 8:1)] gereinigt, wodurch 0,3 g 8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin als hellgelbe rhombische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213° C erhalten wurden. A mixture of 0.8 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine hydrochloride monohydrate, 0 , 4 ml of propargyl bromide, 0.8 ml of triethylamine and 10 ml of dimethylformamide were allowed to react by heating at 90 ° C. for 5 hours. After the reaction was complete, insoluble substances were filtered off. After concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by silica gel column chromatography [silica gel: Wako C-200, trademark for a product of Wako Junyaku Co., Ltd., eluent: chloroform / methanol (volume ratio 8: 1)], whereby 0.3 g of 8- [4- (2-propynyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine as light yellow rhombic crystals with a melting point of 211 to 213 ° C were obtained.

Beispiel 4 Example 4

Ein Gemisch aus 1 g8-(l-Piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 0,6 ml Triäthylamin, 0,6 ml Trifluormethansulfonylchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigtem Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, um das Reaktionsgemisch zu konzentrieren. Durch Zugabe von 30 ml Wasser zu dem Konzentrat kamen hellgelbe Kristalle zur Ausfällung. Die Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser lieferte 0,7 g 8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure in Form eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° C. A mixture of 1 g8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 0.6 ml of triethylamine, 0.6 ml of trifluoromethanesulfonyl chloride and 15 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 3 hours. After stirring was completed, the solvent was removed under reduced pressure to concentrate the reaction mixture. By adding 30 ml of water to the concentrate, light yellow crystals were precipitated. Recrystallization of the crystals from a mixture of dimethylformamide and water gave 0.7 g of 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H- benzo [ij] quinolizine-2-car-bonic acid in the form of a light yellow powder with a melting point of 232 to 235 ° C.

Beispiele 5 bis 11 Examples 5 to 11

Wie im Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. As in Example 4, the following compounds were made.

Beispiel 5 Example 5

8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyI-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 27° C. 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 226 to 27 ° C .

Beispiel 6 Example 6

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C. 8- [4- (2-chloroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, Melting point 284 to 285 ° C.

Beispiel 7 Example 7

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272° C. 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 270 up to 272 ° C.

Beispiel 8 Example 8

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 228 bis 230° C. 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 228 up to 230 ° C.

Beispiel 9 Example 9

8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 295 bis 297° C. 8- (4-Pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 295 to 297 ° C .

Beispiel 10 Example 10

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C. 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 269.5 to 270 , 5 ° C.

Beispiel 11 Example 11

8-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 288 bis 290° C. 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 288 up to 290 ° C.

Beispiel 12 Example 12

Ein Gemisch aus 3,1 g 8,9-Dichlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifhior-acetylpiperazinund 50 ml HMPTA wurde 4 h unter einer Argonatmosphäre auf 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation des Rückstands aus Dimethylformamid lieferte 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr. A mixture of 3.1 g of 8,9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifhioracetylpiperazine and 50 ml of HMPTA was heated to 160 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was washed with water. Recrystallization of the residue from dimethylformamide gave 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine -2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more.

Beispiel 13 Example 13

Ein Gemisch aus 1,6 g 8,9-Dichlor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 3,2 g 1-Propar-gylpiperazin und 25 ml HMPTA wurde 5 h unter einer Argonatmosphäre unter Rühren auf 160° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Die wässrige Fraktion wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentrierung wurde das Konzentrat durch eine Silicagel-Säulenchromatographie [Silicagel: Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1)] gereinigt, wodurch 1,2 g8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213° C erhalten wurden. A mixture of 1.6 g of 8,9-dichloro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 3.2 g of 1-propargylpiperazine and 25 ml of HMPTA was heated to 160 ° C for 5 hours under an argon atmosphere with stirring. After the reaction was completed, the solvent was distilled off and the residue was washed with water. The residue was dissolved in 100 ml of water and insoluble substances were filtered off. The aqueous fraction was extracted with 200 ml of chloroform and the chloroform fraction was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the concentrate was purified by a silica gel column chromatography [silica gel: Wako C-200, trademark for a product of Wako Junyaku Co., Ltd., eluent: chloroform / methanol (9: 1 by volume)] to give 1.2 g8- [4- (2-propynyl) -l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid with one Melting point of 211 to 213 ° C were obtained.

Beispiele 14 bis 21 Examples 14 to 21

Wie in Beispiel 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. As in Example 13, the following compounds were made.

Beispiel 14 Example 14

8-(4-AUyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227° C. 8- (4-AUyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 226 to 227 ° C .

Beispiel 15 Example 15

8-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 270 bis 272° C. 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 270 up to 272 ° C.

Beispiel 16 Example 16

Beispiel 17 Example 17

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy- 8- [4- (2-chloroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihy-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

19 19th

644 859 644 859

dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C. dro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 284 to 285 ° C.

Beispiel 18 Example 18

8-(4-Pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 296 bis 297° C. 8- (4-Pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 296 to 297 ° C .

Beispiel 19 Example 19

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5° C. 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 269.5 to 270 , 5 ° C.

Beispiel 20 Example 20

8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chlor-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 232 bis 235° C. 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-l-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 232 to 235 ° C.

Beispiel 21 Example 21

Beispiel 22 Example 22

Ein Gemisch aus 2,75 g 8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chi-nolizin, A mixture of 2.75 g of 8- (4-trifhioracetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] chi -nolizin,

3 g Jod und 20 ml Pyridin wurde 1 h lang auf 100° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 10 ml kaltem Pyridin und mit 10 ml Methanol gewaschen, wodurch 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazi-nyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonyl-methylpyridinium-jodid erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit 50 ml Methanol und 50 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung vermischt und das resultierende Gemisch wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach beendigter Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch wurde mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, wodurch 1,8 g8-(4-Trifhioracetyl-l-piperazi-nyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300°C oder mehr erhalten wurden. 3 g of iodine and 20 ml of pyridine was heated at 100 ° C for 1 hour. After the reaction was completed, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 10 ml of cold pyridine and with 10 ml of methanol, whereby 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7- dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quino-lizin-2-carbonyl-methylpyridinium iodide was obtained. This compound was mixed with 50 ml of methanol and 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and the resulting mixture was refluxed for 1 hour. After the completion of the reaction, the methanol was distilled off and the reaction mixture was adjusted to pH 7 with N-hydrochloric acid, whereby 1.8 g8- (4-trifhioracetyl-1-piperazi-nyl) -9-chloro-5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quino-lizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C. or more were obtained.

Beispiele 23 bis 32 Examples 23-32

Wie im Beispiel 22 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. As in Example 22, the following compounds were made.

Beispiel 23 Example 23

8-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 298 bis 299°C. 8- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2- carboxylic acid, melting point 298 to 299 ° C.

Beispiel 24 Example 24

Beispiel 25 Example 25

8-[4-(2-Chloräthyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 284 bis 285° C. 8- [4- (2-chloroethyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinoIizin-2-carboxylic acid, Melting point 284 to 285 ° C.

Beispiel 26 Example 26

8-(4-Allyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 226 bis 227° C. 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 226 to 227 ° C .

Beispiel 27 Example 27

Beispiel 28 Example 28

8-[4-(2-Propinyl)-l-piperazinyl]-9-chlor-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 211 bis 213° C. 8- [4- (2-propynyl) -l-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, Melting point 211 to 213 ° C.

Beispiel 29 Example 29

Beispiel 30 Example 30

8-(4-Heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chIor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 269,5 bis 270,5°C. 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 269.5 to 270 , 5 ° C.

Beispiel 31 Example 31

8-(4-Trifluormethansulfonyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, Schmelzpunkt 232 bis 235° C. 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-l-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, melting point 232 to 235 ° C.

Beispiel 32 Example 32

Beispiel 33 Example 33

Ein Gemisch aus 3,4 g8-(p-Toluolsulfonyloxy)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 g 1-Trifluor-methylpiperazin und200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 18 h auf 150 bis 160° C unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel und überschüssige Piperazinverbindung bei vermindertem Druck abdestilliert und ein Gemisch aus Methanol und Äthanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 40 ml 10%iger wässriger Salzsäurelösung suspendiert und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gemacht und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite LH-20 (Warenzeichen für ein Produkt von Tokio Organic Chemical Industries Ltd.) (Elutionsmittel: Wasser, Äthanol) gereinigt. Die Umkristallisation des Eluats aus Dimethylformamid lieferte 1,7 g 8-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr. A mixture of 3.4 g8- (p-toluenesulfonyloxy) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifluoromethylpiperazine and 200 ml of anhydrous Dimethyl sulfoxide was heated with stirring in an autoclave at 150 to 160 ° C. for 18 hours under a stream of nitrogen gas at a pressure of 10 at. After the completion of the reaction, the solvent and excess piperazine compound were distilled off under reduced pressure, and a mixture of methanol and ethanol was added to the residue. The precipitate formed was filtered off and washed with ether. The crystals obtained were suspended in a mixture of 200 ml of water and 40 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution, and insoluble substances were filtered off. The filtrate was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and purified by column chromatography using Amberlite LH-20 (trademark for a product of Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (eluent: water, ethanol). Recrystallization of the eluate from dimethylformamide gave 1.7 g of 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more.

Beispiel 34 Example 34

Ein Gemisch aus 4,5 g 8-(p-Toluolsulfonyloxy)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure ,9,1g 1-Trifluoracetylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde in einem Autoklaven unter Rühren 17 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 10 at auf 150 bis 160° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 33 behandelt, wodurch 2,3 g 8-(4-Trifluoracetyl-l-pipe-razinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure in Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden. A mixture of 4.5 g of 8- (p-toluenesulfonyloxy) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 9 , 1 g of 1-trifluoroacetylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were heated in an autoclave with stirring at 150-160 ° C. for 17 hours under a stream of nitrogen gas at a pressure of 10 atm. The reaction mixture was treated as in Example 33, whereby 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-pipe-razinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H- benzo [ij] -quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more were obtained.

Beispiel 35 Example 35

Ein Gemisch aus 3,37 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,1 gTrifluorme-thylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde unter Rühren in einem Autoklaven 20 h unter einem Stickstoffgasstrom mit einem Druck von 8 at auf 170 bis 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 33 behandelt und mit konzentrierter Salzsäure weiterbehandelt, A mixture of 3.37 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of trifluoromethylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was stirred in heated in an autoclave for 20 h under a nitrogen gas stream at a pressure of 8 at to 170 to 180 ° C. The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 33 and further treated with concentrated hydrochloric acid,

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

644 859 644 859

20 20th

wodurch 1,7 g 8-(4-Trifhiormethyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochloridin Form von weissen rhombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 300° C oder mehr erhalten wurden. whereby 1.7 g of 8- (4-trifhiormethyl-l-piperazinyl) -6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more were obtained.

Zubereitungsbeispiel 1 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl-9-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure-hydrochlorid 200 mg Preparation Example 1 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl-9-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carbonic acid hydrochloride 200 mg

Glucose 250 mg destilliertes Wasser zur Injektion q.s. auf 5 ml Glucose 250 mg distilled water for injection q.s. to 5 ml

Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5-ml-Ampulle eingegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff gespült und die Ampulle wurde verschlossen und bei 121° C15 min lang sterilisiert, wodurch eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde. The drug and glucose were dissolved in distilled water for injection and the solution was poured into a 5 ml ampoule. The air was purged with nitrogen and the vial was sealed and sterilized at 121 ° C for 15 minutes to give an injectable preparation.

Zubereitungsbeispiel 2 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 100 g Avicel (Warenzeichen für ein Produkt von Asahi Kasei KogyoKabushikiKaisha) 40 g Preparation Example 2 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid 100 g Avicel (trademark for a product by Asahi Kasei KogyoKabushikiKaisha) 40 g

Maisstärke 30 g Corn starch 30 g

Magnesiumstearat 2 g Magnesium stearate 2 g

TC-5 (Warenzeichen für Hydroxypropylmethylcellulose, TC-5 (trademark for hydroxypropylmethyl cellulose,

hergestellt von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyäthylenglycol-6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g of polyethylene glycol-6000 (molecular weight 6000) 3 g

Rizinusöl 40 g Castor oil 40 g

Methanol 40 g Methanol 40 g

5 Der Wirkstoff, der Avicel, die Maisstärke und das Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde in einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung (R10 mm) für die Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seiyakusho Co., Ltd. ) tablettiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit 10 einem Filmbeschichtungsmittel, bestehend aus TC-5, Polyäthylenglycol-6000, Rizinusöl und Methanol, beschichtet, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden. 5 The active ingredient, the Avicel, the corn starch and the magnesium stearate were mixed and ground. The mixture was tableted in a conventional sugar coating tablet (R10 mm) (manufactured by Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.). The resulting tablets were coated with a film coating agent consisting of TC-5, polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol, whereby film-coated tablets were obtained.

Zubereitungsbeispiel 3 15 8-(4-Trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 2 g gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5 g Preparation Example 3 15 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid 2 g of purified water-containing Lanolin 5 g

Japanwachs 5 g weisses Petrolatum 88 g Japanese wax 5 g white petrolatum 88 g

20 20th

insgesamt: 100 g total: 100 g

Das Japanwachs wurde hitzegeschmolzen und hierzu wurden der Wirkstoff, das gereinigte wasserhaltige Lanolin und das weisse Petrolatum gegeben. Danach wurde heissgeschmolzen. 25 Das Gemisch wurde gerührt, bis es sich zu verfestigen begann. Auf diese Weise wurde eine Salbe hergestellt. The Japanese wax was melted and the active ingredient, the purified water-containing lanolin and the white petrolatum were added. Then it was melted. 25 The mixture was stirred until it started to solidify. In this way, an ointment was made.

M M

Claims

644 859

1. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid of the general formula:

COOH

CI)

in which R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R3 represents a lower alkyl group which is substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups, a lower alkanoyl group which is substituted by a or more halogen atoms is substituted, a phenylalkyl group which is substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

2. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R2 is a halogen atom.

2nd

PATENT CLAIMS

3rd

644 859

in which R1 and R2 have the meanings given above, with a compound of the formula (XXI)

R3X

(XXI)

in which R3 has the meaning given above, and X represents a halogen atom.

3. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein R2 is chlorine or fluorine.

4. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that the compound 8- (4-trifhioracetyl-l-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6, 7-dihydro ~ l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid.

5. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that the compound 8- [4- (2,2,2-tri-fluoroethyl) -l-piperazinyl] -9 -chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1H, 5H-1-oxo-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid.

6. Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that the compound 8- [4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl] -9-fluoro-5 -methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid.

7. Process for the preparation of a benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula (I)

in which R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 stands for a hydrogen atom or a halogen atom, R3 for a lower alkyl group which is substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups, a lower alkanoyl group which is represented by one or more halogen atoms is substituted, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group and the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a benzo [ij] quinoli-zin-2-carboxylic acid compound of the general formula (II)

COOH

(II)

in which R4 is a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy

group or an arylsulfonyloxy group and R1 and R2 have the meanings given above, with a piperazine compound of the formula (III)

Hi / ^ N-R3 'd11)

in which R3 has the meaning given above.

8. Process for the preparation of a benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula (I)

COOH

(I)

R-.N

in which R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom,

lower alkyl groups

R3 for a lower alkyl group which is substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups, a lower alkanoyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group which is substituted by one or more lower alkoxy groups on the Phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group and the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the general formula (XX)

COOH

HN

s

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

60

65

9. Process for the preparation of a benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula (I)

COOH

(I)

the phenyl ring is substituted, a lower alkanesulfonyl group which is substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group and the pharmaceutically acceptable salts 5 thereof, characterized in that a compound of the general formula (XXVI )

20th

in which R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 stands for a hydrogen atom or a halogen atom, R3 for a lower alkyl group which is substituted by one or more substituents from the group consisting of halogen atoms and hydroxy groups, a lower alkanoyl group which is represented by one or more halogen atoms is substituted, a phenylalkyl group which has one or more lower alkoxy groups in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated above and R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, with one being a tertiary Aromatic heterocyclic compound containing nitrogen atom or a trialkylamine in the presence of an anion-providing compound to form a compound of formula (XXVII)

r3-n n v_y -

in which R1, R2, R4, R5 and R6 the group given above, which is represented by one or more lower alkoxy groups

Have meanings, Y® is a phenyl ring containing a tertiary nitrogen atom, a lower alkanesulfonyl-terminating heterocyclic compound or a trialkylammonium group which is substituted by one or more halogen atoms and Ze is an anion, 45 is a lower one Alkenyl group or a lower alkynyl

and then you hydrolyze that compound. flu, or a pharmaceutically acceptable salt

10. Antimicrobial drug, characterized thereby- as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable one, that it contains an antimicrobially effective amount of a carrier.

Benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general

Formula (I) 0 50