SE445917B - BENSO (IJ) QUINOLIZIN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITION - Google Patents
BENSO (IJ) QUINOLIZIN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITIONInfo
- Publication number
- SE445917B SE445917B SE8007133A SE8007133A SE445917B SE 445917 B SE445917 B SE 445917B SE 8007133 A SE8007133 A SE 8007133A SE 8007133 A SE8007133 A SE 8007133A SE 445917 B SE445917 B SE 445917B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carboxylic acid
- quinolizine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8007133-5 karboxylsyraförening, som har den allmänna formeln COOH Rl vari Rl betecknar en väteatom eller en lägre alkylgruPP7 R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R3 betecknar en lägre alkylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer eller hydroxigrupper, en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en fenyl-(lägre alkyl)-grupp substituerad med en eller flera lägre alkoxigrupper vid fenyl- ringen, en lägre alkansulfonylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alky- nylgrupp, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav. 8007133-5 carboxylic acid compound having the general formula COOH R 1 wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group PP7 R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom; R 3 represents a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms or hydroxy groups, a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, a phenyl (lower alkyl) group substituted by one or more lower alkoxy groups on the phenyl ring, a lower alkanesulfonyl group substituted by one or more halogen atoms, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen åstadkommas en farma- ceutisk komposition innehållande föreningen med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i en antimikro- biellt effektiv mängd.According to another aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an antimicrobially effective amount.
Vidare åstadkommas enligt uppfinningen ett förfarande för fram- ställning av föreningen med formeln (I) samt ett farmaceu- tiskt godtagbart salt därav.Furthermore, according to the invention there is provided a process for the preparation of the compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Uttrycket "halogen" avses i föreliggande sammanhang innefatta en kloratom, en bromatom, en jodatom och en fluoratom.The term "halogen" as used herein is intended to include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom.
Uttrycket “lägre alkyl“ avses i föreliggande sammanhang inne- fatta en rakkcdjig eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kolato- mer, såsom en metylgrupp, en etylgrupp, en propylgrupp, en isopropylgrupp, en butylgrupp, en tert.-butylgrupp och lik- nande. 8007135-5 Uttrycket "lägre alkanoyl“ avses i föreliggande sammanhang innefatta en rak eller grenad alkanoylgrupp med 2-4 kolatomer, såsom en acetylgrupp, en propanoylgrupp, en butanoylgrupp, en isobutanoylgrupp och liknande.The term "lower alkyl" as used herein means a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group and the like. . The term "lower alkanoyl" as used herein is intended to include a straight or branched alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, an isobutanoyl group and the like.
Uttrycket “lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp med l-4 kolatomer, såsom en metansulfonylgrupp, en etansulfonylgrupp, en propan- sulfonylgrupp, en isopropansulfonylgrupp, en butansulfonyl- grupp, en tert.-butansulfonylgrupp och liknande.The term "lower alkanesulfonyl" as used herein refers to a straight or branched alkanesulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, an isopropanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a tert-butanesulfonyl group and the like.
Uttrycket "arylsulfonyl" avser i föreliggande sammanhang en bensensulfonylgrupp, en naftalensulfonylgrupp och liknande.The term "arylsulfonyl" as used herein refers to a benzenesulfonyl group, a naphthalene sulfonyl group and the like.
Arylringen i arylsulfonylgruppen kan vara substituerad med en eller flera av en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxigrupp, en nitrogrupp och liknande.The aryl ring in the arylsulfonyl group may be substituted with one or more of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a nitro group and the like.
Uttrycket "lägre alkenyl" avser i föreliggande sammanhang en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer.The term "lower alkenyl" as used herein refers to an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
Uttrycket “lägre alkynyl“ avser i föreliggande sammanhang en alkynylgrupp med 2-4 kolatomer.The term "lower alkynyl" as used herein refers to an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
Uttrycket "fenyl-(lägre alkyl)" avser i föreliggande sammanhang en fenylalkylgrupp bestående av en fenylgrupp och en rak eller grenad alkylengrupp med l~4 kolatomer, såsom en bensylgrupp, en 2-fenyletylgrupp, en 3-fenylpropylgrupp; en 4-fenylbutyl- grupp, en l-fenyletylgrupp, en l,1-dimetyl-2~fenyletylgrupp och liknande.The term "phenyl- (lower alkyl)" as used herein refers to a phenylalkyl group consisting of a phenyl group and a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, such as a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group; a 4-phenylbutyl group, a 1-phenylethyl group, a 1,1-dimethyl-2-phenylethyl group and the like.
Exempel på den lägre alkylgruppen som är substituerad med en eller flera av en halogenatom och en hydroxigrupp avses i föreliggande sammanhang innefatta en trifluormetylgrupp, en triklorometylgrupp, en diklorometylgrupp, en tribromometyl~ grupp, en 2,2,2-trifluoroetylgrupp, en 2,2,2-trikloroetylgrupp, en 2-kloroetylgrupp, en 1,2-dikloroetylgrupp, en 3,3,3~tri- kloropropylgrupp, en 3-fluoropropylgrupp, en 4-klorobutylgrupp, en 3-kloro-2-metyletylgrupp, en hydroximetylgrupp, en 2-hydroxi- 8007133-5 4 etylgrupp, en 3-hydroxipropylgruPPf en 2,3-dihydroxipropyl- grupp, en 4-hydroxibutylgrupp, en 2-hydroxipropylgrupp, etc.Examples of the lower alkyl group which is substituted by one or more of a halogen atom and a hydroxy group are intended in the present context to include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a dichloromethyl group, a tribromomethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2 , 2-trichloroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 1,2-dichloroethyl group, a 3,3,3-trichloropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 4-chlorobutyl group, a 3-chloro-2-methylethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxy-ethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group, a 2-hydroxypropyl group, etc.
Exempel på den lägre alkanoylgruppen, som är substituerad med en eller flera halogenatomer innefattar i föreliggande samman- hang en trifluoroacetylgrupp, en trikloroacetylgrupp, en tri- bromoacetylgrupp, en 2,2-dikloropropionylgrupp, en monokloro- acetylgrupp, en 2-klorobutyrylgrupp, en pentafluoropropionyl- grupp, en heptafluorobutyrylgrupp, etc.Examples of the lower alkanoyl group which is substituted by one or more halogen atoms in the present context include a trifluoroacetyl group, a trichloroacetyl group, a tribromoacetyl group, a 2,2-dichloropropionyl group, a monochloroacetyl group, a 2-chlorobutyluoroprop, a pentafafluyl group, a heptafluorobutyryl group, etc.
Exempel på den fenyl-(lägre alkyl)-grupp som är substituerad med en eller flera alkoxigrupper, t.ex. uppvisande l-3 kol- atomer, vid fenylringen därav, innefattar en 4-metoxibensyl- grupp, en 2-isopropoxibensylgrupp, en 3,4-dimetoxibensylgrupp, en,ß-3,4-dimetoxifenetylgrupp, en dr3,4-dimetoxifenetylgrupp, en,6-2,3,4-trimetoxifenetylgrupp, en 3-(4-etoxifenyl)-propyl- grupp, en 4-(4-metoxifenyl)-butylgrupp, etc.Examples of the phenyl (lower alkyl) group which is substituted by one or more alkoxy groups, e.g. having 1 to 3 carbon atoms, at the phenyl ring thereof, comprises a 4-methoxybenzyl group, a 2-isopropoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a, β-3,4-dimethoxyphenethyl group, a dr3,4-dimethoxyphenethyl group, a , 6-2,3,4-trimethoxyphenethyl group, a 3- (4-ethoxyphenyl) -propyl group, a 4- (4-methoxyphenyl) -butyl group, etc.
Exempel på den lägre alkansulfonylgrupp, som är substituerad med en eller flera halogenatomer, innefattar en trifluorometan- sulfonylgrupp, en triklorometansulfonylgrupp, en tribromometan- sulfonylgrupp, en diklorometansulfonylgrupp, en 2,2,2-trifluor- etansulfonylgrupp, en 2,2,2-trikloroetansulfonylgrupp, en 2- kloroetansulfonylgrupp, en l,2-dikloroetansulfonylgrupp, en 3,3,3-trifluoropropansulfonylgrupp, en 3,3,3-trikloropropan- sulfonylgrupp, en 3-fluoropropansulfonylgrupp, en 4-klorobutan- sulfonylgrupp, en 3-kloro-2-metyletansulfonylgrupp, etc.Examples of the lower alkanesulfonyl group which is substituted by one or more halogen atoms include a trifluoromethanesulfonyl group, a trichloromethanesulfonyl group, a tribromomethanesulfonyl group, a dichloromethanesulfonyl group, a 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl group, a 2,2,2- trichloroethanesulfonyl group, a 2-chloroethanesulfonyl group, a 1,2-dichloroethanesulfonyl group, a 3,3,3-trifluoropropanesulfonyl group, a 3,3,3-trichloropropanesulfonyl group, a 3-fluoropropanesulfonyl group, a 4-chlorobutanesulfonyl group, a -2-methylethanesulfonyl group, etc.
Exempel på den lägre alkenylgrupp som exempelvis uppvisar 2-4 kolatomer avses i föreliggande sammanhang innefatta en vinylgrupp, en allylgrupp, en krotylgrupp, en l-metylallyl- gruPP, etc.Examples of the lower alkenyl group having, for example, 2-4 carbon atoms are intended in the present context to include a vinyl group, an allyl group, a crotyl group, a 1-methylallyl group, etc.
Exempel på de lägre alkynylgrupperna med exempelvis 2-4 kol- atomer'innefattar i föreliggande sammanhang en etynylgrupp, en 2-propynylgrupp, en 2-butynylgrupp, en l-metyl-2-propynyl- grupp, etc.Examples of the lower alkynyl groups having, for example, 2-4 carbon atoms in the present context include an ethynyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, etc.
Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen och salterna 8007135--5 därav uppvisar utmärkt bred antimikrobiell verkan på gram- positiva och gramnegativa bakterier vid låga koncentrationer.The compounds of formula (I) according to the invention and the salts 8007135--5 thereof exhibit excellent broad antimicrobial action on gram-positive and gram-negative bacteria at low concentrations.
De är användbara föreningar, som uppvisar särskilt potent anti- bakteriell verkan gentemot Streptococcus, Pseudomonas, Entero- bacter, Proteus, etc. mot vilka konventionella syntetiska anti- bakteriella medel inte är effektiva eller endast i ringa grad effektiva. Dessutom uppvisar de hög antibakteriell aktivitet gentemot koliforma baciller, stafylokocker, etc., vilka utgör de väsentliga orsakerna till infektionssjukdomar, och är även effektiva gentemot Serratia, Klebsiella, etc., vilka även för- orsakar infektionssjukdomar, som nyligen ådragit sig stor uppmärksamhet bland fackmän, och sålunda är de mycket använd- bara kliniskt.They are useful compounds which show particularly potent antibacterial activity against Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, etc. against which conventional synthetic antibacterial agents are not effective or only to a small extent effective. In addition, they show high antibacterial activity against coliform bacilli, staphylococci, etc., which are the major causes of infectious diseases, and are also effective against Serratia, Klebsiella, etc., which also cause infectious diseases, which have recently attracted much attention among those skilled in the art. , and thus they are very useful clinically.
Såsom angetts ovan är föreningarna enligt uppfinningen fördel- aktiga inte endast på grund av att de uppvisar ett brett anti- mikrobiellt spektrum och en potent aktivitet utan även på grund av att de inte uppvisar någon minskning i antimikrobíell aktivitet utan snarare en tendens till en ökning av denna aktivitet även i närvaro av ett serum. Detta fenomen är över- raskande för en fackman emedan det hittills konstaterats att konventionella farmaceutiska medel med antimikrobiell aktivi- tet uppvisar minskad aktivitet i närvaro av ett serum. Detta antyder i hög grad att föreningen enligt uppfinningen kan upp- visa potent antimikrobiell aktivitet i blod.As stated above, the compounds of the invention are advantageous not only because they exhibit a broad antimicrobial spectrum and potent activity but also because they show no decrease in antimicrobial activity but rather a tendency to an increase in antimicrobial activity. this activity even in the presence of a serum. This phenomenon is surprising to a person skilled in the art because it has hitherto been found that conventional pharmaceuticals with antimicrobial activity show reduced activity in the presence of a serum. This strongly suggests that the compound of the invention may exhibit potent antimicrobial activity in blood.
Den orala toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är mycket låg i jämförelse med den orala effektiva dosen därav.The oral toxicity of the compounds of the invention is very low compared to the oral effective dose thereof.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar utmärkt antimíkro- biell aktivitet mot de bakterier, som är resistenta eller er- hållit resistens gentemot konventionella antibiotika, såsom penicillin, cefalosporin, ampicillin, streptomycin, erytro- mycin, kanamycin, nalidixinsyra, etc.The compounds of the invention show excellent antimicrobial activity against those bacteria which are resistant or have acquired resistance to conventional antibiotics, such as penicillin, cephalosporin, ampicillin, streptomycin, erythromycin, kanamycin, nalidixic acid, etc.
Vid oral tillförsel absorberas föreningarna enligt uppfinningen lätt och halten i blodet därav hâlles vid hög nivå så att de kan uppvisa potent antimikrobiell aktivitet även i detta av- seende. 8007133-5 Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen kan fram- ställas enligt olika alternativa förfaranden, exempelvis på så sätt att man bringar en benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra- förening, som har formeln (II) vari R4 betecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxi- grupp, eller en arylsulfonyloxigrupp och Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen, att reagera med en piperazinförening, som har formeln I \ 3 (III) HN --N-R \___/ vari R3 har ovan angiven betydelse.Upon oral administration, the compounds of the invention are readily absorbed and their blood levels are maintained at a high level so that they can exhibit potent antimicrobial activity in this regard as well. The compounds of formula (I) according to the invention may be prepared according to various alternative methods, for example by bringing a benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid compound having the formula (II) wherein R 4 represents a the halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group and R1 and R2 have the meaning given above, to react with a piperazine compound having the formula I \ 3 (III) HN --NR \ ___ / wherein R 3 has the meaning given above.
Uttrycket "lägre alkansulfonyloxi" som representeras av R4, avser en rak eller grenad alkansulfonyloxigrupp med 1-4 kol- atomer,_sâsom en metansulfonyloxigrupp, en etansulfonyloxi- grupp, en propansulfonyloxigrupp, en isopropansulfonyloxigrupp, en butansulfonyloxigrupp, en tert.-butansulfonyloxigrupp och liknande.The term "lower alkanesulfonyloxy" represented by R 4 refers to a straight or branched alkanesulfonyloxy group having 1-4 carbon atoms, such as a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a propanesulfonyloxy group, an isopropanesulfonyloxy group, a butanesulfonyloxy group.
Uttrycket "arylsulfonyloxi" innefattar i föreliggande samman- hang en bensensulfonyloxigrupp, en naftalensulfonyloxigrupp och liknande. Arylringen i arylsulfonyloxigruppen kan vara sub- stituerad med en eller flera, företrädesvis l-3, av en halogen- atom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en hydroxi- grupp, en nitrogrupp och liknande. 8Û07133*5 Med avseende på de föreningar med formeln (II), som kan använ- das såsom utgângsmaterial för framställning av föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), är vissa av de, vari R4 betecknar en halogenatom, föreningar kända och beskrivna i de amerikanska patentskrifterna 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 och 4.014.877 och andra föreningar kan lätt framställas genom lämpligt val av utgângsmaterial enligt kända förfaranden såsom beskrives i den japanska patentansök- ningen 6156/76 och i den amerikanska patentskriften 4.014.877.The term "arylsulfonyloxy" as used herein includes a benzenesulfonyloxy group, a naphthalene sulfonyloxy group and the like. The aryl ring in the arylsulfonyloxy group may be substituted with one or more, preferably 1-3, of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group and the like. With respect to the compounds of formula (II) which may be used as starting materials for the preparation of the compounds of the invention of formula (I), some of those in which R 4 represents a halogen atom are compounds known and described in the present invention. U.S. Pat. Nos. 3,917,609, 3,896,131, 3,985,882, 3,969,463, 4,001,243 and 4,014,877 and other compounds can be readily prepared by the appropriate choice of starting material according to known methods as described in Japanese Patent Application 6156/76. and in U.S. Patent 4,014,877.
De kan även framställas enligt reaktionsschema 2 nedan. Å andra sidan är de föreningar med formeln (II), vari R4 betecknar en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en arylsulfonyloxigrupp, dvs. föreningar med formeln (IIa), nya och kan exempelvis framställas enligt reaktionsschema l nedan. 8007133-5 Reaktionsschema l on on ,/ Rz \\\ l R2 N R1 N 0 H H (iv) (V) 7 7 R X (V1) R X (VI) OR7 OR7 Reduktion z 2 2 R R N R1 N 0 H H (VIII) 3 (VII) \L /,/cooR c H ocH=c 2 5 \\cooR8 (IX) OR7 R2 0 _Cyklisering COORS 2 ' ----9 I R 7 - § Rl R o N cH=c(cooR8)2 1 (x) (xx) R Hwkohæ ---*-*? R7O (IIa) 8ÛiÛ7133--5 I reaktionsschema l ovan betecknar R7 en lägre alkansulfonyl- grupp eller en arylsulfonylgrupp; R8 betecknar en lägre alkyl- grupp; X betecknar en halogenatom; och R och R2 har ovan an- given hetyâelse. I Detta innebär att föreningar med formeln (IIa) kan framställas på så sätt att man bringar en förening med formeln (IV) att reagera med en förening som har formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VIII), varefter man vidare bringar denna förening att reagera med en förening som har formeln (IX) till bildning av en förening med formeln (X) samt cyklisering av föreningen med formeln (X) till bildning av en förening med formeln (XI) som därefter underkastas hydrolys; Av föreningarna med formeln (VIII) kan de, vari Rl betecknar en'väteatom, även framställas på så sätt att man bringar en förening som har formeln (V) att reagera med en förening som har formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VII) samt reduktion av denna förening.They can also be prepared according to Reaction Scheme 2 below. On the other hand, those compounds of formula (II) wherein R 4 represents a lower alkanesulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, i.e. compounds of formula (IIa), novel and can be prepared, for example, according to Reaction Scheme 1 below. 8007133-5 Reaction Scheme l on on, / Rz \\\ l R2 N R1 N 0 HH (iv) (V) 7 7 RX (V1) RX (VI) OR7 OR7 Reduction z 2 2 RRN R1 N 0 HH (VIII) 3 (VII) \ L /, / cooR c H ocH = c 2 5 \\ cooR8 (IX) OR7 R2 0 _Cyclization COORS 2 '---- 9 IR 7 - § Rl R o N cH = c (cooR8) 2 1 (x) (xx) R Hwkohæ --- * - *? R7O (IIa) 8UiÛ7133--5 In Reaction Scheme 1 above, R7 represents a lower alkanesulfonyl group or an arylsulfonyl group; R 8 represents a lower alkyl group; X represents a halogen atom; and R 1 and R 2 are as defined above. This means that compounds of formula (IIa) can be prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound having formula (VI) to form a compound of formula (VIII), after which further reacting this compound with a compound of formula (IX) to form a compound of formula (X) and cyclizing the compound of formula (X) to form a compound of formula (XI) which is then subjected to hydrolysis; Of the compounds of formula (VIII), those in which R1 represents a hydrogen atom may also be prepared by reacting a compound of formula (V) with a compound of formula (VI) to form a compound of formula (VII) and reduction of this compound.
Föreningarna med formlerna (IV) och (V) är kända och beskrives exempelvis i den amerikanska patentskriften 4.014.877.The compounds of formulas (IV) and (V) are known and are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,014,877.
I reaktionsschema l ovan är en lämplig mängd av föreningen med formeln (VI), som skall bringas att reagera med föreningen med formeln (IV), minst en ungefär ekvimolär mängd. Företrädes- vis bringas l~2 mol av föreningen med formeln (VI) att reagera per mol förening med formeln (IV).In Reaction Scheme 1 above, a suitable amount of the compound of formula (VI) to be reacted with the compound of formula (IV) is at least an approximately equimolar amount. Preferably, 1-2 moles of the compound of formula (VI) are reacted per mole of compound of formula (IV).
Reaktionen genomföres vanligen i ett inert lösningsmedel i när- varo av ett daoxiderande medel i en mängd av minst motsvarande en ungefärligt ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol av det oxiderande medlet per mol förening med formeln (IV) vid en temperatur av ungefär O till ungefär IOOOC, företrädesvis vid rumstemperatur i ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom man erhåller föreningen med formeln (VIII). 8007133-5 10 Exempel på lämpliga deoxiderande medel innefattar alkalimetall- hydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc., oorga- niska karbonat, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium- vätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc., tefitiär aminer, såsom pyridin, kinolin, trietylamin, etc.The reaction is usually carried out in an inert solvent in the presence of a deoxidizing agent in an amount of at least corresponding to an approximately equimolar amount, preferably 1-2 moles of the oxidizing agent per mole of compound of formula (IV) at a temperature of about 0 to about 100 ° C, preferably at room temperature for about 0.5 to about 6 hours, to give the compound of formula (VIII). Examples of suitable deoxidizing agents include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., inorganic carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc., tertiary amines such as pyridylamine, quinoline, quinoline etc.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar lägre alko- holer, såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran (THF), diglym, etc., aromatiska kol- väten, såsom bensen, toluen, etc., dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid (DMF), hekametylfosforsyratriamid (HMPTA), pyridin, etc.Examples of suitable inert solvents include lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diglyme, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc., dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), hecamethylphosphoric triamide (HMPTA), pyridine, etc.
Närmare bestämt kan i reaktionsschema l reaktionen mellan före- ningen med formeln (VIII) och föreningen med formeln (IX) ut- föras i frånvaro eller i närvaro av lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna lägre alkoholerna, DMF, DMSO och HMPTA samt acetonitril och liknande. Företrädesvis utföres reaktionen i frånvaro av lösningsmedel.More specifically, in Reaction Scheme 1, the reaction between the compound of formula (VIII) and the compound of formula (IX) may be carried out in the absence or presence of solvents such as the lower alcohols described above, DMF, DMSO and HMPTA and acetonitrile and the like. . Preferably the reaction is carried out in the absence of solvent.
Föreningen med formeln (IX) kan användas i mängder som utgör ett överskott i förhållande till den ekvimolära mängden i för- hållande till föreningarna med formeln (VIII), företrädesvis i en ekvimolär mängd i frånvaro av lösningsmedel och i en mängd från ungefär l,l till 1,5 mol per mol förening med for- meln (VIII) i närvaro av lösningsmedel. Reaktionen kan i all- mänhet utföras vid en temperatur från rumstemperatur (ungefär 15-3o°c) till ungefär 1so°c, företrädesvis 1oo-13o°c, under en tidsperiod från ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom man lätt erhåller föreningen med formeln (X).The compound of formula (IX) may be used in amounts which are in excess of the equimolar amount relative to the compounds of formula (VIII), preferably in an equimolar amount in the absence of solvent and in an amount of about 1.1. to 1.5 moles per mole of compound of formula (VIII) in the presence of solvent. The reaction can generally be carried out at a temperature from room temperature (about 15-3 ° C) to about 1000 ° C, preferably 100-130 ° C, for a period of time from about 0.5 to about 6 hours, thereby easily obtaining the compound of formula (X).
Den efterföljande cykliseringsreaktionen av den så erhållna föreningen med formeln (X) kan utföras på konventionellt sätt, exempelvis genom upphettning av föreningen med formeln (X) eller genom användning av en sur substans såsom fosforoxiklo- rid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, koncen- trerad svavelsyra, polyfosforsyra och liknande. När cyklise- ringen utföres genom upphettning föredrages det att upphetta föreningen med formeln (X) i ett lösningsmedel, såsom hög- 8007133-5 ll kokande kolväten eller högkokande etrar, t.ex. difenyleter- tetrafosforsyra, dietylenglykoldimetyleter, etc., vid en tem- peratur av ungefär l0O till ungefär ZSOOC, företrädesvis 150- ZOOOC under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar.The subsequent cyclization reaction of the compound of formula (X) thus obtained can be carried out in a conventional manner, for example by heating the compound of formula (X) or by using an acidic substance such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid and the like. When the cyclization is carried out by heating, it is preferred to heat the compound of formula (X) in a solvent, such as high boiling hydrocarbons or high boiling ethers, e.g. diphenyl ether tetraphosphoric acid, diethylene glycol dimethyl ether, etc., at a temperature of about 100 to about Z 50 OC, preferably 150 Z 100 OC for a period of about 0.5 to about 6 hours.
När cykliseringen utföres med användning av en sur substans kan cykliseringen genomföras i närvaro av den sura substansen i en ungefär ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis ett molärt överskott av lO-20 mol i förhållande till mängden förening med formeln (X) vid en temperatur av unge- fär lOO-15090 under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, varigenom de önskade föreningarna med formeln (XI) kan framställas på ett fördelaktigt sätt.When the cyclization is carried out using an acidic substance, the cyclization may be carried out in the presence of the acidic substance in an approximately equimolar amount to a large excess thereof, preferably a molar excess of 10-20 moles relative to the amount of compound of formula (X) at a temperature of about 100-15090 over a period of about 0.5 to about 6 hours, whereby the desired compounds of formula (XI) can be advantageously prepared.
I reaktionsschemat l ovan kan hydrolysen av föreningen med for- meln (XI) till föreningen med formeln (IIa) åstadkommas enligt konventionella hydrolysförfaranden i närvaro av en typisk hydro- lyskatalysator, exempelvis en basisk förening såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid och liknande, eller en oorganisk syra, såsom svavelsyra, klorvätesyra, salpeter- syra och liknande eller en organisk syra, såsom ättiksyra, en aromatisk sulfonsyra och liknande. Hydrolysen kan utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, de ovannämnda alkoholerna, etrar och ketoner, såsom aceton, metyletylketon, dioxan, ety- lenglykol, etc. samt ättiksyra och liknande vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär ZOOOC, företrädesvis 50-l50°C under en tidsperiod av ungefär 0,5 till ungefär 6 timmar, vari- genom man lätt erhåller den förening som representeras av formeln (IIa).In Reaction Scheme 1 above, the hydrolysis of the compound of formula (XI) to the compound of formula (IIa) can be accomplished according to conventional hydrolysis procedures in the presence of a typical hydrolysis catalyst, for example, a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and the like. or an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and the like or an organic acid such as acetic acid, an aromatic sulfonic acid and the like. The hydrolysis can be carried out in a solvent such as water, the above-mentioned alcohols, ethers and ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethylene glycol, etc., and acetic acid and the like at a temperature from room temperature to about 100 ° C, preferably 50-150 ° C below a time period of about 0.5 to about 6 hours, thereby easily obtaining the compound represented by formula (IIa).
Reaktionen mellan föreningen med formeln (V) och föreningarna med formeln (VI) kan genomföras på samma sätt som reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) och föreningen med formeln (VI) till bildning av en förening med formeln (VII).The reaction between the compound of formula (V) and the compounds of formula (VI) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (VI) to form a compound of formula (VII).
I reaktionsschemat l ovan kan reduktionen av föreningarna med formeln (VII) genomföras katalytiskt eller med användning av konventionella hydreringsmedel såsom en kombination av natrium- 8007133-5 I2 borohydrid eller litiumaluminiumhydrid och en lägre fettsyra, t.ex. ättiksyra, trifluoroättiksyra, propionsyra, etc.In Reaction Scheme 1 above, the reduction of the compounds of formula (VII) may be carried out catalytically or using conventional hydrogenating agents such as a combination of sodium borohydride or lithium aluminum hydride and a lower fatty acid, e.g. acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, etc.
Lämpliga mängder natriumborohydrid eller litiumaluminiumhydrid och den lägre fettsyran är en ungefär ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis 3-5 mol per mol förening med formeln (VII).Suitable amounts of sodium borohydride or lithium aluminum hydride and the lower fatty acid are an approximately equimolar amount to a large excess thereof, preferably 3-5 moles per mole of compound of formula (VII).
Redußtionsreaktionen med användning av ett hydrogeneringsmedel fortskrider fördelaktigt i ett inert lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna etrarna, aromatiska kolväten, lägre fettsyror, t.ex. ättiksyra, trifluoroättiksyra, propionsyra, etc. vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär lOO°C, företrädes- vis 50~lOOoC i ungefär l till ungefär 6 timmar, varigenom man erhåller den förening med formeln (VIII), vari Rl betecknar en väteatom. 8007133-5 13 Reaktionsschema 2 NÛ 2 X X / Nitrering // 1 / \\ï::::K§CïïL\ --______ 3 \ï:j;:ï:/ïšl\R N 121 N (XII) (Km) Reduktiøn av ' nitrogrupp NH X Z J \\ Reduk- tion Ersättning Ü/ RI Reduktion av pyridinring av aminogrupp(xIV) med halogen NH \_/ e' X X N Rl .// } \\ H \\ É/' 1 (XVII) R Reduktion av (XV) pyridinring . I X i X . /” i . \\ 1 N H R (XVI) Érsättning av amino med halogen 8607135-5 14 s cooR c H ocH=c'”/ 2 s 8 cooR (IX) X X \ (XVI) > /, ä” f* cH=c(cooR8)2 O (XVIII) X cooR8 Cyklišering Hydrolys N X R1 ^(X1X) 0 X coon X N RI 8007133-5 15 I formlerna ovan har Rl, R8 och X den ovan angivna betydelsen.The reduction reaction using a hydrogenating agent advantageously proceeds in an inert solvent, such as the ethers described above, aromatic hydrocarbons, lower fatty acids, e.g. acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, etc. at a temperature from room temperature to about 100 ° C, preferably 50 to 100 ° C for about 1 to about 6 hours, thereby obtaining the compound of formula (VIII), wherein R 1 represents a hydrogen atom. 8007133-5 13 Reaction Scheme 2 NÛ 2 XX / Nitrering // 1 / \\ ï :::: K§CïïL \ --______ 3 \ ï: j;: ï: / ïšl \ RN 121 N (XII) (Km) Reduction of 'nitro group NH XZJ \\ Reduction Replacement Ü / RI Reduction of pyridine ring of amino group (xIV) with halogen NH \ _ / e' XXN Rl .//} \\ H \\ É / '1 (XVII) R Reduction of (XV) pyridine ring. I X i X. / ”I. \\ 1 NHR (XVI) Replacement of amino with halogen 8607135-5 14 s cooR c H ocH = c '”/ 2 s 8 cooR (IX) XX \ (XVI)> /, ä” f * cH = c (cooR8 (XVIII) X cooR8 Cyclization Hydrolysis NX R1 * (X1X) 0 X coon XN RI 8007133-5 In the above formulas, R1, R8 and X have the meaning given above.
I reaktionsschema 2 ovan kan nitreringen av föreningen med formeln (XII), som är kända föreningar och beskrives i den amerikanska patentskriften 4.014.877 och i J.A.C.S. ZQ, 2381 (l948), utföras under konventionella betingelser för nitre- ring av aromatiska föreningar, t.ex. i frånvaro eller i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel med användning av ett nitreringsmedel.In Reaction Scheme 2 above, the nitration of the compound of formula (XII), which are known compounds described in U.S. Patent No. 4,014,877 and in J.A.C.S. ZQ, 2381 (1948), is carried out under conventional conditions for nitration of aromatic compounds, e.g. in the absence or in the presence of a suitable inert solvent using a nitrating agent.
Lämpliga exempel på inerta lösningsmedel innefattar ättiksyra, ättiksyraanhydrid, koncentrerad svavelsyra, etc.Suitable examples of inert solvents include acetic acid, acetic anhydride, concentrated sulfuric acid, etc.
Lämpliga exempel på nitreringsmedel innefattar rykande salpeter- syra, koncentrerad salpetersyra, en syrablandning (en bland- ning av salpetersyra och svavelsyra, rykande svavelsyra, fos- forsyra eller ättiksyraanhydrid), alkalimetallnitrater, såsom kaliumnitrat och natriumnitrat samt svavelsyra, etc.Suitable examples of nitrating agents include fuming nitric acid, concentrated nitric acid, an acid mixture (a mixture of nitric acid and sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphoric acid or acetic anhydride), alkali metal nitrates such as potassium nitrate and sodium nitrate, etc. and sulfuric acid.
Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en överskottsmängd av nitreringsmedlet med avseende på utgângsföreningen vid en temperatur av före- träder-vis o nu 15°C i 1-4 timmar- Reduktion av nitrogruppen i föreningen med formeln (XIII), som erhålles vid den ovannämnda nitreringen, kan utföras i ett-inert lösningsmedel i närvaro av ett reducerande medel, sä- som en blandning av järn, zink, tenn eller stannoklorid med en syra (t.ex. klorvätesyra och svavelsyra) eller en blandning av järn, järnsulfit, zink, tenn eller stannoklorid och -hyd- roxid, -sulfat, -sulfit, etc. av en alkalimetall. Alternativt kan reduktionen utföres katalytiskt med användning av en redu- cerande katalysator såsom palladium på kol i ett inert lös- ningsmedel.The reaction is conveniently carried out in the presence of at least one equimolar amount, preferably an excess amount of the nitrating agent with respect to the starting compound at a temperature of preferably 15 ° C for 1-4 hours. Reduction of the nitro group in the compound of formula (XIII) , obtained in the above-mentioned nitration, can be carried out in an inert solvent in the presence of a reducing agent, such as a mixture of iron, zinc, tin or stannous chloride with an acid (eg hydrochloric acid and sulfuric acid) or a mixture of iron, ferrous sulphite, zinc, tin or stannous chloride and hydroxide, sulphate, sulphite, etc. of an alkali metal. Alternatively, the reduction can be performed catalytically using a reducing catalyst such as palladium on carbon in an inert solvent.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar vatten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan, etc. r- \ soo71ss-5 § 16 De betingelser varunder den ovan nämnda reduktionen av nitro- gruppen utföres kan väljas på lämpligt sätt. Exempelvis kan reduktionen med användning av en blandning av stannoklorid och klorvätesyra såsom reduceringsmedel utföras med fördel vid en temperatur av 70-l0OOC i 0,5-l timma med användning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 1-2 mol av reduceringsmedlet per mol utgângsförening. När reduktionen utföres katalytiskt kan den lämpligen utföras vid rumstemperatur i 0,5 timme till flera timmar.Examples of suitable inert solvents include water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane, etc. § 16 The conditions under which the above-mentioned reduction of the nitro group is carried out can be suitably selected. For example, the reduction using a mixture of stannous chloride and hydrochloric acid as reducing agent can be advantageously carried out at a temperature of 70-110 ° C for 0.5-1 hour using at least one equimolar amount, preferably 1-2 moles of the reducing agent per mole of starting compound. When the reduction is carried out catalytically, it may conveniently be carried out at room temperature for 0.5 hour to several hours.
Aminogruppen i den sålunda erhållna föreningen med formeln (XIV) kan ersättas med halogen genom tillämpning av Sandmeyer- reaktionen innefattande diazotering. Diazotering av föreningen med formeln (XIV) kan lämpligen utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, klorvätesyra, svavelsyra, etc. i närvaro av ett diazoteringsmedel, såsom en blandning av natriumsulfit eller kaliumnitrit och klorvätesyra eller svavelsyra vid en tempera- tur av -30°C till rumstemperatur under 0,5-2 timmar. Därefter kan det sålunda erhållna diazoniumsaltet av föreningen med formeln (XV) utan isolation bringas att reagera med ett halo~ generande medel, såsom kuproklorid, kuprobromid, etc. i en mängd som är minst ekvimolär, företrädesvis l-2 mol halogene- ringsmedel per mol utgångsförening vid en temperatur av O-SOOC i 0,5-2 timmar till bildning av en förening med formeln (XV).The amino group of the compound of formula (XIV) thus obtained can be replaced by halogen by applying the Sandmeyer reaction comprising diazotization. Diazotization of the compound of formula (XIV) may conveniently be carried out in a solvent such as water, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. in the presence of a diazotizing agent such as a mixture of sodium sulfite or potassium nitrite and hydrochloric acid or sulfuric acid at a temperature of -30 ° C to room temperature for 0.5-2 hours. Thereafter, the diazonium salt of the compound of formula (XV) thus obtained can be reacted without isolation with a halogenating agent, such as cuprous chloride, cuprobromide, etc. in an amount of at least equimolar, preferably 1-2 moles of halogenating agent per mole. starting compound at a temperature of 0-SOOC for 0.5-2 hours to give a compound of formula (XV).
Reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XV) kan utföras katalytiskt i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, ättiksyra, vatten, etc. under sura betingelser med användning av olika syror, som kan bilda ett kinolinium- salt, såsom ättiksyra, klorvätesyra, svavelsyra, etc. i närvaro av ett katalytiskt reducerande medel, såsom platina/kol, palla- dium/kol, radium/kol, rutenium/kol, etc. vid en temperatur från rumstemperatur till SOOC i l-10 timmar, varigenom man erhåller en förening med formeln (XVI).Reduction of the pyridine ring in the compound of formula (XV) can be carried out catalytically in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid, water, etc. under acidic conditions using various acids which may form a quinolinium salt such as acetic acid, hydrochloric acid , sulfuric acid, etc. in the presence of a catalytic reducing agent, such as platinum / carbon, palladium / carbon, radium / carbon, ruthenium / carbon, etc. at a temperature from room temperature to SOOC for 1-10 hours, thereby obtaining a compound of formula (XVI).
Alternativt kan man även framställa föreningen med formeln (XVI) genom reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV) till bildning av en förening med formeln (XVII), varefter man 8007133-5 g 17 ersätter aminogruppen i föreningen med formeln (XVII) med halogenatomer. Reduktion av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV) kan utföras på samma sätt som reduktionen av pyridinringen i en förening med formeln (XV). Ersättning av aminogruppen i föreningen med formeln (XVII) med en halogen- atom kan även utföras på samma sätt som ersättningen av amino- gruppen i föreningen med formeln (XIV) med en halogenatom.Alternatively, the compound of formula (XVI) can also be prepared by reducing the pyridine ring in the compound of formula (XIV) to give a compound of formula (XVII), after which the amino group of the compound of formula (XVII) is replaced by 8007133-5 g. halogen atoms. Reduction of the pyridine ring in the compound of formula (XIV) can be carried out in the same manner as the reduction of the pyridine ring in a compound of formula (XV). Replacement of the amino group of the compound of formula (XVII) with a halogen atom can also be carried out in the same manner as replacement of the amino group of the compound of formula (XIV) with a halogen atom.
Vidare kan föreningen med formeln (XVII) framställas genom reduktion av föreningen med formeln (XIII) på samma sätt som reduktionen av pyridinringen i föreningen med formeln (XIV).Furthermore, the compound of formula (XVII) can be prepared by reducing the compound of formula (XIII) in the same manner as the reduction of the pyridine ring in the compound of formula (XIV).
Reaktionen mellan den så erhållna föreningen med formeln (XVI) och föreningen med formeln (IX) kan utföras under samma be- tingelser som reaktionen mellan föreningen med formeln (VIII) och föreningen med formeln (IX).The reaction between the compound of formula (XVI) thus obtained and the compound of formula (IX) can be carried out under the same conditions as the reaction between the compound of formula (VIII) and the compound of formula (IX).
Cyklisering av föreningen (XVIII), vilken bildas vid den ovan nämnda reaktionen och hydrolys av den cykliserade föreningen med formeln (XIX) kan utföras på samma sätt som cykliseringen av föreningen med formeln (X) resp. hydrolys av föreningen med formeln (XI), varigenom man erhåller föreningen med formeln (IIb) .Cyclization of the compound (XVIII), which is formed in the above-mentioned reaction, and hydrolysis of the cyclized compound of formula (XIX) can be carried out in the same manner as the cyclization of the compound of formula (X) resp. hydrolysis of the compound of formula (XI) to give the compound of formula (IIb).
Vissa av föreningarna med formeln (III), ett annat utgângs~ material som användes enligt uppfinningen, utgör kända före- ningar och andra kan framställas med lätthet enligt kända för- faranden; vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) i reaktionsschema l är proportionen av den förra i förhållande till den senare vanligen minst ekvimolär, företrädesvis l-5 mol av den senare per mol av den förra och reaktionen kan i allmänhet utföras i ett inert lösningsmedel, såsom vatten, de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, etc., varvid DMSO, DMF och HMPTA är föredragna. Vid reaktionen kan det ovan beskrivna deoxiderande medlet användas. 8007133-5 18 Reaktionen kan lämpligen utföras vid ett tryck av l-20 atm., företrädesvis l-lO atm., och vid en temperatur av 100-250°C, företrädesvis 140-ZOOOC i 5-20 timmar, varigenom man erhåller föreningen (I) enligt uppfinningen.Some of the compounds of formula (III), another starting material used according to the invention, constitute known compounds and others can be prepared with ease according to known methods; in the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) in Reaction Scheme 1, the proportion of the former relative to the latter is usually at least equimolar, preferably 1-5 moles of the latter per mole of the former and the reaction may be generally carried out in an inert solvent such as water, the lower alcohols described above, aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc., with DMSO, DMF and HMPTA being preferred. In the reaction, the deoxidizing agent described above can be used. The reaction may conveniently be carried out at a pressure of 1 to 20 atm, preferably 1 to 10 atm, and at a temperature of 100-250 ° C, preferably 140 DEG-100 DEG C. for 5-20 hours, whereby the compound is obtained (I) according to the invention.
Vidare kan föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen framställas på så sätt, att man bringar en förening med formeln (XX) att reagera med en förening med formeln (XXI) i närvaro av det ovan beskrivna deoxidationsmedlet, såsom visas i reak- tionsschema 3 nedan: Reaktionsschema 3 COOH 1 (Xx) (xxx) (I) I formeln ovan har Rl, R2, R3 och X den ovan angivna betydel- SEII - Föreningarna med formeln (XX), vilka användes vid den ovan- nämnda reaktionen, är nya föreningar och kan exempelvis fram- ställas genom reaktion av en förening med formeln (II) med piperazin under samma betingelser under vilka föreningarna med formeln (II) bringas att reagera med föreningen med for- meln (III).Furthermore, the compound of formula (I) according to the invention can be prepared by reacting a compound of formula (XX) with a compound of formula (XXI) in the presence of the deoxidizing agent described above, as shown in Reaction Scheme 3. below: Reaction Scheme 3 COOH 1 (Xx) (xxx) (I) In the above formula, R 1, R 2, R 3 and X have the meanings given above. SEII - The compounds of formula (XX) used in the above reaction are new compounds and can be prepared, for example, by reacting a compound of formula (II) with piperazine under the same conditions under which the compounds of formula (II) are reacted with the compound of formula (III).
Närmare bestämt kan reaktionen mellan föreningarna med formeln (XX) och föreningen med formeln (XXI) utföras enligt ett av de förfaranden som beskrives nedan beroende av definitionen av 8-007133-5 19 R3 i föreningen med formeln (XXI). i) När R3 betecknar en lägre alkanoylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer: I detta fall fortskrider reaktionen under konventionella acyle- ringsbetingelser, t.ex. utan något lösningsmedel eller i ett inert lösningsmedel, såsom de ovan beskrivna etrarna, aromatis- ka kolvätena, DMSO, DMF, HMPTA, pyridin och halogenerade kol- väten, såsom kloroform, metylenklorid, etc. i närvaro av det ovan beskrivna deoxidationsmedlet vid en temperatur av O-lOOOC, företrädesvis i närheten av rumstemperatur i ungefär 0,5-6 timmar.More specifically, the reaction between the compounds of formula (XX) and the compound of formula (XXI) may be carried out according to one of the procedures described below depending on the definition of R3 in the compound of formula (XXI). i) When R 3 represents a lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms: in this case the reaction proceeds under conventional acylation conditions, e.g. without any solvent or in an inert solvent such as the ethers described above, the aromatic hydrocarbons, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine and halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, etc. in the presence of the deoxidizing agent described above at a temperature of 0-100 ° C, preferably in the vicinity of room temperature for about 0.5-6 hours.
Med avseende på proportionen mellan utgàngsföreningarna kan föreningen med formeln (XXI) användas i minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol per mol förening med formeln (XX) i närvaro av lösningsmedel och i överskottsmängden över den ekvimolära mängden i förhållande till föreningen med formeln (XX) i frånvaro av lösningsmedel. ii) När R3 betecknar en grupp annan än den halogensubstituerade lägre alkanoylgruppen: Reaktionen kan utföras under konventionella betingelser för alkylering eller aralkylering utan lösningsmedel eller i ett inert lösningsmedel med användning av minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 mol, av föreningen med formeln (XXI) per mol förening med formeln (XX) vid en temperatur från rumstempera- tur till isooc, företrädesvis 5o-ioo°c i 1-10 timmar. Reaktionen kan även utföras med användning av det ovan beskrivna deoxida- tionsmedlet.With respect to the ratio of the starting compounds, the compound of formula (XXI) may be used in at least one equimolar amount, preferably 1-2 moles per mole of compound of formula (XX) in the presence of solvent and in excess of the equimolar amount relative to the compound of formula (XX) in the absence of solvent. ii) When R 3 represents a group other than the halogen-substituted lower alkanoyl group: The reaction can be carried out under conventional conditions for alkylation or aralkylation without solvent or in an inert solvent using at least an equimolar amount, preferably 1-2 mol, of the compound of formula ( XXI) per mole of compound of formula (XX) at a temperature from room temperature to isooc, preferably 50-10 ° C for 1-10 hours. The reaction can also be carried out using the deoxidizing agent described above.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel innefattar vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, amyl- alkohol, isoamylalkohol, etc., de ovan beskrivna aromatiska kolvätena, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, etc., varvid DMSO, DNF och HMPTA föredrages.Examples of suitable inert solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, etc., the above-described aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc., wherein DMSO, DNF and HMPTA is preferred.
Vidare kan föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen fram- 8007133-5 20 ställas enligt det förfarande som visas i reaktionsschema 4 nedan: Reaktionsschema 4 cooR8 + cznsocn = c R; N 2 H R coca (XXII) I (XXIII) 1 //,COOR H=C / R ~\¶COCH \\\\Re Z 70 8 S FJ-.. (xxrvy Cyklisering 8007153-5 »21 Rs f-~. Ro (xXv) + Im N-R3----> R3-N “ (III) (xxvI) (XXVII) R2 COOH Hydrolys 3 / \ N _----->R-N N \__/ Rl (I) I de ovannämnda formlerna har Rl, R2, R3 och R4 den ovan an- givna betydelsen; R5 och R6 betecknar vardera en väteatom eller en lägre alkylgrupp; R8 betecknar en lägre alkylgruPP; Y be- tecknar en aromatisk heterocyklisk rest innehållande en tertiär kväveatom bunden över kväveatomen eller en trialkylammonium- gruPP; Och ZC>betecknar en anjon.Furthermore, the compound of formula (I) according to the invention can be prepared according to the procedure shown in Reaction Scheme 4 below: Reaction Scheme 4 cooR8 + cznsocn = c R; N 2 HR coca (XXII) I (XXIII) 1 //, COOR H = C / R ~ \ ¶COCH \\\\ Re Z 70 8 S FJ- .. (xxrvy Cyclization 8007153-5 »21 Rs f- ~ Ro (xXv) + Im N-R3 ----> R3-N “(III) (xxvI) (XXVII) R2 COOH Hydrolysis 3 / \ N _-----> RN N \ __ / R1 (I In the above formulas, R 1, R 2, R 3 and R 4 have the meaning given above; R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 8 represents a lower alkyl group; Y represents an aromatic heterocyclic residue containing a tertiary nitrogen atom bonded over the nitrogen atom or a trialkylammonium group; and ZC> denotes an anion.
Föreningarna med formeln (XXII) är kända och beskrives i den amerikanska patentskriften 4.014.877 och föreningarna med for- 8007133-5 22 meln (XXIII) är kända och kommersiellt tillgängliga.The compounds of formula (XXII) are known and are described in U.S. Pat. No. 4,014,877, and the compounds of formula (XXIII) are known and commercially available.
I reaktionsschema 4 kan föreningarna med formlerna (XXIV), (XXV) och (XXVI) framställas under samma betingelser som vid de reaktioner varvid föreningarna enligt formlerna (X) och (XI) framställes resp. reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III).In Reaction Scheme 4, the compounds of formulas (XXIV), (XXV) and (XXVI) can be prepared under the same conditions as in the reactions in which the compounds of formulas (X) and (XI) are prepared respectively. the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III).
Föreningen med formeln (XXVII) kan framställas genom reaktion av föreningen med formeln (XXVI) med en aromatisk heterocyklisk ring innehållande en tertiär kväveatom eller en trialkylamin i närvaro av en anjongivande förening.The compound of formula (XXVII) may be prepared by reacting the compound of formula (XXVI) with an aromatic heterocyclic ring containing a tertiary nitrogen atom or a trialkylamine in the presence of an anionic compound.
Exempel på lämpliga aromatiska heterocykliska föreningar inne- hållande en tertiär kväveatom innefattar pyridin, alkylsubsti- tuerade pyridiner, såsom pikolin, lutidin, etc., kinolin, alkyl- substituerade kinoliner såsom kinaldin, lepidin, etc.Examples of suitable aromatic heterocyclic compounds containing a tertiary nitrogen atom include pyridine, alkyl-substituted pyridines such as picoline, lutidine, etc., quinoline, alkyl-substituted quinolines such as quinaldine, lepidine, etc.
Exempel på lämpliga trialkylaminer innefattar de med l-6 kol- atomer, för varje alkyldel, t.ex. trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropylamin, etc. Exempel på lämpliga anjongivande föreningar innefattar föreningar som kan frigöra en halogenjon och föreningar som kan frigöra sulfat-, fosfat-, perkloratjoner, t.ex. jod, brom, klor, svavelsyra, fosforsyra, perklorsyra, etc.Examples of suitable trialkylamines include those having 1-6 carbon atoms, for each alkyl moiety, e.g. trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, etc. Examples of suitable anionic compounds include compounds which can release a halogen ion and compounds which can release sulphate, phosphate, perchlorate ions, e.g. iodine, bromine, chlorine, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, etc.
Den aromatiska heterocykliska föreningen innehållande den tertiära kväveatomen eller trialkylaminen, vilka beskrivits ovan, och den anjongivande föreningen kan användas i minst ekvimolära mängder, företrädesvis l-2 mol per mol förening med formeln (xxvi).The aromatic heterocyclic compound containing the tertiary nitrogen atom or trialkylamine described above, and the anionic compound may be used in at least equimolar amounts, preferably 1-2 moles per mole of compound of formula (xxvi).
Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel såsom de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, DMSO, DMF, HMPTA, pyridin, etc. vid en temperatur från rumstempera- tur till 12o°c, företrädesvis so-1oo°c 1 ungefär 0,5 - 6 rim- mar. Den så erhållna föreningen med formeln (XXVII) kan använ- das vid efterföljande hydrolys efter isolation ur reaktions- (8007133-5 23 blandningen och rening eller utan isolation.The reaction can be carried out in an inert solvent such as the lower alcohols described above, aromatic hydrocarbons, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine, etc. at a temperature from room temperature to 120 ° C, preferably 50 ° C to about 0 ° C. , 5 - 6 rim- mar. The compound of formula (XXVII) thus obtained can be used in subsequent hydrolysis after isolation from the reaction mixture and purification or without isolation.
Hydrolys av föreningen med formeln (XXVII) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i frånvaro eller i närvaro av en syra eller ett alkali, företrädesvis i närvaro av ett alkali. Exem- pel pà alkali innefattar alkalimetallhydroxiderna såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, etc., jordalkalimetallhydroxider, såsom kalciumhydroxid, etc., ammoniumhydroxid eller karbonat av dessa metaller eller ammonium.Hydrolysis of the compound of formula (XXVII) may be carried out in a suitable solvent in the absence or in the presence of an acid or an alkali, preferably in the presence of an alkali. Examples of alkali include the alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, etc., ammonium hydroxide or carbonate of these metals or ammonium.
Såsom lösningsmedel kan man använda de ovan beskrivna lägre alkoholerna, aromatiska kolväten, etrar, vatten, pyridin, DMF, DMSO, HMPTA, etc. Hydrolysen kan även utföras i ett vatten- haltigt medium vari en trialkylamin, såsom trimetylamin, tri- etylamin, etc. är närvarande. Vid hydrolysen ovan pâskyndas reaktionen genom tillsats av en lägre alkohol.As the solvent one can use the above-described lower alcohols, aromatic hydrocarbons, ethers, water, pyridine, DMF, DMSO, HMPTA, etc. The hydrolysis can also be carried out in an aqueous medium in which a trialkylamine, such as trimethylamine, triethylamine, etc. . is present. In the above hydrolysis, the reaction is accelerated by the addition of a lower alcohol.
Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av 20-15000, företrädesvis vid 80-l2OOC, i ungefär 0,5-6 timmar, varigenom man erhåller den önskade föreningen med formeln (I).The reaction is conveniently carried out at a temperature of 20-15000, preferably at 80-120 ° C, for about 0.5-6 hours, whereby the desired compound of formula (I) is obtained.
Föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), vilka fram- ställts såsom beskrivits ovan, kan bilda farmaceutiskt god- tagbara salter med syror när föreningen med formeln (I) inne- håller en basisk grupp och uppfinningen innefattar även sådana farmaceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt godtagbara syror, som kan användas för saltbildning, kan vara olikartade organiska och oorganiska syror, t.ex. klorvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, bromvätesyra, fosforsyra, ättiksyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, mandelsyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.The compounds of the invention of formula (I), which are prepared as described above, may form pharmaceutically acceptable salts with acids when the compound of formula (I) contains a basic group and the invention also comprises such pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable acids which can be used for salt formation may be various organic and inorganic acids, e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
Föreningarna med formeln (I) kan omvandlas till ett motsvarande karboxylat genom reaktion av karboxylsyran med en farmaceutiskt godtagbar basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, kalciumhydroxid, aluminiumhydroxid, natriumvätekarbo- nat och liknande samt organiska basiska föreningar, såsom mor- 8007133-5 24 folin, piperazin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin och liknande.The compounds of formula (I) may be converted into a corresponding carboxylate by reaction of the carboxylic acid with a pharmaceutically acceptable basic compound. Examples of basic compounds are inorganic basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium bicarbonate and the like and organic basic compounds such as morpholine, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine , aniline and the like.
Föreningarna med formeln (I) och de på ovan beskrivet sätt beskrivna salterna kan isoleras ur de respektive reaktions- fblandningarna vid reaktionens fullbordan och renas på konven- tionellt sätt, exempelvis genom lösningsmedelsextraktion, ut- spädning, fällning, omkristallisation, kolonnkromatografi och liknande.The compounds of formula (I) and the salts described above can be isolated from the respective reaction mixtures at the completion of the reaction and purified in a conventional manner, for example by solvent extraction, dilution, precipitation, recrystallization, column chromatography and the like.
Såsom är uppenbart för fackmannen kan föreningarna med formeln (I) existera i optiskt aktiva former och uppfinningen inne- fattar sâdana optiska isomerer.As will be apparent to those skilled in the art, the compounds of formula (I) may exist in optically active forms and the invention encompasses such optical isomers.
Med användning av benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraföreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen och salterna därav såsom antimikrobiella medel kan föreningarna formuleras till farma- ceutiska kompositioner tillsammans med vanligt förekommande farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga användbara bärare är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter såsom fyll- nadsmedel, utdrygningsmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelan- de medel, ytaktiva medel och smörjmedel, vilka vanligen an- vändes för framställning av sâdana läkemedel beroende på typen av doseringsform.Using the benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid compounds of formula (I) according to the invention and the salts thereof as antimicrobial agents, the compounds can be formulated into pharmaceutical compositions together with commonly used pharmaceutically acceptable carriers. Suitable useful carriers are, for example, diluents or excipients such as fillers, excipients, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and lubricants, which are commonly used in the manufacture of such drugs depending on the type of dosage form.
Olikartade doseringsformer för de terapeutiska medlen i form av ett antimikrobiellt medel kan utväljas alltefter terapins ändamål. Typiska användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier, injicerbara preparat (lös- ningar, suspensioner, etc.), linement, etc.Different dosage forms of the therapeutic agents in the form of an antimicrobial agent may be selected according to the purpose of the therapy. Typical useful dosage forms are tablets, pills, powders, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injectable preparations (solutions, suspensions, etc.), linements, etc.
Vid formning av en farmaceutisk komposition innehållande före- ningarna enligt formeln (I) eller det farmaceutiskt godtagbara saltet därav såsom aktiv komponent till tablettform kan ett brett intervall kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare innefattar excipienter, såsom laktos, vitt socker, nat- riumklorid, glukoslösning, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, 800713-3-5 25 kaolin, kristallin cellulosa och kiselsyra, bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, vanlig sirap, glukos, stärkelselös- ningar, gelatinlösningar, karboximetylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, sönder- delande medel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar- pulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, "Tween", natriumlaurylsulfat, stearinsyramonoglycerid, stärkel- se och laktos, sönderdelningsinhibitorer, såsom vitt socker, stearinsyraglycerylester, kakaosmör och hydrogenerade oljor, absorptionsbefrämjande medel, såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter, såsom glycerol och stär- kelse, adsorbenter, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, samt smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, "Macrogol“ (polyetylen- glykol från Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) samt fast polyetylenglykol.In forming a pharmaceutical composition containing the compounds of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient into tablet form, a wide variety of known carriers can be used. Examples of suitable carriers include excipients such as lactose, white sugar, sodium chloride, glucose solution, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silicic acid, binders such as water, ethanol, propanol, common syrup, glucose, starch solutions, gelatin solutions, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate and polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaria powder, sodium bicarbonylcarbonate, sodium bicarbonylcarbonate, calcium carbonyl and lactose, decomposition inhibitors such as white sugar, stearic acid glyceryl ester, cocoa butter and hydrogenated oils, absorption enhancers such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerol and starch, adsorbents such as starch and colloidal acid; , such as purified talc, stearic acid salts, boric acid powder, "Macrog ol ”(polyethylene glycol from Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan) and solid polyethylene glycol.
Tabletterna kan eventuellt vara belagda och utföres såsom sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter inne- hållande tvâ eller flera skikt.The tablets may optionally be coated and are designed as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or tablets containing two or more layers.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till piller kan en mångfald olikartade konventionella bärare användas.In shaping the pharmaceutical composition into pills, a variety of different conventional carriers can be used.
Exempel på lämpliga bärare är excipienter såsom glukos, laktos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, bindemedel såsom gummi arabikumpulver, tragakantpulver, gelatin och etanol, samt sönderdelande medel såsom laminaria och agar.Examples of suitable carriers are excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oils, kaolin and talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaria and agar.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till supposi~ torieform kan en mångfald olikartade kända bärare användas.In shaping the pharmaceutical composition into suppository form, a variety of different known carriers can be used.
Exempel på lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakao- smör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiska glycerider.Examples of suitable carriers include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic glycerides.
När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en inji- cerbar beredning föredrages det att sterilisera den erhållna 8007133-5 26 lösningen och suspensionen, som är isotoniska med avseende på blod. Vid formulering av den farmaceutiska kompositionen till bildning av en lösning eller suspension kan man använda alla vanliga utspädningsmedel. Exempel på lämpliga utspädnings- medel är vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad iso- stearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylen- sorbitol och sorbitanestrar. Natriumklorid, glukos eller glyce- rol kan införlivas med ett terapeutiskt medel, t.ex. ett medel för behandling av nefrit i en mängd som är tillräcklig för erhâllning av isotona lösningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla vanliga upplösningshjälpmedel, buffertsubstan- ser, smärtlindrande medel och konserveringsmedel samt even- tuellt färgämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra läkemedel.When the pharmaceutical composition is formulated into an injectable preparation, it is preferred to sterilize the resulting solution and the suspension, which are isotonic with respect to blood. When formulating the pharmaceutical composition to form a solution or suspension, all the usual diluents can be used. Examples of suitable diluents are water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters. Sodium chloride, glucose or glycerol may be incorporated into a therapeutic agent, e.g. an agent for treating nephritis in an amount sufficient to obtain isotonic solutions. The therapeutic agent may further contain conventional solubilizing agents, buffering agents, analgesics and preservatives, as well as optionally coloring agents, perfumes, flavoring agents, sweetening agents and other drugs.
När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en pasta, en kräm och en gel kan man använda vit vaselin, paraffin, glyce- rol, cellulosaderivat, polyetylenglykol, silikon, etc., såsom utspädningsmedel.When the pharmaceutical composition is formulated into a paste, a cream and a gel, white petrolatum, paraffin, glycerol, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, etc. can be used as diluents.
Mängden av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav enligt uppfinningen såsom aktiv kompo- nent som skall införlivas med en farmaceutisk komposition som är användbar såsom ett antimikrobiellt medel är inte speciellt begränsad och kan varieras inom ett brett intervall. En lämplig terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen är vanligen ungefär l till ungefär 70 viktprocent, företrädes- vis 5-5O viktprocent, baserat pâ den totala vikten av komposi- tionen.The amount of the compound of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof according to the invention as active ingredient to be incorporated into a pharmaceutical composition useful as an antimicrobial agent is not particularly limited and may be varied within a wide range. A suitable therapeutically effective amount of the compound of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof according to the invention is usually about 1 to about 70% by weight, preferably 5-50% by weight, based on the total weight of the composition.
Det förefinnes ingen speciell begränsning av sättet för använd- ning av det terapeutiskt medlet och detta kan tillföras på vägar som är lämpliga för de speciella formerna av det tera- peutiska medlet. Exempelvis tillföres tabletter, piller, flytan- de preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar oralt. De injicerbara preparaten tillföres intravenöst antingen enbart eller tillsammans med andra hjälpmedel, såsom glukos 8007133-5 27 och aminosyror. Det injicerbara preparatet kan vidare alltefter behov tillföras intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositoriet tillföres intrarektalt och ett linement pâföres huden.There is no particular limitation on the method of use of the therapeutic agent and this may be added to routes suitable for the particular forms of the therapeutic agent. For example, tablets, pills, liquid preparations, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. The injectable preparations are administered intravenously either alone or in combination with other excipients, such as glucose and amino acids. The injectable preparation may further be administered intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally as needed. The suppository is applied intrarectally and a linement is applied to the skin.
Doseringen av det antimikrobiella medlet utväljes lämpligen alltefter användningens ändamål, symtomen etc. En föredragen doseringen av föreningen enligt uppfinningen är vanligen unge- fär 10 mg till 5 g/kg kroppsvikt per dag i 3-4 multipeldoser.The dosage of the antimicrobial agent is suitably selected according to the purpose of use, the symptoms, etc. A preferred dosage of the compound of the invention is usually about 10 mg to 5 g / kg of body weight per day in 3-4 multiple doses.
I. Antimikrobiell aktivitet l. Testmetod Den antimikrobiella aktiviteten för följande testföreningar på olika testorganismer vilka anges nedan bestämdes genom serie- utspädningsmetoden på agarplatta (hjärtinfusionsagar framställd av Difco Co.) (se CHEMOTHERAPY 22, p. ll26-1128 (l974)) och de minsta inhiberande koncentrationerna (mikrogram/ml) bestämdes.I. Antimicrobial Activity 1. Test Method The antimicrobial activity of the following test compounds on various test organisms listed below was determined by the series dilution method on agar plate (cardiac infusion agar manufactured by Difco Co.) (see CHEMOTHERAPY 22, pp. 1126-1128 (1974)) and the the minimum inhibitory concentrations (micrograms / ml) were determined.
Ett prov av varje testorganism framställdes så att organismens population var ungefär l x lO9 celler/ml (O.D. 660 mfp= 0,13- O,l4).A sample of each test organism was prepared so that the organism's population was approximately 1 x 10 9 cells / ml (O.D. 660 mfp = 0.13-0.14).
Testad förening enligt uppfinningen: l. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl~6,7- dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 2. 8-/4f(2-trifluoroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 3. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5~metyl- -6,7-dihydro-l~oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 4. 8-(4-pentafluorobutyryl~l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl- -6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 5. 8-/4-(2~hydroxietyl)~l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 6. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra 7. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl-6,7-dihydro-1- oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra 8007133-5 28 8. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -l-oxo~lH,5H-benso(ij)kínolizin-2-karboxylsyra.Tested compound of the invention: 1- 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 8- [4- (2-Trifluoroethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 3. 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 4. 8- (4 -pentafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl- -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 5. 8- / 4- (2- hydroxyethyl) -1-piperazinyl / -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 6. 8- [4- (4-methoxybenzyl) ) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 7. 8- (4-allyl-1-piperazinyl ) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid 8007133-5 28 8. 8- [4- (2-propynyl) - 1-piperazinyl-9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid.
Jämförelseföreningar: A. l-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-l,8-naftyriden-3-karbon- syra (nalidixinsyra) B. 9-flnoro-5~metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinoli- zin-2-karbonsyra (flumequin) Testade mikroorganismer: S.a.Comparative Compounds: A. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridene-3-carboxylic acid (nalidixic acid) B. 9-Fluoro-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid (flumequin) Tested microorganisms: Sa
S.p E.c K.p P.r S.t S.s S.m P.al P.a2 P.a3 Staphylococcus aureus FDA 209 P Streptococcus pyogenes IID S-23 Escherichia coli NIHJ JC~2 (IFO 12734) Klebsiella pneumoniae Proteus rettgeri NIH 96 Salmonella typhi O-901 (NCTC 8393) Shigella sonnei EW 33 Serratia marcescens IFO 12648 Pseudomonas aeruginosa E-2 Pseudomonas aeruginosa NCTC lO49O Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 De erhållna resultaten anges i tabell l nedan. 8007133-s 29 mN mN om æ.Q w.° N.@ ~.@ w.O w.° =o~^ H.m m QQHA oc~^ QQHA H.m H.m H.m @.H ~.m ~.w OOHA. Om < m.~H m.~H m~ @m.H wß.= ~.@ w>.o @ß.Q @m.H @m.H mm.Q w m.NH m.~H m.~ñ @m.H w>.o N.@ wß.o w>.@ æß.@ mH.m æ>.c N m~.@ m.~H m.~H @m.H wß.Q H.o mm.@ wß.o wß.o mH.m wß.Q @ m~.@ m.~H m.~H wß.c @m.o ~.@ @m.@ wß.o mm.@ mH.m wß.o m @m.fl wH.m m~.@ w>.o ~.o ~.@ N.@ mm.o @n.o m~.@ mH.m « @m.H wH.m mN.@ wß.Q H.Q N.= ~.@ @m.o mm.o m.NH @m.H M mH.m wß.@ m~.@ @m.H ~.o mm.@ mm.@ mm.@ @w.@. @m.H H.= N mH.m @m.~ mH.m @m.H @m.@ ~.Q @m.H @w.@ mw.@ .m~.@ mH.m H m«.@ ~«.m ~«.m e.w w.w.x1w.w ».m @.z u.m -@.m æ.w Ewflcmmnoumwß 1l;;š. .!w:flcmHmwuwmH COflDMHPGOUfiHOM ÜÜCNHÜQHÅGH .NMWQHÉ H Hfiwflmß 8007135-5 30 Av de resultat som anges i tabell l ovan framgår att föreningen enligt uppfinningen uppvisar potent antibakteriell aktivitet i jämförelse med nalidixinsyra och flumequin.Sp Ec Kp Pr St Ss Sm P.al P.a2 P.a3 Staphylococcus aureus FDA 209 P Streptococcus pyogenes IID S-23 Escherichia coli NIHJ JC ~ 2 (IFO 12734) Klebsiella pneumoniae Proteus rettgeri NIH 96 Salmonella typhi O-901 (NCTC 8393) Shigella sonnei EW 33 Serratia marcescens IFO 12648 Pseudomonas aeruginosa E-2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 1049O Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 The results obtained are given in Table 1 below. 8007133-s 29 mN mN about æ.Q w. ° N. @ ~. @ W.O w. ° = o ~ ^ H.m m QQHA oc ~ ^ QQHA H.m H.m H.m @ .H ~ .m ~ .w OOHA. Om <m. ~ H m. ~ H m ~ @mH wß. = ~. @ W> .o @ ß.Q @mH @mH mm.Q w m.NH m. ~ H m. ~ Ñ @mH w > .o N. @ wß.ow>. @ æß. @ mH.m æ> .c N m ~. @ m. ~ H m. ~ H @mH wß.Q Ho mm. @ wß.o wß.o mH.m wß.Q @ m ~. @ m. ~ H m. ~ H wß.c @mo ~. @ @ m. @ wß.o mm. @ mH.m wß.om @m. fl wH.mm ~. @ w> .o ~ .o ~. @ N. @ mm.o @no m ~. @ mH.m «@mH wH.m mN. @ wß.Q HQ N. = ~. @ @mo mm .o m.NH @mH M mH.m wß. @ m ~. @ @mH ~ .o mm. @ mm. @ mm. @ @ w. @. @mH H. = N mH.m @ m. ~ mH.m @mH @ m. @ ~ .Q @mH @ w. @ mw. @ .m ~. @ mH.m H m «. @ ~«. m ~ «.m ew wwx1w.w» .m @ .z um - @. m æ.w Ew fl cmmnoumwß 1l ;; š. .! w: fl cmHmwuwmH CO fl DMHPGOU fi HOM ÜÜCNHÜQHÅGH .NMWQHÉ H H fi w fl mß 8007135-5 30 The results given in Table 1 above show that the compound of the invention shows potent antibacterial activity in comparison with nalidixic acid and flume.
Av de resultat som anges i tabell l ovan framgår att föreningen enligt uppfinningen uppvisar potent antibakteriell aktivitet i jämförelse med nalidixinsyra och flumequin.From the results given in Table 1 above it appears that the compound of the invention exhibits potent antibacterial activity in comparison with nalidixic acid and flumequin.
Nedan beskrivna test medtages för jämförelse. Den testade före- ningen är en närbesläktad bensokinolizin enligt vårt belgiska patent 875 470.The tests described below are included for comparison. The test compound is a closely related benzoquinolizine according to our Belgian patent 875,470.
Testad förening _ 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso/i,j/- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid (förening A enligt vårt belgiska patent 875 470).Tested compound - 8- (1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo [j] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride (compound A according to our Belgian patent 875 470).
Testmetod Ovannämnda förening testades enligt det förfarande som beskrivas på sidan 27 i beskrivningen ovan.Test Method The above compound was tested according to the procedure described on page 27 of the above description.
Testresultat Minsta inhiberande koncentration (mikrogram/ml) P.al P.a2 P.a3 l2,5 6,3 6,3 'U U) U).Test results Minimum inhibitory concentration (micrograms / ml) P.al P.a2 P.a3 l2.5 6.3 6.3 'U U) U).
UI .t S. 3, B S.a S.p E.c K.p 6,4 25 1,6 1,6 0,4 0,4 0, .I I G) |-' Vid jämförelse mellan ovannämnda data med de data som visas i tabell l i beskrivningen framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar antimikrobiella verkningar som är ungefär lika med eller starkare än verkan av den ovan- nämnda föreningen mot Pseudomonas aeruginosa, medan föreningar- na enligt uppfinningen uppvisar verkningar som är 2 till 16 gånger verkan av den ovannämnda föreningen mot Streptococcus pyogenes. sno7133-se 31 II. Akut toxicitet _Den akuta toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) bestämdes genom intravenös tillförsel (i.v.) på möss, som inte utfodrats under 12 timmar före testet. LD5O~ värden (50 % letal dos) för samtliga föreningar var minst 500 mg/kg.UI .t S. 3, B Sa Sp Ec Kp 6,4 25 1,6 1,6 0,4 0,4 0, .IIG) | - 'When comparing the above data with the data shown in table li description The compounds of the present invention show antimicrobial effects which are approximately equal to or stronger than the action of the above-mentioned compound against Pseudomonas aeruginosa, while the compounds of the invention show effects which are 2 to 16 times the action of the above-mentioned compound against Streptococcus pyogenes. . sno7133-se 31 II. Acute toxicity The acute toxicity of the compounds of the invention of formula (I) was determined by intravenous administration (i.v.) to mice not fed for 12 hours before the test. LD50 values (50% lethal dose) for all compounds were at least 500 mg / kg.
Uppfinningen belyses vidare medelst följande referensexempel, exempel och framställningsexempel, men är inte begränsad till dessa. Om inte annat anges hänför sig vikter, procenttal och förhållanden till vikten.The invention is further illustrated by the following reference examples, examples and preparation examples, but is not limited thereto. Unless otherwise stated, weights, percentages and ratios are by weight.
Om inte annat anges utföres elementaranalys vid en temperatur av 70-BOOC vid förminskat tryck (1-2 mm Hg) i 6 timmar med an- vändning av P2O5 såsom torkmedel.Unless otherwise stated, elemental analysis is performed at a temperature of 70-BOOC at reduced pressure (1-2 mm Hg) for 6 hours using P2O5 as desiccant.
Referensexempel 1. 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril (10 g) sattes till 100 ml metanol, vari lösts 3,8 g kaliumhydroxid och blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 30 minuter, varefter metanol avlägsna- des under föruinskat tryck. Bensen sattes till återstoden till bildning av kristaller och bensenen avlägsnades därefter genom destillation. Den så erhållna återstoden suspenderades i 50 ml dimetylformamid och lO,6 g metansulfonylklorid tillsattes dropp- vis till suspensionen under iskylning och omröring. Efter till- sats av 3,5 g metansulfonylklorid omrördes den erhållna bland- ningen vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck och åter- stoden renades genom kromatografi i en kiselgelkolonn (kisel- gel: "Wako C-200", ett handelsnamn för en produkt från Wako Junyaku Co., Ltd.; elueringsmedel: kloroform). Omkristallisa- tion av eluatet ur vattenhaltig etanol gav 5,7 g 5-metansulfo- nyloxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismatiska kristaller med en smäitpunkt av 227-231°c. 8-007133-5 s 32 Referensexemgel 2.Reference Example 1. 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) was added to 100 ml of methanol, in which 3.8 g of potassium hydroxide were dissolved and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, after which methanol was removed under reduced pressure. Benzene was added to the residue to form crystals and the benzene was then removed by distillation. The residue thus obtained was suspended in 50 ml of dimethylformamide, and 0.66 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise to the suspension under ice-cooling and stirring. After adding 3.5 g of methanesulfonyl chloride, the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: "Wako C-200", a trade name for a product of Wako Junyaku Co., Ltd .; eluent: chloroform). Recrystallization of the eluate from aqueous ethanol gave 5.7 g of 5-methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril as colorless prismatic crystals, m.p. 227-231 ° C. 8-007133-5 s 32 Reference Example 2.
På samma sätt som i referensexempel 1 framställdes 5-(p~toluen- sulfonyloxi)-3,4-dihydrokarbostyril med en smältpunkt av 215- 216°c.In the same manner as in Reference Example 1, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -3,4-dihydrocarbostyril with a melting point of 215-216 ° C was prepared.
Referensexemgel 3. 5-metansulfonyloxi-3,4-dihydrokarbostyril (4,5 g) suspendera- des i 90 ml dioxan och 35 g NaBH4 Blandningen försattes därefter droppvis med 5,3 ml ättiksyra. sattes till suspensionen.Reference Example 3. 5-Methanesulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (4.5 g) was suspended in 90 ml of dioxane and 35 g of NaBH 4. The mixture was then added dropwise with 5.3 ml of acetic acid. was added to the suspension.
Efter âterflödeskokning i värme av den erhållna blandningen i en timme avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck.After refluxing in heat the resulting mixture for one hour, the solvent was removed under reduced pressure.
En mättad vattenlösning av natriumbikarbonat sattes till äter- stoden till bildning av fällningar, som filtrerades och tvätta- des med kloroform. Filtratet extraherades med kloroform och kloroformskiktet torkades över Na S04, varefter lösningsmedlet avlägsnades. Återstoden renades gânom kromatografi över en kiselgelkolonn (kiselgel: "Wako C-200"; elueringsmedel: kloro- form) och det så erhållna eluatet kristalliserades ur petroleum- eter. Omkristallisation av de så erhållna kristallerna ur meta- nol gav 1,9 g 5-metansulfonyloxi-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i form av färglösa prismor med en smältpunkt av 74-76°C.A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the residue to form precipitates, which were filtered and washed with chloroform. The filtrate was extracted with chloroform and the chloroform layer was dried over Na SO 4, after which the solvent was removed. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: "Wako C-200"; eluent: chloroform) and the eluate thus obtained was crystallized from petroleum ether. Recrystallization of the crystals of methanol thus obtained gave 1.9 g of 5-methanesulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline as colorless prisms, m.p. 74-76 ° C.
Referensexemgel 4.Reference Example 4.
På samma sätt som i referensexempel 3 framställdes 5-(p-toluen- sulfonyloxi)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med en smältpunkt av 112-113°c.In the same manner as in Reference Example 3, 5- (p-toluenesulfonyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline having a melting point of 112-113 ° C was prepared.
Referensexemgel 5.Reference Example 5.
Etyletoximetylenmalonat (2l,6 g) sattes till 22,4 g 5-metan- sulfonyloxi-l,2,3,4-tetrahydrokinolin och blandningen upphetta- des vid llO°C på ett oljebad i 30 minuter under omröring, varvid destillation av etanol iakttogs. Efter upphettning för- sattes blandningen med 240 g polyfosforsyra framställd av 120 g fosforsyra och 120 g fosforpentoxid och blandningen fick rea- gera på ett oljebad vid l40oC i 45 minuter. Efter fullbordad reaktion fick blandningen svalna till rumstemperatur och ut- hälldes i 400 ml vatten, varefter den gjordes neutral med 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid för fällning av kristaller. 8007133-5 33 De så erhållna kristallerna blandades med 150 ml av en lO%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen upphettades under âterflöde i 40 minuter, varvid kristallerna löstes till bildning av en enhetlig lösning. Lösningen behandlades med aktivt kol i hett tillstånd och filtrerades. Filtratet fick svalna och inställdes på pH 2 för fällning av kristaller, som filtrerades. Omkristallisation av de så erhållna råa kristal- lerna ur dimetylformamid gav 21,3 g 8-metansulfonyloxi-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita nålar med en smältpunkt av 270-275oC.Ethyl ethoxymethylene malonate (2.1.6 g) was added to 22.4 g of 5-methanesulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and the mixture was heated at 110 ° C on an oil bath for 30 minutes with stirring, distilling ethanol was observed. After heating, the mixture was added with 240 g of polyphosphoric acid prepared from 120 g of phosphoric acid and 120 g of phosphorus pentoxide, and the mixture was allowed to react on an oil bath at 140 ° C for 45 minutes. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature and poured into 400 ml of water, after which it was neutralized with 40% aqueous sodium hydroxide solution to precipitate crystals. The crystals thus obtained were mixed with 150 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes, the crystals dissolving to form a uniform solution. The solution was treated with activated carbon in the hot state and filtered. The filtrate was allowed to cool and adjusted to pH 2 to precipitate crystals which were filtered. Recrystallization of the crude crystals thus obtained from dimethylformamide gave 21.3 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles with a melting point of 270-275 ° C.
Referensexemgel 6.Reference Example 6.
Pâ samma sätt som i referensexempel 5 framställdes 8-(p-toluen- sulfonyloxi-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bensolij)kinolizin-2-kar- boxylsyra med en smältpunkt av 300°C eller däröver.In the same manner as in Reference Example 5, 8- (p-toluenesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzolyl) quinolizine-2-carboxylic acid having a melting point of 300 ° C or above was prepared.
Referensexemgel 7. 8-kloro-6,7-dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxyl- syra (l9,2 g) och 35,5 g vattenfri piperazin sattes till 350 ml vattenfri dimetylsulfoxid och blandningen upphettades pâ ett oljebad vid 170-l8O0C i 6 timmar under omröring. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck. 500 ml vatten sattes till återstoden och blandningens pH inställdes på 2, varefter i vatten olösligt material filt- rerades. Filtratet koncentrerades till lOO ml under förminskat tryck och gjordes alkaliskt (pH 9) med en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Efter extraktion av den vattenhaltiga _ alkaliska lösningen med kloroform fick det vattenhaltiga alka- liska lösningsskiktet stå för fällning av kristaller som av- filtrerades. De så erhållna råa kristallerna löstes i lO ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen behandlades med aktivt kol och inställdes på pH 8 med en lO%-ig vattenlösning av klorväte till fällning av kristaller som av- filtrerades och tvättades med en tillräcklig mängd vatten.Reference Example 7. 8-Chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid (19.2 g) and 35.5 g of anhydrous piperazine were added to 350 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and the mixture was heated on an oil bath at 170 DEG-180 DEG C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. 500 ml of water were added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to 2, after which water-insoluble material was filtered. The filtrate was concentrated to 100 ml under reduced pressure and made alkaline (pH 9) with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. After extraction of the aqueous alkaline solution with chloroform, the aqueous alkaline solution layer was allowed to precipitate crystals which were filtered off. The crude crystals thus obtained were dissolved in 10 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and the solution was treated with activated carbon and adjusted to pH 8 with a 10% aqueous solution of hydrogen chloride to precipitate crystals which were filtered off and washed with a sufficient amount of water.
Omkristallisation av kristallerna ur dimetylformamid gav 6,5 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin- -2-karboxylsyra i form av vita nålar med smältpunkten 267- 268°c. 8007135-55 34 8-(1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kínolizin- -2-karboxylsyra (6,4 g) som erhållits enligt ovan, suspendera- des i 50 ml vatten och l5 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorváte sattes till den erhållna lösningen. Efter avlägsning av olösligt material genom filtrering avdestillerades vatten för erhâllning av 5,7 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyrahydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.Recrystallization of the crystals from dimethylformamide gave 6.5 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white needles, m.p. 267 268 ° C. 8007135-55 34 8- (1-Piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid (6.4 g) obtained as above was suspended in 50 ml of water and 15 ml of a 10% aqueous solution of hydrogen chloride were added to the resulting solution. After removal of insoluble matter by filtration, water was distilled off to obtain 5.7 g of 8- (1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or more.
Referensexemgel 8~ll.- På samma sätt som i referensexempel 7 framställdes följande föreningar: Referensexemgel 8. 8-(l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 264-265oC.Reference Example Gel 8 - 11.- In the same manner as in Reference Example 7, the following compounds were prepared: Reference Example Gel 8. 8- (1-Piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of colorless needles with a melting point of 264-265 ° C.
Referensexemoel 9. 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- -benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 246-24700.Reference Example 9. 8- (1-Piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H- -benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 246-24700.
Referensexemgel 10. 8-(l-piperazinyl)-10-kloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.Reference Example 10. 8- (1-Piperazinyl) -10-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or above.
Referenseremgel ll. 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra~hydroklorid i form av vita amorfa kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.Reference belt ll. 8- (1-Piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white amorphous crystals with a melting point of 300 ° C or above.
Referensexemgel 12. 6~klorokinaldin (ll g) löstes i 15 ml koncentrerad svavelsyra och lösningen iskyldes. Därefter tillsattes droppvis en lös- ning av 7,l g kaliumnitrat löst i 20 ml koncentrerad svavelsyra, varvid reaktionstemperaturen hölls vid lOOC eller därunder. 8007133-5 35 Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen vid samma tem- peratur i ungefär en timme och uthälldes därefter på 200 g is. Därefter gjordes lösningen alkalisk med 10%-ig natrium- hydroxid, varvid tillsågs att den inre temperaturen inte steg över ZOOC, varvid en blekgul fällning bildades. Éällningen till- varatogs genom filtrering, tvättades med vatten, omkristalli- serades ur etanol för erhâllning av 12,3 g 5-nitro-6-kloro- kinaldin i form av blekgula rombiska kristaller med en smält- punkt av 123~i24°c.Reference Example 12. 6-Chloroquinaldine (11 g) was dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid and the solution was ice-cooled. Then a solution of 7.1 g of potassium nitrate dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise, keeping the reaction temperature at 100 DEG C. or below. After complete addition, the mixture was stirred at the same temperature for about one hour and then poured onto 200 g of ice. Then the solution was made alkaline with 10% sodium hydroxide, ensuring that the internal temperature did not rise above ZOOC, whereby a pale yellow precipitate formed. The precipitate was collected by filtration, washed with water, recrystallized from ethanol to give 12.3 g of 5-nitro-6-chloroquinaldine as pale yellow rhombic crystals, m.p. 123 DEG-124 DEG.
Referensexemgel l3.Reference Example l3.
Till 50 ml koncentrerad klorvätesyra, vari lösts 25 g stanno- klorid, sattes 6,7 g 5-nitro-6-klorokinaldin och blandningen fick reagera på ett vattenbad vid en temperatur av 80-9OOC i 30 minuter. Reaktionsblandningen iskyldes, gjordes alkalisk (pH 10) med 30%-ig natriumhydroxid och filtrerades och extra- herades med 500 ml kloroform och "Celite“ (diatomacêjord).To 50 ml of concentrated hydrochloric acid, in which 25 g of stannous chloride was dissolved, was added 6.7 g of 5-nitro-6-chloroquinaldine, and the mixture was allowed to react on a water bath at a temperature of 80-90 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, made alkaline (pH 10) with 30% sodium hydroxide and filtered and extracted with 500 ml of chloroform and "Celite" (diatomaceous earth).
Efter torkning över vattenfritt natriumsulfat koncentrerades kloroformfraktionen och omkristalliserades ur en blandning av bensen och hexan för erhâllning av 4,5 g 5-amino-6-klorokinal- din i form av färglösa plattor med en smältpunkt av 196-l97°C.After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of benzene and hexane to obtain 4.5 g of 5-amino-6-chloroquinaldehyde as colorless plates, m.p. 196-197 ° C.
Referensexemgel 14. 5-amino-6-klorokinaldin (4 g) löstes i 40 ml koncentrerad klor- vätesyra och den erhållna lösningen kyldes med is. Därefter tillsattes droppvis och under iskylning en lösning av 2,1 g natriumnitrit löst i 5 ml vatten. Efter fortsatt reaktion vid samma temperatur som ovan angetts sattes reaktionsblandningen till en lösning av 7 g kuprokiorid löst i 15 m1 koncentrerad klorvätesyra och den erhållna blandningen fick reagera på ett vattenbad vid en temperatur av 50°C i en timme, varvid en kraf- tig kvävgasbildning iakttogs. Därefter kyldes reaktionsbland- ningen och gjordes alkalisk med 30%-ig natriumhydroxid och filt- rerades och extraherades med användning av 300 ml kloroform och "Celite" (diatomacëjord). Efter torkning över vattenfritt nat- riumsulfat koncentrerades kloroformfraktionen och omkristalli- serades ur en blandning av isopropanol och vatten för erhåll- ning av 3,5 g 5,6-diklorokinaldin i form av vita nålar med en smältpunkt av s4~ss°c. 8007133-5 36 Referensexemgel 15. 5,6-diklorokinaldin (5,5 g) löstes i 50 ml ättiksyra och O,l g 5%-ig platina på kol sattes till lösningen, som därefter under- kastades Pearl-förfarandet för reduktion av föreningen kataly- tiskt vid ett vätgastryck av 4 kp/cmz. Efter det att den teo- retiska mängden väte absorberats filtrerades reaktionsblandningen och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Därefter gjordes den alkalisk med 50 ml vatten och 20%-ig natriumhyd- roxid, återstoden extraherades med 100 ml kloroform. Extraktet torkades genom tillsats av vattenfritt kaliumkarbonat och koncen- trerades för erhållning av 4,4 g 5,6-dikloro-l,2,3,4-tetrahydro- kinaldin i form av en oljeartad produkt.Reference Example 14 14. 5-Amino-6-chloroquinaldine (4 g) was dissolved in 40 ml of concentrated hydrochloric acid and the resulting solution was cooled with ice. Then a solution of 2.1 g of sodium nitrite dissolved in 5 ml of water was added dropwise and under ice-cooling. After further reaction at the same temperature as above, the reaction mixture was added to a solution of 7 g of cuprous chloride dissolved in 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and the resulting mixture was allowed to react in a water bath at a temperature of 50 ° C for one hour, whereby a strong nitrogen formation was observed. Then the reaction mixture was cooled and made alkaline with 30% sodium hydroxide and filtered and extracted using 300 ml of chloroform and "Celite" (diatomaceous earth). After drying over anhydrous sodium sulfate, the chloroform fraction was concentrated and recrystallized from a mixture of isopropanol and water to obtain 3.5 g of 5,6-dichloroquinaldine as white needles, m.p. Reference Example Gel 15. 5,6-Dichloroquinaldine (5.5 g) was dissolved in 50 ml of acetic acid and 0.1 g of 5% platinum on carbon was added to the solution, which was then subjected to the Pearl procedure to reduce the compound. catalytic at a hydrogen pressure of 4 kp / cm2. After the theoretical amount of hydrogen was absorbed, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Then it was made alkaline with 50 ml of water and 20% sodium hydroxide, the residue was extracted with 100 ml of chloroform. The extract was dried by adding anhydrous potassium carbonate and concentrated to give 4.4 g of 5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroquinaldine as an oily product.
NMR-analysdata (i CDCl3) (Y: 1,23 (d, 3H, J=6HZ), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, lH), 3,75 (m, lH), 6,62 (q, 2H, J=9HZ).NMR analysis data (in CDCl 3) (Y: 1.23 (d, 3H, J = 6Hz), 1.7 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 6.62 (q, 2H, J = 9Hz).
Referensexemgel l6.Reference Example l6.
En blandning av 3,2 g 5,6-dikloro-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin och 3,2 g dietyletoximetylenmalonat fick reagera genom upphett- ning vid l60°0 i 30 minuter. Därefter framställdes 13 g poly- fosforsyra av 6,5 g fosforpentoxid och 6,5 g fosforsyra som sattes till blandningen och den erhållna blandningen fick rea- gera genom upphettning vid 140-15000 i en time. Efter avslutad reaktion uthälldes blandningen på 100 g is, varefter blandningen inställdes pâ pH 4-5 med en 40%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid för fällning av kristaller. Kristallerna tillvaratogs genom filtrering, torkades och blandades med 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen fick reagera vid lO0-ll0oC i en timme. Efter kylning gjordes reaktionsblandningen sur med koncentrerad klorvätesyra för fällning av kristaller.A mixture of 3.2 g of 5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroquinaldine and 3.2 g of diethylethoxymethylene malonate was reacted by heating at 160 DEG C. for 30 minutes. Then 13 g of polyphosphoric acid were prepared from 6.5 g of phosphorus pentoxide and 6.5 g of phosphoric acid which were added to the mixture and the resulting mixture was allowed to react by heating at 140-15000 for one hour. After completion of the reaction, the mixture was poured onto 100 g of ice, after which the mixture was adjusted to pH 4-5 with a 40% aqueous solution of sodium hydroxide to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, dried and mixed with 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture was allowed to react at 10-110 ° C for one hour. After cooling, the reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid to precipitate crystals.
Omkristallisation av kristallerna ur etanol gav 2,3 g 8,9-di- kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2- karboxylsyra med en smältpunkt av 269-27100.Recrystallization of the crystals from ethanol gave 2.3 g of 8,9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, m.p. -27100.
Referensexemgel l7.Reference Example l7.
Hexametylfosforyltriamid (20 ml) sattes till en blandning av 3 g 8,9-dikloro-6-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra och 5 g vattenfri piperazin, varefter av 8007133-5 blandningen upphettades under omröring vid 150-16000 i 3 tim- mar. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet däri- frân under förminskat tryck och återstoden tvättades med 10 ml etylacetat. De erhållna kristallerna löstes i 100 ml vatten och lösningen inställdes på pH 4 med ättiksyra. Olösliga substanser avlägsnades genom filtrering och filtratet behandlades med aktivt kol. Den så erhållna vattenlösningen koncentrerades under förminskat tryck och återstoden omkristalliserades ur en blandning av isopropanol och vatten för erhàllning av 1,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid med en smältpunkt av 30000 eller däröver.Hexamethylphosphoryltriamide (20 ml) was added to a mixture of 3 g of 8,9-dichloro-6-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid and 5 g of anhydrous piperazine, after which the mixture was heated with stirring at 150-16000 for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed therefrom under reduced pressure, and the residue was washed with 10 ml of ethyl acetate. The obtained crystals were dissolved in 100 ml of water and the solution was adjusted to pH 4 with acetic acid. Insoluble substances were removed by filtration and the filtrate was treated with activated carbon. The aqueous solution thus obtained was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixture of isopropanol and water to obtain 1.8 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo -1H, 5H-benzo- (ij) quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride having a melting point of 30,000 or more.
Hydrokloridsaltet löstes i vatten under tillsats av 2%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och inställdes på pH 9 med lN klorvätesyra för erhàllning av vita kristaller med en smält- punkt, av 24e-247°c.The hydrochloride salt was dissolved in water with the addition of 2% aqueous sodium hydroxide solution and adjusted to pH 9 with 1N hydrochloric acid to give white crystals having a melting point of 24e-247 ° C.
Exemgel l.Exemgel l.
En blandning av 2,5 g 8-(1-piperazinyl)-9-kloro-5~metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra och 50 ml trifluoroättiksyraanhydrid upphettades under återflöde i 3 timmar. Efter avslutad upphettning destillerades överskott av trifluoroättiksyraanhydrid under förminskat tryck och 50 ml vatten sattes till återstoden âtföljt av omröring för fällning av vita kristaller. Omkristallisation av kristallerna ur di- metylformamid gav 2,3 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)- -9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin- -2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 3O0OC eller däröver.A mixture of 2.5 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and 50 ml of trifluoroacetic anhydride heated under reflux for 3 hours. After completion of heating, excess trifluoroacetic anhydride was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of water was added to the residue, followed by stirring to precipitate white crystals. Recrystallization of the crystals from dimethylformamide gave 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij ) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals, m.p.
Elementaranalys för C2OHl9ClF3N304 (molekylvikt: 457,5) Beräknat (%): C 52,46 H 4,15 N 9,18 Funnet (%): C 52,31 H 4,11 N 9,22 Exemgel 2.Elemental analysis for C 21 H 19 ClF 3 N 3 O 4 (molecular weight: 457.5) Calculated (%): C 52.46 H 4.15 N 9.18 Found (%): C 52.31 H 4.11 N 9.22 Example gel 2.
En blandning av l g 8-(1-piperazinyl)-9~kloro-5~metyl-6,7- dihydro-l-oxo~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, l5 ml ddimetylformamid, 1,2 ml 2,2,2-trifluoroetyljodid och 2 ml 8007133-5 38 trietylamin upphettades vid 80°C i 5 timmar. Efter kylning av- lägsnades olösliga substanser genom filtrering och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Återstoden blandades med 30 ml vatten och olösliga substanser avlägsnades genom filtrering. Efter koncentrering under förminskat tryck renades filtratet genom kromatografi i en kiselgelkolonn (kiselgel: “Wako C-200"; elueringsmedel: kloroform/metanol (9:l beräknat på volymen)) för erhållning av 0,5 g 8-/4-(2,2,2-trifluoroetyl)- -l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyrajodidmonohydrat i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av 298-299°C.A mixture of 1-8 (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 1.5 ml of dimethylformamide, 1, 2 ml of 2,2,2-trifluoroethyl iodide and 2 ml of triethylamine were heated at 80 ° C for 5 hours. After cooling, insoluble substances were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with 30 ml of water and insolubles were removed by filtration. After concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: "Wako C-200"; eluent: chloroform / methanol (9: 1 by volume)) to give 0.5 g of 8- / 4- (2 , 2,2-trifluoroethyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo- (ij) quinolizine-2-carboxylic acid iodide monohydrate in the form of white rhombic crystals with a melting point of 298-299 ° C.
Exemgel 3.Exemgel 3.
En blandning av 0,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-hydrokloridmonohydrat, 0,4 ml propargylbromid, 0,8 ml trietylamin och l0 ml dimetyl- formamid fick reagera genom upphettning vid 90°C i 5 timmar.A mixture of 0.8 g of 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine hydrochloride monohydrate, 0.4 ml of propargyl bromide 0.8 ml of triethylamine and 10 ml of dimethylformamide were reacted by heating at 90 ° C for 5 hours.
Efter avslutad reaktion avlägsnades olösliga substanser genom filtrering. Efter koncentration under förminskat tryck renades filtratet genom kromatografering i en kiselgelkolonn (kisel- gel: "Wako C-200“; elueringsmedel: kloroform/metanol (8:l be- räknat på volymen)) för erhållning av 0,3 g 8-/4-(2-propynyl)- -l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-henso- (ij)kinolizin i form av blekgula rombiska kristaller med en smäitpunkt av 211-213°c.After completion of the reaction, insoluble substances were removed by filtration. After concentration under reduced pressure, the filtrate was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: "Wako C-200"; eluent: chloroform / methanol (8: 1 by volume)) to give 0.3 g of 8- / 4- (2-propynyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-henso- (ij) quinolizine in the form of pale yellow rhombic crystals with a melting point of 211-213 ° C.
Exemgel 4. _ _ En blandning av l g 8-(l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 0,6 ml trietylamin, 0,6 ml trifluorometansulfonylklorid och 15 ml di- metylformamid omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Efter avslutad omröring avlägsnades lösningsmedlet under förminskat tryck för koncentrering av reaktionsblandningen. Genom tillsats av 30 ml vatten till koncentratet fälldes blekgula kristaller.Example Gel 4. A mixture of Ig 8- (1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 6 ml of triethylamine, 0.6 ml of trifluoromethanesulfonyl chloride and 15 ml of dimethylformamide were stirred at room temperature for 3 hours. After stirring was complete, the solvent was removed under reduced pressure to concentrate the reaction mixture. Pale yellow crystals precipitated by adding 30 ml of water to the concentrate.
Omkristallisation av kristallerna ur en blandning av dimetyl- formamid och vatten gav 0,7 g 8-(4~trifluorometansulfonyl-l- piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av blekgult pulver med en smältpunkt av 232-235°C. 8007133-5 39 Exemgel 5-ll¿ A Pâ samma sätt som i exempel 4 framställdes följande föreningar.Recrystallization of the crystals from a mixture of dimethylformamide and water gave 0.7 g of 8- (4-trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H -benzo- (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of a pale yellow powder with a melting point of 232-235 ° C. 8007133-5 39 Example Gel 5-11 A In the same manner as in Example 4, the following compounds were prepared.
Exemgel 5. 8-(4-allyl-l~piperazinyl)-9wkloro-5-metyl~6,7-dihydro-l-oxo~ -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227oC.Example Gel 5. 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 226-227 ° C.
Exemgel 6. 8f/4-(2-kloroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-É-metyl-6,7-dihydro~ -l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2ss°c.Example Gel 6. 8- [4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-1-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melting point 284-2ss ° C.
'ExemEel 7. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. smältpunkt 27o-272°c.Example 7. 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2- carboxylic acid. melting point 27 ° -272 ° C.
Exemgel 8. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9~kloro~5-metyl-6,7- dihydro-l-øxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-23o°c.Example gel 8. 8- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melting point 228-23 ° C.
Exemgel 9. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2~karboxylsyra. Smältpunkt 296-z97°c.Example Gel 9. 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 296-297 ° C.
Exemgel 10. 8-(4~heptafluorobutyryl-l~piperazinyl)~9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5-27o,5°c.Example Gel 10. 8- (4-Heptafluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 269.5-270 °, 5 ° C.
Exemgel ll. 8-/4-(2-hydroxietyl)-1-piperazinyl/-9-fluoro~5-metyl-6,7~ dihydro-l~oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 288~290oC. 8007133-5 40 Bxemgel 12.Exemgel ll. 8- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 288 ~ 290oC. 8007133-5 40 Bxemgel 12.
En blandning av 3,l g 8,9-dikloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- ~lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g l-trifluoro- acetylpiperazin och 50 ml HMPTA upphettades vid l60°C i 4 timmar under en atmosfär av argon. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under förminskat tryck och återstoden tvättades med vatten. Omkristallisation av återstoden ur dimetylformamid gav 2,3 g 8-(4-trifluoroace- tyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H,5H- benso(ij)kinolizin-2Äkarboxylsyra i form av vita rombiska kri- staller med en smältpunkt av 30000 eller däröver.A mixture of 3,8 g of 8,9-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifluoroacetylpiperazine and 50 ml of HMPTA was heated at 160 ° C for 4 hours under an atmosphere of argon. After completion of the reaction, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was washed with water. Recrystallization of the residue from dimethylformamide gave 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2Ecarboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 30,000 or more.
Exemgel 13.Example 13.
En blandning av 1,6 g sa-aikioro-e,v-ainyaro-s-metyl-l-øxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 3,2 g l-propargyl- piperazin och 25 ml HMPTA upphettades under omröring vid l60°C i 5 timmar under en atmosfär av argon. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och återstoden tvättades med vatten. Återstoden löstes i 100 ml vatten och olös- liga substanser avlägsnades genom filtrering. Den vattenhal- tiga fraktionen extraherades med 200 ml kloroform och kloroform- fraktionen torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter kon- centrering renades koncentratet genom kromatografering i en kiselgelkolonn (kiselgel "Wake C-200"; elueringsmedel: kloro- form/metanol (9:l beräknat på volymen)) för erhàllning av 1,2 g 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl~6,7-di- hydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra med en smältpunkt av 211-213°c.A mixture of 1.6 g of sa-aichloro-e, v-ainyaro-s-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 3.2 g of 1-propargyl-piperazine and 25 ml of HMPTA was heated with stirring at 160 ° C for 5 hours under an atmosphere of argon. After completion of the reaction, the solvent was removed by distillation and the residue was washed with water. The residue was dissolved in 100 ml of water and insoluble substances were removed by filtration. The aqueous fraction was extracted with 200 ml of chloroform and the chloroform fraction was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the concentrate was purified by chromatography on a silica gel column (silica gel "Wake C-200"; eluent: chloroform / methanol (9: 1 by volume)) to obtain 1.2 g of 8- / 4- (2 -propynyl) -1-piperazinyl / -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid having a melting point of 211-213 ° c.
Exemgel 14-21.Example 14-21.
På_samma sätt som i exempel 13 framställdes följande föreningar: Exemgel 14. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-kloro~5-metyl~6,7-dihydro-l-oxo- ~lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227OC.In the same manner as in Example 13, the following compounds were prepared: Example Gel 14. 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo ( ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 226-227 ° C.
Exemgel l5. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9~kloro~5-metyl-6,7- 8087133-5 41 -dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizín-2-karboxylsyra. Smält- punkt 270-z72°c.Example l5. 8- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7- 8087133-5 41-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2 -carboxylic acid. Melting point 270-272 ° C.
Exemgel 16. 8-/4-(2~hydroxietyl)-1-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~ dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-230°C. l Exemgel l7. 8-/4-(2-kloroetyl)-l~piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinølizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2s5°c.Example Gel 16. 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melting point 228-230 ° C. l Exemgel l7. 8- [4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 284-25 ° C.
Exemgel 18. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 296-297°c.Example Gel 18. 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 296-297 ° C.
Exemgel 19. 8-(4~heptaflurobutyry1~l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5«27o,5°c.Example Gel 19. 8- (4-Heptaflurobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 269.5 «27o, 5 ° c.
Exemgel 20. 8-(4-trifluorometansulfonyl-l-piperazinyl)-9-kloro-6,7- dihydro-1-oxo~lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra_ Smält- punkt 232-23s°c.Example Gel 20. 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -9-chloro-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid Melting point 232-23 ° C .
Exemgel 21. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-1H,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält~ punkt 288-29OOC.Example Gel 21. 8- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melted ~ point 288-29OOC.
Exemgel 2 ¿ En blandning av 2,75 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9- kloro-5-metyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kino- lizin, 3 g jod och 20 ml pyridin upphettades vid lOO°C i en timme. Efter avslutad reaktiøn tillvaratogs de fällda kri- > v 8007133-5 42 stallerna genom filtrering och tvättades med 10 ml kall pyridin och med lO ml metanol för erhällning av 8-(4-trifluoroacetyl- -1-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo¥lH,5H-benso- (ij)kinolizin-2-karbonylmetylpyridíniumjodid. Denna förening blandades med 50 ml metanol och 50 ml av en 10%-ig vattenlös~ ning av natriumhydroxid och den erhållna blandningen återflödes- kokades i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades metanol genom destillation och reaktionsblandningen inställdes på pH 7 med lN klorvätesyra för erhâllning av 1,8 g 8-(4-tri- fluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- ~lH;5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita rombis- ka kristaller med en smältpunkt av 3OOOC eller däröver.Example Gel 2 A mixture of 2.75 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo ( ij) quinolizine, 3 g of iodine and 20 ml of pyridine were heated at 100 ° C for one hour. After completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 10 ml of cold pyridine and with 10 ml of methanol to give 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5 -methyl-6,7-dihydro-1-oxo ¥ 1H, 5H-benzo- (ij) quinolizine-2-carbonylmethylpyridinium iodide This compound was mixed with 50 ml of methanol and 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, and the resulting mixture was refluxed for one hour. After completion of the reaction, methanol was removed by distillation and the reaction mixture was adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid to obtain 1.8 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro 1H-oxo-1H; 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or more.
Exemgel 23-32.Example 23-32.
På samma sätt som i exempel 22 framställdes följande föreningar: Exemgel 23. _ 8-/4-(2,2,2-trifluoroetyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl- -6,7fdihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. smältpunkt 298-299°c.In the same manner as in Example 22, the following compounds were prepared: Example Gel 23. 8- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl- -6,7-dihydro-1- oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. mp 298-299 ° C.
Exemgel 24. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7~ dihydro~l-oxo-lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 228-23o°c. 2 Exemgel 2 ¿ 8-/4-(2-kloroetyl)-l~piperazinyl/~9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 284-2s5°c.Example Gel 24. 8- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melting point 228-23 ° C. Exemgel 2 8- [4- (2-chloroethyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2 -carboxylic acid. Melting point 284-25 ° C.
Exemgel 26. 8-(4~allyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H~benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 226-227°C.Example Gel 26. 8- (4-Allyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 226-227 ° C.
Exemoel 27. 8-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-9-kloro~5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~2-karboxylsyra. smältpunkt 270-272°c. 8007133-5 43 gšemgel 28. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro- -1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smältpunkt 211-213°c.Example 27. 8- [4- (4-Methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . mp 270-272 ° C. 8007133-5 43 gzemgel 28. 8- [4- (2-propynyl) -1-piperazinyl] -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 211-213 ° C.
Exemgel 29. 8-(4-pentafluoropropionyl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 296-z97°c.Example Gel 29. 8- (4-pentafluoropropionyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 296 DEG-97 DEG C.
Exeggel 30. 8-(4-heptaíluorobutyryl-l-piperazinyl)-9-kloro-5-metyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 269,5-27o,5°c.Exeggel 30. 8- (4-Heptailluorobutyryl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 269.5-270 °, 5 ° C.
Exemgel 31. 8-(4-trifluorometansulfonyl-l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-di- hydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 232-235°c.Example Gel 31. 8- (4-Trifluoromethanesulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid. Melting point 232-235 ° C.
Exemgel 32. 8-/4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl/-9-fluoro-5-metyl-6,7~ dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra. Smält- punkt 288-29o°c.Example Gel 32. 8- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid . Melting point 288-290 ° C.
Exemgel 33.Example 33.
En blandning av 3,4 g 8-(p-toluensulfonyloxi)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g l-trifluoro- metylpiperazin och 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid upphetta- des under omröring i en autoklav vid 150-l60°C i 18 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck av 10 atm. Efter full- bordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet och överskott av piperazinföreningen genom destillation under förminskat tryck och en blandning av metanol och etanol sattes till återstoden.A mixture of 3.4 g of 8- (p-toluenesulfonyloxy) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifluoromethylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were heated with stirring in an autoclave at 150-160 ° C for 18 hours under a stream of nitrogen at a pressure of 10 atm. After completion of the reaction, the solvent was removed and excess piperazine compound was distilled off under reduced pressure, and a mixture of methanol and ethanol was added to the residue.
Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering och tvätta- des med eter. De erhållna kristallerna suspenderades i en blandning av 200 ml vatten och 40 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorväte och olösliga substanser avlägsnades genom filtre- 8007133-5 44 ring. Filtratet gjordes neutralt med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och renades genom kolonnkromatografi med användning av “Amberlite LH-20" (ett varunamn för en produkt från Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.; elueringsmedel: vatten, etanol). Omkristallisation av eluatet ur dimetylform- I amid gav l,7 g 8-(4-trifluorometyl-l~piperazinyl)-6,7-dihydro- -1-oxo-lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra i form av vita' rombiska kristaller med en smältpunkt av 300°C eller däröver.The precipitate formed was collected by filtration and washed with ether. The obtained crystals were suspended in a mixture of 200 ml of water and 40 ml of a 10% aqueous solution of hydrogen chloride and insoluble substances were removed by filtration. The filtrate was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and purified by column chromatography using "Amberlite LH-20" (a trade name for a product of Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.; eluent: water, ethanol). Recrystallization of the eluate from dimethylform-I amide gave 1,7 g of 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid as white rhombic crystals with a melting point of 300 ° C or above.
Exemgel 34.Example 34.
En blandning av 4,5 g 8-(p-toluensulfonyloxi)-9-kloro-5-metyl- -6,7-dihydro-l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,1 g 1-trifluoroacetylpiperazin och 200 ml vattenfri dimetyl- sulfoxid upphettades under omröring i en autoklav vid 150-l60°C i l7 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck av lO atm.A mixture of 4.5 g of 8- (p-toluenesulfonyloxy) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 9, 1 g of 1-trifluoroacetylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were heated with stirring in an autoclave at 150-160 ° C for 17 hours under a stream of nitrogen at a pressure of 10 atm.
Reaktionsblandningen behandlades på samma sätt som i exempel 33 för erhållning av 2,3 g 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)_ -9~kloro-5-metyl-6,7-dihydro~l-oxo-lH,SH-benso(ij)kinolizin~ -2-karboxylsyra i form av vita rombiska kristaller med en smält- punkt av 30000 eller däröver.The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 33 to give 2.3 g of 8- (4-trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, SH -benzo (ij) quinolizine ~ -2-carboxylic acid in the form of white rhombic crystals with a melting point of 30,000 or more.
Exemgel 35.Exemgel 35.
En blandning av 3,37 g 8-metansulfonyloxi~6,7-dihydro-l-oxo- lH,5H-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra, 9,l g l-trifluórometyl- piperazin och 200 ml vattenfri dimetylsulfoxid upphettades under omröring i en autoklav vid 170-l80°C i 20 timmar under ett kvävgasflöde vid ett tryck at 8 atm. Reaktionsblandningen behandlades på samma sätt som i exempel 33 och behandlades ytterligare med koncentrerad klorvätesyra för erhållning av 1,7 g 8-(4-trifluorometyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo- -lH,SH-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid i form av vita rombiska kristaller med en smältpunkt av BOOOC eller däröver.A mixture of 3.37 g of 8-methanesulfonyloxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid, 9.1 g of 1-trifluoromethylpiperazine and 200 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was heated under stirring in an autoclave at 170-180 ° C for 20 hours under a stream of nitrogen at a pressure of 8 atm. The reaction mixture was treated in the same manner as in Example 33 and further treated with concentrated hydrochloric acid to give 1.7 g of 8- (4-trifluoromethyl-1-piperazinyl) -6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of white rhombic crystals with a melting point of BOOOC or above.
Preparationsexempel 1. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro- -5-mctyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-bcnsu(íj)- kinolizin-2-karboxylsyra-hydroklorid 200 mg Glukos 250 mg Destillerat vatten för injektion q.s. till 5 ml 8007133-5 45 Den aktiva föreningen och glukosen löstes i destillerat vatten för injektion och lösningen hälldes i en 5 ml-ampull. Luften spolades bort med kväve och ampullen förseglades och sterili- serades vid l2l°C i 15 minuter för erhållning av ett injicer- bart preparat.Preparation Example 1. 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro--5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride 200 mg Glucose 250 mg Distilled water for injection qs to 5 ml The active compound and glucose were dissolved in distilled water for injection and the solution was poured into a 5 ml vial. The air was purged with nitrogen and the ampoule was sealed and sterilized at 21 ° C for 15 minutes to obtain an injectable preparation.
Pregarationsexemgel 2. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)~9-kloro- -5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra 100 g "Avicel" (varunamn för en produkt från Asahi 40 g Kasei Kogyo KK) Majsstärkelse 30 g Magnesiumstearat _ 2 g "TC“5" (varunamn för hydroxipropylmetylcellulosa 10 g framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) Polyetylenglykol-6000 (molvikt 6000) 3 g Ricinolja 40 g Metanol 1 40 g Den aktiva komponenten, "Avicel", majsstärkelse och magnesium- stearat blandades och maldes och tabletterades därefter med användning av en konventionell anordning (R 10 mm) för socker- beläggning (framställd av Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel be- stående av “TC-5P, polyetylenglykol-6000, ricinolja och meta- nol till bildning av filmbelagda tabletter.Preparation Example 2. 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro--5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid 100 g "Avicel" (trade name for a product from Asahi 40 g Kasei Kogyo KK) Maize starch 30 g Magnesium stearate - 2 g "TC" 5 "(trade name for hydroxypropyl methylcellulose 10 g manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) Polyethylene glycol-6000 (molecular weight 6000) 3 g Castor oil 40 g Methanol 1 40 g The active ingredient, "Avicel", corn starch and magnesium stearate were mixed and ground and then tableted using a conventional sugar coating device (R 10 mm) (manufactured by Kikusui Seiyakusho Co., Ltd.). The obtained tablets were coated with a film coating agent consisting of TC-5P, polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol to form film-coated tablets.
Preparationsexempel 3. 8-(4-trifluoroacetyl-l-piperazinyl)-9-kloro- -5-metyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benso(ij)- kinolizin-2-karboxylsyra 2 g Renat vattenfritt lanolin 5 g Japanvax 5 g Vitt petrolatum 88 g Totalt 100 g Japanvax värmesmältes och den aktiva föreningen, renad vatten- fri lanolin och vitt petrolatum sattes därtill varefter smältes i värme. Blandningen omrördes tills den började stelna till bildning av ett linement.Preparation Example 3. 8- (4-Trifluoroacetyl-1-piperazinyl) -9-chloro--5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) -quinolizine-2-carboxylic acid 2 g Purified anhydrous lanolin 5 g Japanese wax 5 g White petrolatum 88 g A total of 100 g Japanese wax was heat melted and the active compound, purified anhydrous lanolin and white petrolatum was added thereto, then melted in heat. The mixture was stirred until it began to solidify to form a linement.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54131630A JPS6019910B2 (en) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid derivative and method for producing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8007133L SE8007133L (en) | 1981-04-12 |
SE445917B true SE445917B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=15062532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8007133A SE445917B (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | BENSO (IJ) QUINOLIZIN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITION |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6019910B2 (en) |
AU (1) | AU536230B2 (en) |
BE (1) | BE885605A (en) |
CA (1) | CA1156232A (en) |
CH (1) | CH644859A5 (en) |
DE (1) | DE3037103A1 (en) |
ES (1) | ES8106903A1 (en) |
FR (1) | FR2467205A1 (en) |
GB (1) | GB2062627B (en) |
IT (1) | IT1143997B (en) |
NL (1) | NL187020C (en) |
SE (1) | SE445917B (en) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57176987A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
NO156828C (en) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERYLY EFFECTIVE BENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS. |
US4400386A (en) * | 1981-11-06 | 1983-08-23 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine |
US4472406A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
JPS59137482A (en) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1,-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
JPS59155381A (en) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Benzoquinolizinecarboxylic acid derivative and its preparation |
DE3333719A1 (en) * | 1983-09-17 | 1985-04-04 | Bayer Ag | SOLUTIONS MILK ACID SALTS OF PIPERAZINYL CHINOLONIC AND PIPERAZINYL AZACHINOLONE CARBONIC ACIDS |
JPS60161987A (en) * | 1984-01-31 | 1985-08-23 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzoheterocyclic ring derivative |
DE3517709A1 (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | BASIC PREPARATIONS OF CHINOLON CARBON ACIDS |
AU585981B2 (en) * | 1985-05-24 | 1989-06-29 | Tokyo Tanabe Company Limited | Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same |
DE3741026A1 (en) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Muetek Laser Und Opto Elektron | METHOD AND SYSTEM FOR (TRACK) GAS ANALYSIS |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE793524A (en) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | BENZOQUINOLIZINE-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES |
JPS6034957B2 (en) * | 1978-04-12 | 1985-08-12 | 大塚製薬株式会社 | penicillanic acid derivatives |
-
1979
- 1979-10-11 JP JP54131630A patent/JPS6019910B2/en not_active Expired
-
1980
- 1980-10-01 DE DE19803037103 patent/DE3037103A1/en active Granted
- 1980-10-06 CH CH743580A patent/CH644859A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 AU AU63090/80A patent/AU536230B2/en not_active Ceased
- 1980-10-09 BE BE0/202389A patent/BE885605A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 IT IT49851/80A patent/IT1143997B/en active
- 1980-10-09 CA CA000362012A patent/CA1156232A/en not_active Expired
- 1980-10-10 GB GB8032782A patent/GB2062627B/en not_active Expired
- 1980-10-10 SE SE8007133A patent/SE445917B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 NL NLAANVRAGE8005613,A patent/NL187020C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 FR FR8021722A patent/FR2467205A1/en active Granted
- 1980-10-11 ES ES496312A patent/ES8106903A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH644859A5 (en) | 1984-08-31 |
IT8049851A0 (en) | 1980-10-09 |
FR2467205A1 (en) | 1981-04-17 |
NL187020B (en) | 1990-12-03 |
FR2467205B1 (en) | 1983-10-07 |
DE3037103A1 (en) | 1981-05-07 |
DE3037103C2 (en) | 1989-06-15 |
NL187020C (en) | 1991-05-01 |
NL8005613A (en) | 1981-04-14 |
BE885605A (en) | 1981-02-02 |
AU536230B2 (en) | 1984-05-03 |
IT1143997B (en) | 1986-10-29 |
GB2062627A (en) | 1981-05-28 |
SE8007133L (en) | 1981-04-12 |
ES496312A0 (en) | 1981-10-01 |
ES8106903A1 (en) | 1981-10-01 |
AU6309080A (en) | 1981-04-16 |
CA1156232A (en) | 1983-11-01 |
JPS5655389A (en) | 1981-05-15 |
GB2062627B (en) | 1983-12-07 |
JPS6019910B2 (en) | 1985-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4399134A (en) | Pyrroloquinoline and benzoquinolizine compounds and antimicrobial compositions | |
US4416884A (en) | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds | |
US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
CA1204748A (en) | Benzo-heterocyclic compounds | |
US4341784A (en) | Naphthyridine derivatives | |
IE54898B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
SE445917B (en) | BENSO (IJ) QUINOLIZIN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITION | |
CA1153374A (en) | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds | |
JPH0141127B2 (en) | ||
US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
US4317820A (en) | β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same | |
US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
JPS6310684B2 (en) | ||
JPS622598B2 (en) | ||
DK160306B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF PIPERAZINYLBENZOHETEROCYCLIC COMPOUNDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF | |
KR830001943B1 (en) | Process for preparing piperazinyl benzo heterocyclic compound | |
SE436280B (en) | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds and anti-microbial preparations thereof | |
KR820001200B1 (en) | Process for preparing lactam derivatives | |
US4293694A (en) | Pyrido[3,2,1-jk]carbazols | |
CS235545B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8007133-5 Effective date: 19940510 Format of ref document f/p: F |