NL8005613A

NL8005613A - BENZO / IJ / QUINOLIZINE-2-CARBONIC ACID DERIVATIVES, THERAPEUTIC PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.

Info

Publication number: NL8005613A
Application number: NL8005613A
Authority: NL
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1981-04-14
Also published as: FR2467205B1; DE3037103C2; NL187020B; SE445917B; NL187020C; CA1156232A; CH644859A5; IT1143997B; AU6309080A; DE3037103A1; JPS6019910B2; GB2062627B; BE885605A; GB2062627A; JPS5655389A; AU536230B2; FR2467205A1; ES8106903A1; ES496312A0; IT8049851A0

Description

** L·,** L,

Benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuurderivaten, therapeutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, en werkwijze ter bereiding daarvan.Benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, therapeutic preparations containing these compounds, and process for their preparation.

De uitvinding heeft betrekking op zekere benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuurverbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die bruikbaar zijn als antimicrobiële middelen, een werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en 5 farmaceutische preparaten, die de benzo/ ij /chinolizine-2-carbon-zuurverbindingen of zouten daarvan bevatten.The invention relates to certain benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as antimicrobial agents, a process for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations containing the benzo / ij / quinolizine-2 carboxylic acid compounds or salts thereof.

Het is bekend dat zekere types polyhetero-cyclische verbindingen antimicrobiële activiteiten vertonen. Zo beschrijft het Amerikaanse octrooischrift 3,917.609 gesubstitueer-10 de derivaten van 1.2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo/3.2.1-ij/-chinoline, die bruikbaar zijn als antimicrobiële middelen of als intermediai-ren voor de bereiding van antimicrobiële middelen.Certain types of polyheterocyclic compounds are known to exhibit antimicrobial activities. For example, U.S. Patent 3,917,609 substituted-10 discloses the derivatives of 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo / 3,2.1-ij / -quinoline, which are useful as antimicrobial agents or as intermediates for the preparation of antimicrobial agents .

De Amerikaanse octrooischriften 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4,001.243 en 4.014.877 en de Britse octrooi-15 aanvrage GB 2020279A beschrijven 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo-/ ij /chinolizine-derivaten met antimicrobiële activiteiten.U.S. Patents 3,896,131, 3,985,882, 3,969,463, 4,001,243 and 4,014,877 and British Patent Application GB 2020279A disclose 6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / quinolizine derivatives with antimicrobial activities.

Gevonden werd nu dat sommige benzo/ ij_/chino-lizine-2-carbonzuur-derivaten een sterke antimicrobiële activiteit en een lage toxiciteit bezitten, geen vermindering van de activi-20 teit in tegenwoordigheid van serum vertonen en doeltreffend werkzaam zijn tegen bacteriën, die resistent zijn tegen gebruikelijke antibiotica, zoals penicilline, ampicilline, streptomycine, etc.It has now been found that some benzo / quino-lizine-2-carboxylic acid derivatives have strong antimicrobial activity and low toxicity, exhibit no reduction in activity in the presence of serum, and are effective against bacteria, which are resistant are against common antibiotics, such as penicillin, ampicillin, streptomycin, etc.

De uitvinding voorziet in benzo/ ij /chinoli-zine-2-carbonzuurverbindingen met de algemene formule 1, waarin 25 β Π f) ^ 1 3 2The invention provides benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds of the general formula 1, wherein 25 β Π f) ^ 1 3 2

Rj voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R£ voorstelt een waterstofatoom of een halogeenatoom en R^ voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubsti-5 tueerd door een of meer halogeenatomen, een fenyl-lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een lagere alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom and R 1 represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenyl lower alkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

10 Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in een farmaceutisch preparaat, dat een of meer verbindingen met de algemene formule 1 en/of een of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in een antimicrobial doeltreffende hoeveelheid bevat.In accordance with another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the general formula 1 and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof in an antimicrobial effective amount.

15 De uitvinding voorziet verder in een werkwijze ___ter bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.The invention further provides a process for preparing the compounds of the general formula 1 and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Onder "halogeen" verstaat men hier een chloor-atoom, een broomatoom, een jodiumatoom en een fluoratoom.By "halogen" is meant here a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom.

20 De uitdrukking "lager alkyl" heeft hier betrek king op een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl en dergelijke.The term "lower alkyl" refers here to a straight or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.

De uitdrukking "lager alkanoyl" heeft hier 25 betrekking op een rechte of vertakte alkanoylgroep met 2-4 koolstof atomen, zoals acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl en dergelïjke.The term "lower alkanoyl" here refers to a straight or branched alkanoyl group having 2-4 carbon atoms, such as acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl and the like.

De uitvinding "lager alkaansulfonyl" heeft hier betrekking op een rechte of vertakte alkaansulfonylgroep met 30 1-4 koolstofatomen, zoals methaansulfonyl, ethaansulfonyl, propaan- sulfonyl, isopropaansulfonyl, butaansulfonyl, tert.-butaansulfonyl en dergelijke.The invention "lower alkanesulfonyl" refers here to a straight or branched chain alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, tert-butanesulfonyl and the like.

De uitdrukking "arylsulfonyl" heeft hier betrekking op een benzeensulfonylgroep, een naftaleensulfonylgroep 35 en dergelijke. De arylring in de arylsulfonylgroep kan gesubstitueerd zijn door een of meer halogeenatomen en/of lagere alkyl- 8005613 * *· 3 groepen en/of hydroxygroepen en/of nitrogroepen en dergelijke.The term "arylsulfonyl" refers here to a benzenesulfonyl group, a naphthalenesulfonyl group, and the like. The aryl ring in the arylsulfonyl group can be substituted by one or more halogen atoms and / or lower alkyl-8005613 * * 3 groups and / or hydroxy groups and / or nitro groups and the like.

Onder "lager alkenyl" verstaat men hier een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen.By "lower alkenyl" is meant here an alkenyl group with 2-4 carbon atoms.

Onder "lager alkynyl" verstaat men hier een 5 alkynylgroep met 2-4 koolstofatomen.By "lower alkynyl" is meant here an alkynyl group with 2-4 carbon atoms.

De uitdrukking "fenyl-lager alkyl" heeft hier betrekking op een fenylalkylgroep, bestaande uit een fenylgroep en een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen, zoals benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-fenyl-10 ethyl, 1.l-dimethyl-2-fenylethyl en dergelijke.The term "phenyl-lower alkyl" refers here to a phenylalkyl group consisting of a phenyl group and a straight or branched chain alkylene group of 1 to 4 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-phenyl- Ethyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl and the like.

Voorbeelden van lagere alkylgroepen, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, zijn trifluormethyl, trichloormethyl, dichloormethyl, tribroom-methyl, 2.2.2-trifluorethyl, 2.2.2-trichloorethyl, 2-chloorethyl, 15 1.2-dichloorethyl, 3.3.3-trichloorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-chloor- butyl, 3-chloor-2-methylethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2.3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-propyl, etc.Examples of lower alkyl groups substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups are trifluoromethyl, trichloromethyl, dichloromethyl, tribromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 3.3. 3-trichloropropyl, 3-fluoropropyl, 4-chlorobutyl, 3-chloro-2-methylethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxypropyl, etc.

Voorbeelden van lagere alkanoylgroepen, gesub-20 stitueerd door een of meer halogeenatomen, zijn trifluoracetyl, trichlooracetyl, tribroomacetyl, 2.2-dichloorpropionyl, monochloor-acetyl, 2-chloorbutyry1, pentafluorpropionyl, heptafluorbutyryl, etc.Examples of lower alkanoyl groups substituted by one or more halogen atoms are trifluoroacetyl, trichloroacetyl, tribromoacetyl, 2,2-dichloropropionyl, monochloroacetyl, 2-chlorobutyryl, pentafluoropropionyl, heptafluorobutyryl, etc.

Voorbeelden van fenyl-lagere alkylgroepen, ge-25 substitueerd door een of meer alkoxygroepen, bijvoorbeeld met 1-3 koolstofatomen aan de fenylring daarvan, zijn 4-methoxybenzyl, 2-isopropoxybenzyl, 3.4-dimethoxybenzyl, β-3.4-dimethoxyfenethyl, ct-3,4-dimethoxyfenethyl, 0-2,3.4-trimethoxyfenethyl, 3-(4-ethoxy-fenyl)propyl, 4-(4-methoxyfenyl)butyl, etc.Examples of phenyl-lower alkyl groups substituted by one or more alkoxy groups, for example having 1-3 carbon atoms on their phenyl ring, are 4-methoxybenzyl, 2-isopropoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, β-3,4-dimethoxyphenethyl, ct-3 , 4-dimethoxyphenethyl, 0-2,3,4-trimethoxyphenethyl, 3- (4-ethoxy-phenyl) propyl, 4- (4-methoxyphenyl) butyl, etc.

30 Voorbeelden van lagere alkaansulfonylgroepen, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen zijn trifluormethaan-sulfonyl, trichloormethaansulfonyl, tribroommethaansulfonyl, dichlocrmethaansulfonyl, 2.2.2-trifluorethaansulfonyl, 2.2.2-tri-chloorethaansulfonyl, 2-chloorethaansulfonyl, 1.2-dichloorethaan-35 sulfonyl, 3.3.3-trifluorpropaansulfonyl, 3.3.3-trichloorpropaan- sulfonyl, 3-fluorpropaansulfonyl, 4-chloorbutaansulfonyl, 3-chloor- 8 0 0 5 6 u 4 2-methylethaansulfonyl, etc.Examples of lower alkanesulfonyl groups substituted by one or more halogen atoms are trifluoromethanesulfonyl, trichloromethanesulfonyl, tribromomethanesulfonyl, dichlocromethanesulfonyl, 2,2.2-trifluoroethanesulfonyl, 2,2.2-trichloroethyl, 2-chloroethanesulfonyl, 1,2-chloroethanesulfonyl. 3-trifluoropropanesulfonyl, 3,3,3-trichloropropanesulfonyl, 3-fluoropropanesulfonyl, 4-chlorobutanesulfonyl, 3-chloro-8 0 0 5 6 h 4 2-methylethanesulfonyl, etc.

Voorbeelden van lagere alkenylgroepen met bijvoorbeeld 2-4 koolstofatomen zijn vinyl, allyl, crotyl, 1-methyl-allyl, etc.Examples of lower alkenyl groups with, for example, 2-4 carbon atoms are vinyl, allyl, crotyl, 1-methyl-allyl, etc.

5 Voorbeelden van lagere alkynylgroepen met bijvoor beeld 2-4 koolstofatomen zijn ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, l-methyl-2-propynyl, etc.Examples of lower alkynyl groups with, for example, 2-4 carbon atoms are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.

De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 en de zouten daarvan vertonen een uitstekende 10 antimicrobiële activiteit met breed spectrum op gram-positieve en -negatieve bacteriën bij lage concentraties. De verbindingen vertonen een bijzonder sterke antibacteriele activiteit ten opzichte van Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, etc. waartegen de gebruikelijke synthetische antibacteriële middelen niet 15 of slechts weinig werkzaam zijn. Bovendien vertonen zij een hoge antibacteriële activiteit ten opzichte van coliform bacilli, staphylococci, etc., die de belangrijkste oorzaken zijn van infectieziekten, en zijn zij eveneens werkzaam tegen Serratia, Klebsiella, etc., die eveneens infectieziekten veroorzaken, die sinds kort in de 20 belangstelling staan van vele deskundigen op dit gebied, zodat deze verbindingen een zeer nuttige klinische bruikbaarheid bezitten.The compounds of the general formula I according to the invention and the salts thereof exhibit excellent broad spectrum antimicrobial activity on gram-positive and negative bacteria at low concentrations. The compounds exhibit a particularly strong antibacterial activity against Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, etc. against which the conventional synthetic antibacterial agents have little or no activity. In addition, they show a high antibacterial activity against coliform bacilli, staphylococci, etc., which are the main causes of infectious diseases, and they are also active against Serratia, Klebsiella, etc., which also cause infectious diseases, recently in their 20s. are of interest to many skilled artisans so that these compounds have very useful clinical utility.

Zoals hierboven werd vermeld zijn de verbindingen volgens de uitvinding niet alleen voordelig omdat zij gekarak-25 teriseerd worden door een breed antimicrobieel spectrum en een sterke activiteit, maar eveneens omdat zij geen vermindering van de antimicrobiële activiteit vertonen en in plaats daarvan een neiging tot een vergroting van een dergelijke activiteit, zelfs in tegenwoordigheid van een serum, vertonen. Dit verschijnsel is 30 verrassend voor een deskundige omdat tot nu toe was waargenomen dat gebruikelijke farmaceutica met antimicrobiële activiteit een verminderde activiteit vertonen in tegenwoordigheid van een serum.As mentioned above, the compounds of the invention are advantageous not only because they are characterized by a broad antimicrobial spectrum and a strong activity, but also because they do not exhibit a decrease in antimicrobial activity and, instead, a tendency to increase. of such activity, even in the presence of a serum. This phenomenon is surprising to one skilled in the art because it has hitherto been observed that conventional pharmaceuticals with antimicrobial activity show reduced activity in the presence of a serum.

Dit doet in sterke mate verwachten dat de verbindingen volgens de uitvinding een sterke antimicrobiële activiteit in het bloed kunnen 35 vertonen.This strongly expects the compounds of the invention to exhibit strong antimicrobial activity in the blood.

De orale toxiciteit van de verbindingen volgens 8005613 * * 5 de uitvinding is zeer laag wanneer de doeltreffende orale dosis daarvan in aanmerking wordt genomen.The oral toxicity of the compounds of 8005613 * * 5 the invention is very low when considering their effective oral dose.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een uitstekende antimicrobiele activiteit ten opzichte van 5 bacteriën, die resistent zijn of die een resistentie hebben opgebouwd tegen gebruikelijke antibiotica, zoals penicilline, cefalo-sporine, ampicilline, streptomycine, erythromycine, kanamycine, nalidixinezuur, etc.The compounds of the invention have excellent antimicrobial activity against bacteria that are resistant or have built up a resistance to conventional antibiotics such as penicillin, cephalosporin, ampicillin, streptomycin, erythromycin, kanamycin, nalidixic acid, etc.

Wanneer zij oraal worden toegediend worden de ]0 verbindingen volgens de uitvinding snel geabsorbeerd en worden de bloedspiegels daarvan op hoge niveaus gehandhaafd, zodat zij eveneens in dit opzicht een sterke antimicrobiële activiteit kunnen vertonen.When administered orally, the compounds of the invention are rapidly absorbed and their blood levels are maintained at high levels so that they can also exhibit strong antimicrobial activity in this regard.

Representatieve voorbeelden van de verbindin- 15 gen volgens de uitvinding zijn hieronder aangegeven. Deze opsomming dient slechts ter illustratie en houdt geen beperking van de uitvinding in.Representative examples of the compounds of the invention are set forth below. This list is illustrative only and does not limit the invention.

(1) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- 20 carbonzuur (2) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-fluor- 5-methyl-6.7-d ihydr o-1-oxo-1H.5H-benzo/ i j _ /chino1iz ine-2-carbonzuur (3) 8-''i-trifluoracetvl-l-piperazinyl)-10- 25 chloor-5~methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- carbonzuur (4) 8-(4-trichlooracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbon-zuur 30 (5) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-ethyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (6) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-buty1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine- 35 2-carbonzuur (7) 8-(4-monocnlooracetyl-l-piperazinyl)-9- SO 0 5 6 1 3 6 chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-ben.zo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (8) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazi-nyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chino- 5 lizine-2-carbonzuur (9) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)- 9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (10) 8-/4-(2.2.2-trifluorethaansulfonyl)-1- 10 piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo- / ij_7chinolizine-2-carbonzuur (11) 8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl7_9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 15 (12) 8-(4-tribroomacetyl-l-piperazinyl)-9- ___broom-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- carbonzuur (13) 8-/4-(2-chloorbutyl)-1-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2- 20 ’ carbonzuur (14) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzy ij_7chinolizine-2-carbonzuur (15) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 25 (16) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij _7chinolizine-2-carbonzuur (17) 8-(4-crotyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (18) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6.7- 30 dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinoliine-2-carbonzuur (19) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (20) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 35 (21) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-10- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- 8005613 • » 7 carbonzuur (22) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-zuur 5 (23) 8-(4-trichloormethyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (24) 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl)-l-piperazi-nyl/-9-chloor-5-xaethy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinoli- 10 zine-2-carbonzuur (25) 8-/4-(4-chloorbutyl)-l-piperazinyl7~9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (26) 8-(4-trifluonnethyl-l-piperazinyl)-9-fluor- 15 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon- zuur (27) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (28) 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl)-l-piperaziuyl7- 20 9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lïï.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-car- bonzuur (29) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-ethyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon-zuur 25 (30) 8-/ 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbonzuur (31) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7~9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- 30 carbonzuur (32) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7~ 10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (33) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7-5- 35 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (34) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7“9- 80 05 5 1 3 8 chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (35) 8-/4-(2.3-dihydroxylpropyl)-l-piperazinyl/- 9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 5 (36) 8-/4-(4-hydroxybutyl)-l-piperazinyl7-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (37) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7~9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbon- 1 o zuur (38) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-fluor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7 chinolizine-2-carbon-zuur (39) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-5-methyl- 15 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (40) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-fluor- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (41) 8-/4-(1-methyl-2-propynyl)-l-piperazinyl7~ 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine- 20 2-carbonzuur (42) 8-/4-(2-propynyl)-1-piperazinyl7~10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (43) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7~9- 25 chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- carbonzuur (44) 8-/4-(4~methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij / chinolizine-2-carbonzuur 30 (45) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7~9- chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij J chinolizine-2-carbon-zuur (46) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-3H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 35 (47) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl7-l0- fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij J chinolizine-2- 80 0 5 6 1 3 » * 9 carbonzuur (48) 8-/4-(3.4-dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl7~ 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij/chinolizine-2-carbonzuur 5 (49) 8-/4-(3-3.4-dimethoxyfeneihyl)-I-pipera- zinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-JH.5H-benzo/ ij_7chinoli-zine-2-carbonzuur (50) 8-{4-/3-(4-ethoxyfenyl)propyl7-l_piperazinyl} - 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine- 1 o 2-carbonzuur (51) 8-/4-(3-2.3.4-trimethoxyfenethyl)-1-pipe-razinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7~ chinoliz ine-2-carb onzuur (52) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9- 15 broom-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2- carbonzuur (53) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-broom-5-meth3/l-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 20 (54) 8-(4~allyl-l-piperazinyl)-9-broom-5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (55) 8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij _7chinolizine-2-carbonzuur (56) 8-(4-heptafluorbutyryll-piperazinyl)-9- 25 chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur (57) 8-(4-pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur 30 (58) 8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)~5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-zuur (59) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)- 9-chloor-6.7-dihydro-l-οίο-ΙΗ.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon- 35 zuur (60) 8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9- 8005613 10 chloor-6.7-dihydro-1-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (61) 8-(4-heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2- 5 carbonzuur (62) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbonzuur (63) 8-)4-trifluormethyl-1-piperazinyl)-6.7- 10 dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.(1) 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2- 20 carboxylic acid (2) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-quinoid-2-carboxylic acid (3) 8- ' i-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -10-25-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid (4) 8- (4-trichloroacetyl-1) -piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / jquinolizine-2-carboxylic acid 30 (5) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) - 9-chloro-5-ethyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (6) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5- buty1-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine- 2-carboxylic acid (7) 8- (4-monocloroacetyl-1-piperazinyl) -9- SO 0 5 6 1 3 6 chlorine- 5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-ben.zo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (8) 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5- methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quino-5-lizine-2-carboxylic acid (9) 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (10) 8- / 4- (2.2. 2-trifluoroethanesulfonyl) -1-10 piperazinyl7-9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo- / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (11) 8- / 4- (2-chloroethyl) 1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo 7-quinolizine-2-carboxylic acid 15 (12) 8- (4-tribromacetyl-1-piperazinyl) -9- Bromine-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (13) 8- / 4- (2-chlorobutyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2- 20 'carboxylic acid (14) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1- oxo-1H.5H-benzy ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (15) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid 25 (16) 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7-quinolizine-2-carboxylic acid (17) 8- ( 4-crotyl-1-piperazinyl) -9-chloro -5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (18) 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6.7-30-dihydro-1 -oxo-1H.5H-benzo / ij_ / quinoliine-2-carboxylic acid (19) 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7quinolizine-2-carboxylic acid (20) 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7quinolizine-2-carboxylic acid 35 ( 21) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7quinolizine-2- 8005613 • »7 carboxylic acid (22) 8 - (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo / ij-7-quinolizine-2-carboxylic acid 5 (23) 8- (4-trichloromethyl) -1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (24) 8- / 4- (2.2.2-trifluoroethyl) -1-Piperazinyl / -9-chloro-5-xaethyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolines-2-carboxylic acid (25) 8- / 4- (4 -chlorobutyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine- 2-carboxylic acid (26) 8- (4-trifluoronethyl-1-piperazinyl) -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid ( 27) 8- (4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (28) 8- / 4- (2.2.2 -trifluoroethyl) -1-piperaziuyl7- 9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-5'-5-benzo / ij-7-quinolizine-2-carboxylic acid (29) 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9 -chloro-5-ethyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid 25 (30) 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7-9- chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzoalin Quinolizine-2-carboxylic acid (31) 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7 ~ 9-fluoro-5- methyl 6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7quinolizine-2- 30 carboxylic acid (32) 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7 ~ 10-chloro-5-methyl -6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (33) 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7-5- methyl-6.7-dihydro-1-oxo -1H.5H-benzo / ij_7quinolizine-2-carboxylic acid (34) 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperazinyl7 “9- 80 05 5 1 3 8 chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (35) 8- / 4- (2,3-dihydroxylpropyl) -1- piperazinyl / - 9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid 5 (36) 8- / 4- (4-hydroxybutyl) -1-piperazinyl7-9 - chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (37) 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5 -methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carbon-1-acid (38) 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl7-9-fluoro- 5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7 quinolizine-2-carboxylic acid (39) 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl7-5-methyl-15 6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (40) 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl7-9-fluoro- 6.7-dihydro-1-oxo-1H 5H-benzo / 7-quinolizine-2-carboxylic acid (41) 8- / 4- (1-methyl-2-propynyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H. 5H-benzo / ij 7quinolizine- 2-carboxylic acid (42) 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl7 ~ 10-chloro-5-methyl-6.7-di hydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (43) 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1 -oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid (44) 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl7-9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H .5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid 30 (45) 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl7 ~ 9-chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij Quinolizine-2-carboxylic acid (46) 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl-7-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-3H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid 35 (47) 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl7-10-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij J quinolizine-2- 80 0 5 6 1 3 »* 9 carboxylic acid (48) 8- / 4- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-piperazinyl7 ~ 9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine- 2-carboxylic acid 5 (49) 8- / 4- (3-3,4-dimethoxyphenyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-JH.5H-benzo / ij_7quinoli- zine-2-carboxylic acid (50) 8- {4- / 3- (4-ethoxyphenyl) propyl7-1-piperazinyl} - 9-chloro-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-1 o 2-carboxylic acid (51) 8- / 4- (3-2.3.4-trimethoxyphenethyl) -1-pipe-razinyl7-9- chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7-quinolizine-2-carbonic acid (52) 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-15-bromo-5 -methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (53) 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-meth3 / l-6.7-dihydro -1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid 20 (54) 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-bromo-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H 5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (55) 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid ( 56) 8- (4-Heptafluorobutyryll-piperazinyl) -9- chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (57) 8- (4-pentafluoropropionyl-) 1-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid 30 (58) 8- (4-heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) ~ 5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-ben zo / ij_7quinolizine-2-carboxylic acid (59) 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) - 9-chloro-6.7-dihydro-l-οίο-ΙΗ.5H-benzo / ij 7quinolizine-2-carbon- 35 acid (60) 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9- 8005613 10 chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / quinolizine-2-carboxylic acid (61) 8- (4 -heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -10-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-5 carboxylic acid (62) 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1- piperazinyl) -5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid (63) 8-) 4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6.7-10 dihydro-1- oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid.

De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen volgens verschillende alternatieve procedures worden bereid, bijvoorbeeld door reactie van een benzo/ij/-chinolizine-2-carbonzuurverbinding met de formule 2, waarin R^ 15 voorstelt een halogeenatoom, een lagere alkaansulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep en Rj en R2 de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een piperazine-verbinding met de formule 3, waarin R^ de boven aangegeven betekenissen bezit.The compounds of the general formula I according to the invention can be prepared according to various alternative procedures, for example by reacting a benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compound of the formula II, wherein R15 represents a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group and R 1 and R 2 have the meanings indicated above, with a piperazine compound of the formula 3, wherein R 1 has the meanings indicated above.

De uitdrukking "lager alkaansulfonyloxy", . 20 voorgesteld door heeft betrekking op een rechte of vertakte alkaansulfonyloxygroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methaansul-fonyloxy, ethaansulfonyloxy, propaansulfonyloxy, isopropaansulfonyl-oxy, butaansulfonyloxy, tert.-butaansulfonyloxy en dergelijke.The term "lower alkanesulfonyloxy",. Represented by refers to a straight or branched chain alkanesulfonyloxy group of 1-4 carbon atoms, such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, isopropanesulfonyl oxy, butanesulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy and the like.

De hier gebruikte uitdrukking "arylsulfonyl-25 oxy" heeft onder andere betrekking op een benzeensulfonyloxygroep, een naftaleensulfonyloxygroep en dergelijke. De arylring in de arylsulfonyloxygroep kan gesubstitueerd zijn door een of meer en bij voorkeur 1-3 halogeenatomen, lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, hydrojygroepen, nitrogroepen en dergelijke.The term "arylsulfonyl-25 oxy" as used herein refers, inter alia, to a benzenesulfonyloxy group, a naphthalenesulfonyloxy group, and the like. The aryl ring in the arylsulfonyloxy group can be substituted by one or more and preferably 1-3 halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydrojyl groups, nitro groups and the like.

30 In verband met de verbindingen met de formule 2, die gebruikt kunnen worden als uitgangsmateriaal ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, voorgesteld door de formule 1, wordt opgemerkt dat sommige van deze verbindingen, waarin R^ een halogeenatoom voorstelt, bekende verbindingen zijn, 35 die beschreven zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001,243 en 4.014.877, en dat andere gemakkelijk kunnen worden bereid door geschikte keuze van de 8 0 Ö 5 t> « w n uitgangsmaterialen, onder toepassing van bekende processen, zoals beschreven in de Japanse octrooipublikatie 6156/76 en het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877. Zij kunnen eveneens worden bereid volgens het hieronder aangegeven reactieschema B. Anderzijds zijn de 5 verbindingen met de formule 2, waarin een lagere alkaansulfonyl-oxygroep of een arylsulfonyloxygroep voorstelt, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 2a, nieuwe verbindingen die bijvoorbeeld kunnen worden bereid volgens het hieronder genoemde reactieschema A.In connection with the compounds of the formula II, which can be used as starting materials for preparing the compounds of the invention represented by the formula 1, it is noted that some of these compounds, wherein R 1 represents a halogen atom, are known compounds , Which are disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,917,609, 3,896,131, 3,985,882, 3,969,463, 4,001,243, and 4,014,877, and which others can be readily prepared by appropriate selection of the 8 0 5 > Starting materials, using known processes, such as described in Japanese Patent Publication 6156/76 and United States Patent Specification 4,014,877. They can also be prepared according to the reaction scheme B indicated below. On the other hand, the compounds of the formula II, in which a lower alkanesulfonyl oxy group or an arylsulfonyloxy group, i.e. the compounds of the formula 2a, are new compounds which can be prepared, for example according to the reaction scheme A mentioned below.

10 In reactieschema A stelt voor een lagere alkaansulfonylgroep of een arylsulfonylgroep, Rg een lagere alkyl-groep, X een halogeenatoom, terwijl Rj en R? de boven aangegeven betekenissen bezitten.In reaction scheme A, for a lower alkanesulfonyl group or an aryl sulfonyl group, Rg represents a lower alkyl group, X represents a halogen atom, while Rj and R? have the meanings indicated above.

De verbindingen met de formule 2a kunnen dus 35 worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 6 onder vorming van een verbinding met de formule 8, verdere reactie van deze verbinding met een verbinding met de formule 9 onder vorming van een verbinding met de formule 10 en cyclisering van de verbinding met de formule 10 on-20 der vorming van een verbinding met de formule 3I, die vervolgens aan een hydrolyse wordt onderworpen.Thus, the compounds of formula 2a can be prepared by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 6 to form a compound of formula 8, further reacting this compound with a compound of formula 9 under formation of a compound of the formula 10 and cyclization of the compound of the formula 10 to form a compound of the formula III, which is then subjected to hydrolysis.

Van de verbindingen met de formule 8 kunnen de verbindingen, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, eveneens worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 5 met een 25 verbinding met da formule 6 onder vorming van een verbinding met de formule 7 en reductie van deze verbinding.Of the compounds of formula 8, the compounds wherein R 1 represents a hydrogen atom can also be prepared by reacting a compound of formula 5 with a compound of da formula 6 to form a compound of formula 7 and reducing this connection.

De verbindingen met de formules 4 en 5 zijn bekende verbindingen, die bijvoorbeeld zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877.The compounds of formulas 4 and 5 are known compounds, which are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,014,877.

30 In reactieschema A is een geschikte hoeveel- heü van de verbinding met de formule 6, die in reactie kan worden gebracht met de verbinding met de formule 4, tenminste een bij benadering equimolaire hoeveelheid. Bij voorkeur worden 1-2 molen van de verbinding met de formule 6 in reactie gebracht per mol van de 35 verbinding met de formule 4.In Reaction Scheme A, an appropriate amount of the compound of Formula 6, which can be reacted with the compound of Formula 4, is at least an approximately equimolar amount. Preferably, 1-2 moles of the compound of the formula 6 are reacted per mole of the compound of the formula 4.

De reactie verloopt gewoonlijk in een inert SO 05 6 1 3 12 oplosmiddel in tegenwoordigheid van een desoxydatiemiddel in een hoeveelheid van tenminste een bij benadering equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-2 molen, van het oxydatiemiddel per mol van de verbinding met de formule 4 bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 5 ongeveer 100°C en bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 0,5 tot ongeveer 6 uren, waarbij de verbinding met de formule 8 wordt verkregen.The reaction usually proceeds in an inert SO 05 6 1 3 12 solvent in the presence of a deoxidizing agent in an amount of at least an approximately equimolar amount, preferably 1-2 moles, of the oxidizing agent per mole of the compound of formula IV at a temperature of about 0 to about 100 ° C, and preferably at room temperature for about 0.5 to about 6 hours, to yield the compound of formula 8.

Voorbeelden van geschikte desoxydatiemiddelen zijn alkalimetaalhydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxy-]0 de, etc., anorganische carbonaten, zoals natriumcarbonaat, kalium- carbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat, natriumhydrogeencarbonaat, etc., tertiaire aminen, zoals pyridine, chinoline, triethylamine, etc.Examples of suitable deoxidizing agents are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., inorganic carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., tertiary amines, such as pyridine, quinoline, triethylamine.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn lagere alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, etc., 15 ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran (THF), diglyme, etc., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, etc., dimethylsul-foxyde (DMSO), dimethylformamide (DMF), hexamethylfosforzuurtri-amide (HMPTA), pyridine, etc.Examples of suitable inert solvents are lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diglyme, etc., aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, etc., dimethyl sulfoxide ( DMSO), dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphoric triamide (HMPTA), pyridine, etc.

Meer in het bijzonder kan in reactieschema A 20 de reactie tussen de verbinding met de formule 8 en de verbinding met de formule 9 worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in tegenwoordigheid van oplosmiddelen, zoals de hierboven vermelde lagere alkoholen, DMF. DMSO en HMPTA, en acetonitril en dergelijke. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in afwezig-25 heid van oplosmiddelen.More specifically, in reaction scheme A 20, the reaction between the compound of the formula 8 and the compound of the formula 9 can be carried out in the absence of solvents or in the presence of solvents, such as the above-mentioned lower alcohols, DMF. DMSO and HMPTA, and acetonitrile and the like. Preferably, the reaction is carried out in the absence of solvents.

De verbinding met de formule 9 kan worden gebruikt in overmatige hoeveelheden ten opzichte van de equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de verbindingen met de formule 8, bij voorkeur in een equimolaire hoeveelheid in afwezigheid van 30 oplosmiddelen en in een hoeveelheid van ongeveer 1,1 tot 1,5 mol per mol van de verbinding met de formule 8 in tegenwoordigheid van oplosmiddelen. De reactie kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur (ongeveer 15-30°C) tot ongeveer 150°C en bij voorkeur 100-130°C gedurende een periode 35 van ongeveer 0,05 tot ongeveer 6 uren, waarbij gemakkelijk de verbinding met de formule 10 wordt verkregen.The compound of formula 9 can be used in excessive amounts relative to the equimolar amount with respect to the compounds of formula 8, preferably in an equimolar amount in the absence of solvents and in an amount of about 1.1 to 1 .5 moles per mole of the compound of the formula 8 in the presence of solvents. The reaction can generally be carried out at a temperature from room temperature (about 15-30 ° C) to about 150 ° C and preferably 100-130 ° C for a period of from about 0.05 to about 6 hours, easily the compound of the formula 10 is obtained.

3005613 133005613 13

De daarna volgende cycliseringsreactie van de aldus verkregen verbinding met de formule 10 kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke cycliseringsreacties, bijvoorbeeld door verhitting van de verbinding met de formule 10 of door toepassing 5 van een zure stof, zoals fosforoxychloride, fosforpentachloride, fosfortrichloride, thionylchloride, geconcentreerd zwavelzuur, polyfosforzuur en dergelijke. Wanneer de cycliseringsreactie wordt uitgevoerd door verhitting is het van voorkeur de verbinding met de formule 10'te verhitten in een oplosmiddel, zoals hoogkokende 10 koolwaterstoffen of hoogkokende ethers, bijvoorbeeld difenylether-tetrafosforzuur, diethyleenglycoldimethylether, etc., bij een temperatuur van ongeveer 100 tot ongeveer 250°C, bij voorkeur 150-200°C, gedurende een periode van ongeveer 0,5 tot ongeveer 6 uren. Wanneer de cyclisering wordt uitgevoerd onder gebruikmaking van een 15 zure stof kan de cyclisering worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van de zure stof in een bij benadering equimolaire hoeveelheid tot een grote overmatige hoeveelheid en bij voorkeur een 10-20 molaire overmaat zuur met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding met de formule 10 bij een temperatuur van ongeveer 100 tot ongeveer 20 150°C gedurende een periode van ongeveer 6 uren, waarbij de gewenste verbindingen met de formule 11 op voordelige wijze kunnen worden gevormd.The subsequent cyclization reaction of the compound of formula 10 thus obtained can be carried out according to customary cyclization reactions, for example by heating the compound of formula 10 or by using an acid such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, concentrated sulfuric acid , polyphosphoric acid and the like. When the cyclization reaction is carried out by heating, it is preferable to heat the compound of formula 10 'in a solvent, such as high boiling hydrocarbons or high boiling ethers, for example diphenyl ether tetraphosphoric acid, diethylene glycol dimethyl ether, etc., at a temperature from about 100 to about 250 ° C, preferably 150-200 ° C, for a period of from about 0.5 to about 6 hours. When the cyclization is carried out using an acidic substance, the cyclization can be carried out in the presence of the acidic substance in an approximately equimolar amount to a large excess amount and preferably a 10-20 molar excess of acid with respect to the amount of the compound of formula 10 at a temperature of about 100 to about 150 ° C over a period of about 6 hours, wherein the desired compounds of formula 11 can be advantageously formed.

In reactieschema A kan de hydrolyse van de verbinding met de formule. 11 tot de verbinding met de formule 2a 25 worden bewerkstelligd onder toepassing van een gebruikelijke hydroly-se-procedure in tegenwoordigheid van een typische hydrolyserings-katalysator, bijvoorbeeld een basische verbinding, zoals natrium-hydroxyde, kaliumhydroxyde, bariumhydroxyde en dergelijke, of een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, chloorwaterstofzuur, salpeter-30 zuur en dergelijke of een organisch zuur, zoals azijnzuur, een aromatisch sulfonzuur en dergelijke. De hydrolyse kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals water, de hierboven beschreven alkoholen, ethers en ketonen, zoals aceton, methylethylketon, dioxan, ethyleenglycol, etc., en azijnzuur en dergelijke bij een 35 temperatuur vanaf kamertemperatuur tot ongeveer 200°C en bij voorkeur 50-150°C gedurende een periode van ongeveer 0,5 tot ongeveer 8005513 Μ 6 uren, waarbij gemakkelijk de verbinding met de formule 2a wordt verkregen.In reaction scheme A, the hydrolysis of the compound of the formula is possible. 11 to the compound of formula IIa 25 are effected using a conventional hydrolysis procedure in the presence of a typical hydrolysis catalyst, for example a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and the like, or an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and the like or an organic acid such as acetic acid, an aromatic sulfonic acid and the like. The hydrolysis can be performed in a solvent, such as water, the alcohols, ethers and ketones described above, such as acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethylene glycol, etc., and acetic acid and the like at a temperature from room temperature to about 200 ° C and at preferably 50-150 ° C for a period of from about 0.5 to about 8005513 Μ 6 hours, whereby the compound of formula 2a is easily obtained.

De reactie tussen de verbinding met de formule 5 en de verbindingen met de formule 6 kan worden uitgevoerd op de-5 zelfde wijze als de reactie van de verbinding met de formule 4 met de verbinding met de formule 6, waarbij een verbinding met de formule 7 wordt verkregen.The reaction between the compound of the formula 5 and the compounds of the formula 6 can be carried out in the same manner as the reaction of the compound of the formula 4 with the compound of the formula 6, wherein a compound of the formula 7 is acquired.

In reactieschema A kan de reductie van de verbindingen met de formule 7 katalytisch worden uitgevoerd of onder 10 gebruikmaking van een gebruikelijk hydrogeneermiddel, zoals een combinatie van natriumboorhydride of lithiumaluminiumhydride en een lager vetzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, trifluorazijnzuur, propionzuur, etc.In reaction scheme A, the reduction of the compounds of formula 7 can be carried out catalytically or using a conventional hydrogenating agent, such as a combination of sodium borohydride or lithium aluminum hydride and a lower fatty acid, for example acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, etc.

Geschikte hoeveelheden natriumboorhydride of 15 lithiumaluminiumhydride en lager vetzuur zijn de bijbenadering __ equimolaire hoeveelheden tot een grote overmatige hoeveelheid, bij voorkeur 3-5 molen per mol van de verbinding met de formule 7.Suitable amounts of sodium borohydride or lithium aluminum hydride and lower fatty acid are the approximate equimolar amounts to a large excess amount, preferably 3-5 moles per mole of the compound of formula 7.

De reductie-reactie onder gebruikmaking van een hydrogeneermiddel kan met voordeel geschieden in een inert 20 oplosmiddel, zoals de hierboven beschreven ethers, aromatische koolwaterstoffen, lagere vetzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, trifluor-azijnzuur, propionzuur, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot ongeveer 100°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 6 uren, waarbij de verbinding met de for-25 mule 8, waarin een waterstofatoom voorstelt, wordt verkregen.The reduction reaction using a hydrogenating agent can advantageously be carried out in an inert solvent, such as the ethers described above, aromatic hydrocarbons, lower fatty acids, for example acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, etc., at a temperature from room temperature to about 100 ° C, and preferably 50-100 ° C for about 1 to about 6 hours, whereby the compound of formula 8, which represents a hydrogen atom, is obtained.

In reactieschema B bezitten , Rg en X dezelfde betekenissen als hierboven zijn aangegeven.In reaction scheme B, Rg and X have the same meanings as indicated above.

In reactieschema B kan de nitrering van de verbindingen met de formule 12 (bekende verbindingen, die zijn beschre-30 ven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877 en J.A.C.S. 7£, 2381 (1948)) worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de nitrering van aromatische verbindingen, bijvoorbeeld in afwezigheid van oplosmiddelen of in tegenwoordigheid van een geschikt inert oplosmiddel onder gebruikmaking van een nitreermiddel. 35 Geschikte voorbeelden van het inerte oplosmid del zijn azijnzuur, azijnzuuranhydride, geconcentreerd zwavelzuur, S 0 0 5 6 1 3 15 etc.,In reaction scheme B, the nitration of the compounds of formula 12 (known compounds, which are described in U.S. Pat. No. 4,014,877 and JACS 7, 2381 (1948)) can be carried out under conventional conditions for the nitration of aromatic compounds, for example in the absence of solvents or in the presence of a suitable inert solvent using a nitrating agent. Suitable examples of the inert solvent are acetic acid, acetic anhydride, concentrated sulfuric acid, S 0 0 5 6 1 3 15 etc.,

Geschikte voorbeelden van het nitreermiddel zijn rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur (een mengsel van salpeterzuur en zwavelzuur, rokend zwavel-5 2uur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), alkalimetaalnitraten, zoals kaliumnitraat en natriumnitraat, en zwavelzuur, etc.,Suitable examples of the nitrating agent are fuming nitric acid, concentrated nitric acid, a mixed acid (a mixture of nitric acid and sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphoric or acetic anhydride), alkali metal nitrates, such as potassium nitrate and sodium nitrate, and sulfuric acid, etc.,

De reactie geschiedt met voordeel in tegenwoordigheid van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur een overmatige hoeveelheid van het nitreermiddel met betrekking 10 tot de uitgangsverbinding bij een temperatuur van bij voorkeur 0-15°C gedurende 1-4 uren.The reaction advantageously takes place in the presence of at least an equimolar amount and preferably an excess amount of the nitrating agent with respect to the starting compound at a temperature of preferably 0-15 ° C for 1-4 hours.

De reductie van de nitrogroep van de verbinding met de formule 13, verkregen bij de bovengenoemde nitrering, kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel in tegenxtfoordigheid 15 van een reductiemiddel, zoals een mengsel van ijzer, zink, tin of stannochloride, en een zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur en zwavelzuur) of een mengsel van ijzer, ijzersulfiet, zink, tin of stannochloride en hydroxyde, sulfaat, sulfiet, etc., van een alka-limetaal. Anderzijds kan de reductie katalytisch worden uitgevoerd 20 onder gebruikmaking van een reducerende katalysator, zoals palladium op koolstof in een inert oplosmiddel.The reduction of the nitro group of the compound of the formula 13 obtained in the above nitration can be carried out in an inert solvent in opposition to a reducing agent such as a mixture of iron, zinc, tin or stannous chloride, and an acid (e.g. hydrochloric acid and sulfuric acid) or a mixture of iron, iron sulfite, zinc, tin or stannous chloride and hydroxide, sulfate, sulfite, etc., of an alkali metal. On the other hand, the reduction can be carried out catalytically using a reducing catalyst, such as palladium on carbon in an inert solvent.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn water, azijnzuur, methanol, ethanol, dioxan, etc.Examples of suitable inert solvents are water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane, etc.

De omstandigheden, waaronder de bovengenoemde 25 reductie van de nitrogroep wordt uitgevoerd, kunnen op geschikte wijze worden gekozen. Zo kan bijvoorbeeld de reductie onder gebruikmaking van een mengsel van stannochloride en chloorwaterstofzuur als reductiemiddel met voordeel worden uitgevoerd bij een temperatuur van 70-100°C gedurende 0,5-1 uur onder gebruikmaking van tenminste 30 een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen van het reductiemiddel per mol van de uitgangsverbinding. Wanneer de reductie katalytisch wordt uitgevoerd kan deze met voordeel geschieden bij kamertemperatuur gedurende 0,5 tot verscheidene uren.The conditions under which the above nitro group reduction is carried out can be suitably selected. For example, the reduction using a mixture of stannous chloride and hydrochloric acid as reducing agent can advantageously be carried out at a temperature of 70-100 ° C for 0.5-1 hour using at least 30 an equimolar amount and preferably 1-2 moles of the reducing agent per mole of the starting compound. When the reduction is carried out catalytically, it can advantageously be done at room temperature for 0.5 to several hours.

De aminogroep van de verbinding met de formule 35 14, die aldus wordt verkregen, kan door halogeen worden vervangen onder gebruikmaking van de Sandn^er-reactie, die een diazotering 6005613 16 omvat. De diazotering van de verbinding met de formule 14 kan met voordeel worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals water, chloor-waterstofzuur, zwavelzuur, etc., in tegenwoordigheid van een diazo-teermiddel, zoals een mengsel van natriumsulfiet of kaliumnitriet 5 en chloorwaterstofzuur of zwavelzuur bij een temperatuur van -30°C tot kamertemperatuur gedurende 0,5-2 uren. Vervolgens kan het aldus verkregen diazoniumzout van de verbinding met de formule 15 zonder isolatie daarvan in reactie worden gebracht met een halo-geneermiddel, zoals cuprochloride, cuprobromide, etc., in een hoe-10 veelheid van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen van het halogeneermiddel per mol van de uitgangsverbinding bij een temperatuur van 0-50°C gedurende 0,5-2 uren onder vorming van een verbinding met de formule 15.The amino group of the compound of formula 14, thus obtained, can be replaced by halogen using the Sandner reaction, which includes a diazotization 6005613-16. The diazotization of the compound of the formula (14) can advantageously be carried out in a solvent, such as water, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., in the presence of a diazoing agent, such as a mixture of sodium sulfite or potassium nitrite and hydrochloric or sulfuric acid at a temperature of -30 ° C to room temperature for 0.5-2 hours. Subsequently, the diazonium salt of the compound of the formula 15 thus obtained can be reacted without isolation thereof with a halogenating agent, such as cuprous chloride, cuprous bromide, etc., in an amount of at least an equimolar amount and preferably 1- 2 moles of the halogenating agent per mole of the starting compound at a temperature of 0-50 ° C for 0.5-2 hours to form a compound of formula 15.

De reductie van de pyridine-ring van de verbin-15 ding met de formule 15 kan katalytisch worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, azijnzuur, x^ater, etc., onder zure omstandigheden onder gebruikmaking van variërende zuren, die een chinoliniumzout kunnen vormen, zoals azijnzuur, chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, etc., in tegenwoordigheid 20 van een katalytisch reductiemiddel, zoals platina-koolstof, palla-dium-koolstof, radium-koolstof, ruthenium-koolstof, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 50°C gedurende 1-10 uren, waarbij een verbinding met de formule 16 wordt verkregen.The reduction of the pyridine ring of the compound of formula 15 can be carried out catalytically in an inert solvent, such as dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid, xterate, etc., under acid conditions using varying acids, which a quinolinium salt, such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., in the presence of a catalytic reducing agent, such as platinum carbon, palladium carbon, radium carbon, ruthenium carbon, etc., at a temperature from room temperature to 50 ° C for 1-10 hours to give a compound of formula 16.

Anderzijds kan de verbinding met de formule 16 25 eveneens worden bereid door reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14 onder vorming van een verbinding met de formule 17 en daarna volgende vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 17 door halogeenatomen. De reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14 kan wor-30 den uitgevoerd op dezelfde wijze als de reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 15. Ook de vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 17 door een halogeen-atoom kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 14 door een 35 halogeenatoom.Alternatively, the compound of formula 16 can also be prepared by reduction of the pyridine ring of the compound of formula 14 to form a compound of formula 17 and then subsequent replacement of the amino group of the compound of formula 17 with halogen atoms. The reduction of the pyridine ring of the compound of the formula 14 can be carried out in the same manner as the reduction of the pyridine ring of the compound of the formula 15. Also the replacement of the amino group of the compound with the formula 17 by a halogen atom can be carried out in the same manner as replacing the amino group of the compound of the formula 14 with a halogen atom.

Verder kan de verbinding met de formule 17 wor- 3005613 17 den bereid door reductie van de verbinding met de formule 13 op dezelfde wijze als de reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14.Furthermore, the compound of formula 17 can be prepared by reduction of the compound of formula 13 in the same manner as reduction of the pyridine ring of the compound of formula 14.

De reactie tussen de verbinding met de formule 5 16, die aldus wordt verkregen, en de verbinding met de formule 9 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als toegepast bij de reactie tussen de verbinding met de formule 8 en die met de formule 9.The reaction between the compound of the formula III, thus obtained, and the compound of the formula 9 can be carried out under the same conditions as used in the reaction between the compound of the formula 8 and that of the formula 9.

De cyclisering van de verbinding met de formule ]0 18, die gevormd wordt bij de bovengenoemde reactie, en de hydrolyse van de gecycliseerde verbinding met de formule 19 kan worden uitgevoerd op dezelfde wijze als de cyclisering van de verbinding met de formule 10 en respectievelijk de hydrolyse van de verbinding met de formule 11, waarbij de verbinding met de formule 2b xrordt ver-15 kregen.The cyclization of the compound of formula [018] formed in the above reaction, and the hydrolysis of the cyclized compound of formula 19 can be carried out in the same manner as the cyclization of the compound of formula 10 and the hydrolysis of the compound of the formula II, whereby the compound of the formula 2b is obtained.

Sommige van de verbindingen met de formule 3, een andere bij deze uitvinding gebruikte uitgangsverbinding, zijn bekende verbindingen en andere kunnen gemakkelijk onder toepassing van bekende processen worden bereid.Some of the compounds of formula III, another starting compound used in this invention, are known compounds and others are readily prepared by known processes.

20 Bij de reactie tussen de verbinding met de formule 2 en de verbinding met de formule 3 in reactieschema A is de verhouding van da laatste tot de eerste gewoonlijk tenminste equimolair en bedraagt deze verhouding bij voorkeur 1-5 molen van de laatste per mol van de eerste en de reactie kan in het algemeen 25 worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals water, de boven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc. waarbij DMSO, DMF en HMPÏA de voorkeur genieten. Bij de reactie kunnen de hierboven aangegeven desoxydatie-middelen worden gebruikt.In the reaction between the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 in Reaction Scheme A, the ratio of the latter to the former is usually at least equimolar and is preferably 1-5 moles of the latter per mole of the first and the reaction can generally be carried out in an inert solvent such as water, the above-described lower alcohols, aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc. with DMSO, DMF and HMPIA preferred. The deoxidizing agents indicated above can be used in the reaction.

30 De reactie kan met voordeel worden uitgevoerd bij een druk van 1-20 atmosfeer en bij voorkeur 3-10 atmosfeer en bij een temperatuur van 1Q0-250°C en bij voorkeur 140-200°C gedurende 5-20 uren, waarbij de verbinding met de formule 3 volgens de uitvinding wordt verkregen.The reaction can advantageously be carried out at a pressure of 1-20 atmospheres and preferably 3-10 atmospheres and at a temperature of 100-250 ° C and preferably 140-200 ° C for 5-20 hours, the compound being of formula 3 according to the invention is obtained.

35 Verder kunnen de verbindingen met de formule 3 volgens de uitvinding worden bereid door reactie van een verbinding 8005615 38 met de formule 20 met een verbinding met de formule 21 in tegenwoordigheid van het hierboven aangegeven desoxydatiemiddel, zoals aangegeven in reactieschema C.Furthermore, the compounds of the formula III of the invention may be prepared by reacting a compound 8005615 38 of the formula 20 with a compound of the formula 21 in the presence of the deoxidizing agent indicated above, as indicated in Reaction Scheme C.

In reactieschema C bezitten R^, R^, R^ en X de 5 boven aangegeven betekenissen.In reaction scheme C, R ^, R ^, R ^ and X have the 5 meanings indicated above.

De verbindingen met de formule 20, gebruikt bij de bovengenoemde reactie, zijn nieuwe verbindingen en kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 2 met piperazine onder dezelfde omstandigheden als waaronder de ver-10 bindingen met de formule 2 in reactie worden gebracht met de verbinding met de formule 3.The compounds of formula 20 used in the above reaction are new compounds and can be prepared, for example, by reacting a compound of formula 2 with piperazine under the same conditions under which the compounds of formula 2 are reacted with the compound of formula 3.

Meer in het bijzonder kan de reactie tussen de verbindingen met de formule 20 en de verbinding met de formule 21 worden uitgevoerd volgens een van de hieronder beschreven proces-15 sen in afhankelijkheid van de definitie van R^ van de verbinding met de formule 21.More specifically, the reaction between the compounds of the formula 20 and the compound of the formula 21 can be carried out according to any of the processes described below depending on the definition of R1 of the compound of the formula 21.

(i) Indien een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, voorstelt.(i) If it represents a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms.

In dit geval wordt de reactie uitgevoerd onder 20 gebruikelijke omstandigheden voor de acylering, bijvoorbeeld zonder enig oplosmiddel of in een inert oplosmiddel, zoals de bovenbeschreven ethers, aromatische koolwaterstoffen, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine en halogeenkoolwaterstoffen, zoals chloroform, methyleen-chloride, etc., in tegenwoordigheid van het hierboven beschreven 25 desoxydatiemiddel bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur in de buurt van kamertemperatuur, gedurende ongeveer 0,5-6 uren.In this case, the reaction is carried out under conventional acylation conditions, for example, without any solvent or in an inert solvent, such as the above-described ethers, aromatic hydrocarbons, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine and halohydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, etc., in the presence of the deoxidizing agent described above at a temperature of 0-100 ° C, preferably near room temperature, for about 0.5-6 hours.

Met betrekking tot de hoeveelheid van de uit-gangsverbindingen wordt opgemerkt dat de verbinding met de formule 21 kan worden gebruikt in tenminste een equimolaire hoeveelheid 30 en bij voorkeur in een hoeveelheid van 1-2 molen per mol van de verbinding met de formule 20 in tegenwoordigheid van oplosmiddelen en in overmatige hoeveelheden ten opzichte van de equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de verbinding met de formule 20 in afwezigheid van oplosmiddelen.Regarding the amount of the starting compounds, it is noted that the compound of formula 21 can be used in at least an equimolar amount of 30 and preferably in an amount of 1-2 moles per mole of the compound of formula 20 in the presence of solvents and in excessive amounts relative to the equimolar amount with respect to the compound of formula 20 in the absence of solvents.

35 (ii) Wanneer R^ een andere groep dan een door halogeen gesubstitueerde lagere alkanoylgroep voorstelt.(Ii) When R1 represents a group other than a halogen-substituted lower alkanoyl group.

300551" 19300551 "19

De reactie kan worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de alkylering of aralkylering zonder oplosmiddelen of in een inert oplosmiddel onder gebruikmaking van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen 5 van de verbinding met de formule 21 per mol van de verbinding met de formule 20 bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 150°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende 1-10 uren. De reactie kan eveneens worden uitgevoerd onder gebruikmaking van het hierboven beschreven desoxydatiemiddel.The reaction can be carried out under customary alkylation or aralkylation conditions without solvents or in an inert solvent using at least an equimolar amount and preferably 1-2 moles 5 of the compound of formula 21 per mole of the compound of formula 20 at a temperature from room temperature to 150 ° C and preferably 50-100 ° C for 1-10 hours. The reaction can also be carried out using the deoxidizing agent described above.

10 Voorbeelden van geschikte inerte oplosmidde len zijn water, alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, etc., de hierboven aangegeven aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc., waarbij DMSO, DMF en HMPTA de voorkeur genieten.Examples of suitable inert solvents are water, alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, etc., the above-mentioned aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc., where DMSO, DMF and HMPTA is preferred.

15 Verder kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding worden bereid volgens de werkwijze, geïllustreerd in reactieschema D.Furthermore, the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared according to the method illustrated in reaction scheme D.

In de in reactieschema D aangegeven formules bezitten Rj, R0, en R^ de hierboven aangegeven betekenissen, •?0 stellen Rc en R, elk voor een waterstofatoom of een lagere alkvl- 5 6 5 a ' groep, stelt Rg voor een lagere alkylgroep, Y " een tertiair stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclische rest, die gebonden is via het stikstofatoom of een trialkylammoniumgroep, en 0 Z een anion.In the formulas indicated in reaction scheme D, R 1, R 0, and R 2 have the meanings indicated above, R 2 and R 1 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl 5 6 5 a 'group, R 8 represents a lower alkyl group , Y "a tertiary nitrogen atom containing aromatic heterocyclic radical bonded via the nitrogen atom or a trialkylammonium group, and 0 Z an anion.

25 De verbindingen met de formule 22 zijn bekend en beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877 en de verbindingen met de formule 23 zijn eveneens bekend en in de handel verkrijgbaar.The compounds of formula 22 are known and described in U.S. Patent 4,014,877, and the compounds of formula 23 are also known and commercially available.

In reactieschema D kunnen de verbindingen met 30 de formules 24, 25 en 26 worden bereid onder dezelfde omstandigheden als waaronder de reacties worden uitgevoerd, waarbij de verbindingen met de formules 10 en 11 worden bereid, respectievelijk onder dezelfde omstandigheden waarbij de reactie wordt uitgevoerd tussen de verbinding met de formule 2 en de verbinding met de 35 formulé 3.In reaction scheme D, the compounds of formulas 24, 25 and 26 can be prepared under the same conditions under which the reactions are carried out, the compounds of formulas 10 and 11 being prepared, respectively under the same conditions where the reaction is carried out between the compound of the formula 2 and compound of the formula 3.

De verbinding met de formule 27 kan worden be— 00 0 5 S 13 20 reid door reactie van de verbinding met de formule 26 met een tertiair stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclische verbinding of een trialkylamine in tegenwoordigheid van een anion-afge-vende verbinding.The compound of formula 27 can be prepared by reacting the compound of formula 26 with a tertiary nitrogen atom containing aromatic heterocyclic compound or a trialkylamine in the presence of an anion-releasing compound.

5 Voorbeelden van geschikte tertiaire stikstof atoom bevattende aromatische heterocyclische verbindingen zijn pyridine, door alkyl gesubstitueerde pyridinen, zoals picoline, lutidine, etc., chinoline, door alkyl gesubstitueerde chinolinen, zoals chinaldine, lepidine, etc.Examples of suitable tertiary nitrogen atom-containing aromatic heterocycles are pyridine, alkyl-substituted pyridines, such as picoline, lutidine, etc., quinoline, alkyl-substituted quinolines, such as quinaldine, lepidine, etc.

10 Voorbeelden van geschikte trialkylaminen zijn die met 1-6 koolstofatomen in elk alkylgedeelte, bijvoorbeeld trimethylamine, triëthylamine, tripropylamine, triïsopropylamine, etc.Examples of suitable trialkylamines are those with 1-6 carbon atoms in each alkyl portion, for example trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, etc.

Voorbeelden van geschikte anion-afgevende ver-15 bindingen zijn verbindingen, die een halogeen-ion kunnen vrijmaken, en verbindingen, die sulfaat-, fosfaat- of perchloraat-ionen kunnen vrijmaken, bijvoorbeeld jodium, broom, chloor, zwavelzuur, fosforzuur, perchloorzuur, etc..Examples of suitable anion-releasing compounds are compounds which can release a halogen ion, and compounds which can release sulfate, phosphate or perchlorate ions, for example iodine, bromine, chlorine, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, etc..

De tertiaire stikstofatoom bevattende aroma-20 tische heterocyclische verbinding of het trialkylamine, die hierboven zijn beschreven, en de anion-afgevende verbinding kunnen worden gebruikt in tenminste de equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur in een hoeveelheid van 1-2 molen per mol van de verbinding met de formule 26.The tertiary nitrogen atom containing aromatic heterocyclic compound or the trialkylamine described above and the anion-releasing compound can be used in at least the equimolar amount and preferably in an amount of 1-2 moles per mole of the compound having the formula 26.

25 De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals de hierboven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 120°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende ongeveer 0,5-6 uren. De aldus verkregen 30 verbinding met de formule 27 kan worden gebruikt bij de daarna volgende hydrolyse na de isolatie uit het reactiemengsel en zuivering of zonder isolatie.The reaction can be carried out in an inert solvent, such as the above-described lower alcohols, aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine, etc., at a temperature from room temperature to 120 ° C and preferably 50-100 ° C C for about 0.5-6 hours. The compound of formula 27 thus obtained can be used in the subsequent hydrolysis after isolation from the reaction mixture and purification or without isolation.

De hydrolyse van de verbinding met de formule 27 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aan- of 35 afwezigheid van een zuur of een alkali bij voorkeur in tegenwoordigheid van een alkali. Voorbeelden van de alkali zijn alkalimetaal- §005613 21 hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kalïumhydroxyde, etc., aard-alkalimetaalhydroxyden, zoals calciumnydroxyde, etc., ammonium-hydroxyde of carbonaten van deze metalen of ammonium.The hydrolysis of the compound of formula 27 can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of an acid or an alkali, preferably in the presence of an alkali. Examples of the alkali are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, etc., ammonium hydroxide or carbonates of these metals or ammonium.

In verband met de oplosmiddelen kan worden op-5 gemerkt dat de hierboven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, water, pyridine, DMF, DMSO, HMPTA, etc., kunnen worden gebruikt. De hydrolyse kan eveneens geschieden in een waterig medium, waarin een trialkylamine, zoals trimethylamine, triethylamine, etc., aanwezig is. Bij de bovengenoemde hydrolyse 10 wordt de reactie versneld door toevoeging van een lagere alkohol.In connection with the solvents, it should be noted that the above-described lower alcohols, aromatic hydrocarbons, ethers, water, pyridine, DMF, DMSO, HMPTA, etc. can be used. The hydrolysis can also be carried out in an aqueous medium in which a trialkylamine, such as trimethylamine, triethylamine, etc. is present. In the above hydrolysis 10, the reaction is accelerated by adding a lower alcohol.

De reactie verloopt met voordeel bij een temperatuur van 20-150°C en bij voorkeur 80-120°C gedurende ongeveer 0,5-6 uren, waarbij de gewenste verbinding met de formule 1 wordt verkregen.The reaction advantageously proceeds at a temperature of 20-150 ° C and preferably 80-120 ° C for about 0.5-6 hours to yield the desired compound of the formula 1.

15 De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, bereid als hierboven beschreven, kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen met zuren wanneer de verbinding met de formule 1 een basische groep bevat en de uitvinding omvat eveneens dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zouten. De farmaceutisch 20 aanvaardbare zuren, die gebruikt kunnen worden voor de zoutvorming, kunnen variërende organische of anorganische zuren zijn, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, broorawater-stofzuur, fosforzuur, azijnzuur, oxaalzuur, malonzuur, barnsteen-zuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, amandelzuur, ethaansul-25 fonzuur, p-tolueensulfonzuur en dergelijke.The compounds of the formula I, prepared as described above, can form pharmaceutically acceptable salts with acids when the compound of the formula 1 contains a basic group, and the invention also includes such pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable acids which can be used for salt formation can be varying organic or inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric, nitric, hydrochloric, phosphoric, acetic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic acids , mandelic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden omgezet in een overeenkomstig carboxylaat door reactie van het carbonzuur met een farmaceutisch aanvaardbare basische verbinding. Voorbeelden van basische verbindingen zijn anorganische basische 30 verbindingen, zoals natriumhydroxyde, kalïumhydroxyde, calcium- hydroxyde, aluminiumhydroxi/de, natriumhydrogeencarbonaat en derge-lijke en organische basische verbindingen, zoals morfoline, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dimeth.ylamine, triethylamine, aniline en dergelijke.The compounds of formula 1 can be converted into a corresponding carboxylate by reaction of the carboxylic acid with a pharmaceutically acceptable basic compound. Examples of basic compounds are inorganic basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium hydrogen carbonate and the like and organic basic compounds such as morpholine, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine, aniline and the like.

35 De verbindingen met de formule 1 en de zouten daarvan, verkregen op de hierboven beschreven wijze, kunnen na de 8005613 22 voltooiing van de reactie uit de respectievelijke reactiemengsels worden geïsoleerd en gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke procedures, bijvoorbeeld door oplosmiddelextractie, verdunning, precipitatie, herkristallisatie, kolomchromatografie en dergelijke.The compounds of the formula 1 and their salts, obtained in the manner described above, can be isolated and purified from the respective reaction mixtures after the completion of the reaction using conventional procedures, for example, by solvent extraction, dilution, precipitation, recrystallization, column chromatography and the like.

5 Zoals voor deskundigen duidelijk zal zijn kun nen de verbindingen met de formule 1 bestaan in optisch actieve vormen en de uitvinding omvat eveneens dergelijke optische isomeren.As will be apparent to those skilled in the art, the compounds of formula I may exist in optically active forms and the invention also includes such optical isomers.

Bij toepassing van de benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 10 en de zouten daarvan als antimicrobiële middelen kunnen deze verbindingen worden gerecepteerd tot farmaceutische preparaten, samen met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragermaterialen. Geschikte dragermaterialen, die gebruikt kunnen worden, zijn bijvoorbeeld verdunningsmiddelen, of excipiëntia, zoals vulmiddelen, 15 snijmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegreer- middelen, oppervlakactieve middelen en smeermiddelen, die gewoonlijk worden gebruikt voor de bereiding van dergelijke geneesmiddelen in afhankelijkheid van het type van de doseringsvormen.When using the benzo / quinolizine-2-carboxylic acid compounds of the invention of the formula II and their salts as antimicrobial agents, these compounds can be formulated into pharmaceutical preparations, together with conventional pharmaceutically acceptable carrier materials. Suitable carrier materials that can be used are, for example, diluents, or excipients, such as fillers, cutters, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and lubricants, which are commonly used for the preparation of such drugs depending on the type of the dosage forms.

Variërende doseringsvormen van de therapeu-20 tische middelen als antimicrobieel middel kunnen worden gekozen al naar gelang het doel van de therapie. Typische doseringsvormen, die gebruikt kunnen worden, zijn tabletten, pillen, poeders, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels, capsules, zetpillen, injecteerbare preparaten (oplossingen, suspensies, etc.), zalven, 25 etc.Varying dosage forms of the therapeutic agents as an antimicrobial agent can be selected according to the purpose of the therapy. Typical dosage forms that can be used are tablets, pills, powders, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injectable preparations (solutions, suspensions, etc.), ointments, etc.

Bij de vorming in een vorm van een farmaceutisch preparaat, bevattende de verbindingen met de formule J of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als actief bestanddeel, tot een tabletvorm, kan een breed traject van in de techniek be-30 kende dragermaterialen worden gebruikt, Voorbeelden van geschikte dragermaterialen zijn excipiëntia, zoals lactose, witte suiker, natriumchloride, glucose-oplossing, ureum-zetmeel, calciumcarbo-naat, kaolien, kristallijne cellulose en kiezelzuur, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, eenvoudige stroop, glucose, zetmeel-35 oplossing, gelatine-oplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, kaliumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, desintegreer- 5005613 23 middelen, zoals gedroogde zetmeel, natriumalginaat, agarpoeder, laminaria-poeder, natriumhydrogeencarbonaat, calciumcarbonaat, Tween, natriumlaurylsulfaat, stearinezuurmonoglyceride, zetmeel en lactose, desintegratie-remmers, zoals witte suiker, stearine-5 zuurglycerylester, cacaoboter en gehydrogeneerde oliën, absorptie-bevorderende middelen, zoals kwaternaire ammoniumbasen en natrium-laurylsulfaat, bevochtigingsmiddalen, zoals glycerol en zetmeel, adsorptiemiddelen, zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet en colloïdaal kiezelzuur, en smeermiddelen, zoals gezuiverde talk, 10 stearinezuurzouten, boorzuurpoeder, Macrogol (handelsnaam voor een polyethyleenglycol, in de handel gebracht door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) en vast polyethyleenglycol.In the form of a pharmaceutical composition containing the compounds of the formula J or the pharmaceutically acceptable salts thereof as the active ingredient, into a tablet form, a wide range of art-known carrier materials can be used, Examples of suitable carrier materials are excipients such as lactose, white sugar, sodium chloride, glucose solution, urea starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silicic acid, binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, and polyvinylpyrrolidone, disintegrating agents 5005613 23 such as dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaria powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, tween, sodium lauryl sulfate, stearic acid monohydrate, lactic acid monohydrate, stearic acid, such as white sugar, stearic-5 acid glyceryl ester, cocoa butter and hydrogenated oils, absorption aids, such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate, wetting agents, such as glycerol and starch, adsorbents, such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silica, and lubricants, such as purified talc, stearic acid salts , Macrogol (trade name for a polyethylene glycol, sold by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) and solid polyethylene glycol.

De tabletten kunnen desgewenst worden bekleed en worden gebracht in de vorm van met suiker beklede tabletten, 15 met gelatine beklede tabletten, van een darmbekleding voorziene tabletten, met een film beklede tabletten of tabletten, die twee of meer lagen bevatten.The tablets may, if desired, be coated and presented in the form of sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, gut-coated tablets, film-coated tablets or tablets containing two or more layers.

Bij de vorming van het farmaceutische preparaat tot pillen kan een grote verscheidenheid van in de techniek 20 bekende gebruikelijke dragermaterialen worden gebruikt. Voorbeel den van geschikte dragermaterialen zijn excipiëntia, zoals glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, geharde plantaardige oliën, kaolien en talk, bindmiddelen, zoals arabische gompoeder, tragacanthpoeder, gelatine en ethanol, en desintegrearmiddelen, zoals laminaria en 25 agar.A wide variety of conventional carrier materials known in the art can be used in the formation of the pharmaceutical composition into pills. Examples of suitable carrier materials include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin and talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrating agents such as laminaria and agar.

Bij de vorming van het farmaceutische preparaat tot zetpillen kan een grote verscheidenheid van in de techniek bekende dragermaterialen worden toegepast. Voorbeelden van geschikte dragermaterialen zijn polyethyleenglycol, cacaoboter, 30 hogere alkoholen, esters van hogere alkoholen, gelatine en semi-synthetische glyceriden.A wide variety of carrier materials known in the art can be used in the formation of the pharmaceutical composition into suppositories. Examples of suitable carrier materials are polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic glycerides.

Wanneer het farmaceutische preparaat wordt gerecepteerd tot een injecteerbaar preparaat worden de resulterende oplossing en suspensie bij voorkeur gesteriliseerd en isotonisch 35 gemaakt ten opzichte van bloed. 3ij de receptering van het farmaceutische preparaat tot een oplossing of suspensie kunnen alle ver- 8005615 24 dunningsmiddelen, die gewoonlijk in de techniek worden toegepast, worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte verdunningsmiddelen zijn water, ethylalkohol, propyleenglycol, geëthoxyleerde iso-stearylalkohol, gepolyoxyleerde isostearylalkohol, polyoxyethyleen-5 sorbitol en sorbitan-esters. Natriumchloride, glucose of glycerol kunnen worden opgenomen in een therapeutisch middel, bijvoorbeeld als een nephritis-behandelingsmiddel in een hoeveelheid, die voldoende is voor de bereiding van isotonische oplossingen. Het therapeutische middel kan verder gewone oplos-hulpmiddelen, buf-10 fers, pijnverlichtende middelen en conserveermiddelen en eventueel kleurmiddelen, reukstoffen, smaakstoffen, zoetmiddelen en andere geneesmiddelen bevatten.When the pharmaceutical preparation is formulated into an injectable preparation, the resulting solution and suspension are preferably sterilized and rendered isotonic with respect to blood. In the formulation of the pharmaceutical composition into a solution or suspension, any diluents commonly used in the art may be used. Examples of suitable diluents are water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated iso-stearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene-sorbitol and sorbitan esters. Sodium chloride, glucose or glycerol can be included in a therapeutic agent, for example, as a nephritis treatment agent in an amount sufficient for the preparation of isotonic solutions. The therapeutic agent may further contain common solvents, buffers, pain relievers and preservatives and optionally colorants, fragrances, flavors, sweeteners and other drugs.

Wanneer het farmaceutische preparaat wordt gerecepteerd tot een pasta, een creme en een gel kunnen witte vase-15 line, paraffine, glycerol, cellulose-derivaten, polyethyleenglycol, silicon, etc., als verdunningsmiddel worden gebruikt.When the pharmaceutical preparation is formulated into a paste, a cream and a gel, white vase-15 line, paraffin, glycerol, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, etc. can be used as the diluent.

De hoeveelheid van de verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding als actief bestanddeel ter opneming in eert farmaceutisch 20 preparaat, dat bruikbaar is als antimicrobieel middel, is niet aan speciale grenzen gebonden en kan binnen een ruim traject variëren. Een geschikte therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van de verbinding net de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding bedraagt gewoonlijk 25 ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.% en bij voorkeur 5-50 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.The amount of the compound of the formula 1 and the pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention as an active ingredient for inclusion in a pharmaceutical composition useful as an antimicrobial agent is not limited and can vary over a wide range. A suitable therapeutically effective amount of the compound of the general formula 1 and the pharmaceutically acceptable salts thereof according to the invention is usually from about 1 to about 70% by weight and preferably from 5-50% by weight, based on the total weight of the preparation.

Er bestaan geen speciale beperkingen ten aanzien van de toepassingswijze van het therapeutische midddel en het therapeutische middel kan worden toegediend via wegen, die ge-30 schikt zijn voor de speciale vormen van het therapeutische middel. Bijvoorbeeld worden de tabletten, pillen vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal toegediend. De injecteerbare preparaten worden intraveneus toegediend, ofwel alleen ofwel samen met gewone hulpmiddelen, zoals glucose en amino-35 zuren. Verder kan, indien dit nodig is, het injecteerbare preparaat intramusculair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal 3005613 25 worden toegediend. De zetpillen worden intrarectaal toegediend en de zalf wordt aangebracht op de huid.There are no special limitations on the mode of application of the therapeutic agent and the therapeutic agent can be administered by routes suitable for the special forms of the therapeutic agent. For example, the tablets, pills, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. The injectable preparations are administered intravenously, either alone or together with common auxiliary agents, such as glucose and amino acids. Furthermore, if necessary, the injectable preparation can be administered intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally 3005613. The suppositories are administered intrarectally and the ointment is applied to the skin.

De dosering van het antimicrobiële middel wordt op geschikte wijze gekozen in afhankelijkheid van het gebruiksdoel, 5 de symptomenj etc. Een dosering van de verbindingen volgens de uitvinding, die gewoonlijk de voorkeur geniet, is ongeveer 30 mg tot 5 kg/kg lichaamsgewicht per dag in 3-4 meervoudige doses.The dosage of the antimicrobial agent is suitably selected depending upon the purpose of use, the symptoms, etc. A dosage of the usually preferred compounds of the invention is about 30 mg to 5 kg / kg body weight per day in 3-4 multiple doses.

(I) Antimicrobiële activiteit.(I) Antimicrobial activity.

(1) Proefmethode.(1) Test method.

]0 De antimicrobiële activiteit van de volgende proefverbindingen op variërende proeforganismen als hieronder aangegeven werd bepaald volgens de reeksverdunningsmethode op agar-platen (hartinfusie-agar, in de handel gebracht door Difco Co.) (zie Chemotherapy 22, 1126-1128 (1974)) en de minimale remconcen-15 traties (mcg/ml) werden bepaald.] 0 The antimicrobial activity of the following test compounds on various test organisms as indicated below was determined by the serial dilution method on agar plates (cardiac infusion agar, sold by Difco Co.) (see Chemotherapy 22, 1126-1128 (1974)) and the minimum inhibitory concentrations (mcg / ml) were determined.

Een monster van elk proeforganisme werd bereid op zodanige wijze, dat de populatie van het organisme ongeveer 1 x 10^ cellen/ml bedroeg (Q.D. 660 ιπμ = 0,13-0,14).A sample from each test organism was prepared in such a way that the population of the organism was approximately 1 x 10 6 cells / ml (Q.D. 660 µm = 0.13-0.14).

Onderzochte verbindingen volgens de uitvinding.Investigated compounds of the invention.

20 1. S-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-ó.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-car-bonzuur.1. S- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzoic / quinolizine-2-carboxylic acid.

2. 8-/4-(2-trifluorethyl)-1-piperazinyl/-9-chloor-5-nethvl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- 25 carbonzuur.2. 8- / 4- (2-trifluoroethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-yl-6.7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij / quinolizine-2- 25 carboxylic acid.

3. 8-(4-pentafluorpropionyl-3-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.3. 8- (4-Pentafluoropropionyl-3-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / quinolizine-2-carboxylic acid.

4. 8-(4-pentafluorbutyry1-1-piperazinyl)-9-chloor- 30 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7 chinolizine-2-car- bonzuur.4. 8- (4-Pentafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-7 quinolizine-2-carboxylic acid.

5. S-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9- fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-banzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.5. S- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-banzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid.

35 6. 8-/ 4-(4-methcxybenzyl)-l-piperazinyl7“9- chloor-5-nethyl-6.7-dihydro-l-cxo-JH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- a η o ς $ 1 τ35 6. 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl7 “9-chloro-5-ethyl-6.7-dihydro-1-cxo-JH.5H-benzo / ij_ / quinolizine-2- a η o ς $ 1 τ

V V v V 3 VV V v V 3 V.

26 carbonzuur.26 carboxylic acid.

7. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur.7. 8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / 7-quinolizine-2-carboxylic acid.

8. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-chloor- 5 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon- zuur.8. 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / 7-quinolizine-2-carboxylic acid.

Vergelijkingsverbindingen.Comparison connections.

A. 1-ethyl-l.4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l.8-naftyrideen-3-carbonzuur (nalidixinezuur).A. 1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridene-3-carboxylic acid (nalidixic acid).

10 B. 9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H- benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (flumequine).10 B. 9-fluoro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-7quinolizine-2-carboxylic acid (flumequin).

Onderzochte microörganismen.Microorganisms investigated.

S.a. Staphylococcus aureus FDA 209 PS.a. Staphylococcus aureus FDA 209 P

S.p Streptococcus pyogenes IID S—23 15 E.c Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) S.s Shigella sonnei ΞW 33 20 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 25 De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel A.Sp Streptococcus pyogenes IID S — 23 15 Ec Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) Kp Klebsiella pneumoniae Pr Proteus rettgeri NIH 96 St Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) Ss Shigella sonnei ΞW 33 20 Sm Serratia marcescens IFO al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 25 The results obtained are shown in Table A below.

8005513 27 CO ΓΗ \0 in m eo —.uouocNcviinuoOuo8005513 27 CO ΓΗ \ 0 in m eo —.uouocNcviinuoOuo

¢3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ O CM¢ 3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ O CM

• — — OOCNC'J — P-ι -1 — Λ vo co <o co 04 m r- —i ~ m m m m o in ΛΛΛΛΛΛΛΛ ^ 04 — O CO CO 04 04 04 04 — PU — -1 — ~ Λ —. CO U"l UO 40 Λ• - - OOCNC'J - P-ι -1 - Λ vo co <o co 04 m r- —i ~ m m m m o in ΛΛΛΛΛΛΛΛ ^ 04 - O CO CO 04 04 04 04 - PU - -1 - ~ Λ -. CO U "l UO 40 Λ

3 —, 04 04 04 ιΛ U"i lO u"l Ο O3 -, 04 04 04 ιΛ U "i lO u" l Ο O

• λλλλλλλ 04 O CO• λλλλλλλ 04 04 CO

a (η O >il Ό M 04 04 ·” 3 55 S vovoooaooo'ooo h · 10100-0-0-101010--00 rj £/3 λλλλλλλ^λλ cd I — — 3 o o — — — rooa (η O> il Ό M 04 04 · ”3 55 S vovoooaooo'ooo h10100-0-0-101010--00 rj £ / 3 λλλλλλλλ ^ λλ cd I - - 3 o o - - - roo

ao Iao I

^ ! o <D u-j cfl^! o <D u-j cfl

• H II . 3 CS CO SO CO• H II. 3 CS CO SO CO

<-4-1 O CO COOi — 04:00-0-0--30 £_j ]λλΛ*\ΛΛΛλλλ joooooooo^o 03 u X! Ö c3 0) 4J O^i<-4-1 O CO COOi - 04: 00-0-0--30 £ _j] λλΛ * \ ΛΛΛλλλ joooooooo ^ o 03 u X! Ö c3 0) 4J O ^ i

Cm Ο · Μ Ο N (N (N - -N CN| ^ CNCm Ο · Μ Ο N (N (N - -N CN | ^ CN

U (*"· ζ^Ο ΛΛΛΛΛΛΛ^ΛΛ o J oooooooomo y e 0) μ μ o co o\ ci so soU (* "· ζ ^ Ο ΛΛΛΛΛΛΛ ^ ΛΛ o J oooooooomo y e 0) μ μ o co o \ ci so so

-* uococ^icNcocor^r^ocN- * uococ ^ icNcocor ^ r ^ ocN

m rv λλρ»λλλλλλ« rH -0000000-0 Cö g *!“l ΰ a co co co co co co oo co ,μ .rOOdrOCOO-O— 0-0- —>C0 5* Vj «««•'•'“i'·'"'' O O O O O O O O CO c y cococoicoo'coco-c • COCOCOCOCOfOO'O — co f-~] ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛm rv λλρ »λλλλλλλ« rH -0000000-0 Cö g *! “l ΰ a co co co co co oo co, μ .rOOdrOCOO-O— 0-0- -> C0 5 * Vj« «« • '• '' I '·' "'' OOOOOOOO CO cy cococoicoo'coco-c • COCOCOCOCOCfoo'O - co f- ~] ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

OOOOOOO—‘COOOOOOOOO — "COO

a cn o 10 co co co -o o oa cn o 10 co co co -o o o

• 04 LO ïO 04 — — —* Ό O C• 04 LO ïO 04 - - - * Ό O C

ς/3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ*—»i—1 O — CM^OCOtO CO—'Λ Λς / 3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ * - »i — 1 O - CM ^ OCOtO CO —'Λ Λ

i—Hi — H

cd • CO O CO CO CG CO O' £/5 ,-,.-,10.-.0-,0-40(0 -1 Ι^ΛΛΛΛΛΛΛ λ coo—-cnoooooro mcd • CO O CO CO CG CO O '£ / 5, -, .-, 10 .-. 0-, 0-40 (0 -1 Ι ^ ΛΛΛΛΛΛΛ λ coo —- cnoooooro m

OJOJ

4-J ÖC4-J ÖC

—4 £| y >-< ] O 03 i N G — <NCOsfLOOOOO<3i3 U --4 a .o T3 G G y o > 8005613 28—4 £ | y> - <] O 03 i N G - <NCOsfLOOOOO <3i3 U --4 a .o T3 G G y o> 8005613 28

Uit de in tabel A aangegeven resultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een sterke antibacteriële activiteit vertonen in vergelijking met nalidixinezuur en flume-quine.The results shown in Table A show that the compounds of the invention exhibit a strong antibacterial activity compared to nalidixic acid and flumequine.

5 De acute toxiciteit van de verbindingen vol gens de uitvinding met de formule 1 werd bepaald door intraveneuze (i.v.) aan muizen, die gedurende 12 uren voor de proef niet waren gevoederd. De LD^-waarden (50 % lethale dosis) bedroegen voor alle verbindingen tenminste 500 mg/kg.The acute toxicity of the compounds of the invention according to the formula 1 was determined by intravenous (i.v.) to mice, which had not been fed for 12 hours before the test. LD values (50% lethal dose) were at least 500 mg / kg for all compounds.

10 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende referentie-voorbeelden, voorbeelden en bereidingsvoorbeelden, waarin, tenzij anders is aangegeven, de delen, percentages en verhoudingen gewichtsdelen, gewichtspercen-tages en gewichtsverhoudingen zijn.The invention is further illustrated but not limited by the following reference examples, examples and preparation examples, wherein, unless otherwise indicated, the parts, percentages and ratios are parts by weight, percentages by weight and weight ratios.

15 Tenzij anders is aangegeven werd de elementair- analyse uitgevoerd bij een temperatuur van 70-80°C onder verminderde druk (1-2 mm Hg) gedurende 6 uren onder gebruikmaking vanUnless otherwise specified, elemental analysis was performed at a temperature of 70-80 ° C under reduced pressure (1-2 mm Hg) for 6 hours using

te Oat O

als droogmiddel.as a desiccant.

Referentiavoorbeeld 1 20 5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyryl (10 g) werd toegevoegd aan 100 ml methanol met daarin opgelost 3,8 g kalium-hydroxyde en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna het methanol onder verminderde druk werd verwijderd. Benzeen werd toegevoegd aan het residu teneinde kristal- 25 len te vormen en vervolgens werd het benzeen door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gesuspendeerd in 50 ml dimethylformamide en 10,6 methaansulfonylchloride werd druppelsgewijze aan de suspensie toegevoegd onder afkoeling met ijs en onder roeren. Na de toevoeging van 3,5 methaansulfonylchloride werd het 30 mengsel gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werd het residu gezuiverd door silicagel-kolom-chromatografie (silicagel : Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd,; elueermiddel: chloroform).Reference Example 1 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl (10 g) was added to 100 ml of methanol with 3.8 g of potassium hydroxide dissolved therein and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then the methanol was removed under reduced pressure. Benzene was added to the residue to form crystals and then the benzene was removed by distillation. The residue thus obtained was suspended in 50 ml of dimethylformamide and 10.6 of methanesulfonyl chloride was added dropwise to the suspension under ice-cooling and stirring. After the addition of 3.5 methanesulfonyl chloride, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel: Wako C-200, a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd, eluent: chloroform) .

35 Herkristallisatie van het eluaat uit water bevattende ethanol gaf 5,7 g 5-methaansulfonyloxy-3.4-dihydrocarbostyryl in de vorm van η η Λ £ £ Λ *2 h U '~J D i v 29 kleurloze prismatische kristallen met een smeltpunt van 227-231°C.Recrystallization of the eluate from aqueous ethanol gave 5.7 g of 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of η η Λ £ £ Λ * 2 h U '~ JD iv 29 colorless prismatic crystals, m.p. 227-231 ° C.

Referentievoorbeeld 2Reference example 2

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 1 werd 5-(p-tolueensulfonyloxy)-3.4-dihydrocarbostyryl met een smelt-5 punt van 215-216°C verkregen,In the same manner as in Reference Example 1, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -3,4-dihydrocarbostyryl having a melting point of 215-216 ° C was obtained,

Referentievoorbeeld 3 5-methaansulfonyloxy-3.4-dihydrocarbostyryl (4,5 g) werd gesuspendeerd in 90 ml dioxan en 35 g NaBH^ werden aan de suspensie toegevoegd. Vervolgens werden 5,3 ml azijnzuur druppels-30 gewijze aan het mengsel toegevoegd. Na een verhitting onder terug-vloeikoeling van het resulterende mengsel gedurende 3 uur werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd. Een verzadigde waterige natriumhydrogeencarbonaat-oplossing werd aan het residu toegevoegd, waarbij een precipitaat werd gevormd, dat werd afge-15 filtreerd en gewassen met chloroform. Het filtraat xverd geëxtraheerd met chloroform en de chloroformlaag werd gedroogd boven NaoS0^, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel. Het residu xv*erd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie (silicagel:Reference Example 3 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl (4.5 g) was suspended in 90 ml of dioxane and 35 g of NaBH4 were added to the suspension. 5.3 ml of acetic acid were then added dropwise to the mixture. After refluxing the resulting mixture for 3 hours, the solvent was removed under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue to form a precipitate, which was filtered off and washed with chloroform. The filtrate was extracted xverd with chloroform and the chloroform layer was dried over NaoSO4, followed by removal of the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel:

Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; 20 elueermiddel: chloroform) en het aldus verkregen eluaat x^erd gekristalliseerd uit petroleumether. Herkristallisatie van de aldus verkregen kristallen uit methanol gaf 1,9 g 5-methaansulfonyloxy- 1.2.3.4-tetrahydrochinolina in de vorm van kleurloze prisma's met een smeltpunt van 74-76°C.Wako C-200, a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd .; Eluent: chloroform) and the eluate thus obtained is crystallized from petroleum ether. Recrystallization of the crystals thus obtained from methanol gave 1.9 g of 5-methanesulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolina in the form of colorless prisms, m.p. 74-76 ° C.

25 Referentievoorbeeld 425 Reference example 4

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 3 xtferd 5-(p-tolueensulfonyloxy)-l.2,3,4-tetrahydrochinoline met een smeltpunt van 112—113°C verkregen.Obtained 5- (p-toluenesulfonyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline having a melting point of 112-133 ° C in the same manner as in Reference Example 3.

Referentievoorbeeld 5 30 Ethylethoxymethyleenmalonaat (21,6 g) xferd toe gevoegd aan 22,4 g 5-methaansulfonyloxy-l. 2.3,4-tetrahydrochinoline en het mengsel xierd gedurende 30 minuten onder roeren verhit op 110°C op een oliebad, gedurende xcelke tijd de destillatie van het ethanol xverd xiaargenomen. Ma de verhitting >;erden 240 g poly-35 fosforzuur, bereid uit 120 g fosforzuur en 120 g fosforpentoxyde, toegevoegd aan het mengsel, waarna men het mengsel gedurende 45 80 0 5 613 30 minuten op een oliebad bij 140°C liet reageren. Na de voltooiing van de reactie liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en vervolgens werd het uitgegoten in 400 ml water, waarna het mengsel neutraal werd gemaakt met een 40 %'s waterige natriumhydroxyde-5 oplossing teneinde kristallen te precipiteren. De aldus verkregen kristallen werden gemengd met 150 ml van een 10 %'s waterige na-triumhydroxyde-oplossing en het mengsel werd onder terugvloeikoe-ling verhit gedurende 40 minuten gedurende welke tijd de kristallen werden opgelost onder vorming van een uniforme oplossing. De 10 oplossing werd behandeld met geactiveerde koolstof terwijl deze nog heet was en afgefiltreerd. Men liet het filtraat afkoelen en de pH werd ingesteld op 2 teneinde kristallen te precipiteren, die vervolgens werden afgefiltreerd. Door herkristallisatie van de aldus verkregen nwe kristallen uit dimethylformamide verkreeg men 21,3 15 g 8-methaansulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinoli-zine-2-carbonzuur in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 270-275°C.Reference Example 5 Ethylethoxymethylene malonate (21.6 g) xferd added to 22.4 g 5-methanesulfonyloxy-1. 2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture are heated for 30 minutes under stirring at 110 ° C on an oil bath, the distillation of the ethanol is taken for each time. After heating, 240 g of poly-35 phosphoric acid, prepared from 120 g of phosphoric acid and 120 g of phosphorus pentoxide, were added to the mixture and the mixture was reacted for 30 minutes on an oil bath at 140 ° C. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into 400 ml of water, after which the mixture was made neutral with a 40% aqueous sodium hydroxide solution to precipitate crystals. The crystals thus obtained were mixed with 150 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 40 minutes during which time the crystals were dissolved to form a uniform solution. The solution was treated with activated carbon while it was still hot and filtered. The filtrate was allowed to cool and the pH was adjusted to 2 to precipitate crystals which were then filtered off. Recrystallization of the thus obtained new crystals from dimethylformamide gave 21.3 15 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / quinolazine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 270-275 ° C.

Referentievoorbeeld 6Reference example 6

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 5 20 werd 8-(p-tolueensulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-banzo/ ij /-chinolizine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 300°C of hoger verkregen.In the same manner as in Reference Example 5, 8- (p-toluenesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-banzo / ij / -quinolizine-2-carboxylic acid, mp 300 ° C or higher, was obtained.

Referentievoorbeeld 7 8-chloor-6.7-dihydro-l -oxo-1 H.5H-benzo/ ij J-25 chinolizine-2-carbonzuur (19,2 g) en 35,5 g watervrij piperazine werden toegevoegd aan 350 ml watervrij dimethylsulfoxyde en het mengsel werd op een oliebad gedurende 6 uren onder roeren verhit op 170-180°C. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd, 500 ml water werden toegevoegd 30 aan het residu en de pH van het mengsel werd ingesteld op een waarde van 2, waarna de in water onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot 100 ml onder verminderde druk en alkalisch gemaakt (pH = 9) met een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing. Na de extractie van de waterige 35 alkali-oplossing met chloroform ter verwijdering van de daarin oplosbare materialen liet men de laag van de waterige alkali-oplos- 8005613Reference Example 7 8-chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1 H.5H-benzo / ij J-25 quinolizine-2-carboxylic acid (19.2 g) and 35.5 g anhydrous piperazine were added to 350 ml anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated to 170-180 ° C on an oil bath with stirring for 6 hours. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, 500 ml of water was added to the residue, and the pH of the mixture was adjusted to a value of 2, and the water-insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated to 100 ml under reduced pressure and made alkaline (pH = 9) with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. After the extraction of the aqueous alkali solution with chloroform to remove the soluble materials therein, the layer of the aqueous alkali solution was left to 8005613

3J3J

sing staan teneinde de kristallen te laten precipiteren, welke kristallen vervolgens werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden opgelost in 10 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en de oplossing werd behandeld met ge-5 activeerde koolstof en ingesteld op een pH van 8 met een 30 %'s waterige chloorwaterstofzuur-oplossing teneinde kristallen te precipiteren, die vervolgens werden afgefiltreerd en met een voldoende hoeveelheid water werden gewassen. Door herkristallisatie. van de kristallen uit dimethylformamide verkreeg men 6,5 g 8—(1 — 10 piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- carbonzuur in de vorm van x<ritte naalden met een smelpunt van 267-268°C.stand to allow the crystals to precipitate, which crystals are then filtered off. The crude crystals thus obtained were dissolved in 10 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was treated with activated carbon and adjusted to a pH of 8 with a 30% aqueous hydrochloric acid solution to obtain crystals. to precipitate, which were then filtered off and washed with a sufficient amount of water. By recrystallization. 6.5 g of 8— (1 - 10 piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid in the form of x needles were obtained with dimethylformamide crystals. a melting point of 267-268 ° C.

8-(l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (6,4 g), verkregen op de bo~ 15 ven beschreven xvijze, werd gesuspendeerd in 50 ml water en 15 ml van een 10 %'s xraterige chloorxvaterstof zuuroplossing xverden toegevoegd aan de resulterende oplossing. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie xierd het x?ater afgedestilleerd, waarbij men verkreeg 5,7 g 8-(1-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-20 1H.5H-benzo/_ij_/chinolizine-2-carbOnzuur-hydrochloride in de vorm van witte amorfe kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ijinolizine-2-carboxylic acid (6.4 g), obtained on the above described x, was suspended in 50 ml of water and 15 ml of a 10% x-sodium chlorine hydrogen acid solution were added to the resulting solution. After the removal of the insolubles by filtration, the x-ether was distilled off, yielding 5.7 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / quinolizine- 2-carbonic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or higher.

Referentievoorbeelden 8-11Reference Examples 8-11

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld.7 werden de hieronder aangegeven verbindingen verkregen.The compounds indicated below were obtained in the same manner as in Reference Example 7.

25 Referentievoorbeeld 8 . 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als kleurloze naalden met een smeltpunt van 264-265°C. ,25 Reference example 8. 8- (1-Piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ijinolizine-2-carboxylic acid as colorless needles, mp 264-265 ° C. ,

Referentievoorbeeld 9 30 8-(1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro- 1-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als wotte rhombische kristallen met een smeltpunt van 246-247°C.Reference Example 9 30 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid as whiff rhombic crystals, m.p. 246- 247 ° C.

Referentievoorbeeld 10 8-(l-piperazinyl)-10-chloor-6,7-dihydro-l-oxo-35 )H.5H-benzo/ ij_7chinolizine2-carbonzuur-hydrochloride als xfitte amorfe kristallen, met een smeltpunt van 300°C of hoger.Reference Example 10 8- (1-piperazinyl) -10-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-35) H.5H-benzo / ij-7quinolizine2-carboxylic acid hydrochloride as x-fit amorphous crystals, melting point 300 ° C or higher.

8005613 32800 5613 32

Referentievoorbeeld 11 8-(1-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbonzuur-hydrochloride als witte amorfe kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.Reference Example 11 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride as white amorphous crystals, m.p. 300 ° C or higher .

5 Referentievoorbeeld 12 6-chloorchinaldine (31 g) werd opgelost in 15 ml geconcentreerd zwavelzuur en de oplossing werd met ijs afge-koeld, Vervolgens werd een oplossing van 7,1 g kaliumnitraat, opgelost in 20 ml geconcentreerd zwavelzuur, druppelsgewijze toege-10 voegd aan de oplossing, gedurende welke behandeling de reactie- temperatuur werd gehouden op 10°C of lager. Na de voltooiing van de toevoeging werd het mengsel bij dezelfde temperatuur als hierboven aangegeven gedurende 1 uur geroerd en vervolgens uitgegoten op 200 g ijs, Vervolgens werd het mengsel alkalisch gemaakt met 10 %'s 15 natriumhydroxyde, waarbij er voor gezorgd werd dat de inwendige __ temperatuur niet steeg boven 20°C, waarbij een lichtgeel precipitaat werd gevormd. Het precipitaat werd door filtratie verzameld, gewassen met water en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 12,3 g 5~nitro-6-chloorchinaldine werd verkregen in de vorm van licht-20 gele rhombische kristallen met een smeltpunt van 123-124°C.Reference Example 12 6-chlorochinaldine (31 g) was dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid and the solution was cooled with ice, then a solution of 7.1 g of potassium nitrate dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise to the solution, during which treatment the reaction temperature was kept at 10 ° C or lower. After the completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature as indicated above for 1 hour and then poured onto 200 g of ice. Then the mixture was made alkaline with 10% sodium hydroxide, taking care to ensure that the internal temperature did not rise above 20 ° C to form a pale yellow precipitate. The precipitate was collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol to give 12.3 g of 5-nitro-6-chlorochinaldine in the form of light-20 yellow rhombic crystals, m.p. 123-124 ° C.

Referentievoorbeeld 13Reference example 13

Aan 50 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur met daarin opgelost 25 g stannochloride werden toegevoegd 6,7 g 5-nitro-6-chloorchinaldine en men liet het mengsel op een water-25 bad bij een temperatuur van 80-90°C gedurende 30 minuten reageren. Het reactiemengsel werd afgekoeld met ijs, alkalisch gemaakt (pH J0) met 30 %'s natriumhydroxyde en afgefiltreerd en geëxtraheerd met 500 ml chloroform en Celite (diatomeeënaarde). Na de droging boven watervrij natriumsulfaat werd de chloroformfractie gecon-30 centreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en hexaan, waarbij 4,5 g 5-amino-6-chloorchinaldine werden verkregen in de vorm van kleurloze plaatjes met een smeltpunt van 196-197°C. Referentievoorbeeld 14 5-amino-6-chloorchinaldine (4 g) werd opgelost 35 in 40 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de resulterende op-, lossing werd afgekoeld met ijs. Vervolgens werd een oplossing van 8005613 33 2,1 g natriumnitriet, opgelost in 5 ml water, druppelsgewijze onder afkoeling met ijs daaraan toegevoegd. Na de voortzetting van de reactie bij dezelfde temperatuur als hierboven aangegeven werd het reactiemengsel toegevoegd aan een oplossing van 7 g cuprochloride, 5 opgelost in 15 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur, en men liet het resulterende mengsel op een waterbad bij een temperatuur van 50°G gedurende 1 uur reageren, gedurende welke tijd een heftige vorming van stikstofgas werd waargenomen. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld, alkalisch gemaakt met 30 s natrium-10 hydroxyde en afgefiltreerd en geëxtraheerd onder gebruikmaking van 300 ml chloroform en Celite (diatomeeënaarde). Na de droging boven watervrij natriumsulfaat x?erd de chloroformfractie geconcentreerd ' en herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water, waarbij 3,5 g 5.6-dichloorchinaldine in de vorm van witte naalden 15 met een smeltpunt van 84-85°Girerden verkregen.6.7 g of 5-nitro-6-chlorochinaldine were added to 50 ml of concentrated hydrochloric acid with 25 g of stannous chloride dissolved therein and the mixture was reacted on a water bath at a temperature of 80-90 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled with ice, made alkaline (pH J0) with 30% sodium hydroxide, filtered and extracted with 500 ml of chloroform and Celite (diatomaceous earth). After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of benzene and hexane to give 4.5 g of 5-amino-6-chlorochinaldine in the form of colorless platelets, m.p. 196-197 ° C. Reference Example 14 5-amino-6-chlorochinaldine (4 g) was dissolved in 40 ml concentrated hydrochloric acid and the resulting solution was cooled with ice. Then, a solution of 8005613 33 2.1 g of sodium nitrite, dissolved in 5 ml of water, was added dropwise thereto under ice-cooling. After continuing the reaction at the same temperature as indicated above, the reaction mixture was added to a solution of 7 g cuprous chloride, 5 dissolved in 15 ml concentrated hydrochloric acid, and the resulting mixture was left on a water bath at a temperature of 50 ° G for 1 hours, during which time a strong formation of nitrogen gas was observed. Then the reaction mixture was cooled, made alkaline with 30 s of sodium 10-hydroxide and filtered and extracted using 300 ml of chloroform and Celite (diatomaceous earth). After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of isopropanol and water, yielding 3.5 g of 5.6-dichlorochinaldine in the form of white needles, m.p. 84-85 ° C.

Referentievoorbeeld 15 5.6-dichloorchinaldine (5,5 g) werd opgelost in 50 ml azijnzuur en 0,1 g 5 %'s platina-koolstof werd toegevoegd aan de oplossing, die vervolgens Xferd blootgesteld aan een Pearl-2Q proces teneinde de verbinding katalytisch te reduceren bij een x«ra-terstofgasdruk van 4 kg/cm”. Nadat de theoretische hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd xverd het reactiemengsel afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Na het alkalisch maken daarvan met 50 ml x^ater en 20 %’s natriumhydfoxyde 25 werd het residu geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd door toevoeging van watervrij kaliumcarbonaat en geconcentreerd, x^aarbij 4,4 g 5.6-dichloor-l.2.3.4-tetrahydrochinal-dine in de vorm van een olie-achtig produkt x^erden verkregen.Reference Example 15 5.6-dichlorochinaldine (5.5 g) was dissolved in 50 ml of acetic acid and 0.1 g of 5% platinum carbon was added to the solution, which was then exposed Xferd to a Pearl-2Q process to catalyze the compound reduce at a x-ray gas pressure of 4 kg / cm ". After the theoretical amount of hydrogen had been absorbed, the reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. After alkalinizing it with 50 ml of x-atom and 20% sodium hydroxide, the residue was extracted with 100 ml of chloroform. The extract was dried by addition of anhydrous potassium carbonate and concentrated to give 4.4 g of 5.6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine in the form of an oily product.

NMR analyse (in CDCl^) 30 σ ; 1,23 (d, 3H, J=6 Hz), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, JH), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J = 9 Hz).NMR analysis (in CDCl 3) 30 σ; 1.23 (d, 3H, J = 6Hz), 1.7 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.28 (m, JH), 3.75 (m, 1H), 6.62 (q, 2H, J = 9Hz).

Referentievoorbeeld 16Reference example 16

Een mengsel van 3,2 g 5.6-dichloor-1.2.:3.4-tetrahydrochinaldine en 3,2 g diethylethoxymethyleenmalonaat liet 35 men door verhitting op 160°C gedurende 30 minuten reageren. Vervolgens werden 13 g polyfosforzuur, bereid uit 6,5 g fosforpentoxyde 8005613 34 en 6,5 g fosforzuur, toegevoegd aan het mengsel en het resulterende mengsel liet men door verhitting op 140-150°C gedurende 1 uur reageren. Na de voltooiing van de reactie werd het mengsel uitgegoten op 100 g ijs, waarna het mengsel werd ingesteld op een 5 pH van 4-5 met behulp van een 40 %’s waterige natriumhydroxyde-oplossing, teneinde de kristallen te precipiteren. De kristallen werden door filtratie verzameld, gedroogd en gemengd met 50 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing. Men liet het mengsel gedurende 1 uur bij 100-110°C reageren, Na de afkoeling werd 10 het reactiemengsel zuur gemaakt met geconcentreerd chloorwaterstof-zuur teneinde de kristallen te precipiteren. Door herkristallisatie van de aldus verkregen kristallen uit ethanol verkreeg men 2,3 g 8.9-dichloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij Zchinoli-zine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 269-271°C.A mixture of 3.2 g of 5.6-dichloro-1.2: 3.4-tetrahydrochinaldine and 3.2 g of diethylethoxymethylene malonate was reacted by heating at 160 ° C for 30 minutes. Then, 13 g of polyphosphoric acid prepared from 6.5 g of phosphorus pentoxide 8005613 34 and 6.5 g of phosphoric acid were added to the mixture and the resulting mixture was reacted by heating at 140-150 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was poured onto 100 g of ice, then the mixture was adjusted to a pH of 4-5 using a 40% aqueous sodium hydroxide solution to precipitate the crystals. The crystals were collected by filtration, dried and mixed with 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was allowed to react at 100-110 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was made acidic with concentrated hydrochloric acid to precipitate the crystals. Recrystallization of the crystals from ethanol thus obtained gave 2.3 g of 8.9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzoalquinoline-2-carboxylic acid, m.p. 269. -271 ° C.

15 Referentievoorbeeld 1715 Reference example 17

Hexamethylfosforyltriamide (20 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van 3 g 8.9-dichloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur en 5 g watervrij piperazine en het mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 20 150-160°C verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het oplos middel onder verminderde druk verwijderd en het residu gewassen met 10 ml ethylacetaat. De verkregen kristallen werden opgelost in 100 ml water en de oplossing werd ingesteld op een pH van 4 met azijnzuur. De onoplosbare stoffen werden door filtratie verxvijderd 25 en het filtraat werd behandeld met geactiveerde koolstof. De aldus verkregen waterige oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water, waarbij 1,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij _/chinolizine-2-carbonzuur-30 hydrochloride met een smeltpunt van 300°C of hoger werden verkregen.Hexamethylphosphoryl triamide (20 ml) was added to a mixture of 3 g of 8.9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ijquinolizine-2-carboxylic acid and 5 g of anhydrous piperazine and the mixture was Heated at 150-160 ° C for 3 hours with stirring. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with 10 ml of ethyl acetate. The crystals obtained were dissolved in 100 ml of water and the solution was adjusted to a pH of 4 with acetic acid. The insolubles were removed by filtration and the filtrate was treated with activated carbon. The aqueous solution thus obtained was concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from a mixture of isopropanol and water, whereby 1.8 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1- oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid-30 hydrochloride, m.p. 300 ° C or higher, were obtained.

Het hydrochloride-zout werd opgelost in ’water onder toevoeging van een 2 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en de pH werd met IN. chloorwaterstofzuur ingesteld op 9 , waarbij 35 witte kristallen met een smeltpunt van 246-247°C werden verkregen.The hydrochloride salt was dissolved in water with the addition of a 2% aqueous sodium hydroxide solution and the pH was adjusted with 1N. hydrochloric acid adjusted to 9 to obtain 35 white crystals, m.p. 246-247 ° C.

80056138005613

Voorbeeld IExample I

3535

Een mengsel van 2,5 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l~oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur en 50 ml trif luorazijnzuuranhydride, werd gedurende 3 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de voltooiing van de verhitting werd de overmaat trifluorazijnzuuranhydride onder verminderde druk. afgedestilleerd en 50 ml water toegevoegd aan het residu, gevolgd door roeren teneinde witte kristallen te precipiteren. Herkristallisatie van de kristallen uit dimethylfornamide 10 gaf 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l“piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7- dihydro-l-oxo-1H.5H-benzö/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.A mixture of 2.5 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid and 50 ml of trifluoroacetic anhydride, was heated to reflux for 3 hours. After the completion of heating, the excess trifluoroacetic anhydride was added under reduced pressure. distilled off and 50 ml of water added to the residue, followed by stirring to precipitate white crystals. Recrystallization of the crystals from dimethylfornamide 10 gave 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / 7-quinolizine-2- carboxylic acid as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or higher.

Elémentair-analyse voor 0„„ΗΊ„C1F,N„0, J 20 19 334 (Molecuulgewicht: 457,5)Elemental analysis for 0 „„ ΗΊ „C1F, N„ 0, J 20 19 334 (Molecular weight: 457.5)

15 C Η N15 C Η N

Gevonden: 52,46 4,15 9,18 %Found: 52.46 4.15 9.18%

Berekend 52,31 4,11 9,22 %Calculated 52.31 4.11 9.22%

Voorbeeld IIExample II

Een mengsel van 1 g 8-(l-piperazinyl)-9-ehloor-5-20 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 15 ml dimethylformamide, 3,2 ml 2,2,2-trifluorethyljodide en 2 ml triethylamine werd gedurende 5 uren op 8Ö°C verhit. Na de afkoeling werden de onoplosbare stoffen door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu 25 werd gemengd met 30 ml water en. de onoplosbare stoffen werden door filtratie verwijderd. Na de concentrering daarvan onder verminderde druk werd het filtraat gezuiverd door silicagel-kolomchromato-grafie /silicagel: Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volume-30 verhouding 9:1) 7, waarbij men verkreeg 0,5 g 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl) -1 -pip erazxnyl7-9-chloor-5-methyl-6 .7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-cafbonzuurjodide-monohydraat als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 298-299°C.A mixture of 1 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-20 methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid, 15 ml dimethylformamide, 3, 2 ml of 2,2,2-trifluoroethyl iodide and 2 ml of triethylamine were heated at 80 ° C for 5 hours. After cooling, the insolubles were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue 25 was mixed with 30 ml of water and. the insolubles were removed by filtration. After its concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by silica gel column chromatography / silica gel: Wako C-200, a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd .; eluent: chloroform-methanol (volume 30 ratio 9: 1) 7 to give 0.5 g of 8- / 4- (2,2.2-trifluoroethyl) -1-piperazxnyl7-9-chloro-5-methyl-6 7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-7-quinolizine-2-caffeic acid iodide monohydrate as white rhombic crystals, mp 298-299 ° C.

.Voorbeeld IIIExample III

35 Een mengsel van 0,8 g 8-(1-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6..7-dihydro-l-οχο-ΙΗ.5H-benzo/ ij_7chinolizine-hydro- 8 0 0 5 6 1 3 36 chloride-monohydraat, 0,4 ml propargylbromide, 0,8 ml triethyl-amine an 10 ml dimethylformamide liet men door verhitting op 90°C gedurende 5 uren reageren. Na de voltooiing van de reactie werden de onoplosbare stoffen door filtratie verwijderd. Na de concentre-5 ring onder verminderde druk werd het filtraat gezuiverd door sili-cagel-kolomchromatografie /silicagel: Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co,, Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volumeverhouding 8:1)_/, waarbij men verkreeg 0,3 g 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-10 oxo-lH.5H-benzo-/ ij_/chinolizine als lichtgele rhombische kristallen met een smeltpunt van 211-213°C.35 A mixture of 0.8 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6..7-dihydro-1-οχο-ΙΗ.5H-benzo / ij-7quinolizine-hydro- 8 0 0 5 6 1 3 36 chloride monohydrate, 0.4 ml propargyl bromide, 0.8 ml triethyl amine and 10 ml dimethylformamide were allowed to react by heating at 90 ° C for 5 hours. After the completion of the reaction, the insolubles were removed by filtration. After the concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by silica gel column chromatography / silica gel: Wako C-200, a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd .; eluent: chloroform-methanol (volume ratio 8: 1) _ / to yield 0.3 g of 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl7-9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1- 10 oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine as pale yellow rhombic crystals, mp 211-213 ° C.

Voorbeeld IVExample IV

Een mengsel van 1 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-15 zuur, 0,6 ml triethylamine, 0,6 ml trifluormethaansulfonylchloride en 15 ml dimethylformamide werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de voltooiing van het roeren werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd teneinde het reactiemengsel te concentreren. Door toevoeging van 30 ml water aan het concentraat werden 20 lichtgele kristallen geprecipiteerd. Herkristallisatie van de kristallen uit een mengsel van dimethylformamide en water gaf 0,7 g 8-(4-trifluormethaansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als een lichtgeel poeder met een smeltpunt van 232-235°C.A mixture of 1 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carbon-15 acid, 0.6 ml triethylamine, 0.6 ml of trifluoromethanesulfonyl chloride and 15 ml of dimethylformamide were stirred at room temperature for 3 hours. After the completion of stirring, the solvent was removed under reduced pressure to concentrate the reaction mixture. 20 pale yellow crystals were precipitated by adding 30 ml of water to the concentrate. Recrystallization of the crystals from a mixture of dimethylformamide and water gave 0.7 g of 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid as a light yellow powder, mp 232-235 ° C.

25 Voorbeelden V - X25 Examples V - X

Op dezelfde wijze als in voorbeeld IV werden de volgende verbindingen bereid.The following compounds were prepared in the same manner as in Example IV.

Voorbeeld VExample V

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-30 6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smelt punt: 226-227°C.8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 226-227 ° C.

Voorbeeld VIExample VI

8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl7-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbon-35 zuur; smeltpunt: 284-285°C.8- / 4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo] quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 284-285 ° C.

q \t v 3 u 1 Öq \ t v 3 u 1 Ö

Voorbeeld VIIExample VII

37 . 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-cafbon-zuurj smeltpunt: 270-272°C.37. 8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo / ij / quinolizine-2-caffeic acid melting point: 270 -272 ° C.

5 Voorbeeld VIIIExample VIII

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazInyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbon-zuuf; smeltpunt: 228-230°C.8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo / quinolizine-2-carbon sulfur; melting point: 228-230 ° C.

Voorbeeld IXExample IX

10 8-(4-pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-methyl-6,7-dihydro-l~oxo-lH.5H-henzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: '296-297°C, .8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-henzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 296-297 ° C.

Voorbeeld XExample X.

8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9chloor-15 5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur; smeltpunt: 269,5-270,5°C.8- (4-heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ijinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 269.5-270.5 ° C.

: Voorbeeld XI: Example XI

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l’-piperazinyl7-9-£luo;i:-5-methyl-6<7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbon- : 20 zuur; smeltpunt = 288-290°C.8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1'-piperazinyl-7-9-l-5-methyl-6-7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / quinolizine-2- carboxylic acid; melting point = 288-290 ° C.

Voorbeeld XIIExample XII

'Een mengsel van 3,1 g 8.9-diehloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g l-trifluoracetylpiperazine en 50 ml HJiPTA tierd gedurende 4 uren 25 in een argon atmosfeer op 180°C verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie onder verminderde druk en werd het residu met water gewassen. Door herkris-tallisatie van het residu uit dimethylrormamide verkreeg men 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-30 dihydro-1-οχο-ΙΉ.5H-benzo/ ij_/chinplizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300° C of hoger.A mixture of 3.1 g of 8.9-dichloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ijo / quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of l-trifluoroacetylpiperazine and 50 ml of HJiPTA heated at 180 ° C in an argon atmosphere for 4 hours. After the completion of the reaction, the solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue was washed with water. Recrystallization of the residue from dimethylrormamide gave 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6.7-30 dihydro-1-οχο-ΙΉ.5H-benzo / ij / quinplizine-2-carboxylic acid as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or higher.

Voorbeeld XIIIExample XIII

Een mengsel van 1,6 g 8,9-dichloor-é.7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH.5H-banzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur_, 3,2 g 35 1-propargylpiperazine en 25 ml HMPTA werd gedurende 5 uren een argon atmosfeer onder roeren op 160°C verhit. Na de voltooiing van 8035613 38 de reactie werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie en het residu met water gewassen. Het residu werd opgelost in 100 ml water en de onoplosbare stoffen werden door filtratie verwijderd.A mixture of 1.6 g of 8,9-dichloro-7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H.5H-banzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid, 3.2 g of 35 1-propargylpiperazine and 25 ml of HMPTA was heated to an argon atmosphere at 160 ° C for 5 hours with stirring. After the completion of the reaction 8035613 38, the solvent was removed by distillation and the residue was washed with water. The residue was dissolved in 100 ml of water and the insolubles were removed by filtration.

De waterige fractie werd geëxtraheerd met 200 ml chloroform en 5 de chloroformfractie werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Na de concentrering werd het concentraat gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie /silicagel: Wako 0-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volumeverhouding 9:1)_/, waarbij men verkreeg 1,2 g 10 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-chbor-5-methyl-6.7-dihydro-l- oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 211—213°C.The aqueous fraction was extracted with 200 ml of chloroform and the chloroform fraction was dried over anhydrous sodium sulfate. After the concentration, the concentrate was purified by silica gel column chromatography / silica gel: Wako 0-200, a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd .; eluent: chloroform-methanol (volume ratio 9: 1) _ / yielding 1.2 g of 10 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl / -9-chbor-5-methyl-6.7-dihydro- 1-oxo-1H-5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid, mp 211-213 ° C.

Voorbeelden XIV-XXIExamples XIV-XXI

Op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII werden 15 de volgende verbindingen bereid.In the same manner as in Example XIII, the following compounds were prepared.

Voorbeeld XIVExample XIV

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 266-227°G.8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1 H 5 H -benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 266-227 ° G.

20 Voorbeeld XVExample XV

8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 270-272°C.8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzyl / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 270-272 ° C.

Voorbeeld XVIExample XVI

25 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-znur; smeltpunt: 228-230°C.8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / 7-quinolizine-2-carbonic acid; melting point: 228-230 ° C.

Voorbeeld XVIIExample XVII

8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-30 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lïï.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur; smeltpunt: 284-285°C.8- / 4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-11,5H-benzoic / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 284-285 ° C.

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-35 carbonzuur; smeltpunt: 296-297°C.8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-quinolizine-2-35 carboxylic acid; melting point: 296-297 ° C.

o η n c 5 i Ί ξSV V J ü so η n c 5 i Ί ξSV V J ü s

Voorbeeld XXXExample XXX

39 8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chloor~ 5-methyl-6.7-dihydro-l-οχο-ΙΗ.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuurj smeltpunt: 269,5-270,5°C.39 8- (4-heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-οχο-ΙΗ.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid melting point: 269.5- 270.5 ° C.

5 Voorbeeld XX5 Example XX

8-(4-trifluormethaansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH«5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 232-235°C.8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / 7-quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 232-235 ° C.

Voorbeeld XXIExample XXI

10 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9-fluor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuurj smeltpunt = 288-290°C.10 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl / -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid melting point = 288-290 ° C.

Voorbeeld XXIIExample XXII

Een mengsel van 2,75 g 8-(4-trifluoracetyl-1-15 piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H- benzo/ ij /chinolizine, 3 g jodium en 20 ml pyridine werd gedurende 1 uur op 100°G verhit· Na de voltooiing van de reactie werden de geprecipiteerde kristallen door filtratie verzameld en gewassen met 10 ml koude pyridine en met 10 ml methanol, waarbij men 8-(4-tri-20 fluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo- lH.5H-benzo/ ij_/chiaolizine-2-carbonylmethylpyridiniumjodide verkreeg. Deze verbinding werd gemengd met 50 ml methanol en 50 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en· het resulterende mengsel wTerd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling ver-25 hit. Na de voltooiing van de reactie werd het methanol door destillatie verwijderd en werd het reactiemengsel ingesteld op een pH van 7 met N. chloorwatarstofzuur, waarbij men verkreeg 1,8 g 8-(4-tri-fluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische 30 kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.A mixture of 2.75 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-15 piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine, 3 g of iodine and 20 ml of pyridine were heated at 100 ° G for 1 hour. After the completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 10 ml of cold pyridine and with 10 ml of methanol, 8- (4- tri-20-fluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij / chiaolizine-2-carbonylmethylpyridinium iodide. This compound was mixed with 50 ml of methanol and 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and the resulting mixture was refluxed for 1 hour. After the completion of the reaction, the methanol was removed by distillation and the reaction mixture was adjusted to a pH of 7 with N-chlorovarboxylic acid to give 1.8 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9- chloro-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid as white rhombic crystals, m.p. 300 ° C or higher.

Voorbeelden XXIII-XXXIIExamples XXIII-XXXII

Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXII werden de volgende verbindingen bereid.The following compounds were prepared in the same manner as in Example XXII.

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

35 8-/4-(2.2,2-trifluorathyl)-]-piperazinyl7-9- chloor-5~methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-/ ij 7chinolizine-2- p o C n nil ; ^ y v f 40 carbonzuur; smeltpunt: 298-299°C.35 8- / 4- (2,2,2-trifluoroathyl) -] - piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzoic-7quinolizine-2-po nil ; ^ y v f 40 carboxylic acid; melting point: 298-299 ° C.

Voorbeeld XXIVExample XXIV

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chïnolizïne-2-carbon-5 zuur; smeltpunt: 228-230°C.8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl-7-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1 H 5 H -benzo / ijquinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 228-230 ° C.

Voorbeeld XXVExample XXV

8-/4-(2-chloorethyl)-1-piperazinyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 284-285°C.8- / 4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 284-285 ° C.

10 Voorbeeld XXVI10 Example XXVI

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 226-227°C.8- (4-allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 226-227 ° C.

Voorbeeld XXVIIExample XXVII

15 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuur; smeltpunt: 270-272°C.8- / 4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 270-272 ° C.

Voorbeeld XXtrIIIExample XXtrIII

8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-20 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2~carbon-zuur; smeltpunt: 21 1—233°C.8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-20 methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 21-1333 ° C.

Voorbeeld XXIXExample XXIX

8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l ~oxo-lH.5H-benzo/ ij_/c'ninolizine-2-25 carbonzuur; smeltpunt: 296-297°G.8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ijinolizine-2-25 carboxylic acid; melting point: 296-297 ° G.

Voorbeeld XXXExample XXX

8-(4-heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuur; smeltpunt: 269,5-270j5°C.8- (4-heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 269.5-270 ° C.

30 Voorbeeld XXXIExample XXXI

8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lK.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 232-235°C.8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1K.5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid; melting point: 232-235 ° C.

Voorbeeld XXXIIExample XXXII

35 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9-fluor-5- methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2~carbon- 8005613 41 zuur; smeltpunt: 2S8-290°C.35 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carbon-8005613 41 acid ; melting point: 2S8-290 ° C.

Voorbeeld mmExample mm

Een mengsel van 3,4 g 8—(p-tolueensulfonyl-oxy)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H~benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur, 5 9,1 g 1-trifluormethylpiperazine en 200 ml watervrij dimethyl- sulfoxyde onder roeren in een autoclaaf bij 1 SO—160°G gedurende 18 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 10 atmosfeer verhit. Na de voltooiing van de reactie werden het oplosmiddel en de overmaat piperazine-verbinding verwijderd door destillatie on-10 der verminderde druk en werd een mengsel van methanol en ethanol aan het residu toegevoegd. Het gevormde precipitant werd door filtratie verzameld en gewassen met ether. De verkregen kristallen werden gesuspendeerd in een mengsel van 200 ml water en 40 ml 10 %'s waterige chloorwaterstofzuuroplossing en de onoplosbare 15 stoffen werden door filtratie verwijderd. Het filtraat werd neutraal gemaakt met een verzadigde waterige natriumhydrogeencarbo-naatoplossing en gezuiverd door kolomchromatografie onder gebruikmaking van Amberlite LH-20 (een handelsnaam voor een produkt van Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (Elueermiddel: water, 20 ethanol). Door herkristallisatie van het eluaat uit dimethylform-amide verkreeg, men 1,7 g 8-(4-trifluormethyl-1-piperazinyl)-6.7-. dihydro-I-oxo-lH,5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g 1-trifluoracetylpiperazine en 200 ml watervrij dimethylsulfoxyde werd onder roeren in een autoclaaf bij 150-160°C gedurende 17 25 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 10 atmosfeer verhit. Het reactiemengsel werd op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXIII behandeld, waarbij men verkreeg 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/— chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een 30 smeltpunt van 300°C of hoger.A mixture of 3.4 g of 8- (p-toluenesulfonyl-oxy) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij 7-quinolizine-2-carboxylic acid, 5 9.1 g of 1-trifluoromethylpiperazine and 200 ml anhydrous dimethyl sulfoxide heated in an autoclave at 1 SO-160 ° G for 18 hours in a nitrogen gas stream at a pressure of 10 atmospheres. After the completion of the reaction, the solvent and excess piperazine compound were removed by distillation under reduced pressure and a mixture of methanol and ethanol was added to the residue. The precipitant formed was collected by filtration and washed with ether. The resulting crystals were suspended in a mixture of 200 ml of water and 40 ml of a 10% aqueous hydrochloric acid solution and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was made neutral with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and purified by column chromatography using Amberlite LH-20 (a trade name for a product of Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (Eluent: water, 20 ethanol). By recrystallization of the eluate from dimethylformamide, 1.7 g of 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6.7- were obtained. dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifluoroacetylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were stirred in an autoclave at 150-160 ° C for 17 hours in a nitrogen gas stream heated at a pressure of 10 atmospheres. The reaction mixture was treated in the same manner as in Example XXXIII to give 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H 5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or higher.

Voorbeeld XXXVExample XXXV

Een mengsel van 3,37 g 8-methaansulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g J-trifluormethylpiperazine en 200 ml watervrij dimethylsulfoxyde 35 werd onder roeren in een autoclaaf bij 170-180°C gedurende 20 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 8 atmosfeer verhit.A mixture of 3.37 g of 8-methanesulfonyloxy-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ijinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of J-trifluoromethylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was stirred in an autoclave at 170-180 ° C for 20 hours in a nitrogen gas stream at a pressure of 8 atmospheres.

'λ λ r n 4 *? 5y Vvi u id 42'λ λ r n 4 *? 5y Vvi u id 42

Het reactiemengsel werd op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXIII behandeld en verder behandeld met geconcentreerd chloorwaterstof-zuur, waarbij men verkreeg 1,7 g 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur-5 hydrochloride als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.The reaction mixture was treated in the same manner as in Example XXXIII and further treated with concentrated hydrochloric acid to give 1.7 g of 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H -benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid-5 hydrochloride as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or higher.

Preparaatvoorbeeld 1 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/-10 chinolizine-2-carbonzuur-hydrochloride 200 mgPreparation Example 1 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-10-quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride 200 mg

Glucose 250 mgGlucose 250 mg

Gedestilleerd water voor injectie q.s. tot 5 mlDistilled water for injection q.s. to 5 ml

De actieve verbinding en glucose werden opgelost in gedestilleerd water voor injectie en de oplossing werd 15 gegoten in een ampul van 5 ml. De lucht werd weggespoeld met stik- stof en da ampul werd afgedicht en gesteriliseerd bij 121°C gedurende 15 minuten, waarbij een injecteerbaar preparaat werd verkregen.The active compound and glucose were dissolved in distilled water for injection and the solution was poured into a 5 ml ampoule. The air was purged with nitrogen and the ampoule was sealed and sterilized at 121 ° C for 15 minutes to obtain an injectable preparation.

Preparaatvoorbeeld 2 20 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor- 5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur 100 gPreparation Example 2 20 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid 100 g

Avicel (handelsnaam voor een produkt vanAvicel (trade name for a product of

Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g 25 Maïszetmeel 30 gAsahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g 25 Corn Starch 30 g

Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethyl-cellulose, in de handel gebracht doorMagnesium stearate 2 g TC-5 (trade name for hydroxypropylmethyl cellulose, sold by

Shinetsu Chemical Industry Co,, Ltd.) 10 g 30 Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht 6000) 3 gShinetsu Chemical Industry Co ,, Ltd.) 10 g 30 Polyethylene glycol-6000 (molecular weight 6000) 3 g

Ricinusolie 40 gCastor oil 40 g

Methanol 40 gMethanol 40 g

De actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en 35 magnesiumstearaat werden gemengd en gemalen en het verkregen mengsel werd vervolgens getabletteerd onder toepassing van een gebruike- a Λ A ε a -f Q V v v w > v 43 lijke pons ("pounder") (R 10 mm) voor da bekleding met suiker (in de handel gebracht door Kikusui Seiyakusho Co, Ltd,). De resulterende tabletten werden bekleed met een filmbekledingsmiddel, bestaande uit TC-5:, polvethyleenglycol-6000, ricinusolie en.The active compound, Avicel, corn starch and magnesium stearate were mixed and ground, and the resulting mixture was then tableted using a conventional pounder (R 10 mm) Λ A ε a -f QV vvw> v 43 (pounder). ) for sugar coating (marketed by Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.,). The resulting tablets were coated with a film coating agent consisting of TC-5: polyethylene glycol-6000, castor oil and.

5 methanol, waarbij met een film beklede tabletten werden verkregen.Methanol to obtain film-coated tablets.

Preparaatvoorbeeld 3 8-(4-trifluoracetyl-I-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-l.ÏÏ.5H-benzo/ ij^/-chinolizine-2-carbonzuur 2 g 10 Gezuiverd waterig lanoline 5 gPreparation Example 3 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1,1'H-5-benzoic / 2-quinolizine-2-carboxylic acid 2 g 10 Purified aqueous lanolin 5 g

Japanse was 5 gJapanese was 5 g

Witte petrolatum 88 gWhite petrolatum 88 g

Totaal 100 gTotal 100 g

De Japanse was werd door verhitting gesmolten 15 en de actieve verbinding, gezuiverd waterig lanoline en witte petrolatum werden daaraan toegevoegd, *marna het mengsel door verhitting werd gesmolten. Het mengsel werd geroerd totdat het vast begon te worden, waarbij een zalf werd verkregen.The Japanese wax was melted by heating and the active compound, purified aqueous lanolin and white petrolatum were added thereto, * marna the mixture was melted by heating. The mixture was stirred until it started to solidify to yield an ointment.

20 3 0 ή H n 1 1 ü \J -J V ï >=-20 3 0 ή H n 1 1 ü \ J -J V ï> = -

Claims

Benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds of the general formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 1. 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring a lower alkanesulfonyl group, substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, or the pharmaceutically acceptable salts thereof,

2. Benzo / ijin / quinolizine-2-carboxylic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 1, characterized in that R 0 represents a halogen atom. 3. Zeno / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 2, characterized in that R? represents chlorine or fluorine.

Benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 1, characterized in that the compound is 8- (4-trifluoro-acetyl-1-piperazinyl) -9-chloro -5-methyl-5.7-dihydro-1-oxo-1H-5H-benzo / ij-quinolizine-2-carboxylic acid.

Benzo / Zchinolizine-2-carboxylic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 1, characterized in that the compound contains 8- / 4- (2,2.2-trifluoroethyl) -1-piperazinyl7-9 -chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1H-5H-30-1-oxo-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid.

Benzo / 7-quinolizine-2-carboxylic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 1, characterized in that the compound contains 8- / 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl7-9-fluoro- 5-methyl-6.7-dihydro-1XO-1H-5H-benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid.

7. Process for the preparation of benzo / ij / china-2-lizine-2-carboxylic acid compounds of the general formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, one. hydrogen atom or a halogen atom, R 1 represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups at the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group, substituted by one or more halogen atoms ,; a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, JO or the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a benzo / quinolizine-2-carbonic acid compound of the formula II, wherein a halogen atom is represented, a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group and R 1 and R 9 have the meanings indicated above, react with a piperazin compound of the formula 3, which includes the meanings indicated above.

8. Process for the preparation of benzoic quinolizine-2-carboxylic acid compounds of the general formula 1, wherein represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,

R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more alkoxy groups on the phenyl ring a lower alkane sulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, or the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that; a compound of the formula wherein R ^ and R? the above. giving meanings, reacts with a compound of formula 21, wherein the above-mentioned meanings,

9. Process for preparing benzo / ij / quinolizine-2-carboxylic acid compounds of the general formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, represents a hydrogen atom or a halogen atom, represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms 1 ^ D 0 1 * 3 and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, or the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that one has a compound of formula 26, wherein and R 1 have the meanings indicated above and Rc and R, each imagine a hydrogen atom or a lower alkyl group, reacts with a tertiary nitrogen atom containing aromatic heterocyclic compound or a trialk ylamine in the presence of an anion-releasing compound to form a compound of formula 27 wherein Rj, Rl, Rl, Rl and Rg have the meanings indicated above, Y® represents a tertiary nitrogen atom containing Θ15 atom or a trialkylammonium group and Z represents an anion, and this compound then hydrolyzes.

10. An antimicrobial preparation, containing an antimicrobially effective amount of a benzo / quinol-quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a carrier material. 30 Π. Method for combating bacteria, characterized in that a benzoic / quinolizine-2-carboxylic acid compound of the general formula 1 is applied to the bacteria, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 1. represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms and / or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by Λ Λ Λ p »rt, 5 ^ i-j. 11 I {-Λ fi i <for Kt vwyiy one or more halogen atoms, a phenylalkyl group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group, substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, using an antimicrobially effective amount thereof.

12. Compounds, preparations and methods as described in the description and / or examples. 10 iPi f \ A T · »^ a *:“ · ~. ^ V V t »3- v ,:; v: