CS235545B2 - Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation - Google Patents
Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS235545B2 CS235545B2 CS835364A CS536483A CS235545B2 CS 235545 B2 CS235545 B2 CS 235545B2 CS 835364 A CS835364 A CS 835364A CS 536483 A CS536483 A CS 536483A CS 235545 B2 CS235545 B2 CS 235545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 1-ethyl Chemical group 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- NJZNBPFMCQKXPJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2h-1,8-naphthyridine Chemical class C1CNCCN1N1C2=NC=CC=C2C=CC1 NJZNBPFMCQKXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISYGFSQVAPKILP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCNCC1)C=C)=O Chemical class FC=1C=C2C(C=CN(C2=NC1N1CCNCC1)C=C)=O ISYGFSQVAPKILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 5
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHOPSYZRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=NC=1N1CCNCC1 VNHOPSYZRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOHDTYQWAUQPW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1N1CCNCC1 VWOHDTYQWAUQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4,7-dioxo-8h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(O)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCONEOCTYUVTEG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FCONEOCTYUVTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIMZAHHYGUGQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,8-naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 LWCIMZAHHYGUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBNRYICCESAGML-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethenyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=NC=1N1CCNCC1 IBNRYICCESAGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHXUNXBGQICNU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 GOHXUNXBGQICNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDSIKIBLPIUKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 IKDSIKIBLPIUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M carindacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-7-ethylsulfonyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical compound CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových naftyridinových derivátů s vysokou antibakteriál· ní účinností obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel naphthyridine derivatives having a high antibacterial activity of the general formula (I)
a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných Solí.and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof.
(I),(AND),
Soli naftyridinových sloučenin obecného vzorce se vyrábějí z naftyridinových sloučenin obecného vzorce I a kyselin nebo zásad. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných(kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, laktobionová kyselina a metansulfonová kyselina. Zásadami mohou být jakékoliv anorganické nebo organické zásady, které jsou sdopné vytvářet soli s karboxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce I. Příklady vhodných zásad jsou hydroxidy kovů, jeko je hydroxid sodný nebo draselný, a uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný.Salts of the naphthyridine compounds of formula (I) are prepared from the naphthyridine compounds of formula (I) and acids or bases. The acids may be various inorganic and organic acids. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, lactobionic acid and methanesulfonic acid. The bases can be any inorganic or organic bases which are capable of forming carboxylic acid salts of the compound of formula I. Examples of suitable bases are hydroxides metal carbonates such as sodium or potassium hydroxide; and metal carbonates such as sodium or potassium carbonate.
Zvláště výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy nebo metansulfonáty. ,,Particularly preferred salts of the compounds of formula I are the hydrochlorides or methanesulfonates. ,,
Za určitých podmínek mohou naftyridinové soli obecného vzorce I vytvářet hydráty. Rovněž tyto hydráty jsou zahrnuty pod pojmem naftyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.Under certain conditions, the naphthyridine salts of formula I may form hydrates. These hydrates are also encompassed by the naphthyridine compounds of formula (I) of the present invention.
Typické příklady nových sloučenin podle tohoto vynálezu s jejich strukturními vzorci jsou udány níže;Typical examples of the novel compounds of the invention with their structural formulas are given below;
1-etyl-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 1) vzorce1-ethyl-6-fluoro-1,4-dlhydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (compound 1) of the formula
O F, :r?Y'OF : r? Y '
COOH a její netoxické farmaceuticky vhodné solí.COOH and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
Btyl-1-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylátBtyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate
a jeho netocixké farmaceuticky vhodné soli.and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-viny1-1 ,8-naftyridin-3-kBrboxylová kyselina (sloučenina 2) vzorce6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1-vinyl-1, 8-naphthyridine-3-kBrboxylic acid (compound 2) of formula
O F .COOHAbout F .COOH
CH-CH2 CH-CH 2
a její netoxické farmaceuticky vhodné soli.and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-viny1-1,8-neftyridin-5-karboxylát (etylester sloučeniny 2) vzorce ^FrťrC00C2HS Ethyl 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1-viny1-1,8-naphthyridin-5-carboxylate (the ethyl ester of compound 2) of formula F-RTR C00C2HS
CH-CH2 a jeho netoxické farmaceuticky vhodné soli.CH-CH 2 and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
ι 3 23?545 ó-chlor-1 -etyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyU-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 3) vzorce6-Chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Compound 3) of formula
HN N N NHN N N N
C,HC, H
2n5 a její netoxické farmaceuticky vhodné soli a2 n 5 and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof; and
6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-!-viny1-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina 4) vzorce ' O6-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1-vinyl-l,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (compound 4) of formula 'O'
CK -- X „COOHCK - X 'COOH
ÁAND
HN_N N ch=ch2 a její netoxické farmaceuticky přijatelné soli.HN_N N ch = ch 2 and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
Z naftyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu je sloučenina 1 a její soli nejcennějším antibakteriálním činidlem. Jak je zde dále v tabulkách 1 a VI níže uvedeno, sloučenina 1 a její soli vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti v testech in vitro i testech in vivo na grampozitivní a gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginose. Jelikož jejich toxicita je extrémně nízká, jsou užitečné pro léčení pejen infekcí močového traktu, které jsou způsobovány různými grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, ale také při léčení systémových infekcí způsobených těmito bakteriemi.Of the naphthyridine compounds of this invention, Compound 1 and salts thereof are the most valuable antibacterial agent. As further shown in Tables 1 and VI below, Compound 1 and its salts show very high antibacterial activity in both in vitro and in vivo assays for Gram-positive and Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginose. Since their toxicity is extremely low, they are useful for the treatment of urinary tract infections caused by various Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also for the treatment of systemic infections caused by these bacteria.
Vedle sloučeniny 1 a jejich solí jsou cennými entibakteriálními činidly také sloučenina 2 a její soli. Nižší alkylestery sloučenin 1 a 2 mají dosti vysokou antibakteriální účinnosti in vivo. Tyto estery jsou užitečné nejen jako antibakteriální činidla, ale také jako meziprodukty při syntéze sloučenin 1 a 2.In addition to Compound 1 and salts thereof, Compound 2 and salts thereof are valuable entibacterial agents. The lower alkyl esters of compounds 1 and 2 have fairly high antibacterial activity in vivo. These esters are useful not only as antibacterial agents, but also as intermediates in the synthesis of compounds 1 and 2.
US patent č. 4 017 622 popisuje piperazinové deriváty obecného vzoroeU.S. Patent No. 4,017,622 discloses piperazine derivatives of the general formula
a jejich soli, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle tohoto vynálezu. Ve shora uvedeném vzorci h’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, 'and salts thereof that are structurally similar to the compounds of this invention. In the above formula, h 'represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a benzyl group or an acetyl group;
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo vinylovou skupinu aR is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or vinyl; and
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.R ^ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Jak je jasně vidět ze shora uvedeného vzorce, 1,8-naftyridinové deriváty popsané v US patentu č. 4 017 622 nemají v poloze 6 neftyridinového jádře žádný substituent.As can be clearly seen from the above formula, the 1,8-naphthyridine derivatives described in US Patent No. 4,017,622 have no substituent at position 6 of the nephthyridine core.
Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak je udáno níže v tabulce I a II, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mejí mnohem lepší antibakteriální účinnost na gramne235545 gativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa a také proti grempozitivním bakteriím než mají 1,8 naftyridinové deriváty objevené ve shora uvedeném US petentu.Investigations by the inventors have shown, as shown in Tables I and II below, that the compounds of the invention have much better antibacterial activity on gramne235545 gative bacteria including Pseudomonas aeruginosa as well as against grempositive bacteria than the 1.8 naphthyridine derivatives disclosed in the aforementioned US petentu.
Japonský patentový vykládací spis č. 83 590/77 (jehož souhrn je popsán v Central Patent Index publikovaném Derwent Publication Ltd., pod č. 60 389Y/34) popisuje 6-nitro-1 ,8-naftyridinové deriváty obecného vzorceJapanese Patent Laid-open Publication No. 83 590/77 (which is described in the Central Patent Index published by Derwent Publication Ltd., No. 60 389Y / 34) discloses 6-nitro-1,8-naphthyridine derivatives of the general formula
v němžin which
-N/R/R'/ je členem skupiny, která sestává ze skupiny aminové, substituované anilinové, alkylaminové, cykloalkylaminové, dialkylaminoalkyleminové, hydroxyalkylaminové, dialkylaminové, alkylalylaminové, alkylcykloalkylaminové, dihydroxyalkylaminové, pyrrolidonové, piperidinové, morfolinové a piperazinové, přičemž-N (R (R ')) is a member of the group consisting of amino, substituted aniline, alkylamine, cycloalkylamine, dialkylaminoalkylemine, hydroxyalkylamine, dialkylamine, alkylalylamine, alkylcycloalkylamine, dihydroxyalkylamine, pyrrolidone, piperidine, morpholine and piperazine,
Kj e Rg znamenají nižší alkylovou skupinu.K i and R g are lower alkyl.
Japonská publikace však pouze uvádí, že tyto sloučeniny mají antitrlchomonální účinnost. Netýká se tedy antibakteriálních činidel, jichž se týká tento vynélez.However, the Japanese publication only states that these compounds have antitrlchomonal activity. It therefore does not relate to the antibacterial agents of the invention.
V souhrnu v Proceedings of the 98 th Annual Meeting of Pharmaceutical Society ofIn summary, the Proceedings of the 98th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society
Japan, str. 233 (publikováni 1Ό. března 1978) se uvádí, že sloučeniny obecného vzorceJapan, p. 233 (published March 1, 1978) discloses compounds of the general formula
v němžin which
R, znamená etylovou skupinu nebo jí odpovídající skupinu.R 1 represents an ethyl group or a corresponding group thereof.
R2 zněměná atom vodíku, a Rj znamenají skupinu typu elektron-akceptoru aZněměná R2 is hydrogen, and R represent a group of type electron-acceptor, and
R^ znamená skupinu typu elektron-donoru, mají silnou účinnost.R1 is an electron-donor-type group having potent activity.
V této publikaci se konstatuje, že u sloučenin shore uvedeného obecného vzorce, v němž Rj a R- znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou nebo substituovanou piperazinovou skulinu, byl studován vzájemný vztah mezi jejich strukturemi a účinnostmi a že u sloučenin obecného vzorce, ve kterém R1 zněměná etylovou skupinu,It is stated in this publication that the compounds of the formula of the formula R 1 and R 2 are chlorine or fluorine and R 3 is a piperazine or substituted piperazine scaffold have been studied for the relationship between their structures and activities and that compounds of the formula wherein R 1 zněměná ethyl,
I<2 znamená atom vodíku, R^ a R^ znamenají atom chloru nebo fluoru a R^ znamená piperazinovou skupinu, bylo nalezeno, že vykazují silnější antibakteriální účinnosti než kyselina nalidixová.I < 2 is hydrogen, R < 1 > and R < 1 > are chlorine or fluorine, and R < 4 >
US patent č. 4 i 46 719, který odpovídá belgickému patentu 863 429, popisuje chinolinové deriváty následujícího vzorce (o té.to sloučenina se mluví jako o sloučenině D)U.S. Pat. Nos. 4 and 46,719, which corresponds to Belgian patent 863,429, discloses quinoline derivatives of the following formula (referred to as compound D)
COOHCOOH
23554?23554?
Japonský patentový vykládací spis 6. 65 887/78 (jehož souhrn je popsán v Der.Japanese Patent Laid-open Patent 6,658,887 / 78 (the disclosure of which is described in Der.
436 A/29/ popisuje chinolinový derivát vzorce (o této sloučenině se dále mluví jako o sloučenině C)436 A (29) discloses a quinoline derivative of the formula (hereinafter referred to as Compound C)
Výzkumy autorů tohoto vynálezu ukázaly, jak udávají dále tabulky II a III, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají mnohem lepší antibakteriální účinnosti proti gramnegativním bakteriím včetně Pseudomonas aeruginose než chinolinové deriváty, jako jsou sloučeniny C a D.Investigations by the inventors have shown, as shown in Tables II and III below, that compounds 1 and 2 of the invention have much better antibacterial activity against gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginose than quinoline derivatives such as compounds C and D.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli sloučenina obecného vzorce II se vyrábějí tak, že se nechává reagovatThe compounds of formula I and their salts of the compounds of formula II are prepared by reacting
Y atom halogenu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu, etylsulfonylovou skupinu, metylsulfonyloxyskupinu, etylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu,Y is halogen, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyl,
R| karboxylovou skupinu, skupinu obecného vzorceR | a carboxyl group, a group of the general formula
-COOR, nebo skupinu R^' přičemž R^' znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo skupinu obecného vzorce-COOR, or R '', wherein R '' is cyano, carbamoyl, amidino or a group of formula
-C=NH-C = NH
IAND
0-R0-R
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and
R, a X mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIR 1 and X are as defined above, with a compound of formula III
R,-N NH (III), kde znamenáR, -N NH (III), where is
Rj atom vodíku nebo chránící skupinu.R 1 is a hydrogen atom or a protecting group.
Výsledná sloučenina v poloze 3 se šubtituentem R^ ve významu skupiny R^' se podrobí hydrolýze. Z výsledné sloučeniny, ve které R-j znamená chránící skupinu, se teto chránicí skupina odštěpí. Popřípadě se získaná sloučenina převádí na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.The resulting compound at the 3-position with the substituent R @ 1 as R @ 1 'is subjected to hydrolysis. The resulting compound in which R 1 is a protecting group is cleaved off. Optionally, the compound obtained is converted to a non-toxic pharmaceutically acceptable salt.
Reakce v poloze 7 1,8-naftyridinového jádra se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce II a III v rozpouštědle, popřípadě v zatavené reakční nádobě. Tato reakce se s výhodou provádí za přítomnosti zásady, které slouží jeko akceptor kyseliny. Takovou zásadouThe reaction at the 7-position of the 1,8-naphthyridine core is carried out by heating the compounds of formulas II and III in a solvent or in a sealed reaction vessel. This reaction is preferably carried out in the presence of a base which serves as an acid acceptor. Such a principle
23o545 č23o545 č
je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamin, pyridin nebo pikolin. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se obvykle používají ve stechiometrických množstvích. Sloučenina obecného vzorce II se může používat v nabtytku, aby sloužila jako akceptor kyseliny.is, for example, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine or picoline. The compounds of formula II and III are usually used in stoichiometric amounts. The compound of formula (II) may be used in the feed to serve as an acid acceptor.
Sloučenina obecného vzorce II se může používat ve formě hydrátu nebo ve formě ediční soli s kyselinou, jako například ve formě hydrochloridu. Výhodnou reakční teplotou Je teplota v rozmezí od 20 do 150 °C.The compound of formula (II) may be used in the form of a hydrate or in the form of an acid addition salt such as the hydrochloride. The preferred reaction temperature is 20 to 150 ° C.
Rozpouštědla, která se používají v této reakci, vybírají podle vlastnosti použitých výchozích materiálů. Příklady rozpouštědel jsou alifatická alkoholy, jako je například etanol nebo propenol, aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, halogenalkany, jako je například dichloreten nebo chloroform, etery,jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo difenyleter, acetonitril, dimetylsulfoxid, dimetylformamid a voda. Rozppuštědls se mohou používat bu5 samotná nebo ve vzájemných kombinacích.The solvents used in this reaction are selected according to the properties of the starting materials used. Examples of solvents are aliphatic alcohols such as ethanol or propenol, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, haloalkanes such as dichloroethene or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or diphenyl ether, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide and water. The solvents may be used either alone or in combination with each other.
Výsledné sloučenina v poloze 3 se substituentem R^ ve významu skupiny, R^' se dále podrobuje hydrolýze a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde Rj zněměná chránící skupinujse podrobuje reekci, při které dochází k odStšpení chránící skupiny (například solvolýze nebo hydrogenolýze) za získání žádané sloučeniny.The resulting compound at the 3-position with the substituent R 1 in the meaning of the group, R 1 'is further subjected to hydrolysis and the resulting compound of formula I wherein R 1 is a protected protecting group (e.g. solvolysis or hydrogenolysis) to give a protecting group. the desired compound.
Hydrolyžační reakce skupiny R^' se provádí uváděním do styku získané sloučeniny s vodou; obecně se tato reakce k urychlení provádí v přítomnosti katalyzátoru, například kyseliny nebo zásady. Jakožto příklady kyselin se uvádějí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako kyselina octová, trifluoroctové, mravenčí a toluensulfonová kyselina. Jakožto příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný a octan sočný.The hydrolysis reaction of the group R '' is carried out by contacting the obtained compound with water; in general, this reaction is carried out in the presence of a catalyst, for example an acid or base, to accelerate. Examples of acids include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids and organic acids such as acetic, trifluoroacetic, formic and toluenesulfonic acids. Examples of bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate and sodium acetate.
Hydrolyžační reakce se také může provádět přímo zahříváním vzniklé sloučeniny v přítomnosti shora uvedené kyseliny a pak přidáním vody. Rozpouštědlem je zpravidla voda, avšak v závislosti na vlastnostech vzniklé sloučeniny se může spolu s vodou používat organické rozpouStšdlo, jako například etanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen nfebo octová kyselina. Reakční teplota má být zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °c.The hydrolysis reaction can also be carried out directly by heating the resulting compound in the presence of the above acid and then adding water. As a rule, the solvent is water, but depending on the properties of the compound formed, an organic solvent such as ethanol, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, benzene or acetic acid may be used together with water. The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
V připadá, kdy Rj ve vzniklá sloučenině znamená chránící skupinu, se taková chránící skupina odstraňuje solvolýzou, včetně hydrolýzy nebo například hydrogenolýzou.Where R 1 in the resulting compound is a protecting group, such a protecting group is removed by solvolysis, including hydrolysis or, for example, hydrogenolysis.
Chrániči skupina symbolu Rj je skupina, která se může odštěpit solvolýzou včetně hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.The protecting group R 1 is a group that can be cleaved by solvolysis, including hydrolysis or hydrogenolysis.
Jekožto zvláštní příklady chrániči skupiny symbolu R^, která se může odstranit solvolýzou, se uvádějí acylové skupiny, jako jsou například skupina formylová, acetylová, trifluoracetylové, benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, etoxykarbonylová a beta-(p-toluensulfonyl)etoxykarbonylová skupina, arylsulfenylové skupina, jako je například o-nitrofenylsulfenylová skupina, tri/nižší/alkylsilylové skupiny, jako je trimetylailylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo difenylfosflnylová skupina.Specific examples of the protecting group R @ 1 which can be removed by solvolysis include acyl groups such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl ethoxycarbonyl, arylsulfenyl, such as o-nitrophenylsulfenyl, tri / lower / alkylsilyl, such as trimethylailyl, phenyl substituted phenyl, such as trityl, tetrahydropyranyl or diphenylphosphinyl.
Specifickými příkldy skupiny symbolu Rj které se mohou odstranit hydrogenolýzou, jsou arylsulfonylové skupiny, jako je p-toluensulfonylová skupina, metylové skupiny substituované fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinou, jako je benzylové skupina, tritylová skupina nebo benzyloxymetylóvá skupina, acylové skupiny, jako je benzyloxy7 karbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, beta,beta,beta-trichloretoxykarbonylové skupina nebo beta-jodetoxykarbonylová skupina.Specific examples of the group Rj which can be removed by hydrogenolysis are arylsulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl, methyl substituted phenyl or benzyloxy such as benzyl, trityl or benzyloxymethyl, acyl groups such as benzyloxy7 carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, beta, beta, beta-trichloroethoxycarbonyl or beta-iodoethoxycarbonyl.
Jestliže symbol Rj znamená solvolyticky odštěpitelnou skupinu, provádí se odstranění takové chránící skupiny solvolýzou vzniklé sloučeniny včetně hydrolýzy vzniklé sloučeniny. Tato solvolytické reakce, zahrnující hydrolýzu, se provádí uváděním do styku vzniklé sloučeniny s rozpouětědlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru, jako je kyselina nebo zásada. Jakožto příklady anorganických kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina jako příklady organických kyselin se uvádějí kyselina octová, trifluorootová, mravenčí a toluensulfonová kyselina.When R1 is a solvolytically cleavable group, removal of such a protecting group is accomplished by solvolysis of the resulting compound, including hydrolysis of the resulting compound. This solvolytic reaction, including hydrolysis, is accomplished by contacting the resulting compound with a solvent in the presence or absence of a catalyst such as an acid or a base. Examples of inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, or phosphoric acid, and examples of organic acids include acetic acid, trifluorootic acid, formic acid and toluenesulfonic acid.
Jako příklady zásad se uvádějí hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako jsou hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitan sodný a uhličitan draselný a octan sodný. Jako rozpouštědla se příkladně používá vody, avěak v závislosti na vlastnostech vznikající sloučeniny se může používat rozpouštědel, jako je tanol, dioxan, etylenglykoldimetyleter, benzen, octová kyselina nebo jejich směsi s vodou. Reakční teplota je zpravidla 0 až 150 °C, s výhodou 30 až 100 °C.Examples of bases include alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate and sodium acetate. For example, water is used as the solvent, but depending on the properties of the compound formed, solvents such as tanol, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, acetic acid or mixtures thereof with water may be used. The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
Jestliže je skupinou obecného vzorce R^ skupina odstranitelná redukcí, může se chránicí skupina odstraňovat hydrogendlýzou. Podmínky hydrogenolytické redukce se mají volit v závislosti na vlastnostech chránicí skupiny symbolu R^. Obecně se reakce provádí tímto způsobem:When the group of the formula R1 is a group removable by reduction, the protecting group may be removed by hydrogenolysis. The hydrogenolytic reduction conditions should be selected depending on the properties of the protecting group R @ 1. In general, the reaction is carried out as follows:
Při hydrogenolytické redukci se vzniklá sloučenina zpracovává proudem vodíku v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina, paladium, Raneyův nikl nebo podobný kov. Katalytická hydrogenace se provádí při teplotě místnosti. Popřípadě se však může provádět při zvýšené teplotě až do 60 °C. Vhodnými rozpouštědly pro. tuto reakci jsou etylenglykol, dioxan, dimetylformamid, etanol a kyselina octová. Jestliže symbol R^ znamená benzylovou skupinu, tritylovou skupinu benzyloxykarbonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, což je skupina odštěpitelná kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, provádí se odštěpení při teplotě -50 až -20 °C. Hydrogenolýza se také může provádět reekcí vzniklé sloučeniny s kovem, jako například se zinkem v kyselině octové nebo v alkoholu, například v metanolu.In the hydrogenolytic reduction, the resulting compound is treated with a stream of hydrogen in an inert solvent in the presence of a catalyst such as platinum, palladium, Raney nickel or the like metal. The catalytic hydrogenation is carried out at room temperature. However, it can optionally be carried out at an elevated temperature of up to 60 ° C. Suitable solvents for. this reaction is ethylene glycol, dioxane, dimethylformamide, ethanol and acetic acid. When R ^ is benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl or p-toluenesulfonyl, which is a metal-cleavable group in liquid ammonia, cleavage is carried out at a temperature of -50 to -20 ° C. Hydrogenolysis can also be carried out by reacting the resulting compound with a metal, such as zinc in acetic acid or an alcohol, such as methanol.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může qapříklad připravit podle tohoto reakčního schématu:For example, the starting compound of formula (II) may be prepared according to the following reaction scheme:
aminace vXXc,-amination vXXc, -
23554?23554?
(sloučenina a2) kde zněměná(compound a 2 ) where it is changed
Bt etylovou skupinu aBt ethyl and
A® aniont obsahující halogenový stom aA® anion containing halogen stoma a
X o Ϊ mají shora uvedený význam.X o Ϊ are as defined above.
Cyklizační reakce ve shora uvedeném reakčním sledu (to znamená převádění sloučeniny c, na sloučeninu d. se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce c, přímo nebo ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je například difenyleter, difenyl, o-dichlorbenzen, difenyloxid nebo dibutylftalát nebo v jejich směsích. Vhodnou teplotou zahřívání je 140 až 260 °C. Cyklizaci je také možno provádět v přítomnosti konvenčních cyklizačních činidel, jako je například kyselina polyfosfořečná, nižší elkylpolyfosfáty, koncentrovaná kyselina sírová, fosforylchlorid nebo oxid fosforečný.The cyclization reaction in the above reaction sequence (i.e. the conversion of compound c to compound d) is carried out by heating the compound of formula c directly or in a high boiling solvent such as diphenyl ether, diphenyl, o-dichlorobenzene, diphenyl oxide or dibutyl phthalate. A suitable heating temperature is 140 DEG to 260 DEG C. The cyclization can also be carried out in the presence of conventional cyclizing agents such as polyphosphoric acid, lower alkyl polyphosphates, concentrated sulfuric acid, phosphoryl chloride or phosphorous pentoxide.
Jestliže se používá kyseliny polyfosforečné, nižších alkylpolyfosfátů nebo oxidu fosforečného, provádí se reakce obvykle v rozpouštědlech, jako je například benzen, dioxan nebo dlmetylformamid. Jestliže se používá kyseliny sírové, provádí se reakce v rozpouštědle, jako je například anhydrid kyseliny octové nebo kyselina, octová. Také cyklizační činidlo může sloužit jako rozpouštědlo, což závisí na jeho vlastnostech. Jestliže se používá cyklizačního činidle, provádí se reakce za poměrně nízkých teplot, například při teplotě 100 až 160 °C.When polyphosphoric acid, lower alkyl polyphosphates or phosphorous pentoxide is used, the reaction is usually carried out in solvents such as benzene, dioxane or dimethylformamide. When sulfuric acid is used, the reaction is carried out in a solvent such as acetic anhydride or acetic acid. Also, the cyclizing agent may serve as a solvent, depending on its properties. When a cyclizing agent is used, the reaction is carried out at relatively low temperatures, for example at 100 to 160 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které se připraví způsobem podle vynálezu, se izolují a čistí obvyklými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ve volném stavu nebo ve formě solí podle zvolené výchozí látky a podle reakčních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné netoxické soli zpracováním kyselinou nebo zásadou. Jakožto kyselin se může používat různých organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina laktobionová, kyselina šíavelová a kyselina metansulfonová.The compounds of formula (I) which are prepared by the process of the invention are isolated and purified by conventional means. The compounds of formula (I) are prepared in free form or in the form of salts according to the chosen starting material and reaction conditions. The compounds of formula (I) may be converted into pharmaceutically acceptable non-toxic salts by treatment with an acid or a base. Various organic or inorganic acids can be used as acids, such as hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, lactobionic acid, oxalic acid and methanesulfonic acid.
Způsobem podle vynálezu připravené deriváty 1,8-naftyridinu, jak bude v příkladech podrobně doloženo, mají vynikající antibakteriální účinnost a nízkou toxicitu. Může se jich používat jakožto léčiv při léčení nebo při prevenci bakteriálních infekcí teplokrevných savců včetně lidí.The 1,8-naphthyridine derivatives prepared according to the invention, as exemplified in the examples, have excellent antibacterial activity and low toxicity. They can be used as medicaments in the treatment or prevention of bacterial infections in warm-blooded mammals, including humans.
23554>23554>
Dávkování sloučenin obecného vzoroe I nebo jejich solí při podávání lidem se upravuje podle věku, tělesné hmotnosti a podle stavu pacienta, podle způsobu podávání, počtu dávek a podle podobných faktorů. Pro dospělé je obvyklou dávkou dávka 0,1 až 7 g/den s výhodou je dávka 0,2 až 5 g/den.The dosage of the compounds of formula (I) or salts thereof when administered to humans is adjusted according to the age, body weight and condition of the patient, the route of administration, the number of doses and the like. For adults, the usual dose is 0.1 to 7 g / day, preferably 0.2 to 5 g / day.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat jakožto léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují ve směsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky vhodnými pevnými nebo kapalnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro orální nebo místní (lokální) podávání.The compounds of formula (I) may be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them in admixture with organic or inorganic pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients which are suitable for oral or local (topical) administration.
Farmaceuticky vhodné pomocné látky jsou látky, které nereegují se sloučeninami obecného vzorce I. Jakožto příklady se uvádějí voda, želatina, laktóza, Škrob, celulóza ( s výhodou mikrokrystelické celulóza), karboxymetyleelulóza, metylcelulózo, soxbit, steorát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkohol, gumy, propylenglykol, polyalkylenglykoly, metylparaben (p-hydroxysalicylan metylnatý) a jiné známé medicinální pomocné látky. Farmaceutickými přípravky mohou být práSky, granule, tablety, masti, čípky, krémy, kapsle a podobné formy. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat dalěí činidla, jako jsou chránící, stabilizační nebo smáčecí činidla. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny podle medicinálního účelu.Pharmaceutically acceptable excipients are those which do not react with the compounds of formula I. Examples include water, gelatin, lactose, starch, cellulose (preferably microcrystalline cellulose), carboxymethyl cellulose, methylcellulose, soxbit, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol , gums, propylene glycol, polyalkylene glycols, methylparaben (methyl p-hydroxysalicylan) and other known medical excipients. The pharmaceutical preparations may be powders, granules, tablets, ointments, suppositories, creams, capsules and the like. They may be sterilized and / or may contain other agents such as preservatives, stabilizers or wetting agents. They may further contain other therapeutically valuable compounds according to the medical purpose.
Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a jejich farmokologická účinnost jsou objasněny v následujících příkladech praktického provedení.The preparation of the novel compounds of the formula I and their salts and their pharmacological activity are explained in the following examples.
Příprava 1 objasňuje způsob přípravy výchozí sloučeniny. Příklady 1 až 12 objasňují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X a jejich solí způsobem podle vynálezu. Příprava 2 objasňuje způsob výroby nové sloučeniny, která věak nespadá do rozsahu vynálezu.Preparation 1 illustrates the preparation of the starting compound. Examples 1 to 12 illustrate the process for preparing the compounds of formula (X) and salts thereof by the process of the invention. Preparation 2 illustrates a process for the preparation of a novel compound which is not within the scope of the invention.
Příklady A až G udávají farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených způsobem podle vynálezu, ve srovnání se sloučeninami nespadajícími do rozsahu vynálezu, které se uvádějí jako sloučeniny kontrolní.Examples A to G show the pharmacological activities of the compounds of the formula I and their salts, prepared according to the process of the invention, in comparison with the compounds not falling within the scope of the invention, referred to as control compounds.
Sloučeniny, které byly připraveny podle následujících příkladů, byly identifikovány elementání enalýzou, hmotovou spektroskopií, infračervenou spektroskopií, nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a chromatografií na tenké vrstvě.Compounds prepared according to the following examples were identified by elemental analysis, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy and thin layer chromatography.
Příprava 1Preparation 1
Příprava výchozí látky vzorcePreparation of the starting material of the formula
Směs 1-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (3,25 g) a fosforylchloridu (30 ml) se vaří po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Nadbytek fosforylchloridu se odstraní oddestilováním. Ke zbytku se za míchání přidá 30 g směsi ledu a vody. Směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Vypadlá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z acetonitrilu. Tak se získá 3,2 g 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 ,8-'naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 265 až 267 °C.A mixture of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (3.25 g) and phosphoryl chloride (30 ml) is boiled for 5 hours. minutes under reflux. Excess phosphoryl chloride was removed by distillation. 30 g of a mixture of ice and water are added to the residue with stirring. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The precipitated solid is filtered off, washed with water and recrystallized from acetonitrile. There was thus obtained 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (3.2 g), m.p. 265 DEG-267 DEG.
PřikladlHe did
Způsob přípravy sloučeniny 1Process for the preparation of compound 1
K míchané směsi bezvodého piperazinu (7,96 g) a acetonitrilu (200 ml), která se udržuje na teplote 70 °C, se přidá horký roztok 7-chlor-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftytidin-3-karboxylové kyseliny (5,0 g) ve 200 ml acetonitrilu. Reakční teplota se udržuje na 70 °C po dobu jedné hodiny za míchání. Po oddestilováni acetonitrilu se k odparku přidá 150 ml vodné 3% kyseliny octové. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje do sucha. K odparku se přidá 100 ml vody a 10 ml vodného 28% amoniaku. Smšs se zahřívá po dobu několika minut, potom se ochladí v ledové lázni. Vypadlá pevné látka se odsaje, promyje se vodou a překrystaluje se ze srnSei etanolu a chloroformu. Vyrobí se 5,4 g 1-ety1-6-fluoř-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplote tání 220 až 224 °C.To a stirred mixture of anhydrous piperazine (7.96 g) and acetonitrile (200 mL), which was maintained at 70 ° C, was added a hot solution of 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-ol. -oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (5.0 g) in 200 mL acetonitrile. The reaction temperature is maintained at 70 ° C for one hour with stirring. After acetonitrile was distilled off, 150 ml of aqueous 3% acetic acid was added to the residue. The undissolved material is filtered off. The filtrate was distilled to dryness under reduced pressure. 100 ml of water and 10 ml of aqueous 28% ammonia were added to the residue. The mixture was heated for a few minutes, then cooled in an ice bath. The resulting solid is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol-chloroform. 5.4 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 220-224 ° C. .
Příklad 2Example 2
Způsob přípravy etylesteru sloučeniny 1A process for preparing the ethyl ester of compound 1
Roztok etyl-1-etyl-7-etansulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu (1,0 g) a bezvodého piperazinu (0,6 g) v 60 ral acetonitrilu se vaří pod zpštným chladičem po dobu jedné hodiny. Smšs ae za sníženého tlaku odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje z etylacetátu. Odsátá pevná látka se překrystaluje znova z etylecetátu; tak se připraví 0,63 g etyl-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 150 až 151 °C.A solution of ethyl 1-ethyl-7-ethanesulfonyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.0 g) and anhydrous piperazine (0.6 g) in 60 liters of acetonitrile was refluxed for one hour. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate. The aspirated solid is recrystallized again from ethyl acetate; to give 0.63 g of ethyl 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydroxy-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. Deň: 32 ° C.
P ř í‘k 1 a d 3 až 10Example 1 a d 3 to 10
Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se připraví tyto sloučeniny:The following compounds were prepared in the same manner as in Example 1:
Ó fÓ f
”l”L
Příklad 11 a 12Examples 11 and 12
Stejným způsobem jako podle příkladu 2 se připraví tyto sloučeniny:The following compounds were prepared in the same manner as in Example 2:
OO
coon2 coon 2
HN N rHN N r
Příprava 2Preparation 2
Popisuje se způsob přípravy sloučeniny, která nespadá pod obecný vzorec I a jejíž příprava dosud nebyla zveřejněna, pro vyhodnocení fermakologických účinnosti nových 1,8naftyridinových sloučenin, připravených způsobe podle vynálezu.Described is a process for the preparation of a compound that does not fall within the general formula I and whose preparation has not yet been disclosed, to evaluate the fermacological activity of the novel 1,8-naphthyridine compounds prepared by the process of the invention.
Do roztoku 37% formalinu (12 ml) a kyseliny mravenčí (18 ml) se přidá 6,0 g 1-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny. Směs s.e udržuje po dobu 4 hodin na teplotě 120 ež 125 °C za míchání. Ze sníženého tlaku se směs odpaří do sucha. Hodnota pH odparku se upraví na 8 přidáním 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuěí a rozpouštědlo se oddestiluje. Krystalický odparek se překrystaluje ze směsi dichlórmetánu s etanolem.To a solution of 37% formalin (12 mL) and formic acid (18 mL) was added 6.0 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1, Of 8-naphthyridine-3-carboxylic acid. The mixture was maintained at 120-125 ° C for 4 hours with stirring. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 8 by adding 7% aqueous sodium bicarbonate solution. The solution was extracted with chloroform. The extract was dried and the solvent was distilled off. The crystalline residue is recrystallized from a mixture of dichloromethane and ethanol.
Tak se získá 5,0 g 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 228 až 230 °C.There was thus obtained 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (5.0 g), m.p. Mp 228-230 ° C.
Farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, připravených podle vynálezu, jsou doloženy v příkladech A až G ve srovnání se známými antibakteriálními látkami. Zkouší se tyto sloučeniny:The pharmacological activities of the compounds of the formula I and their salts prepared according to the invention are illustrated in Examples A to G in comparison with known antibacterial agents. The following compounds are tested:
Sloučenina 1Compound 1
1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
23>>4i23 >> 4i
Sloučenin!.Compounds.
i-etyl-ó-íluer-1,4-dihydrc-4-oxo~7-(1 -piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-kerboxylové kyselina ve formě rcetensulřonátui-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydroc-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in the form of acetenesulfonate
OO
F^ K. COOHF ^ K. COOH
CH.jSO.jH c2h5 CH 2 SO 3 H 2 h 5
Sloučenině. 2Compound. 2
6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-/1 -piperazinyD-1 -vinyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1-vinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
O f JI ,cooh íO f JI, cooh
HlTWN ch=ch2 HtW N ch = ch 2
Sloučenina 3Compound 3
6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro~4-oxo-7v(1-piperezinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu6-chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7 (1-piperezinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
Sloučenina 4Compound 4
6-chlor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboxylová ky· selina6-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1-vinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
Sloučenina ACompound A
1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (nazývaná též v poloze 6 nesubstituovaný 1,8-naftyridin) (podle US patentu č. 4 017 622)1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (also termed unsubstituted 1,8-naphthyridine at position 6) (according to U.S. Pat. 4,017,622)
COOH c2h5COOH c 2 h 5
Sloučenina ΒCompound Β
-etyl-ó-fluor- i ,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperezinyl)-4-oxo-1 ,8-maftyridin-3-karboxylová kyselina-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperezinyl) -4-oxo-1,8-maphthyridine-3-carboxylic acid
COOH (Sloučenina získaná způsobem popsaným v příprava 2).COOH (Compound obtained as described in Preparation 2).
Sloučenina CCompound C
6-chlor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)chinolin-3-ktrboxylová kyselina O6-chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid O
Cl . X ,COOHCl. X, COOH
-r' íf-r 'i
HPJ/ 'HPJ / '
I c2h5 (Sloučenina je popsána v japonském vykládacím patentovém spise č. 6> 887/78).I c 2 h 5 (The compound is described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 6> 887/78).
Sloučenina DCompound D
-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)ehinolin-3-karboxylová kyselina-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) ehinoline-3-carboxylic acid
COOH (Sloučenina je popsána v belgickém patentu č.COOH (The compound is described in Belgian patent no.
Sloučenina ECompound E
863 429).863 429).
1-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (kyselina nalidixová) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 149 1C4).1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid) (The compound is described in US Patent No. 3,149 1C4).
Sloučenina FCompound F
8-etyl-p,8-dihydrO-o-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido 2,3-d pyrimidin-6-karboxylová kyselina (kyselina pipemidová) (Sloučenina, je popsána v US patentu č. 3 887 jj7).8-ethyl-β, 8-dihydrO-o-oxo-2- (1-piperazinyl) pyrido 2,3-d pyrimidine-6-carboxylic acid (pipemidic acid) (The compound is described in US Patent No. 3,887. ).
Sloučenina GCompound G
Sodné sůl alfa-(o-inóanyloxykorbonyl)benzylpenicilinu/Carindacillin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 557 090),Alpha- (o-inoanyloxycarbonyl) benzylpenicillin / Carindacillin sodium (Compound is described in US Patent No. 3,557,090),
Sloučenina HCompound H
D-alfa-aminobenzylpenicilin (ampicilin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 2 98> 648).D-alpha-aminobenzylpenicillin (ampicillin) (The compound is described in US Patent No. 2,986,648).
Sloučenina JCompound J
7-(D-elfe-eminofenylecetamido)desacetoxycefalosporanová kyselino/CephBlexin) (Sloučenina je popsána v US patentu č. 3 507 861).7- (D-ß-eminophenylecetamido) desacetoxycephalosporanic acid / CephBlexin) (The compound is described in US Patent No. 3,507,861).
Příklad AExample A
V tabulce I jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace Qug/ml) in vitro.Table 1 shows the minimum inhibitory concentrations (Qug / ml) in vitro.
Poznámka k tabulce: čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace (T'IC) Qug/nl). Metoda: chemotherepy 22/6/, 1126 (1974).Note to the table: the numbers in the table indicate the minimum inhibitory concentrations (T'IC) (Qug / µl). Method: Chemotherepy 22 (6), 1126 (1974).
Tabulka ITable I
Antibakteriální účinnosti in vitro ne 19 kmenů bakteriíAntibacterial efficacy in vitro of not 19 strains of bacteria
Bakterie SloučeniněBacteria Compound
55
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, vyplývá:The results shown in Table I show:
1, Sloučeniny 1 až 4, zvláStě sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti ne grampozitivní i na gramnegativní bakterie, včetně Pseudomonss eeruginosa.1, Compounds 1 to 4, in particular compounds 1, 1 'and 2, prepared by the process according to the invention, show very high antibacterial activities, not gram-positive even on gram-negative bacteria, including Pseudomonss eeruginosa.
2. Sloučenina A (v poloze ó nesubstituovaný 1,8-naftyridin) má mnohem hdrší antibskteriální účinnost proti grampozitivním a gremnegstivním bakteriím ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu.2. Compound A (in the δ position of unsubstituted 1,8-naphthyridine) has much warmer antibscterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria compared to the compound of formula I prepared by the process of the invention.
235?4? 16235? 4? 16
Příklad ΒExample Β
Terapeutická účinnost in vivoIn vivo therapeutic efficacy
Sloučeniny 1 bž 4, etylester sloučeniny l a sloučeniny A ež J se rozpustí v deionizo vsné vodě nebo se suspendují v 0,2% vodném roztoku CMC. Roztoky se podávají orálně mySím, které jsou infikovány testovanými organismy, za podmínek níže popsaných. Získané střední účinné dávky (ED-θ) jsou udány v tabulce II.Compounds 1 to 4, the ethyl ester of compound 1 and compounds A to J are dissolved in deionized water or suspended in a 0.2% aqueous solution of CMC. The solutions are administered orally to mice infected with the test organisms under the conditions described below. The mean effective doses obtained (ED-θ) are given in Table II.
Experimentální podmínky:Experimental conditions:
I,'yši: myší semci (ddY), o hmotnosti přibližně 20 gMouse mice (ddY) weighing approximately 20 g
Infekce: 1. Staphylococcus aureus č. 50 774. Intravenózní infekce dávkou 5 eí 10 IíD^q (přibližně 5.108 buněk/myš) bakteriální suspenze v solném roztoku.Infections: 1. Staphylococcus aureus # 50 774. Intravenous infection with a dose of 5 µl of 10 µL (about 5 x 10 8 cells / mouse) of the bacterial suspension in saline.
2. Escherichia coli P-5101. Intraperitoneální infekce dávkou 5 až 10 Ιιϋ^θ (přibližně 9.10Ď buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém mediu se 4 % mucinu.2. Escherichia coli P-5101. Intraperitoneal infection dose of 5-10 Ιιϋ θ ^ (b approximately 9.10 cells / mouse) of the bacterial suspension in Tryptic soy broth with 4% mucin.
3. Pseudomonas aeruginosa č. 12. Intraperitoneální infekce dávkou 50 až 100 LDjq (přibližně 5.10^ buněk/myš) bakteriální suspenze v trypto-sojovém médiu se % mucinu.3. Pseudomonas aeruginosa # 12. Intraperitoneal infection at a dose of 50-100 LDJq (approximately 5 x 10 6 cells / mouse) of bacterial suspension in tryptosoy soy medium with% mucin.
lledikace: dvakrát, přibližně 5 minut po infekci a 6 hodin po infekciresults: twice, approximately 5 minutes after infection and 6 hours after infection
Pozorování:Observation:
Stephylococcus aureus č. 50 774 po 14 dnech Escherichia coli P-5101 po 7 dnechStephylococcus aureus # 50 774 after 14 days Escherichia coli P-5101 after 7 days
Pseudomonas aeruginosa č. 12 po 7 dnechPseudomonas aeruginosa # 12 after 7 days
Poznámka k následující tabulce: Čísla v tabulce udávají ED^0 (mg/kg) « Hodnoty ED^q byly vypočteny metodou Behrens-Kaerber Arch. Exp. Path. Pharm. 162. 480 (193D po = orální podání vypočteno pro volnou karboxylovou kyselinuNote to the following table: The numbers in the table indicate ED ^ 0 (mg / kg) «ED ^ q values were calculated by the Behrens-Kaerber Arch method. Exp. Path. Pharm. 162. 480 (193D po = oral administration calculated for free carboxylic acid
Tabulka IITable II
Účinnost in vivo na systémovou infekci u myšíIn vivo efficacy on systemic infection in mice
Sloučenina BakterieBacteria Compound
Z výsledků uvedených v tabulce II vyplývá:The results in Table II show:
1. Sloučeniny 1 a 1 připravené způsobem podle vynálezu, vykazují silné terapeutické účinnosti na systémové infekce grampozitivními i gramnegativními bakteriemi.Compounds 1 and 1 prepared by the method of the invention show potent therapeutic efficacy for systemic infections with both Gram-positive and Gram-negative bacteria.
2. Terapeutické účinnosti sloučeniny 2, připravené způsobem podle vynálezu, na infekce grampozitivními bakteriemi je menší než u sloučeniny 1 a 1'. Její terapeutická účinnost na infekce gramnegativními bakteriemi je však lepší. Sloučenina 2 podle vynálezu je tedy zvláště užitečná pro léčení systémových infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa.2. The therapeutic efficacy of Compound 2, prepared by the method of the invention, for infections with Gram-positive bacteria is less than that of Compounds 1 and 1 '. However, its therapeutic efficacy for Gram-negative bacterial infections is better. Thus, Compound 2 of the invention is particularly useful for the treatment of systemic infections caused by Pseudomonas aeruginosa.
3. Sloučeniny 1, i' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mejí lepší terapeutické účinnosti na systémové irířekce gramnegativními bakteriemi, zvláště Pseudomonas aeruginosa, než sloučeniny A a G, a E a F, které jsou obchodně dostupnými syntetickými antibakteriálními činidly, a sloučeniny G, H a J, které jsou obchodně dostupnými antibiotiky.3. Compounds 1, 1 'and 2 prepared by the method of the invention have better therapeutic efficacy for systemic irrigation by gram-negative bacteria, in particular Pseudomonas aeruginosa, than compounds A and G, and E and F, which are commercially available synthetic antibacterial agents, and compounds G, H and J, which are commercially available antibiotics.
4. Sloučeniny 1 a 1', připravené způsoben podle vynálezu, jsou zřetelně lepší, pokud jde o terapeutickou účinnost in vivo na grampozitivní bakterie než sloučenina I. Sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, mojí zřetelně lepší terapeutickou účinnost in vivo na gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa ve srovnání se sloučeninou 3.4. Compounds 1 and 1 'prepared according to the invention are clearly superior in terms of in vivo therapeutic efficacy to Gram-positive bacteria than Compound I. Compounds 1, 1' and 2 prepared according to the method of my invention have clearly improved therapeutic efficacy in in vivo to Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa compared to Compound 3.
5. Etylester sloučeniny 1, připravený způsobem podle vynálezu, je užitečným meziproduktem pro syntézu sloučenin 1 a 1'. Má také lepší antibakteriální účinnost in vivo na grampozitivní i gramnegativní bakterie.5. The ethyl ester of compound 1, prepared by the process of the invention, is a useful intermediate for the synthesis of compounds 1 and 1 '. It also has improved antibacterial activity in vivo against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Příklad CExample C
Terapeutická účinnost in vivoIn vivo therapeutic efficacy
Sloučeniny 1 a 2 a sloučeniny D byly testovány tímto způsoben se zřetelem na terapeutickou účinnost u vzestupné infekce ledvin, způsobené Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myší. V tabulce III jsou získané výsledky (ΕΟ^θ: mg/kg).Compounds 1 and 2 and compound D were tested in this manner for therapeutic efficacy in ascending kidney infection caused by Pseudomonas aeruginosa # 12 in mice. Table III shows the results (ΕΟ ^ θ: mg / kg).
Experimentální metoda:Experimental method:
Samičí myši (ddY-S), které mají hmotnost 22 až 30 g, se anestetizují intravenózní injekcí pentobarbitalu sodného dávkou 50 mg/kg. Malým, nadpupečním řezem se infikuje močový měchýř 0,1 ml (zředění 1:10 000) Pseudomonas aeruginosa č. 12, který se kultivuje 20 hodin v trypto-sojovém médiu, pomocí 0,25 ml injekce s 0,25 mm jehlou. Myším se zabrání v přístupu k pitné vodě v době od jednoho dne před infekcí do jednoho dne po infekci.Female mice (ddY-S) weighing 22-30 g are anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital at a dose of 50 mg / kg. Bladder 0.1 ml (1:10 000 dilution) of Pseudomonas aeruginosa No. 12, which is cultured for 20 hours in tryptic soy medium, is infected with a small, overhead section using a 0.25 ml injection with a 0.25 mm needle. Mice are prevented from accessing drinking water from one day before infection to one day after infection.
Myši se léčí dvakrát denně po dobu tří dnů počínaje dnem infekce. Pátého dne po infekci se ledviny odeberou, aby se mohla zjistit přítomnost bakterií, přičemž se rozříznou a vloží se na King A agar, kde se inkubují přes noc při teplotě 37 °C, Jestliže se nenaleznou žádné bakterie, je to považováno za ochranu před vzestupnou infekcí ledvin. Hodnoty ED^q se vypočtou probatorní (zjišlovací) analýzou.Mice are treated twice daily for three days starting on the day of infection. On the fifth day after infection, the kidneys were harvested to detect the presence of bacteria, cut and placed on King A agar where they were incubated overnight at 37 ° C. If no bacteria were found, this is considered as protection against the ascending kidney infections. ED 50 values are calculated by probation analysis.
Tabulka IIITable III
Účinnost in vivo na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa č. 12 u myšíEfficacy in vivo for ascending kidney infection caused by Pseudomonas aeruginosa # 12 in mice
Z výsledků uvedených v tabulce III, vyplývá, že terapeutická účinnost sloučenin 1 ε 2, připravených způsobem podle vynálezu, na vzestupnou infekci ledvin způsobenou Pseudomonas aeruginosa je zřetelně lepší než u sloučeniny D.The results shown in Table III show that the therapeutic efficacy of the compounds 1 ε 2 prepared by the method of the invention on the ascending Pseudomonas aeruginosa kidney infection is clearly superior to that of compound D.
Příklad DExample D
Akutní toxicitaAcute toxicity
Roztok, který obsahuje sloučeninu 1 až 4 a B až J v různých koncentracích, se podává orálně myším samcům (ddY) (4 až 8 v každé skupině) v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmot.A solution containing Compounds 1-4 and B-J at various concentrations is administered orally to male (ddY) mice (4-8 in each group) at a dose of 0.1 ml per 10 g body weight.
Po 7 dnech se spočte počet mrtvých myší. Hodnota střední letální dávky (ΕΟ^θ, mg/kg) se počítá podle metody Behrens-Kaerber. Výsledky jsou udány v tabulce IV.After 7 days, the number of dead mice is counted. The mean lethal dose (ΕΟ ^ θ, mg / kg) is calculated according to the Behrens-Kaerber method. The results are given in Table IV.
Tabulko IVTable IV
Akutní toxicita u myšíAcute toxicity in mice
SloučeninyCompounds
If50 (mg/kg)If 50 (mg / kg)
B C D E F G H J větší než 4 000 větší než 4 000+ větší než 4 000 větSí než 2 000+ větší než 2 000BCDEFGHJ greater than 4,000 greater than 4,000 + greater than 4,000 greater than 2,000 + greater than 2,000
210 větSí než 2 000 větší než 2 000210 greater than 2,000 greater than 2,000
516 včtSÍ než 5 000 včtSÍ než 4 000 větší než 5 000516 greater than 5,000 greater than 4,000 greater than 5,000
000 vypočteno pro kerboxylovou kyselinu000 calculated for the carboxylic acid
Z výsledků uvedených v tabulce IV vyplývá:The results in Table IV show:
1. Sloučeniny 1 až 4, připravené způsobem podle vynálezu, mají mimořádně nízkou toxicitu.Compounds 1 to 4 prepared by the process of the invention have extremely low toxicity.
2. Sloučenina B, která je odvozena od sloučeniny 1, připravené způsobem podle vynálezu tak,že se zavede metylová skupina do polohy 4 1-piperazinové skupiny sloučeniny 1, má ekvivalentní nebo vyšší antibakteriální účinnost než sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak ukazují tabulky I a II, ale má mimořádně vysokou toxicitu.2. Compound B, which is derived from Compound 1, prepared by the process of the invention by introducing a methyl group at the 4-position of the 1-piperazine group of Compound 1, has equivalent or greater antibacterial activity than the compounds of this invention as shown in Tables I and II, but has an extremely high toxicity.
Příklad EExample E
Subakutní toxicitaSubacute toxicity
Sloučenina 1 se orálně podává šesti myším samicím (kmene JCL-LCR), které mají střední tělesnou hmotnost 20 g, v dávce 2 g/kg jednou denně po dobu 14 dnů. Během testovaného období se zjišluje tělesná hmotnost každé z myší. Patnáctý den se myši hematologicky zkoumají. Potom se myši usmrtí, zjistí se hmotnost jejich orgánů a orgány se histologicky zkoumají. Zjištěny následující skutečnosti:Compound 1 is orally administered to six female mice (JCL-LCR strain) having a mean body weight of 20 g, at a dose of 2 g / kg once daily for 14 days. During each test period, the body weight of each mouse is determined. On the fifteenth day, mice are hematologically examined. The mice are then sacrificed, the organ weights are determined, and the organs examined histologically. The following facts were found:
U skupiny, které byla podána sloučenina 1 připravená způsobem podle vynálezu, nebyly nalezeny žádné abnormality, pokud jde o tělesnou hmotnost, hematologické zkoumání a histopatologické pozorování, se zřetelem na kontrolní skupinu. To dokládá vysokou bezpečnost sloučeniny 1.No abnormalities in body weight, hematology and histopathological observation with respect to the control group were found in the group administered Compound 1 prepared by the method of the invention. This demonstrates the high safety of Compound 1.
Příklad FExample F
Hladina v plasměPlasma level
Dvěma dospělým psům (Beagle), kteří mají hmotnost vždy 12 kg, se orálně podá tobolka, která obsahuje sloučeninu ’, popřípadě sloučeninu 2 v množství 25 mg/kg spolu se 200 ml mléka. Vzorky krve se odebírají žilou -od obou psů po 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 a 10 hodinách po podání. Vzorky se jednotlivě odstředí, aby se oddělila plasma.Two adult dogs (Beagle), each weighing 12 kg each, are orally administered a capsule containing Compound 1 and Compound 2, respectively, at 25 mg / kg together with 200 ml of milk. Blood samples are taken by vein from both dogs at 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, and 10 hours after administration. Samples are centrifuged individually to separate plasma.
Hladina drogy se stanoví na deskách s tenkou vrstvou za použití Escherichia coli Kp jako indikačního organismu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce V.The drug level is determined on thin-layer plates using Escherichia coli Kp as an indicator organism. The results obtained are shown in Table V.
Tabulka VTable V
Hladině v plasměPlasma levels
SloučeninaCompound
Poznámka: Čísle v tabulce V udávají hladinu v plasmě (v jig/ml) nd nestanovitelnéNote: The numbers in Table V indicate the plasma level (in µg / ml) nd not determinable
Z výsledků v tabulce V vyplývá:The results in Table V show:
1. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu se v těle dobře absorbují při orálním podávání. Hladina těchto sloučenin v plasmě se udržuje na vysoké hodnotě po poměrně dlouhou dobu.1. Compounds 1 and 2 prepared by the method of the invention are well absorbed in the body by oral administration. The plasma levels of these compounds are maintained at a high level for a relatively long time.
Sloučenina 1 vykazuje vyšěí hladinu v plasmě, než jsou hodnoty MIC (viz tabulka I) u větěina bakterií v období od 1 do 10 hodin po podání. Sloučenina 2 vykazuje stejnou hodnotu v plasmé v období od nejméně dvou hodin do dokonce více než 10 hodin po podání. Například hladina v plasmě (5,9^Ug/ml) sloučeniny 1 je esi osmkrát vyěěí než MIC hodnoty na Pseudomonas aeruginosa S. 12 a Stephylococcus Aureus č. 50 774 a přibližně Šestkrát vyšěí než MIC hodnoty na Escherichia coli P-5101.Compound 1 exhibits a higher plasma level than MIC values (see Table I) for most bacteria in the period of 1 to 10 hours after administration. Compound 2 exhibits the same plasma value over a period of at least two hours to even more than 10 hours after administration. For example, the plasma level (5.9 µg / ml) of Compound 1 is eight times higher than the MIC values on Pseudomonas aeruginosa S. 12 and Stephylococcus Aureus No. 50,774 and approximately six times higher than the MIC values on Escherichia coli P-5101.
2. Sloučeniny 1 a 2 připravené způsobem podle vynálezu mají tak vysokou hladinu v plasmě a takové antibakteriální účinnosti, že při nízkém dávkování dávají nejlepší výsledky při léčení systémových Infekcí způsobených různými bakteriemi.2. Compounds 1 and 2 prepared by the method of the invention have such high plasma levels and antibacterial efficacy that, at low dosages, they give the best results in the treatment of systemic infections caused by various bacteria.
Příklad GExample G
Vylučování močí (urinální sekrece)Urinary excretion (urinal secretion)
Moč vylučovaná psy podle příkladu 5 se shromažňuje po dobu 24 hodin. Sloučeniny 1 a 2 ve shromážděné moči byly zkoušeny stejnou metodou, jako podle příkladu F. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.The urine excreted by the dogs of Example 5 is collected for 24 hours. Compounds 1 and 2 in the collected urine were tested by the same method as in Example F. The results are shown in Table VI.
Tabulka VITable VI
Vylučování močíUrinary excretion
SloučeninaCompound
Koncentrace ^ug/ml)Concentration (µg / ml)
Regenerace (%)Regeneration (%)
606606
326326
40,740.7
29,429.4
Z výsledků v tebulce VI vyplývá:The results in Table VI show:
. Vylučování sloučenin 1 a 2 připravených způsobem podle vynálezu moči je poměrně dobré. Asi 30 až 40 % orálnč podaných sloučenin se vyloučí v moči do 24 hodin po podání.. Urinary excretion of compounds 1 and 2 prepared by the process of the invention is relatively good. About 30 to 40% of the orally administered compounds are excreted in the urine within 24 hours of administration.
2. Hladina sloučenin 1 a 2 v moči (326 až 606 ^ug/ml) je přibližně třináctkrát až2. Urine levels of Compounds 1 and 2 (326 to 606 µg / ml) are approximately thirteen to
OOOkrát vyšěí než hodnoty MIC (0,1 až 25 ,ug/ml) na různé bakterie, které jsou uvedeny v tabulce I.0-fold higher than the MIC (0.1 to 25 µg / ml) for the various bacteria listed in Table I.
3. Sloučeniny 1 a 2, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují nejlepSí účinky při nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest, způsobených různými bakteriemi.3. Compounds 1 and 2, prepared by the method of the invention, show the best effects at low doses in the treatment of urinary tract infections caused by various bacteria.
Jak je ukázáno v tabulkách I až VI sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, » zvláště sloučeniny 1,1,2 vykazují nejlepSí terapeutické účinky na experimentální infekce grempozitivními a gremnegativními bakteriemi. Při orálním podávání tyto sloučeniny udržují vysokou hladinu v plasmě a v moči po dostatečně dlouhou dobu. Navíc majíAs shown in Tables I to VI, the compounds prepared by the process of the invention, in particular compounds 1,1,2, show the best therapeutic effects on experimental infections with grempositive and gremnegative bacteria. When administered orally, these compounds maintain high plasma and urine levels for a sufficient period of time. Plus they have
V nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné v nízkých dávkách při léčení infekcí močových cest a systémových infekcí, které jsou způsobovány různými bakteriemi.In low toxicity. Thus, these compounds are effective at low doses in the treatment of urinary tract infections and systemic infections caused by various bacteria.
Naproti tomu známé sloučeniny A a C mají, zřetelně horší účinky antibakteriální in vitro a také in vivo na grampozitivní a i na gramnegativní bakterie, jak ukazují tabulky I a II.In contrast, the known compounds A and C have markedly inferior antibacterial effects in vitro as well as in vivo on Gram-positive and Gram-negative bacteria, as shown in Tables I and II.
Sloučenina D je zřetelně horši než sloučeniny 1, 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku III) při vzestupné infekci ledvin způsobené Pseudomonas aeruginosa.Compound D is clearly worse than compounds 1, 1 'and 2, prepared by the method of the invention, in the therapeutic effects (see Table III) in ascending Pseudomonas aeruginosa kidney infection.
Nalidixová kyselina (sloučenina E) a pipemidová kyselina (sloučenina F), což jsou obchodně dostupná syntetická antibakteriální činidla, a Carindacillin (sloučenina G), ampicilin (sloučenina H) a cephalexin (sloučenina J), což jsou obchodně dostupná antibiotika, jsou zřetelně horší než sloučeniny 1 , 1 ' a 2, připravené způsobem podle vynálezu, v terapeutických účincích (viz tabulku II) in vivo na grampozitivní bakterie, zvláště na Pseudomonas aeruginosa. ·Nalidixic acid (compound E) and pipemidic acid (compound F), which are commercially available synthetic antibacterial agents, and Carindacillin (compound G), ampicillin (compound H) and cephalexin (compound J), which are commercially available antibiotics, are clearly worse than compounds 1, 1 'and 2, prepared by the process of the invention, in therapeutic effects (see Table II) in vivo on Gram-positive bacteria, in particular Pseudomonas aeruginosa. ·
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835364A CS235545B2 (en) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10423578A JPS5531042A (en) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JP15793978A JPS5583785A (en) | 1978-12-20 | 1978-12-20 | 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JP16209578A JPS5592385A (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | 1-vinyl-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| CS795770A CS235502B2 (en) | 1978-08-25 | 1979-08-24 | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production |
| CS835364A CS235545B2 (en) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235545B2 true CS235545B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=27430124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835364A CS235545B2 (en) | 1978-08-25 | 1983-07-15 | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235545B2 (en) |
-
1983
- 1983-07-15 CS CS835364A patent/CS235545B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| US4341784A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4017622A (en) | Piperazine derivatives | |
| FI87457C (en) | Process for Preparation of Antibacterial 1-Cyclopropyl-6,8-Difluoro-5,7-Disubstituted-1,4-Dihydro-4-Oxoquinoline-3-Carboxylic Acid Derivatives | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| US4382937A (en) | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials | |
| PL120155B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,8-naphtiridine | |
| PT85257B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 4-PYRIDONE DERIVATIVES AND ITS SALTS AND PHYSIOLOGICALLY ASSIMILATED ESTERS | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| SE445917B (en) | BENSO (IJ) QUINOLIZIN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITION | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPH02292289A (en) | Substituted azetidinylisothiazolopyridone derivative preparation thereof, and use thereof as medicine | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| CS235545B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation | |
| SU1029829A3 (en) | Process for preparing derivatives of 1,8-naphthiridine or their pharmaceutically acceptable salts | |
| FI66612B (en) | FAR OIL FRAMSTAELLNING AV NYA SAOSOM ANTIMICROBICA ANAENDBARA PIPERAZINYLBENSOHETEROCYCLISKA FOERENINGAR | |
| JPH037674B2 (en) | ||
| CS235546B2 (en) | Method of 1-ethyl-6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridine derivatives preparation | |
| KR830000336B1 (en) | Process for preparing naphthyridine derivatives | |
| KR830000325B1 (en) | Process for preparing naphthyridine derivatives | |
| KR0169500B1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and their preparation method | |
| KR830000337B1 (en) | Method for preparing naphthyridine derivative | |
| FI89797C (en) | EXTERNAL FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 7-SUBSTITUTES |